CZ269699A3 - Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS - Google Patents
Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS Download PDFInfo
- Publication number
- CZ269699A3 CZ269699A3 CZ19992696A CZ269699A CZ269699A3 CZ 269699 A3 CZ269699 A3 CZ 269699A3 CZ 19992696 A CZ19992696 A CZ 19992696A CZ 269699 A CZ269699 A CZ 269699A CZ 269699 A3 CZ269699 A3 CZ 269699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydroxy
- alkoxy
- fluorine
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title claims description 15
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title claims description 12
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 title claims 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 title claims 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 title abstract description 16
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 trifluoromethoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 314
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 234
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 115
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 115
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 114
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 101
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 91
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 70
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 48
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 32
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 31
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OBPHOJSHLOITSN-UHFFFAOYSA-N CNCNCCNCCCCNCC(=O)O Chemical compound CNCNCCNCCCCNCC(=O)O OBPHOJSHLOITSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 4
- ZILOOGIOHVCEKS-HZFUHODCSA-N Telinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZILOOGIOHVCEKS-HZFUHODCSA-N 0.000 claims description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 4
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTDPAKYOVVTLLX-XGKFQTDJSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethyl n-[(2s,3s,5s)-3-hydroxy-5-[[(2s)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=COC(C(C)C)=N1 WTDPAKYOVVTLLX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 3
- KIIFCTZDKGVDQJ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(phenylsulfamoyl)butyl]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 KIIFCTZDKGVDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- NJBBLOIWMSYVCQ-OKHMJZBSSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[2-hydroxy-3-[[(2r)-2-[(2-isoquinolin-5-yloxyacetyl)amino]-3-methylsulfanylpropanoyl]amino]-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)NC(C(O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 NJBBLOIWMSYVCQ-OKHMJZBSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010075606 kynostatin 272 Proteins 0.000 claims description 2
- 238000005065 mining Methods 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IKGDHZQIHPDSNR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diphenoxyphenyl)sulfonyl-2,3-diphenoxybenzene Chemical group C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C(OC=2C=CC=CC=2)C=1S(=O)(=O)C(C=1OC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 IKGDHZQIHPDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 5
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- FLXFRSZKOVKKPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)NC2=C1 FLXFRSZKOVKKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXJPSEDKDIOW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=CC(C(=O)O)NC2=C1 IQXXJPSEDKDIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 208000027814 HTLV-2 infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005599 HTLV-I Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007687 HTLV-II Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001942 asparaginyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000007748 combinatorial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KKSZSACCVDIWIE-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C(=O)N)=CC2=C1 KKSZSACCVDIWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešeníse týká použití chinoxalinů vtrojité kombinaci s inhibitory
, proteas a inhibitory reversní transkriptasyjako léčiv pro ošetření
AIDS a/nebo infekcí HIV a použití těchto látek pro výrobu léčiv
pro terapii HlV-infekcí.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití chinoxalinů v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiv pro ošetření AIDS a/nebo infekcí HIV.
Dosavadní stav techniky
Virus humánní immunodeficience (HIV) způsobuje persistentně-progredientní chronické onemocnění. HIV porušuje imunitní systém (syndrom získaného oslabení imunity, AIDS) a centrální a periferní nervový systém. Vedle toho jsou HlV-virem spoluzpůsobovány mnohé jiné klinické manifestace v obrazu onemocnění ARC/AIDS , obzvláště oportunistické infekce (0.1), vyvolávané jinými viry, jako jsou například herpes-viry (HSV I a II) , cytomegalovirus (CMV) , nebo 0.1., vyvolávané bakteriemi, houbami nebo parasity.
HIV patří do rodiny retrovirů. Jedna z podstatných a v cyklu rozmnožování esenciálních enzymatických aktivit těchto virů je proteasa (Huff, J. R., J. Med. Chem. (1991), 34, 2305-2314). Nízkomolekulární peptidická a nepeptidická analoga přírodních substrátů proteas inhibují replikaci HIV (Roberts, N.A. a kol., Science (1990) 248, 358-361; Lam, P. Y.S. a kol., Science (1994), 263, 380-384) in vitro a in vivo.
• · · β • · · · · · • · · ···· ·· ··
Analoga pořírodních substrátů reversní transkriptasy, jako je například azidothymidin (AZT), dideoxycytidin (DDC), dideoxyinosin (DDI) a 3’-thiacytidin (Lamivudine) inhibují replikaci HIV in vitro a in vivo. AZT slouží například k ošetření onemocnění ARC/AIDS. Dlouhodobá terapie pacientů, infikovaných HIV, pomocí AZT však je doiprovázena toxicitou kostní dřeně; kromě toho vznikají AZT-resistentní isoláty viru. Jsou hlášeny u některých pacientů, kteří byli ošetřeni DDC nebo DDI, nesnášenlivosti, jako například vznik periferní neuropatie. Nové inhibitory pro přijatelnou a účinnou terapii jsou tedy velmi potřebné.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena trojitá kombinace chinoxalinů s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy, která je nová a její synergický účinek na rozmnožování HIV při použití v boji proti AIDS nebo HIV-infekcím je podstatně lepší než jsou účinky podle stavu techniky.
Nyní bylo zjištěno, že chinoxaliny obecného vzorce I
R2
jakož i jejich tautomerní formy obecného vzorce la
ve kterých n značí O, 1, 2, 3 nebo 4 ,
Rl značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy vre druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu,
1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou • · e
skupinu, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž
R° značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovou skupnu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupini s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,
O
R značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu,
R5 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulůfonylovou skupinou, oxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
• · · · · · · · · · tttt ·· t · · » tttt · tttttttt tttttt ·· · tt · · · • ···«· · · « ··· · · · • tttttttt tttt _ _ tttttttt tttt tttt · ·* ·· allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou; alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
0 0 0 0 0 0 0 0 * 0 »
0 0 0« » 00000 0 0 0 0 0 0 0
0000 00 0· *
0 0 0 ( 0 0 0 ► 0 0 0
0 0 « 0 0 popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s • · · · • « · · · · · ···· • · · ·· · ···· • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou • · s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou
Μ 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 9
9 9 9
9999 99 99
9 9 9 9
9 9 9 · • 9 999 999
9 9
9 9 9 9 s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
pyrrolidin-1-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxy44 44
4 4 4
4 4 4
444 444 • 4
4 • 4
• 44
4 skupinou nebo fenylovou skupinou;
alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituovanoé atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, aryl(thiokarbonylovou), (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbo nylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylaikylkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl (alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a r6 má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkylkarbonylovou, hetero- 12 • 9
9 9
9 · » ··· »··· ··
9 99 ·· ·· » · · · > · · · • · · · 9 · arylalkenylkarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, (heteroarylthio)karbonylovou, heteroarylaminokarbonylovou, heteroarylalkoxykarbonylovou, heteroaryl(al· kylthio)karbonylovou nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou • · ta · · ··· ·· · ta ·· ·· nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;
až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky mohopu obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44444 4 4
Ί /í · 4 4 4 4
- 4444 44 44 4 • 4 4 4 • 4 4 4
444 444 • 4
4 44 a mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí atom kyslíku, siry nebo selenu nebo substituoo 9 váný dusík N-R , přičemž R má výše uvedený význam , jsou v kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy velmi dobře vhodné pro použití jako léčiva pro ošetření AIDS a HlV-infekcí.
Alkylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené. Pokud není definováno j inak, obsahuj i výhodně 1 až 8 , obzvláště 1 až 6 a obzvláště výhodně 1 až 4 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, l-methylethylovou, butylovou, l-methylpropylovou, 2-methylpropylovou nebo 1,l-dimethylethylovou skupinu a podobně.
Alkenylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až
00*0
0000 00
00000 0 0 0 0 0 0
00 0 tři dvojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 2 až 8 a obzvláště výhodně 2 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést 2-propenylovou, 1-methylethenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou, 3,3-dichlor-2-propenylovou nebo pentadienylovou skupinu a podobně.
Alkinylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až tři trojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 2 až 8 a obzvláště výhodně 3 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést 2-propinylovou a 3-butinylovou skupinu a podobně.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, obsahují, pokud není definováno jinak, výhodně 3 až 8 a obzvláště výhodně 4 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklopentenylovou, cyklohexylovou nebo cyklohexenylovou skupinu.
Acylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, mohou být alifatické, cykloalifatické nebo aromatické Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 1 až 8 a obzvláště výhodně 2 až 7 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést formylovou, acetylovou, chloracetylovou, trifluoracetylovou, hydroxyacetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, pivaloylovou, cyklohexanoylovou nebo benzoylovou skupinu.
Arylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, jsou výhodně aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovým
Φ* ·*φφ «φφφ φ φ • Φ Φ 9 9 • Φ·Φ 9 · Φ • ΦΦΦ «ΦΦΦ ·« ΦΦ
Φ· ·· • · Φ Φ Φ • ΦΦΦΦ
Φ φ φφφ ΦΦΦ Φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ atomy, obzvláště se 6 až 10 uhlíkovými atomy, jako je například fenylová nebo naftylová skupina.
Ve výše uvedených heterocyklických kruzích, popřípadě heteroarylových skupinách, přicházejí jako heteroatomy v úvahu obzvláště například kyslík, síra a dusík, přičemž v případě nasyceného dusíkatého kruhu se na tomto místě vyskytuje skupina N-Z , přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupinu R.5 , přičemž má výše uvedený význam.
Pokud není definováno jinak, mají heterocyklické kruhy výhodně 1 až 13 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, obzvláště 3 až 9 uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomy.
Jako heteroarylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, přicházejí v úvahu například heteroaromatické zbytky, jako je 2-thienylový, 3-thienylový, 2-furylový, 3-furylový, 2-pyridylový, 3-pyridylový, 4-pyridylový, pyrimidylový, indolylový, chinolylový nebo isochinolylový zbytek.
Aralkylové skupiny, jmenované ve výše uvedených definicích, jsou například benzylová, fenylethylová, naftylmethylová nebo styrylová skupina.
Výše uvedené substituenty R3 až jsou výhodně třikrát, obzvláště dvakrát a obzvláště výhodně jednou substituované výše uváděnými substituenty.
Pro odpovídající související definice substituentů (jako je například arylalkoxykarbonylová skupina) jsou dříve jako výhodné popsané rozsahy pro jdnotlivé substituenty rovněž výhodné.
• ·· ·
V závislosti na různých substituentech mohou sloučeniny obecných vzorců I a Ia mít více asymetrických uhlíkových atomů.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy jak čisté stereoisomery, tak také jejich směsi, jako jsou například odpovídající racemáty.
Čisté stereoisomery sloučenin obecných vzorců I a Ia se dají přímo vyrobit pomocí známých metod nebo analogicky jako ve známých metodách nebo se mohou dodatečně oddělovat.
Sloučeniny obecných vzorců I a Ia se dají vyrobit pomocí známých metod nebo jejich modifikací (viz například Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, S. Coffey, M. F. Ansell (vydavatel); Elsevier, Amsterdam, 1989; díl IV, část IJ, str. 301 až 311, Heterocyclic Compounds, R. C. Elderfield (vydavatel); Viley, New. York, 1957; díl 6, str. 491 až 495).
V rámci předloženého vynálezu jsou inhibitory proteas strukturně odlišné analogy peptidů, které jsou vhodné pro ošetření onemocnění, indukovaných retroviry.
Obzvláště je možno uvést ;
1.) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,
10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl) -4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(fenyl-methyl)-, 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, UR*)]; PCT VO 95/07696; PCT VO 95/20384 Al; PCT VO 95/009614 Al [ABBOTT (Ritonavir) ABT-538]
2.) 3-isochinolinlinekarboxamidy, N-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a., 4a. β., 8a^]]-, monoethansulf onát (sůl); PCT VO 95/09843; US 5484926; [AGOURON (ViraceptR) AG-1343]
3.) Kyselina karbamová, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,
2R*)]]-; PCT VO 94/05639; [VERTEX PHARM. (Kisseii, » 0 0 0 0 0 • · ·
0 0 0 · 0 · · • · · · 0 • · 0 0 *
0 000 00·
Glaxo Vellcome), VX-478]
4·) (S)-Ν-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl) oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid (EP 432 695
A2)
5.) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terč.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid (L-735524, EP 569 083 Al, EP 541 168 Al) • * • · « · tt · • · · · · · • · · · · * · · · · · · · • · · · · • tt · · tttt ·· tt
ch3
6.) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151, PCT VO 92/08688 Al, VO 92/08699 Al, VO 92/08698 Al, VO 92/08701 Al, VO 92/08700 Al)
7.) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid (AM 11 686, PCT VO 94/04492)
O • · · · • · • · · · · · • tf ·· • · · · tf tf · · · · • · · · · · · • · • · · ·
8.) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbony1)valínyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbony1)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (A 84 538, PCT VO 94/14436)
9.) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)
10.) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypro9 9 9 9
CH(CH3)2
11.) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478, PCT VO 94/11361)
12.) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin (EP 601 486 A)
13.) N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2- 23
-chinolinylkarbony1)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(fenylthio)piperidin-2(S)-karboxamid (EP 560 268 A)
14.) [ 3 ’ ’ ’S-(3 ’ ’’R*,4 ” ’S*)]-N-[1’-oxo-1’-(3’ ’-[l” ’-oxo-2’’’-aza-3’’’-fenylmethyl-4’’’-hydroxy-5’’’-(2’’’-N-terc.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (EP 609 625 A)
15.) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego USA) • · > · » · • · ·
16.) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, [3S’- (3.a. ,6.β.) ] (PCT VO
94/08977)
OH
V rámci předloženého vynálezu představují inhibitory reversní transkriptasy různé nukleosidy. Jako výhodné je možno uvést zidovudin (Retrovir)(AZT) , didanosin (DDI) , dideoxycytidin (DDC) , lamivudin (Epivir, 3-TC^j , Stavudin (D4T) , BV 935U83 , BV 1592U89 ; obzvláště zidovudin a epivir. Uvedené nukleosidy se dají vyrobit pomocí obecně známých způsobů (viz Merck-Index, 11. vydání Rahway N.J. 1989, Drugs 45 (4), 488 a další, 45 (5), 637 a další, 1993, Drugs 44 (4), 656 a další, 1992, Clin. Pharmacol. Ther. 55, • · · · 4 · · 4 4 4 • 444 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44 4
44
4· 4
4 4
444 444
4
44
č. 2, 198, 1994, Antiviral-Chem. Chemother. 2, č. 3, 125-32, 1991, Antiviral-Rest. 23, Suppl. 1, 67, 1994, Abstracts of the 341^ ICAAC, Orlando 4.-7.10.94). Obzvláště výhodný je retrovir (AZT).
Výhodně jsou chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 ,
R1 značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž • · ·· ·· ·· »·*· 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R značí vodíkový atom, r5 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
·· ·· • · · <
·· »♦
I · · 4 allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo ·· ftft • · · · • · · • ··· • · «··· ·· « ft·· • ft ftft • · · · • ftft · • · · · · · • · • ft ftft karbamoylovou skupinou;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou,
99
9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 999 999 • 9 9
99 99 ·« ·· ·« ♦ · * » * *
9 9 9 9 • ··· 99 9
9 9 9
9999 99 99 *««· fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-methylpiperazin-1-ylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nebo hydroxyskupinou;
cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu;
cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu;
cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;
cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy « · · 0 0 9 9 · 9 9 9
99999 9 9 · « · ·
9999 90 99 9
999 999 v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;
* · · « H 4 4 4 4
4 4 4 · · 4 4 4 4 4 • · · · 4 · 4··· • · 4 4» » · * · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 4 • 444 · · · 4 » 44 4 9 alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo z* nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky RD substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou 1-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furyl• · · •« ·» * · • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · 0 ···· · » · · methyloxykarbonylovou, 3 - fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam, a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthio1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou
| skupinou s | 1 | až |
| skupinou s | 1 | až |
| skupinou s | 1 | až |
« 0 • * »· 0 0 0 0 · · 0 0 • · · · ·« · « · · · 0·4 00 0 0 0 · 0
0 · · · · « « + ··· 000 * 0 0 0 0 0 0 0000·0 00 0 00 'A nebo karbamoylovou skupinou;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, heteroarylovou nebo heteroarylmethylovou skupinu, přičemž má výše uvedený význam, nebo a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou a
X značí atom kyslíku nebo síry, popřípadě v isomerní formě, vhodné v kombinaci s inhibitory proteas z řady zahrnující
1. ) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,
10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis-(fenyl-methyl) - , 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*,
11R*)];
2. ) 3-isochinolinlinekarboxamidy, Ν-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a.,
9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 999
9 9 t> · * * * • · · · ·» • · · · · * • ♦ · · · < 999 99 9
9 9 9
9999 99 99
4a.β., 8a.β]]-, monoethansulfonát (sůl);
3. ) Kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropy1)amino]- 2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,2R*)]-;
4. ) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2-(IH)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid;
5. ) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyri dylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid;
6. ) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamíd;
7. ) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid;
8. ) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan;
9. ) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)- 2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid;
10. ) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-1-benzyl-2-hydroxypro• · · · tt · tt · · · • · · · • · tt tt tttttt • · • tttttt · · • · • · · tt tt tt · tt tt • tttt pyl]-karbamidové;
11. ) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
12. ) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin;
13. ) N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinollnylkarbony1)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(feny lthio)piperidin-2(S)-karboxamíd;
14. ) [3’’’S-(3’’’R*,4’’’S*)]-N-[1’-oxo-1’-(3’’-[1’’’-oxo-2’ ” -aza-3’ ’ ’-fenylmethyl-4’ ’’-hydroxy-5’ ’ ’-(2’ ’ ’-N-terč.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
15. ) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové;
16. ) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, a s inhibitory reversní transkriptasy k použití jako léčiv pro potírání AIDS a HlV-infekcí.
Obzvláště výhodné jsou chinoxaliny obecných vzorců I a Ia , ve kterých značí 0, 1 nebo 2 ,
0 ·· · · « · · · * · · · 0 0 0 0 0···· · *
0 0 0 0 0000 00 00 *
-I
R značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylamínoskupínu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž
R^ značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, • · · · ♦ » 9 · · 9 ·
9 9 9 *9 9 9 • 9 · 9 9
9999 99 99 9
99
9 9
9 ·
999 999 • 9
9 9 9
R značí vodíkový atom,
R$ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
| popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s | 1 až 4 | |
| uhlíkovými atomy nebo ; uhlíkovými atomy; | alkylthioskupinou s | 1 až 4 |
| alkenylovou skupinu se | 2 až 6 uhlíkovými | atomy, po |
| případě substituovanou | oxoskupinou; | |
| allenylovou skupinu se | 3 až 6 uhlíkovými | atomy; |
| alkinylovou skupinu se | 3 až 8 uhlíkovými | atomy, ob |
zvláště 2-butinylovou skupinu;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Φ Φ · · • φ · · φ φ · φ φφφ φφφ φ
φ · alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, obzvláště vinyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou, isopropenyloxykarbonylovou, butenyloxykarbonylovou nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, obzvláště propinyloxykarbonylovou nebo butinyloxykarbonylovou skupinu;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými ♦ · ♦ · · · » · · » · • * · · · · ♦ • · · · «··· · · ·· • * · · » • · · · · • « · · · ·«* • · » • · · · ♦ atomy v alkenylthioskupině, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu;
alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu;
pyrrolidin-1-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;
alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu;
alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy;
alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, obzvláště fenylovou, arylkarbonylovou, obzvláště benzoylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulf onylovou , arylaikylovou, obzvláště benzylovou nebo fenethylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou l-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylta 9 ta · • ta « « · · · • ta · * • ··«·· « · • · · · · ta··· ·· ·· ♦ • · ·· • ·· · • ·· · • ·»· ··· • · methylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3 -furylmethyloxykarbonylovou,
2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž má výše uvedený význam,
R^ a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, nebo
R^ a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo thioxoskupinou a tftf·
X značí atom kyslíku nebo síry, v kombinaci s inhibitory proteas z řady zahrnující
1. ) Kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,
10-hydroxy-2-methyl-5 -(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(feny1-methyl) - , 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*,
11R*)];
2. ) 3-isochinolinkarboxamid, N-(1,1-dimethylethy1)dekahydro-2-[2-hydroxy-3 -[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.a., 4a.β., 8a.p]]-, monoethansulfonát (sůl);
3. ) Kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(1S*,2R*)]-;
4. ) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid;
5. ) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid;
6. ) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terč.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamid;
7. ) 2(1H)-pyrimidinon, 4-amino-l-[2-(hydroxymethyl)-1,3 -oxathiolan-5-yl]-, [(2R-cis)-(9CI)] (Epvir);
• · · • · a s inhibitory reversní transkriptasy k použití jako léčiv pro potírání AIDS a HIV-infekcí.
Zcela obzvláště výhodná je kombinace S-4-isopropoxykarbonyl-6-methoxy-3-(methylthio-methyl)- 3,4-dihydro-chinoxazolin-2(1H)-thionu vzorce A
nebo 1 (2H)chinoxalinkarboxylové kyseliny, 2-ethyl-7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-, l-methylester [(S)-(9CI)] vzorce B
s (S)-N-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)-oktahydro-2(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamidem (saquinavir) vzorce C ftft ftft ·· ftftftft ftft ftft • ftftft ftft · · · · · • ftft ftft ft ftftft· • ftftft ftftftft ft ftftft ftftft • ftftftft ftft ftftftft ·· ftft ft ftft ftft
nebo 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyri dylmethyl)piperazin-1-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid vzorce D
nebo 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou kyselinu, 10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(l-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis-(fenyl-met- hyl)-,
5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, 11R*)] vzorce E · · 9
9 9 • 9·· • 9
9944 99 · 4
4 4 • 9 · • 99
9 ♦ 9 99
9 9 ·
9 9 9
999 999
4
99
a retroviru (AZT) nebo epiviru pro použití při potírání AIDS , popřípadě HlV-infekcí.
Chinoxaliny obecných vzorců I a la jsou známé (viz EP 509 398 Al; EP 708 093; EP 657 166). Stejně tak jsou známé výše uváděné inhibitory proteas (viz například EP 432 659 A2; EP 569 083 Al; EP 541 168 Al; PCT VO 92/08688 Al; VO 92/08699 Al; VO 92 08698 Al; VO 92/08701 Al; VO 92/08700 Al; PCT VO 94/04492; PCT VO 94/14436; PCT VO 94/11361; EP 601 486 A; EP 560 268; EP 609 625 A; PCT VO 94/08977).
Použití kombinací těchto sloučenin poskytuje při ošetření onemocnění, způsobených retroviry, obzvláště indukovaných HIV , výhody ve srovnání s monoterapií nebo dvojitou kombinací s jednotlivými sloučeninami. Výhodné a převyšující užívání kombinace těchto sloučenin pro ošetření AIDS nebo HIV-infekcí je dáno převážně ze synergického antivirálního účinku, ale dodatečně také z nezměněné přijatelnosti látek v kombinaci v oblasti toxicity, při které 50 % buněk přežije - ve srovnání s tox-50 jednotlivých komponent. Pro jiné kombinace je známé - například u kombinace AZT s ganciclovirem, že při použití kombinace dochází k synergické toxicitě (viz M.N. Prichard a kol., Antimicrob. Agents Chemotherapy (1991), 35 . 1060-1065).
0« 0 ·
- 45 0 9« 0 · ··0 0 0 0
9 0 · • · 9 ·
000 000
0
0 9 0
Z využití trojité kombinace látek plyne pro ošetření nižší účinná dávka. Kromě toho snižuje užívání trojité kombinace látek pravděpodobnost tvorby resistentních isolátů viru.
Vynález se týká kombinace tří tříd sloučenin inhibitorů HlV-reversní transkriptasy a HlV-proteasy pro prevenci a ošetření infekcí HIV , jakož i pro ošetření HIV-indukovaných onemocnění, jako je AIDS Related Complex (ARC) nebo AIDS.
HlV-infekce v buněčné kultuře
HIV-test se provádí s modifikací podle metody Pauwelse a kol. (viz Journal of Virological Methods 20, (1988),
309-321).
Normální lidské krevní lymfocyty (PBL’s) se obohatí přes Ficol-Hypaque a stimulují se v RPMI 1640, 20 % fetálního telecího séra s phythaemagglutininem (90 pg/ml) a interleukinu-2 (40 U/ml). Pro infekci infekčním HIV se PBL’s peletuj í a buněčné pelety se potom pro adsorpci suspenduj i v 1 ml roztoku viru HIV a inkubují se po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C .
Adsorpčni roztok viru se centrifuguje a infikované buněčné pelety se vnesou do růstového media ta, aby bylo dosaženo koncentrace 1 x 10$ buněk na jeden ml . Takto infikované buňky se pipetují do misek mikrotitrační desky s 96 miskami v koncentraci 1 x 104 buněk na misku.
• · · · · · • · ·· ·♦
9 9 9 9 · · • · · 9 9 9
999 99 99
9 9 9 9
9 9 99 99 9
9 » 9 9 9 » · · 9
999 999
Alternativně se použijí namísto PBL’s buňky H9 pro antivirální test.
Testování kombinatorického účinku zkoušených látek se provádí Schachbrettovy titrace (chequerboardtitration).
První vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze růstové medium a buňky, které nejsou infikované, ale jinak byly zpracované stejně, jako je popsáno výše (buněčná kontrola). Druhá vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze HIV-infikované buňky (virová kontrola) v růstovém mediu. Ostatní misky obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu - jednotlivě nebo v odpovídajících kombinacích - v různých koncentracích, vycházeje z třetí vertikální řady mikrotitrační desky, od zkoušené látky ve druhém kroku dále zředěné (50 μΐ objemu pro misku). Pro kombinace se vyrobí ředění druhé látky na separátní mikrotitrační desce s 96 miskami a potom se napipetuji na připravenou první desku. Třetí sloučenina se používá ve fixní koncentraci tak, že se například testují čtyři stupně zředění (odpovídající 4 testovaným vsázkám) 3. inhibitoru. Přidává se vždy 100 μΐ předem připravených HIV-infikovaných buněk (s.o.). Takto jsou pokryty testované koncentrace tří inhibitorů v oblasti asi desetinásobné až padesátinásobné nad a pod IC^Q-koncentrací jednotlivých sloučenin.
Testované vsázky se inkubují tak dlouho při teplotě 37 °C , dokud v nezpracované virové kontrole není mikroskopicky dokazatelná na hostitelských buňkách tvorba syncytií, typická pro HIV (mezi třetím a osmým dnem po infekci). V neošetřené virové kontrolér vzniká za těchto podmínek testu asi 20 až 50 syncitií, zatímco neošetřená buněčná kontrola nevykazuje žádné syncitie.
··· • ·
Kapaliny z mikrotitračni desky se potom odeberou a zkoumají se v HlV-specifickém ELISA-testu na HlV-specifický antigen (Vironostika HIV Antigen, Organon Teknika).
Hodnoty inhibice se přepočítají podle Cut-Off hodnot z odpovídajících buněčných, popřípadě virových kontrol, popřípadě interních testovacích kontrol na hodnoty inhibice v procentech a zjistí se hodnoty IC^q jako koncentrace ošetřených a infikovaných buněk, při které bylo zpracováním se sloučeninami potlačeno 50 % virus-specifického antigenu.
Pro analysu synergického účinku sloučenin se zjišťuje diference vypočítaných a naměřených hodnot inhibice kombinací (Prichard, Μ. N. a kol., Antimicrob. Agents Chemoth. (1993), 37, 540-545).
Trojitá kombinace vykazuje překvapivě synergický účinek v oblastech koncentrací, ve kterých se při očetření jednotlivými látkami nebo dvojitou kombinací nepozoruje žádný antivirální účinek.
Tak vykazuje 0,5 nM retroviru, tak také ještě 0,1 nM retroviru v kombinaci s 0,1 až 10 nM chinoxalinu a asi 70 až 6 nM indinaviru, popřípadě 0,2 až 6 nM chinoxalinu s asi 10 až 50 nM indinaviru, silný synergický účinek. Jako příklady je možno uvést kombinace retroviru s S-4-isopropylkarbonyl-6-methoxy-3-(methylthio-methyl)-3,4-dihydro-chinoxazolin-2(1H)-thionu vzorce (A) a s indinavirem, nebo kombinace retroviru s 1 (2H)-chinolinkarboxylovou kyselinou, 2-ethyl-7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-, 1-methylester[(S)-(9C1)] vzorce (B) a s indinavirem.
Překvapivě bylo zjištěno, že použitím trojité kombina-
• 4 *444
4 4
444 44 44
4 4 4 »4 4 ce sloučenin se docílí synergického účinku na HIV . Toto bylo příkladně ukázáno trojitou kombinací derivátu chinoxalinu s indinavirem a retrovírem.
Trojité kombinace podle předloženého vynálezu slouží pro ošetření a profylaxi onemocnění, vyvolávaných retroviry, v humánní a veterinární medicíně.
Jako indikační oblasti v humání medicíně je možno například uvést :
1. ) Ošetření a profylaxe lidských infekcí retroviry.
2. ) Ošetření nebo profylaxe HIV I (virus humání immunodeficience; dříve nazýván HTLV III/LAV) způsobených onemocnění (AIDS) a jím asociovaných stadií, jako je ARC (AIDS related complex) a LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) , jakož i tímto virem způsobeného oslabeni imunity a encephalopathie.
3. ) Ošetření nebo profylaxe HTLV-I nebo HTLV-II infekcí.
4. ) Ošetření nebo profylaxe stavu AIDS-nosič (přenašeč).
Jako indikace ve veterinární medicíně je možno například uvést :
Infekce
a) Maedivisnou (u ovcí a koz)
b) progresivním Pneumonievirem (PPV)(u ovcí a koz)
9 9 9 9 9 • · 9 9 9 *
99999 99
9 9 9 9
9999 99 99 9
99
9 9 9
9 9 9
999 ·9·
9
99
c) caprine arthritis encephalitis Virem (u ovcí a koz)
d) Zwoegrsiekte Virem (u ovcí)
e) infekčním virem anemie (u koní)
f) způsobené virem kočičií leukemie
g) způsobené virem kočičí immunodeficience (FIV)
h) způsobené virem opičí immunodeficience (SIV) .
Výhodné jsou z indikačních oblastí v humánní medicině indikace, uvedené v bodech 2, 3 a 4 .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle netoxických inertních farmaceuticky vhodných nosných látek jednu nebo více sloučenin obecných vzorců I a la v kombinaci s inhibitorem proteas a inhibitorem reversní transkriptasy, nebo z jedné nebo více účinných látek obecných vzorců I a la , inhibitoru proteas a inhibitoru reversní transkriptasy sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků, obzvláště kombinací zkoušených sloučenin.
Účinné látky vzorců I a la , inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy mají být ve výše uvedených farmaceutických přípravcích přítomné v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě sloučenin vzorců I/Ia v kombinaci s inhibitorem proteas
ΦΦ ·» • Φ φ Φ Φ • · Φ Φ · « Φ ΦΦΦ ··· • · · • φφφφ ·· ·· ♦ · · · · ♦ »· · · » • ΦΦΦΦΦ ι· « φ · ·
9··* ΦΦ >» a inhibitorem reversní transkriptasy obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výroba výše uvedených farmaceutických přípravků se provádí obvyklými způsoby pomocí známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosičem nebo nosiči.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné jak v humání, tak také ve veterinární medicíně, aplikovat účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu pro dosažení požadovaných výsledků v celkovém množství asi 0,5 až 500 , výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80 , obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být však potřebné se od uvedených dávek odchýlit a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, druhu a tíži onemocnění, druhu přípravku a aplikace léčiva, jakož i časovému období, popřípadě intervalu, během kterého se aplikace provádí.
Dvojité kombinace vykazují při ošetření HIV infikovaných pacientů účinky, převyšující monoterapii, avšak mohou se zde vyskytnout za takovéhoto terapeutického schéma rovněž resistentní viry. Zde popisovaná trojitá kombinace působí synergicky na množení HIV a potlačuje tím účinně vznik resistentních virů.
Claims (16)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Léčivo, vyznačující se tím, kombinaci chinoxaliny obecného vzorce že obsahuje v trojité IR2 (I) jakož i jejich tautomerní formy obecného vzorce la ve kterých n značí 0, 1, 2, 3 nebo 4 , r! značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 • 9 • 44 4 4 44 4 44444 444 ΐ 4 · 4 * 444 4444 4 4 4 4 4 4444444 »4 * 44 4« uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy vre druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alky laminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou,3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovou skupnu s 1 až 6 uhlí• 0 • » ·· · · · · ·· • · · ♦ · ···« ·· ·· · *··· • · · * · · · «, ··· ··· kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupini s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,R značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu,R$ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až4 4«4 « •» 4» · · • 449 4 4 • · · 4 4 · • 4 4 4 · 4 · 44 4 4 4 «4444 44 β· <6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulůfonylovou skupinou, oxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou; alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, • 9 · » • 9 9 99 9 99 9 9 99 99999 9«9 9 9 99 · · 9 99 «99« <« 9 999 9999 9 99 9 9 9 9 thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alky- 56 • · · » ft ftft ftft • ftftftft • ftftftft • · · · ftftft • · ftft ftft lu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyl- 57 • · « · * 4 4 · • ♦ 44 4 4 4 «4 44444 44 oxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;4 4 ·» 4 4 4··· ·» • 44« 44 4 4444444 4« · 4444 « 4 · 4 4 4 · 4 · 444 4444 4 4 4 4 »4444444 4 · · ·· ·· alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou;alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituovanoé atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo • · · · · · • · · · · • · »· · · • · · ···· ·· ·* chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, aryl(thiokarbonylovou) , (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkylkarbonylovou, heteroarylalkenylkarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, (heteroarylthio)karbonylovou, heteroarylaminokarbonylovou, heteroarylalkoxykarbonylovou, heteroaryl(alkylthio) karbonylovou nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R° má výše uvedený význam,R3 a R^ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,61 » · · ♦ · · »·· · >· alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s alkylsulfonylovou skupinou s alkylsulfinylovou skupinou s1 až 4 uhlíkovými atomy,1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;• 9 cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou;až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky mohopu obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, neboR^ a r4 mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a značí atom kyslíku, síry nebo selenu nebo substituo·« ·· * · · · • · · • · · 99 99 99 9 9 9- 63 ·· · · uvedený výzreversm9 o váný dusík N-R , přičemž R má výše nam, v kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory transkriptasy.
- 2. Léčivo podle nároku 1 , vyznačující se tím, že obsahuje chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 ,Rl značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfony·· ·· ·· · ta · φ ·· ·· ···· ·· · · · · · * ·♦···· ···· _ AA _ · ··· · · · · · ··· ··· · ···· ·· «···«· «· · ·· ·· lovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,OR značí vodíkový atom,R$ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo ·· · · · ft • ftftft · ftftft ft • ftftft · · • ftft ftftftft ftft 4 karbamoylovou skupinou;allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém • · · · > · »· ♦ · · • · · alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až49 9« • 944 949 9 4 9 4 ·4 44494 4 99 4 4 9 99994 94 · 9 444 944 49 9 4 9 • 9 9 9499 4499 944 444 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, l-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nebo hydroxyskupinou;cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu;cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu;cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu;alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlí• Φ 9 ·9 9 4 9 99 • ♦ ·· ·» • · · · • · · · •·· 99 9 kovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylo69 ·· ·· • » ♦ · · · • · * · « * • »r« » · · · • · « · · ···· *· ·· · »e «*·· ·· ·* « · · · • · · * *·« *·· • * ·· ·· vou skupinu;alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylaikylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové zr atomy a R° má výše uvedený význam, zr nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou 1-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrrolylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-furylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thie- 70 nylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3-fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam,R^ a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou0··· 00 0 0000000 00 0 0»0«6 000 0 0 0 0 *> 000 0000 0 0 0 0 0 0000000 00 0 · * · · skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru;až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, heteroarylovou nebo heteroarylmethylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam, neboR^ a R^ mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou aX značí atom kyslíku nebo síry, popřípadě v isomerní formě.
- 3. Léčivo podle nároku 1 , vyznačující se tím, že obsahuje chinoxaliny obecných vzorců I a la , ve kterých n značí 0, 1 nebo 2 , •jR značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alky- 720 0 9 · 9 • 00909 9 9 • 0 0 0 9009 99 90 ·>lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,R2 značí vodíkový atom « · · ·9 39999 9999 9 • 9 999 9 99 9 9999 9999 999 99R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo i uhlíkovými atomy; alkylthioskupinou s 1 až 4 alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, po případě substituovanou oxoskupinou; allenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy; alkínylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, ob zvláště 2-butinylovou skupinu;cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy;cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylů as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu;alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkyl- 749 9 9 * · 9 9 9 9 99 9 9 ·· · · · · ·9 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 99 99 9 99 99 aminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, l-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy ;alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, obzvláště vinyloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou, isopropenyloxykarbonylovou, butenyloxykarbonylovou nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu;alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu, obzvláště propinyloxykarbonylovou nebo butinyloxykarbonylovou skupinu;alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině;alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylthioskupině, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu;• •44 44 • 4 4 4 4 4 - 4 444 « 4 444 4 4 · ·4444 44 44 ·4 4 4444 4444 44 4 4 4 alkylaminokarbonylovou a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu;pyrrolidin-l-ylovou, morfolinovou, piperidinovou, piperazinylovou nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu;alkenylaminovou a dialkenylaminovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu;alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy;alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, obzvláště fenylovou, arylkarbonylovou, obzvláště benzoylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino) thiokarbonylovou , arylaikylaminokarbonylovou, arylsulf onylovou , arylalkylovou, obzvláště benzylovou nebo fenethylovou, arylalkenylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou l-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-pikolylovou, 3-pikolylovou, 4-pikolylovou, 2-furylmethylovou, 3-furylmethylovou, 2-thienylmethylovou, 3-thienylmethylovou, 2-pyrrolylmethylovou, 3-pyrro• · • tt tt · · · tttt • tttt tttt tt tttttttt· · · • tttttttt • tttttt tttt tttt * lylmethylovou, 2-pyridylkarbonylovou, 3-pyridylkarbonylovou, 4-pyridylkarbonylovou, 2-furylkarbonylovou, 3-fu.rylkarbonylovou, 2-thienylkarbonylovou, 3-thienylkarbonylovou, 2-pikolyloxykarbonylovou, 3-pikolyloxykarbonylovou, 4-pikolyloxykarbonylovou, 2-furylmethyloxykarbonylovou, 3-fůrylmethyloxykarbonylovou, 2-thienylmethyloxykarbonylovou nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, a mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou;alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy;až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou, benzylovou, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž R^ má výše uvedený význam, nebo a r4 mohou být také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo thioxoskupinou aX značí atom kyslíku nebo síry.·· ··« ·4. Léčivo podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více inhibitorů proteas ze skupiny zahrnuj ící1.) kyselinu 2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karboxylovou,10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl) -4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,ll-bis-(fenyl-methyl)-, 5-thiazolylmethylester [5S-(5R*,8R*,10R*, 11R*)]; PCT VO 95/07696; PCT VO 95/20384 Al; PCT VO 95/009614 Al [ABBOTT (Ritonavir) ABT-538]ONHHN2.) 3-isochinolinlinekarboxamidy, N-(1,l-dimethylethyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-[3S-[2-(2S*,3S*), 3.α., 4a.β., 8a.B]]-, monoethansulfonát (sůl); PCT VO 95/09843; US 5484926; [AGOURON (ViraceptR) AG-1343]OHH • ·s.• · ·· ·· ···· • · · · · · · ♦ · · · · · • · · · · · · · • · · · · • ftftft ·· ·· · • ftft · • ftft ft3.) kyselinu karbamovou, [3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-, tetrahydro-3-furanyl-ester, [3S-[3R*(IS*,2R*)]]-; PCT VO 94/05639; [VERTEX PHARM. (Kisseii, Glaxo Vellcome), VX-478]4.) (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl) oktahydro-2-(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldamido]-sukcinamid (EP 432 695 A2)
- 5.) 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-1-yl)-4(S)-hydroxy-N-(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid (L-735524, EP 569 0834444 44Al, EP 541 168 Al)CH3
- 6.) N-(chinolin-2-ylkarbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-1-isobutylureido)- 2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151, PCT VO 92/08688 Al, VO 92/08699 Al, VO 92/08698 Al, VO 92/08701 Al, VO 92/08700 Al)
- 7.) NI-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid (AM 11 686, PCT VO 94/04492) • ·· · • ·· · •·ta ··· • · ·· ·· • ta · ta ta · ta· ·· ta · · · ·· ta · · ·· · • ··«·· · · • · · · · ···· ·· ·· ·
- 8.) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (A 84 538, PCT VO 94/14436)
- 9.) (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)OO9« 99« · • 9 99 »49· »44 9« «·9 999 99 999 9 9 4 94999 9· ·9 99 99 9 99 9 99 9 9 999 99
- 10.) Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny [ 3-[(4-aminobenzensulfonyl)-isobutyl-amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl] -karbamidovéCH(CH3),
- 11.) (3S,6R)-3-(-ethylbenzyl)-6-(-ethylfenefhyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478, PCT VO 94/11361)
- 12.) N-[5-L-[N-2-chinolinkarbonyl)-L-asparaginylJamino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin (EP 601 486 A)O ·« ·· ·· t·· · ► ···I · · ·
- 13.) N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolinylkarbonyl)asparaginyl]amino]butyl-4(R)-(fenylthio) piperidin- 2 (S) -karboxamid (EP 560 268 A)
- 14.) [3 ” ’S-(3’ ” R*,4’ ’ ’S*)]-N-[l’-oxo-l’-(3’ ’-[l’ ’ ’-oxo-2’’’-aza-3’’’-fenylmethyl-4’’’-hydroxy-5’’’ - (2 ’’’-N-terc.-butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (EP 609 625 A)
- 15.) Terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfamyl-butyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego USA)99 «99 9 9 9 99 9 9 9 99 9 999 9999 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 99999 99 99 *99 *999
- 16.) 2H-1,4-diazapin-2-on, hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-, [3S’-(3.α.,6.β.)] (PCT VO94/08977)5. Léčivo podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více inhibitorů reversní transkriptasy ze skupiny zahrnující zidovudin (retrovir) (AZT), didanosin (DDI), dideoxycytidin (DDC), lamivudin (3-TC^), stavudin (D4T), BV 935U83,BV 1592U89 a epivir .6. Použití chinoxalinů, inhibitorů proteas a inhibitorů reversní transkriptasy podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro terapii HlV-infekcí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992696A CZ269699A3 (cs) | 1998-01-15 | 1998-01-15 | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992696A CZ269699A3 (cs) | 1998-01-15 | 1998-01-15 | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ269699A3 true CZ269699A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5465424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992696A CZ269699A3 (cs) | 1998-01-15 | 1998-01-15 | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ269699A3 (cs) |
-
1998
- 1998-01-15 CZ CZ19992696A patent/CZ269699A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69534549T2 (de) | Kombination von retroviralen Proteasehemmern | |
| KR100824547B1 (ko) | 사이토크롬p450에의해대사되는약물의약력학을개선하기위한리토나비르(abt-538)의용도 | |
| SK99899A3 (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
| CA3183081A1 (en) | Combination therapy for treatment of cancer | |
| Pereira et al. | Anti-HIV drug development-an overview | |
| WO2007097991A2 (en) | Methods and kits for dosing of antiviral agents | |
| JP2008530124A (ja) | フラビウイルス感染症を処置または予防するための組成物および方法 | |
| US20080039428A1 (en) | Antiretroviral combination therapy | |
| JPH08245392A (ja) | Ａｉｄｓ及び／又はｈｉｖ感染症の処置のための薬剤としてのプロテアーゼ阻害剤と組み合わされたキノキサリン類の利用 | |
| KR20000022226A (ko) | Hiv 치료에 사용하기 위한 vx478, 지도부딘, ftc 및(또는) 3tc를 포함하는 배합물 | |
| US6180634B1 (en) | Combination therapy for the treatment of AIDS | |
| CZ298008B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| KR19980701856A (ko) | 사람 면역결핍 바이러스 프로테아제 억제제인 인디나비르 및 역전사효소 억제제인 β-Ｌ-2',3'-디데옥시-3'-티아사이티딘, 및 임의의 지도부딘, 디데옥시이노신 또는 디데옥시사이티딘을 사용한 사람 면역결핍 바이러스 감염의 배합 치료 | |
| Cheng | To market, to market-1995 | |
| CZ269699A3 (cs) | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS | |
| EP1044000B1 (en) | Combination therapy for the treatment of aids | |
| US20110053884A1 (en) | Potent combinations of zidovudine and drugs that select for the k65r mutation in the hiv polymerase | |
| CN104780921A (zh) | Hcv的大环蛋白酶抑制剂、非核苷hcv抑制剂和利托那韦的组合 | |
| CN1501828A (zh) | 用肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂进行的dapd联合治疗 | |
| MXPA99007077A (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
| WO2004002498A1 (en) | Antiviral regimens | |
| HK1005125A (en) | Use of quinoxaline in combination with protease-inhibitors as medicament for treatment of aids and/or hiv-infection | |
| CZ20001752A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS | |
| JPH07508997A (ja) | 抗ウイルス剤の組み合わせ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |