CZ267699A3 - Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení - Google Patents

Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ267699A3
CZ267699A3 CZ19992676A CZ267699A CZ267699A3 CZ 267699 A3 CZ267699 A3 CZ 267699A3 CZ 19992676 A CZ19992676 A CZ 19992676A CZ 267699 A CZ267699 A CZ 267699A CZ 267699 A3 CZ267699 A3 CZ 267699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
aryl
heteroaryl
alkyl
moiety
Prior art date
Application number
CZ19992676A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Pelton Robinson Jr.
Kim Francis Mcclure
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Priority to CZ19992676A priority Critical patent/CZ267699A3/cs
Publication of CZ267699A3 publication Critical patent/CZ267699A3/cs

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a jsou užitečné při léčbě stavů, zvolených ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis ajiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok ajiné choroby zahrnující produkci TNF. Kromě toho, těchto sloučenin možno používat při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a analgetiky pro léčbu arthritis a dále v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.

Description

Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, které jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (dále TNF), a jako takové jsou užitečné při léčbě stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF. Kromě toho je sloučenin podle vynálezu možno používat při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a analgetiky pro léčbu arthritis a dále v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.
Vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteasám. Metalloproteasy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenasa, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu) • · · · • ta • ta ·· a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), ulcerace tkáně (například korneální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
faktoru nekrosy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě se ukázalo, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I
HO-N
R1
II
(I)
kde
R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluor··· ·· ·· ·· methylenalkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
R1 a R2, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině nebo skupinu obecného vzorce
kde n a m představuje každý nezávisle číslo 1 nebo 2; a
X představuje skupinu CF2, síru, kyslík nebo skupinu
NR3, kde R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo acylskupinu; a
Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxy99 99
9 9 9
9 9 9 arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu s 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až atomy uhlíku v heteroarylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, přičemž každá z arylskupin je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
• · · · · « 9
9 9 « • * ··
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organické zbytky odvozené od aromatických heterocyklických sloučenin odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytky obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu, přičemž alkyl a aryl má význam uvedený výše.
Pod pojmem acyloxy se rozumí O-acylskupina, přičemž acyl má výše uvedený význam.
44
4 4 4
4 4 4 • · · · • · · 4
44
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 a R2, brány dohromady, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině nebo skupinu obecného vzorce
kde man představuje každý nezávisle číslo 1 nebo 2; X představuje skupinu CF2, síru, kyslík nebo skupinu NR3, kde R3 představuje představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo acylskupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2, brány dohromady, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kažΦ φφφφ ΦΦ ΦΦ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ
ΦΦ ΦΦ dé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí.
Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 a R2, brány dohromady, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině nebo skupinu obecného vzorce
kde man představuje každý nezávisle číslo 1 nebo 2; X
O představuje skupinu CF2, síru, kyslík nebo skupinu NR , kde R3 představuje představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 • 9999 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 *44 * 9 9 9 • · · · 4 · 9 9 9 44 4 • 4 ♦ 4444 4444
444 44 44 44 44 44 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo acylskupinu; a Q představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 a R2, brány dohromady, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině; a Q představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
«444 44 44 ♦4 4 444
4 4 4444
444 44 44 44
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Rx a R představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Q představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Q představuje aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí.
Jako konkrétní přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
hydroxyamid 3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminojazetidin-3-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]piperidin-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopropan-l-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopropan-l-karboxylové kyseliny;
• ♦ 99 9 99 99 99 99 « · 9 · 9 9 9999 * 9 99999 9999 : . ϊ ·: ϊ : : ·: :: :
··» ·« «· »· ·« (« hydroxyamid 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminoJcyklobutan-l-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklobutan-l-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentan-l-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklohexan-l-karboxylové kyseliny;
2-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid;
2-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid;
N-hydroxy-2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino )propionamid;
hydroxyamid 1-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)cyklopentan-l-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopropan-l-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklobutan-1-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopentan-1-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 2-(4-methoxybenzensulfonylamino)indan-2-karboxylové kyseliny; a • ··· · *· · • · ·· ·« • 4 4
4 444 ·♦ ·· • * · · • · · <h ··· ··
9 9 · ·· · « • · · 4
94 hydroxyamid 2-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]indan-2-karboxylové kyseliny.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ve formě synergické kombinace s cytotoxickými protirakovinovými činidly, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis, v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky, a jiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takové léčení nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis, přičemž sloučenina obecného vzorce I může být použita v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky nebo v kombinaci s cytotoxickými protirakovinnými činidly, a jiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepse, septického
ΦΦΦ φφφφ
ΦΦ
ΦΦ
ΦΦ φ
φφφ φ φ φ φ φ
ΦΦ φ φ φ • * φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ
ΦΦ ΦΦ šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu takového stavu.
Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R1, R2 a Q v těchto reakčních schématech a připojené diskusi výše uvedený význam.
II
VI
• 999 9 9 9 9 9 99
99 9 9 9 9 9 • 9 9
• ♦ 9 9 99 9 9 • 9 «
999 99 99 99 • * ··
Schéma 1
111 -. 11
Při reakci 1 podle preparativního schématu A se aminokyselina obecného vzorce III nechá reagovat s benzylalkoholem a kyselinou obecného vzorce HX, kde X přednostně představuje 4-toluensulfonátovou skupinu, v inertním rozpouštědle, jako benzenu nebo toluenu (toluenu přednostně) za vzniku odpovídající benzylester-soli s kyselinou. Tato ester-sůl odpovídá obecnému vzorce V. Reakce se obvykle provádí po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin při teplotě varu použitého rozpouštědla. Voda vzniklá v průběhu reakce se obvykle shromažďuje v Dean-Starkově odlučovači.
Při reakci 2 podle preparativního schématu A se sloučenina obecného vzorce V převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem sulfonové kyseliny (QSO2OH), jako sulfonylchloridem (QSO2C1), za přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného nebo triethyl15
• ·»·· ·· ·» ··
♦ ♦ · ♦ « • • · « ·
• * • · ·♦· • · • ·
• ·· ·«
aminu, v rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, vodě nebo acetonitrilu, přednostně ve směsi dioxanu a vody. Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu asi 10 minut až asi 2 dnů, přednostně po dobu asi 60 minut.
Při reakci 3 podle preparativního schématu A se meziprodukt obecného vzorce VI hydrogenolyzuje za vzniku meziproduktu obecného vzorce II. Tato reakce se provádí při v rozpouštědle, jako ethanolu, pod atmosférou vodíku (přednostně za tlaku 0,3 MPa) za přítomnosti katalyzátoru, jako 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se obvykle míchá při teplotě místnosti po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 1,5 hodiny.
Při reakci 1 podle schématu 1 se aminokyselinová sloučenina obecného vzorce III převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II tak, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem kyseliny sulfonové obecného vzorce QSO2OH, kde Q má výše uvedený význam, jako sulfonylchloridem (QSO2C1), za přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného nebo triethylaminu, v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vodě nebo acetonitrilu, přednostně ve směsi dioxanu a vody. Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu asi 10 minut až asi 2 dnů, přednostně po dobu asi 60 minut.
Při reakci 2 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce II převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu a po asi 15 minutách až asi 1 hodině, přednostně po asi 30 minutách se k reakční
99*9 «9 «9 9» 99 • 9 9 9 9 9 9
9 999 * 9 9 9 *· 99 999 99 9 ♦ 9 9 · 9 99 9 ·* ·· 99 99 směsi přidá hydroxylamin. Hydroxylamin se přednostně generuje in šitu ze své solné formy, jako hydrochloridu hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je triethylamin. Alternativně se může namísto hydroxylaminu nebo soli hydroxylaminu použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terč.butyl-, benzyl-, allyl- nebo 2-trimethylsilylethyletheru. Odštěpení chránící skupiny hydroxyskupiny se provádí hydrogenolýzou v případě benzylové chránící skupiny, při níž je přednostním katalyzátorem 5% palladium na síranu barnatém, nebo - v případě terč.butylově chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru. 2-Trimethylsilylethylether se může štěpit reakcí se silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo se zdrojem fluoridu, jako s etherátem fluoridu boritého. Reakce sloučeniny obecného vzorce II s hydroxylaminem nebo solí hydroxylaminu nebo chráněným derivátem hydroxylaminu nebo solí chráněného derivátu hydroxylaminu je rovněž možno provádět za přítomnosti (benztriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu asi 1 hodiny až asi 3 dnů, přednostně po dobu asi 1 dne. Sloučenina obecného vzorce II se na sloučeninu obecného vzorce I přednostně převádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s hydrochloridem O-benzylhydroxylaminu za přítomnosti (benztriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a triethylaminu za použití methylenchloridu, jako rozpouštědla. Následné odstranění chránící 0-benzylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I se provádí hydrogenolýzou za tlaku vodíku 0,3 MPa při teplotě místnosti za
• «**· • 9 • 9 99 99
9· · 9 9 9 9 9 9 • 999 • · · 9 9 4 9 9
9 9 9 9 9 94 • 9 99 99
použití 5% palladia na síranu barnatém, jako katalyzátoru. Přednostním rozpouštědlem je methanol. Reakční doba může být v rozmezí od asi 1 hodiny do asi 5 hodin a přednostně je
3,5 hodiny.
V určitých případech se dává přednost přípravě sloučeniny obecného vzorce I reakcí hydroxylaminu nebo jeho soli nebo chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho soli, s aktivovaným esterem obecného vzorce IV, jak je to znázorněno v reakci 3 podle schématu 1. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 80C, přednostně při asi 50°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 2 dnů. Pokud se použije chráněného derivátu hydroxylaminu nebo soli chráněného derivátu hydroxylaminu, chránící skupina se odstraňuje výše popsaným způsobem. Aktivovaný ester obecného vzorce IV se získá tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s (benztriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem a bází, jako triethylaminem, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu (reakce 4 podle schématu 1). Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při teplotě místnosti, po dobu asi 1 hodiny až asi 3 dnů, přednostně po dobu 1 dne.
Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty, jako jsou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále též soli amonia, jako amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bázická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a orga- 18 • · r
4 4 ··· 44 *·
4 4 • · ···
4 4 4 «4
44 «4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 nickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat matriční metalloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.
Biologické zkoušky
Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)
Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 gg trypsinu na 100 gg kolagenasy.
Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 gg/10 gg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 «··· «
·· ·· ·· ·« • »· · · · · • · ··· · · · · • ·· ··· c · · • · · · · ♦ · · ·» ·· »· ·· ale žádný lepé poku• · · ··· ·« jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny s sy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ koncové koncentrace.
V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý.signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice želatinasy (MMP-2)
Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (ΙΟμΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).
Želatinasa (72 kD) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4°C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 ng/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.
Hodnoty IC50 se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC50 nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)
Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem.,
147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.
Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml na 26 μg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37°C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.
Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 μΐ v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 μg/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ. Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.
Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice kolagenasy.
Inhibice MMP-13
Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37“C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 ng/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace 10μΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice produkce TNF
Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.
Pro podávání savcům, včetně člověka, za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnost léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové tobolky; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použit vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je ftft· ft · · ftft • ftftft • · · · · · ftft ftft 9 ftft « ft ·· · • ft ftft voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě podávání zvířatům jsou tyto látky s výhodou zahrnuty do krmiv pro zvířata nebo picí vody v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.
Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propy1englýkolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosní ch injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě podávání zvířatům, mohou být tyto sloučeniny podávány intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž úroveň denní dávky leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodně od 0,2 do 10 mg/kg, a je možno ji podávat ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provední vynálezu
Preparativní postup A
4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid • ···4 44 44 44 44
4 444 444·
4 44 444 4444
44
Chlorsulfonová kyselina (26 ml, 0,392 mol) se za mechanického míchání přikape k ledem chlazenému 4-fluorfenoxybenzenu (36,9 g, 0,196 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do ledové vody. Produkt, 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid (18,6 g, 33 %) se shromáždí filtrací a vysuší na vzduchu.
Preparativni postup B
4-(3-Methylbutoxy)benzensulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny (10,0 g, 43,1 mmol) a hydroxidu sodného (3,3 g, 83 mmol) ve vodě (40 ml) se smísí s roztokem l-jod-3-methylbutanu (11,3 ml, 86,4 mmol) v isopropylalkoholu (60 ml). Výsledná směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří isopropylalkohol. Titulní sloučenina (10,0 g, 87 %) se shromáždí filtrací za promývání isopropylalkoholem.
Preparativni postup C
4-(3-Methylbutoxy)benzensulfonylchlorid
Směs 4-(3-methylbutoxy)benzensulfonátu (2,5 g, 9,4 mmol), thionylchloridu (10 ml) a 5 kapek N,N-dimethylformamidu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní přebytek thionylchloridu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu voda. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,34 g, 95 %).
• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9999
9 9 9 999 9 «9 9
999 99 999 99 9
999 9999 9999
999 99 99 99 99 99
Preparativní postup D
4-(2-Cyklopentylethoxy)benzensulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny (6,5 g, 28,2 mmol) a hydroxidu sodného (2,2 g, 55 mmol) ve vodě (15 ml) se smísí s roztokem 2-(bromethyl)cyklopentanu (15,0 g, 8č,7 mmol) v isopropylalkoholu (40 ml). Výsledná směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří isopropylalkohol. Sloučenina uvedená v nadpisu (4,7 g, 57 %) se shromáždí filtrací za promývání isopropylalkoholem.
Preparativní postup E
4-(3-Methylbutoxy)benzensulfonylchlorid
Směs 4-(2-cyklopentylethoxy)benzensulfonátu sodného (2,5 g, 8,6 mmol), thionylchloridu (15 ml) a několika kapek N,N-dimethylformamidu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní přebytek thionylchloridu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu voda. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,24 g, 90 %).
Preparativní postup F
4'-Fluorbifenylsulfonylchlorid
Chlorsulfonová kyselina (8,7 ml, 0,13 mmol) se za míchání v ledově lázni přikape ke 4-fluorbifenylu (10,2 g, 59 mmol). V míchání za chlazení ledem se pokračuje po • 9999 99 99 · 9 9 9 9 • 9 99 ···
99
999 99 99 99 dobu 0,5 hodiny, načež se reakční směs nalije na led. Výsledná bílá sraženina se shromáždí filtrací a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na bílý pevný zbytek. Požadovaný produkt, 4'-fluorbifenylsulfonylchlorid (4,3 g, 27 %) se od nežádoucího vedlejšího produktu, 4'-fluorbifenylsulfonové kyseliny, oddělí tak, že se 4'-fluorbifenylsulfonová kyselina nechá vykrystalovat z ethylacetátu a 4'-fluorbifenylsulfonylchlorid se nechá vykrystalovat z hexanu.
Preparativní postup G
4-(4-Fluorbenzyloxy)benzensulfonát
K roztoku 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (23 ml) se přidá roztok 4-fluorbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) v ethanolu (20 ml). Výsledná směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nechá stát, přičemž se z ní vyloučí bílá pevná látka. Vyloučený produkt, 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulf onát sodný (4,95 g, 74 %) se shromáždí filtrací za promývání ethylacetátem a diethyletherem.
Preparativní postup H
4-(4-Fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid
K suspenzi 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonátu (0,5 g, 1,64 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá chlorid fosforečný (275 mg, 1,31 mmol). Výsledná směs se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí v ledové lázni a rozloží vodou (15 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4-(4-fluor29 • 0009 »9 9«
0 099
0 99999
9 9 0 0 0
9 0 9 9 9
99990 09 90
09
9 9 9 • · · ·
9 0 9
9 0 0
9« 00 benzyloxy)benzensulfonylchlorid ve formě bílé pevné látky (130 mg, 26 %)
Preparativní postup I
4-(4-Chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid
Chlorsulfonová kyselina (9,7 ml, 0,147 mmol) se při teplotě místnosti za míchání přikape k 4-chlorfenoxybenzenu (12,6 ml, 73,4 mmol). Po dokončení přídavku se vzniklá směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté nalije do ledové vody. Pevná látka se shromáždí filtrací, vysuší na vzduchu a překrystaluje z petroletheru a ethylacetátu. Získá se 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid (7,43 g, 33 %).
Příklad 1
Hydroxyamid 1-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklopentan-l-karboxylové kyseliny (A) K roztoku 1-aminocyklopentan-l-karboxylové kyseliny (6,0 g, 46,5 mmol) a triethylaminu (14 ml, 100 mmol) v dioxanu (90 ml) a vodě (90 ml) se přidá 4-methoxybenzensulf onylchlorid (10,6 g, 51,3 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, okyselí vodným IM roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zlatohnědý pevný zbytek se trituruje s chloroformem, čímž se získá l-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklopentan-l-karboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky (5,42 g, 39 %).
• •44
44 44 44
444 4444 • 44444 4444
444 44 444 44 4
444 4 4444
44 44 44 44 44 (Β) Κ roztoku 1-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklopentan-l-karboxylové kyseliny (4,65 g, 15,2 mmol) a triethylaminu (2,5 ml, 17,9 mmol) v methylenchloridu (120 ml) se přidá (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (7,4 g, 16,3 mmol). Výsledná směs se 2,5 dne míchá při teplotě mísntosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 0,5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj rozpouštědlo. Získá se benzotriazol-l-ylester 1-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Tato látka se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (120 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá diisopropylethylamin (5,3 ml, 30 mmol) a hydrochlorid 0-benzylhydroxylaminu (3,2 g, 20 mmol). Výsledná směs se 20 hodin zahřívá v olejové lázni, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá ethylacetát, vzniklá směs se přefiltruje, čímž se shromáždí bílá pevná látka. Filtrát se promyje postupně 0,5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a odpaří se z něj rozpouštědlo. Pevný zbytek se spojí s bílou pevnou látkou izolovanou filtrací a trituruje s ethylacetátem. Získá se benzyloxyamid 1-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklopentan-1-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky (2,92 g,
%).
(C) Roztok benzyloxyamidu l-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklopentan-l-karboxylové kyseliny (1,50 g, 3,71 mmol) v methanolu (200 ml) se smísí s 5% palladiem na síranu barnatém (0,75 g). Vzniklá směs se 3,5 hodiny hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr o velikosti oka 0,45 μιη odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá hydroxyamid • · 4 ·
44 44 44 • 444 4444
44 444 4 44 4 · 4 44 444 44 4
4444 444«
44 44 44 44
1-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklopentan-l-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky (1,13 g, 97 %). MS: 313 (M-l).
Sloučeniny z příkladů 2 až 8 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití uvedených reakčních činidel.
Příklad 2
Hydroxyamid 1-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklohexan-1-karboxylové kyseliny
1-Aminocyklohexan-l-karboxylová kyselina; 4-methoxybenzensulfonylchlorid. MS: 327 (M-l)
Příklad 3
Hydroxyamid 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentan-l-karboxylové kyseliny
1-Aminocyklopentan-l-karboxylová kyselina; 4—(4— -fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid. MS: 393 (M-l). Analýza pro C18HigFN2O5S.0,25H2O: vypočteno: C 54,19, H 4,93, N 7,02, nalezeno: C 54,20, H 5,13, N 7,08
Příklad 4
Hydroxyamid 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklohexan-1-karboxylové kyseliny
1-Aminocyklohexan-l-karboxylové kyselina; 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid. Překrystalování z chloroformu. Teplota tání 174°C, MS: 407 (M-l) • ··· * *· ·» ·* *· ·· · · · · · · · · • « 9 9 *·· · * · · « ♦ · · ·· 9 9 « 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Příklad 5
Hydroxyamid 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopropan-l-karboxylové kyseliny
1-Aminocyklopropan-l-karboxylová kyselina; 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid. Teplota tání 184°C. MS: 365 (M-l). Analýza pro C16H15FN2O5S: vypočteno; c 52,45,
H 4,13, N 7,65, nalezeno: C 52,20, H 4,34, N 7,44
Příklad 6
Hydroxyamid l-(4’-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopentan-1-karboxylové kyseliny
1-Aminocyklopentan-l-karboxylová kyselina; 4'-fluorbifenylsulfonylchlorid. Překrystalování z chloroformu. Teplota tání 159°C, MS: 377 (M-l)
Příklad 7
Hydroxyamid l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminojcyklobutan-l-karboxylové kyseliny
1-Aminocyklobutan-l-karboxylová kyselina; 4-(fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid. MS: 379 (M-l)
Příklad 8
Hydroxyamid 1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylamino]cyklopropankarboxylové kyseliny
1-Aminocyklopropan-l-karboxylová kyselina; 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid. MS: 379 (M-l)
• ·« 99
• · • • · • • Φ • «
• • • * • 9 • «
•
• · * ·· » φ * Φ Λ9 Φ β
Příklad 9
N-Hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-methylpropionamid (A) Roztok hydrochloridu benzylesteru 2-amino-2-methylpropionové kyseliny (12,0 g, 52,2 mmol) a 4-methoxybenzensulfonylchloridu (11,9 g, 57,6 mmol) v dioxanu (100 ml) a vodě (100 ml) se chladí v ledové lázni a přidá se k němu triethylamin (18,2 ml, 0,13 mmol). Poté se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla se získá žlutý olej (19,3 g). Část tohoto zbytku (10 g) se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7, jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá benzylester 2-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-methylpropionové kyseliny ve formě bílé pevné látky (6,59 g, 67 %).
(B) Roztok benzylesteru 2-(4-methoxybenzensulfonylamino) -2-methylpropionové kyseliny (1,5 g, 4,13 mmol) v ethanolu (80 ml) se smísí s 10% palladiem na uhlíku (0,17 g). Vzniklá směs se 1,5 hodiny hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 0,3 MPa, načež se nechá projít přes nylonový filtr o velikosti oka 0,45 μπι, čímž se odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje a získá se 2-(4-methoxybenzensulf onylamino)-2-methylpropionová kyselina ve formě bílé pevné látky (1,09 g, 96 %).
• tftfwtf tftf tf· tf* tftf «· · tftf* ···· • « · · tf·· · tftf · • · · · ·· tf · · tftf · • · « tf · · · · · tf · ··· »· tftf ·· tftf tf* (C) Roztok 2-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-methylpropionové kyseliny (1,08 g, 3,95 mmol) v methylenchloridu (120 ml) se ochladí v ledové lázni a postupně se k němu přidá triethylamin (2,2 ml, 15,8 mmol), (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (2,6 g, 5,88 mmol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,95 g, 5,95 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:2, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt N-benzyloxy-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-methylpropionamid (1,41 g, 95 %).
(D) Roztok N-benzyloxy-2-(4-methoxybenzensulfonylamino )-2-methylpropionamidu (1,40 g, 3,70 mmol) v methanolu (80 ml) se smísí s 5% palladiem na síranu barnatém (0,75 g). Vzniklá směs se 1,5 hodiny hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr o velikosti oka 0,45 μιη odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá N-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)-2-methylpropionamid ve formě bílé pevné látky (1,06 g, 100 %) o teplotě tání 122 až 125°C. MS: 289 (M+l), Analýza pro cnHi6N2°5S: vypočteno: C 45,82, H 5,59, N 9,72, nalezeno: C 45,88, H 5,60, N 9,69.
Sloučeniny z příkladu 10 až 12 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 9, za použití uvedených reakčních činidel.
• ···· · · ·· ·· ·· ·· · · · · ···· • · · · · · · ····
Příklad 10
2-[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid
Hydrochlorid benzylesteru 2-amino-2-methylpropionové kyseliny; 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid. Teplota tání 133 až 134°C. MS: 369 (M+l). Analýza pro C16H17FN2°5S: vypočteno: C 52,17, H 4,65, N 7,60, nalezeno:
C 52,21, H 4,83, N 7,80
Příklad 11
N-Hydr oxy- 2 -methyl - 2-(4-(3 -methy lbutoxy) ben zensul f ony laminopropionamid
Hydrochlorid benzylesteru 2-amino-2-methylpropionové kyseliny; 4-(3-methylbutoxy)benzensulfonylchlorid. Překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu. Teplota tání
126,5 až 128°C. MS: 343 (M-l). Analýza pro C15H24N2O5S: vypočteno: C 52,31, H 7,02, N 8,13, nalezeno: C 52,30, H 7,07, N 8,16
Příklad 12
2-[ 4-(2-Cyklopentylethoxy) benzensulf onylamino ]-N-hydroxy-2-methylpropionamid
Hydrochlorid benzylesteru 2-amino-2-methylpropionové kyseliny; 4-(2-cyklopentylethoxy)benzensulfonylchlorid. Překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu. Teplota tání 126 až 127°C. MS: 369 (M-l). Analýza pro C17H26N2O5S: C 55,12, H 7,07, N 7,56, nalezeno: C 55,46, H 7,09, N 7,38 ·· · ··· · « · « • · · · · · · ····
Příklad 13
N-Hydroxy-2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino) propionamid (A) K roztoku 2-amino-2-methylpropionové kyseliny (2,0 g, 19,4 mmol) v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (45 ml) a dioxanu (45 ml) se přidá 5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylchlorid (8,41 g, 32,4 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další 1M vodný roztok hydroxidu sodného (45 ml). Reakční směs se poté extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se zahodí. Vodná vrstva se okyselí 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové frakce se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)propionová kyselina ve formě bílé pevné látky (2,18 g,34%).
(Β) K roztoku 2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)propionové kyseliny (1,60 g, 4,91 mmol) v methylenchloridu (160 ml) se přidá triethylamin (2,3 ml,
16,5 mmol), (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (2,4 g, 5,41 mmol) a hydrochlorid 0-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylaminu (92 g, 5,41 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje dovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj rozpouštědlo. Pěnový zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3:2, jako elučního činidla, čímž se izoluje požadovaný produkt, 2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)-N-(237 • · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · · • · · ·· ·· ··
-trimethylsilylethoxy)propionamid (220 mg, 10 %) ve formě bílé pevné látky.
(C) 2-Methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)-N-(2-triemthylsilanylethoxy)propionamid (80 mg, 0,18 mmol) se rozpustí v trifluoroctové kyselině. Výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří trifluoroctová kyselina. Zbytek se předestiluje s methanolem. Získá se N-hydroxy-2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)propionamid ve formě žlutého oleje (60 mg, 97 %), který se nechá vykrystalovat z ethanolu. Teplota tání: 165 až 166°C. MS:
342 (M+l)
Sloučeniny z příkladů 14 a 15 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 13, za použití uvedených reakčních činidel.
Příklad 14
Hydroxyamid l-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)cyklopentan-l-karboxylové kyseliny
1-Aminocyklopentan-l-karboxylová kyselina;
5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylchlorid. MS: 368 (M+l)
Příklad 15
Hydroxymiad 1-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopropan-l-karboxylové kyseliny
1-Aminocyklopropan-l-karboxylová kyselina; 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid. MS: 381 (M-l)

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY obecného
    1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové vzorce I kyseliny
    HO
    II
    N-C
    I
    H
    R1 i
    CR2 (i) kde
    R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylenalkyl)skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
    R1 a R2, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině nebo skupinu obecného vzorce n a m kde představuje každý nezávisle číslo 1 nebo 2; a představuje skupinu CF2, síru, kyslík nebo skupinu NR3, kde R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo acylskupinu; a představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu s 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy • ta • ·«· ·· ·· * ta· · • · · · uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 ► · · • 9
    9 9 9 9
    99 99 • 9 9 9
    9 9 9 9
    99 99 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová části, přičemž každá z arylskupin je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2, brány dohromady, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině nebo skupinu obecného vzorce (CH2)n /CH2), -X' kde man představuje každý nezávisle číslo 1 nebo 2; X představuje skupinu CF2, síru, kyslík nebo skupinu NR3, kde R3 představuje představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo acylskupinu.
  3. 3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 a R2, brány dohromady, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo • ·Μ· ·· · · *9 · · · t • ♦ · · ··· ·· ·· • · · · • · · « • · · · ··· ·· ·· «· cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině.
  4. 4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
  5. 5. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 4, kde Q představuje aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí.
  6. 6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  7. 7. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2, brány dohromady, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný k benzoskupině nebo skupinu obecného vzorce
    4 44·· 44 44 «4 4 444
    4 4 4 4444
    44 44
    4 4 4 4
    4 «4 «
    4 4 4 4
    444 44 44 44
    44 44 (CH2)n (CHj).
    kde man představuje každý nezávisle číslo l nebo 2; X představuje skupinu CF2, síru, kyslík nebo skupinu NR3, kde
    O
    R představuje představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo acylskupinu; a Q představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
  8. 8. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2, brány dohromady, tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku anelovaný ··· · ·· 99
  9. 9 9 9
    9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
    999 99 99 99
    9 9 9 9
    99 ·· k benzoskupině; a Q představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
    9. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2 představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Q představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části.
  10. 10. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2 představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    * *«·· ·· f·
    99 · 9 9 · • 9 9 9 999
    9 9 9 9 9 9
    99 99 • 9 9 9 • 9 9 t
    99 9 99 99 99
    99 99 a Q představuje aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí.
  11. 11. Derivát arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterým je hydroxyamid 3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]azetidin-3-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]piperidin-4-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopropan-l-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid 1-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopropan-l-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklobutan-l-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid l-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklobutan-l-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentan-l-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklohexan-l-karboxylové kyseliny;
    2-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid;
    2-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid;
    • 9 4 9
    N-hydroxy-2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)propionamid;
    hydroxyamid 1-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)cyklopentan-l-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid 1-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopropan-1-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid l-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklobutan-1-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid l-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopentan-1-karboxylové kyseliny;
    hydroxyamid 2-(4-methoxybenzensulfonylamino)indan-2-karboxylové kyseliny; a hydroxyamid 2-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminoJindan-2-karboxylové kyseliny.
  12. 12. Farmaceutický prostředek a) pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis, v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými protirakovinovými činidly, a jiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje derivát arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky • »»·»· 99 99 99 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 · « · ··· · · « 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 99 99 99 9 9 99 vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takové léčení nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
  13. 13. Způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství derivátu arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  14. 14. Způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis, přičemž sloučenina obecného vzorce
    I může být použita v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky nebo v kombinaci s cytotoxickými protirakovinnými činidly, a jiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že takovému savci podává derivát arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takového stavu.
CZ19992676A 1998-01-12 1998-01-12 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení CZ267699A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19992676A CZ267699A3 (cs) 1998-01-12 1998-01-12 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19992676A CZ267699A3 (cs) 1998-01-12 1998-01-12 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ267699A3 true CZ267699A3 (cs) 2000-09-13

Family

ID=5465377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992676A CZ267699A3 (cs) 1998-01-12 1998-01-12 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ267699A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK101299A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives, a pharmaceutical composition, method of matrix metalloproteinases inhibition or production of tnf
JP3448275B2 (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
CZ278297A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
CZ113096A3 (en) Derivatives of arylsulfonylhydroxamic acid per se and for therapeutical use, and pharmaceutical preparations based thereon
EP0950059A1 (en) Cyclic sulfone derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic