CZ272296A3 - Novel derivatives of urea exhibiting acat inhibition activity, their preparation and therapeutic and prophylactic application - Google Patents

Novel derivatives of urea exhibiting acat inhibition activity, their preparation and therapeutic and prophylactic application Download PDF

Info

Publication number
CZ272296A3
CZ272296A3 CZ962722A CZ272296A CZ272296A3 CZ 272296 A3 CZ272296 A3 CZ 272296A3 CZ 962722 A CZ962722 A CZ 962722A CZ 272296 A CZ272296 A CZ 272296A CZ 272296 A3 CZ272296 A3 CZ 272296A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
derivative according
alkyl
urea derivative
Prior art date
Application number
CZ962722A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Yoshida
Kozo Oda
Takashi Kasai
Kousei Shimada
Hiroshi Kogen
Ichiro Hayakawa
Sadao Ishihara
Teiichiro Koga
Eiichi Kitazawa
Taro Tokui
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of CZ272296A3 publication Critical patent/CZ272296A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/88—Nicotinoylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky , Vynález se vztahuje k sériím nových močovinových a j ostatních amidových derivátů, které mají cennou inhibiční 3 3 účinnost proti acyl-CoA: cholesterolacyltransferáze (v následujícím označované jako ACAT”). Tyto sloučeniny jsj užitečné pro léčení a profylaxi arteriosklerózy včetně iOU
JUH) T užívající tyto nové sloučeniny pro léčbu a profylaxi, stejně ’(·□ aterosklerózy. Vynález také popisuje způsoby a prostředky užívající tyto nové sloučenir jako způsoby jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Arterioskleróza, včetně aterosklerózy je považována za nejdůležitější příčinu mezi těmi, které vyvolávají ischemickou srdeční nedostatečnost, která může vést k angíně, infarktu myokardu a podobně. Má se za to, že pěnové buňky pod vrstvou endodermálních buněk krevních cév akumulují cholesterové estery, což je hlavní příčinou arteriosklerózy.
Inhibitory acyl-CoA: cholesterolacyltransferázy inhibují syntézu cholesterolových esterů v pěnových buňkách, snižují akumulaci cholesterolových esterů v pěnových buňkách a inhibují tvorbu a výv.oj ateromatózní morbidity v důsledku akumulace cholesterolových esterů.
Mimoto bylo zjištěno, že existuje korelace mezi arteriosklerózou a hypercholesterolemií. Cholesteroly v potravě jsou absorbovány jako volný cholesterol v buňkách střevní sliznice zažívacího traktu. Jsou pak esterifikovány ACAT a vzniklé estery cholesterolu se dostávají do krve. Inhibitor ACAT inhibuje vzestup cholesterolové koncentrace v krvi inhibici absorpce cholesterolu z potravy do krve.
Z tohoto důvodu jsou sloučeniny, mající schopnost inhibovat účinky ACAT užitečné v léčení a/nebo profylaxi arteriosklerózy.
Amidy fenylpropionové kyseliny a deriváty fenylmočoviny které mají ACAT inhibiční účinek jsou známé a jsou popsané například v Evropské patentové publikaci č. 591 830, 344 425, 415 123, 439 059 a 432 442 a WO 93/24 458. Podle našeho názoru Evropská patentová publikace č. 591 830 tvoří nejbližší stav techniky k předkládanému vynálezu. Nicméně sloučeniny uvedené ve stavu techniky se liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu v podstatě skupiny definované j ako R4.
Neočekávaně bylo nalezeno, že série nových močovinových nebo amidových derivátů má mnohem lepší inhibiční účinek proti ACAT a mají mnohem lepší orální absorpci než sloučeniny uvedené ve stavu techniky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R1
R2a,
RŽd
CH2(NH)ň
O
(I) ve kterém
R1 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;
R2a, R2b, R2c a R2^ jsou stejné nebo různé a každý znamená:, atom vodíku;
alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituovaná 1 až 5 atomy fluoru;
alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná nechráněnou nebo chráněnou hydroxyskupinou; skupinu obecného vzorce -(0=0)-131 kde B1 znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce -0-D kde D znamená atom vodíku nebo karboxychránící skupinu, a
skupinu obecného vzorce -NRR, kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku,
1-pyrrolidinylskupinu, která je substituovaná nebo je nesubstituovaná, 1-piperidinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nebo 4-morfolinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
nitroskupinu;
+ O ří skupinu obecného vzorce -NRR kde Rc znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Rd znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
skupinu obecného vzorce -O-B2-C(=O)-B1; ’ kde B1 má význam uvedený shora a B2 znamená alkylenskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
skupinu obecného vzorce -O-B2-B3 kde B2 má význam definovaný shora a B3 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinu obsahující l až 6 atomů uhlíku;
kyanoskupinu;
skupinu obecného vzorce -CH=N-OB4 kde B4 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkylsulfinylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkylsulfonylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
skupinu obecného vzorce -SO2NReRf kde Re znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R^ znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo atom halogenu; nebo R2a a R2b jsou navzájem sousední a tvoří spolu skupinu vzorce -O-(CH2)m-Okde m znamená celé číslo 1 až 3;
R3 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R4 znamená skupinu obecného vzorce II, III, IV, V, VI, VII,
VIII nebo IX:
R“
-CON (II)
5b
-N
R5a
Z
-CON (VI) \5b ,3a •A ——— OCON (ΠΙ) \5b
A1-CONHCO-A3-R8 (VII)
A1-CN (IV) -A2-NHCO-A3-R8 (VIII)
-A1-NHSO2R6 (V) , / --A1-N (ix)
COR10 kde A1 znamená jednoduchou vazbu, alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
A2 znamená alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
A3 znamená jednoduchou vazbu, alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; ' ”
R5a a R5b jsou stejné nebo různé a každý zanemná atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A4R5c kde A4 znamená jednoduchou vazbu, alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
R5c znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrazinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, imidazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, thiazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nebo
1,2,4-triazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
nebo R5a a R5^ společně tvoří skupinu obecného vzorce
-(CH2,pl-(A5)p2-(CH2)p3kde pl znamená 1 nebo 2; p2 znamená 0 nebo l; p3 znamená 1 nebo 2; A5 znamená atom kyslíku, iminoskupinu, nebo alkyliminoskupinu obsahující i až 4 atomy uhlíku;
R6 znamená alkylskupinu obsahující l až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
R znamena atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R8 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná nechráněnou nebo chráněnou karboxyskupinou, alkylskupinu obsahujícící 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná 1 až 5 atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aralkoxyskupinu ve které alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je substituovaná karbocyklickou arylskupinou obsahující 6 až 10 kruhových uhlíkových atomů, fenylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyridylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrimidinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrazinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, piperidinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrrolidinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, morfolinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, piperazinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, imidazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, thiazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nebo
1,2,4-triazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a každý znamená q τη alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R a R společně .tvoří skupinu obecného vzorce
-(CH2)p4kde p4 znamená číslo 2 až 4 nebo.ortho-fenylenskupinu a n znamená 0 nebo 1 a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se dále týká přípravku pro léčení a profylaxi hypercholesteremie nebo arteriosklerózy tak, že se podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Vynález se dále týká způsobu léčení nebo profylaxe hypercholesteremie nebo arteriosklerózy u savce, kterým může být člověk a který zahrnuje podání uvedenému savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález rovněž zahrnuje způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu a jejich solí a tyto způsoby jsou posány dále.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R1 znamená alkylskupinu, může jít o alkylskupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 12 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, pentylovou, isopentylovou, 2-methylbutylovou, neopentylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 4-methylpentylovou, 3-methylpentylovou, 2-methylpentylovou,
1-methylpentylovou, 3,3-dimethylbutylovou,
2.2- dimethylbutylovou, 1,1-dimethylbutylovou,
1.2- dimethylbutylovou, 1,3-dimethylbutylovou,
2.3- dimethylbutylovou, 2-ethylbutylovou, heptylovou,
1-methylhexylovou, 2-methylhexylovou, 3-methylhexylovou, 4-methylhexylovou, 5-methylhexylovou, 1-propylbutylovou,
4,4-dimethylpentylovou, oktylovou, 1-methylpentylovou,
2-methylheptylovou, 3-methylheptylovou, 4-methylheptylovou,
5- methylheptylovou, 6-methylheptylovou, 1-propylpentylovou,
2- ethylhexylovou, 5,5-dimethylhexylovou, nonylovou,
3- methyloktylovou, 4-methyloktylovou, 5-methyloktylovou,
6- methyloktylovou, 1-propylhexylovou, 2-ethylheptylovou,
6.6- dimethylheptylovou, decylovou, 1-methylnonylovou,
3-methylnonylovou, 8-methylnonylovou, 3-ethyloktylovou,
3.7- dimethyloktylovou, 7,7-dimethyloktylovou, undecylovou a dodecylovou skupinu. Z těchto skupin jsou výhodné skupiny obsahující 3 až 12 atomů uhlíků, výhodnější jsou skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku. Zvlášt výhodné jsou propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, pentylová, isopentylová, hexylová a 4-methylpentylová skupina.
Pokládáme za výhodné, když R1 znamená propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou nebo 4-methylpentylovou skupinu, výhodněji propylovou, butylovou, pentylovou nebo hexylovou skupinu.
Jestliže kterýkoliv ze symbolů R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená alkylskupinu, může jít o alkylskupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a příklady takových skupin jsou uvedeny výše ve vztahu k R1. V těchto případech nicméně jsou vhodné skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, vhodnější jsou skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Z nich nejvýhodnější je methylskupina.
Jestliže kterýkoliv ze symbolů R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená alkylskupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, pak alkylová část této skupiny může být alkylskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně 1 až 3 atomy uhlíku. Počet substituentů není větší než 5, je však omezen počtem substituovatelných poloh na alkylskupině. Tak maximální počet substituentů na methylskupině je 3, zatímco maximální počet na ethylskupině nebo vyšší skupině je 5. Příklady takových fluoralkylových skupin zahrnují fluormethylovou, difluormethylóvou, trifluormethylovou, 2,2,2-trifluorethylovou, 1,1,2,2,2pentafluorethylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou a 4,4,4trifluorbutylovou skupinu. Z těchto za výhodné pokládáme fluormethylovou, difluormethylovou a trifluormethylovou skupinu, ze kterých je výhodná trifluormethylskupina.
Jestliže kterýkoliv ze symbolů R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou nebo chráněnou hydroxyskupinou, pak alkylová část této skupiny může být alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku a může to být jakákoliv alkylskupina uvedená shora ve vztahu k R1. Neplatí žádné zvláštní omezení na povahu chránící skupiny, zejména jestliže sloučenina je použita jako synthetický meziprodukt. Jestliže sloučenina má být použita pro farmaceutické využití, výsledná sloučenina by měla být farmaceuticky přijatelná. Příklady chránících skupin pro hydroxyskupiny jsou popsány v '‘Protéctive Groups in Organic Synthesis”, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wut; John Wiley and Sons, inc., New York (1991), uváděné zde jako odkaz. Příklady vhodných chránících skupin zahrnují:
alifatické acylskupiny, výhodně:
alkanoylskupiny obsahující 1 až 25 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 20 atomů uhlíku, ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku a ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, jako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pivaloylová, valerylová, isovalerylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, lauroylová, myristoylová, tridekanoylo vá, palmitoylová a stearoylová skupina, ze kterých je acetylskupina nejvýhodnější;
halogenované alkanoylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenované acetylskupiny, jako je chloracetylová, dichloracetylová, trichloracetylová a trifluoracetylová skupina;
nižší alkoxyalkanoylové skupiny, ve kterých alkoxylová část obsahuje 1 až 5, výhodné 1 až 3 atomy uhlíku a alkanoylové část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a je výhodně acetylová skupina, jako je methoxyacetylová skupina; a nenasycené analogy těchto skupin, zejména alkenoylové nebo alkinoylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je akryloylová, methakryloylová, propioloylová, krotonoylová, isokrotonoylová a (E)-2-methyl-2-butenoylová skupina;
aromatické acylskupiny, výhodně arylkarbonylskupiny, ve kterých arylová část obsahuje 6 až 14, výhodněji 6 až 10, ještě výhodněji 6 nebo 10 a nejvýhodněji 6 kruhových uhlíkových atomů a jedná se o karbocyklickou skupinu, která je nesubstituované nebo obsahuje 1 až 5, výhodně 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny obsahující substituenty β, definované a popsané dále, výhodně:
nesubstituované skupiny, jako je benzoylová, α-naftoylová a β-naftoylová skupina;
halogenované arylkarbonylové skupiny, jako je
2-brombenzoylová a 4-chlorbenzoylová skupina;
nižší alkylsubstituované arylkarbonylové skupiny, ve kterých každý alkylový substituent obsahuje 1 až 5, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je
2,4,6-trimethylbenzoylová a 4-toluoylová skupina;
nižší alkoxysubstituované arylkarbonylové skupiny, ve kterých každý alkoxysubstituent výhodně obsahuje 1 až 5, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, jako je
4-anisoylskupina;
nitro-substituované arylkarbonylové skupiny, jako je 4-nitrobenzoylová nebo 2-nitrobenzoylová skupina;
nižší alkoxykarbonylsubstituované arylkarbonylové skupiny, ve kterých každý alkoxykarbonylový substituent výhodně obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoylskupina; a arylsubstituované arylkarbonylové skupiny, ve kterých je arylový substituent definován shora, s výjimkou, že pokud je arylový substituent substituován dalším arylskupinou, pak.......
tato arylskupina není již substituovaná arylskupinou, jako je 4-fenylbenzoylskupina;
heterocyklické skupiny obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých jsou 1 nebo 2 heteroatorny vybrané ze skupiny obsahující atomy kyslíku, síry a dusíku, -výhodně atomy kyslíku a síry, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo mohou obsahovat alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a, definované a popsané dále a atomy kyslíku; příklady zahrnují:
tetrahydropyranylové skupiny, které mohou být j substituované nebo nesubstituované, jako je j tetrahydropyran-2-ylová, 3-bromtetrahydropyran-2ylová a 4-methoxytetrahydropyran-4-ylová skupina;
tetrahydrothiopyranylové skupiny, které mohou být
- · I
I substituované nebo nesubstituované, jako je tetrahydrothiopyran-2-ylová a 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylová skupina;
tetrahydrofuranylové skupiny, které mohou být substituované nebo nesubstituované, jako je tetrahydrofuran-2-ylová skupina; a tetrahydrothienylové skupiny, které mohou být substituované nebo nesubstituované, jako je tetrahydrothien-2-ylová skupina;
trisubstituované silylskupiny, ve kterých jsou všechny tři, dva nebo jeden ze substituentů alkylskupiny obsahující 1 až 5, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylskupiny, jak jsou definovány shora, ale výhodně fenyl nebo substituované fenylskupiny, výhodně:
tri(nižší alkyl)silylskupiny, jako je trimethylsilylová, isopropyldimethylsilylová, terc.butyldimethylsilylová, methyldiisopropylsilylová, methyl-di-terc.butylsilylová a triisopropylsilylová skupina a tri(nižší alkyl)silylskupiny, ve kterých jsou jedna nebo dvě alkylskupiny nahrazeny arylskupinami, jako je difenylmethylsilylová, difenylbutylsilylová, difenyl-terc.butylsilylová, difenylisopropylsilylová a fenyldiisopropylsilylová skupina;
alkoxyalkylskupiny, ve kterých každá alkoxylová a alkylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, zejména alkoxymethylové skupiny a skupiny, které mají alespoň jeden, výhodné 1 až 5, výhodněji 1 až 3 a ještě výhodněji 1 substituent, zejména:
alkoxyalkylskupiny, ve kterých alkoxylová a alkylová část nezávisle obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a jsou vybrány z alkylskupin zahrnutých v těch, které jsou definovány ve vztahu k R1 a které mají 1 až 4 atomy uhlíku; příklady takových alkoxyalkylskupin zahrnují methoxymethylovou, ethoxymethylovou, propoxymethylovou, isopropoxymethylovou, butoxymethylovou, isobutoxymethylovou, terč.butoxymethylovou, 2-methoxyethylovou, 2-ethoxyethylovou, 2-propoxyethylovou,
2-isopropoxyethylovou, 2-butoxyethylovou,
2- isobutoxyethylovou, 2-terc.butoxyethylovou,
3- methoxypropylovou, 3-ethoxypropylovou,
3-propoxypropylovou, 3-isopropoxypropylovou,
3-butoxypropylovou, 3-isobutoxypropylovou,
3- terč.butoxypropylovou, 4-methoxybutylovou,
4- ethoxybutylovou, 4-propoxybutylovou, 4-isopropoxybutylovou, 4-butoxybutylovou, 4-isobutoxybutylovou a 4-terc.butoxybutylovou skupinu, zejména nižší alkoxymethylskupiny, jako je methoxymethylová 1,i-dimethyl-1-methoxymethylová, ethoxymethylová, propoxymethylová, isopropoxymethylová, butoxymethylová a terč.butoxymethylová skupina, ze kterých je vhodná methoxymethylová skupina;
alkoxyalkoxyalky1skupiny, ve kterých alkoxylová a alkylová část nezávisle obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a mohou být s rovnýp nebo rozvětveným řetězcem a jsou vybrány z alkylskupin zahrnutých v těch, které jsou definovány ve vztahu k R1 a které mají 1 až 4 atomy uhlíku; příklady takových alkoxyalkoxyalkylových skupin zahrnují alkoxyalkoxymethylové skupiny, jako .je methoxy14 methoxymethylová, ethoxymethoxymethylová, propoxymethoxymethylová, isopropoxymethoxymethylová, butoxymethoxymethylová, isobutoxymethoxy methylová, terč.butoxymethoxymethylová, 2-methoxyethoxymethylová, 2-ethoxyethoxymethylová, 2-propoxyethoxymethylová, 2-isopropoxyethoxymethylová,
2-butoxyethoxymethylová, 2-isobutoxyethoxymethylová
2- terc.butoxyethoxymethylová, 3-methoxypropoxymethylová, 3-ethoxypropoxymethylová, 3-propoxypropoxymethylová, 3-isopropoxypropoxymethylová,
3- butoxypropoxymethylová, 3-isobutoxypropoxymethylová, 3-terc.butoxypropoxymethylová, 4-methoxybutoxy methylová, 4-ethoxybutoxymethylová, 4-propoxybutoxymethylová, 4-isopropoxybutoxymethylová,
4- butoxybutoxymethylová, 4-isobutoxybutoxy a
4-terc.butoxybutoxymethylová skupina, zejména nižší alkoxysubstituové nižší alkoxymethylskupiny, ze kterých je výhodná 2-methoxymethoxymethylová skupina;
halogenované nižší alkoxymethylové skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethoxymethylová a bis(2-chlorethoxy)methylová skupina; a nižší alkoxysubstituované ethylskupiny, jako je
1-ethoxyethylová, 1-methyl-l-methoxyethylová a l-isopropoxyethylová skupina;
ostatní substituované ethylskupiny, výhodně:
halogenované ethylskupiny, jako je 2,2,2-trichlorethylskupina; a arylselenylsubstituované ethylskupiny, ve kterých je arylová část definována shora, jako je 2-(fenylselenyl)ethylskupina;
aralkylové skupiny, výhodné alkylskupiny obsahující 1 až
4, výhodněji 1 až 3, nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou substituované 1 až 3 arylskupinami definovanými a popsanými shora, které mohou být nesubstituované (jako je benzylová, fenethylová, 1-fenylethylová,
3- fenylpropylová, a-naftylmethylová, β-naftylmethylová, difenylmethylová, trifenylmethylová, α-naftyldifenylmethylová a 9-antrylmethylová skupina) nebo substituované na arylové části nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylendioxyskupinou mající 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methylendioxyskupinou [jako je 4-methylbenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, 3,4,5-trimethylbenzylová, 4-methoxybenzylová, 4-methoxyfenyldifenylmethylová, 2-nitrobenzylová, 4-nitrobenzylová, 4-chlorbenzoylová, 4-brombenzoylová, 4-kyanobenzylová,
4- kyanobenzyldifenylmethylová, bis(2-nitrofenyl)methylová a piperonylová skupina];
alkoxykarbonylové skupiny, zejména skupiny, které mají 2 až 7, výhodněji 2 až 5 atomů uhlíku a které mohou být nesubstituované (jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, terč.butoxykarbonylová a isobutoxykarbonylová skupina) nebo substituované atomem halogenu nebo tri-substituovanou silylskupinou, například tri(nižší alkylsilyl)skupinou (jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová a 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina);
alkenyloxykarbonylové skupiny, ve kterých alkenylová část obsahuje 2 až 6, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinyloxykarbonylová a alkoxykarbonylová skupina;
sulfoskupiny; a aralkyloxykarbonylskupiny, ve kterých aralkylová část je definovaná a popsaná shora a ve kterých arylový kruh, jestliže je substituován, výhodné obsahuje jeden nebo dva nižší alkoxy nebo nitrosubstituenty, jako je benzyloxykarbonylová, 4-methoxybenzyloxykarbonylová,
3,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová, 2-nitrobenzyloxykarbo nylová a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Výhodné chránící skupiny jsou obvykle acylskupiny, alkoxyalkylskupiny, alkoxyalkoxyalkylskupiny a trialkylsilylskupiny. Zvlášť výhodné chránící skupiny zahrnují:
alkanoylskupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je acetylová, butyrylová, isobutyrylová, pivaloylová a valerylová skupina, zejména acetylová skupina;
aromatické karboxylické acylskupiny, jako je benzylová skupina nebo naftoylová skupina a odpovídající skupiny substituované jak je popsáno shora ve vztahu k substituovaným fenylskupinám;
alkoxykarbonylskupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina a odpovídající skupiny substituované jak je popsáno shora ve vztahu k substituovaným fenylskupinám, jako je 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina;
alkoxyalkylskupiny, ve kterých alkoxylová a alkylová část nezávisle obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a jsou vybrány z alkylskupin zahrnutých v těch, které jsou definovány ve vztahu k R1 a které mají 1 až 4 atomy uhlíku; příklady takových alkoxyalkylskupin zahrnují methoxymethylovou, ethoxymethylovou, propoxymethylovou, isopropoxymethylovou, butoxymethylovou, isobutoxymethylovou, terč.butoxymethylovou, 2-methoxyethylovou,
2-ethoxyethylovou, 2-propoxyethylovou, 2-isopropoxyethylovou, 2-butoxyethylovou, 2-isobutoxyethylovou,
2-terč.butoxyethylovou, 3-methoxypropylovou, 3-ethoxypropylovou, 3-propoxypropylovou, 3-isopropoxypropylovou,
3- butoxypropylovou, 3-isobutoxypropylovou, 3-terc.butoxypropylovou, 4-methoxybutylovou, 4-ethoxybutylovou,
4- propoxybutylovou, 4-isopropoxybutylovou, 4-butoxybutylovou, 4-isobutoxybutylovou a 4-terc.butoxybutylovou skupinu, ze kterých je vhodná methoxymethylová skupina;
benzylskupiny, které mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované jak je uvedeno shora ve vztahu k substituovaným fenylskupinám, například benzylová a p-methoxybenzylová skupina;
alkenyloxykarbonylskupiny obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, například allyloxykarbonylová, 1-propenyloxykarbonylová, 2-butenyloxykarbonylová a 2-pentenyloxykarbonylová, ze kterých je výhodná allyloxykarbonylová skupina;
alkoxyalkoxyalkylskupiny, ve kterých alkoxylová a alkylová část nezávisle obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a jsou vybrány z alkylskupin zahrnutých v těch, které jsou definovány ve vztahu k R1 a které mají 1 až 4 atomy uhlíku; příklady takových alkoxyalkoxyalkylových skupin zahrnují alkoxyalkoxymethylové skupiny, jako je methoxymethoxymethylová, ethoxymethoxymethylová, propoxymethoxymethylová, isopropoxymethoxymethylová butoxymethoxymethylová, isobutoxymethoxymethylová, terč.butoxymethoxymethylová, 2-methoxyethoxymethylová, 2-ethoxyethoxymethylová, 2-propoxyethoxymethylová, 2-isopropoxyethoxymethylová, 2-butoxyethoxymethylová,
2- isobutoxyethoxymethylová, 2-terc.butoxyethoxymethylová
3- methoxypropoxymethylová, 3-ethoxypropoxymethylová, 3-propoxypropoxymethylová, 3-isopropoxypropoxymethylová, 3-butoxypropoxymethylová, 3-isobutoxypropoxymethylová, 3-terc.butoxypropoxymethylová, 4-methoxybutoxymethylová, 4-ethoxybutoxymethylová, 4-propoxybutoxy18 methylová, 4-isopropoxybutoxymethylová,
4-butoxybutoxymethylová, 4-isobutoxybutoxy a
4-terc.butoxybutoxymethylová skupina, ze kterých je výhodná 2-methoxymethoxymethylová skupina; a trialkylsilylskupiny, ve kterých álkylové části nezávisle obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a které jsou s rovným nebo rozvětveným řetězcem a které jsou vybrány z alkylskupin uvedených ve vztahu k R1 a které mají 1 až 4 atomy uhlíku nebo ve kterých mohou být jedna nebo dvě alkylskupiny nahrazeny fenylskupinami; příklady takových trialkylsilylových skupin zahrnují trimethylsilylovou, terč.butyldimethylsilylovou, terč.butyldifenylsilylovou a di-terc.butylfenylsilylovou skupinu, ze kterých je výhodná terc.butyldimethylsilylová skupina.
Ze shora uvedených chránících skupin, v případě chránících skupin pro chráněné hydroxyalkylové skupiny, dáváme přednost alifatickým acylskupinám obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku, jako je zejména acetylskupina, aralkyloxykarbonylskupinám, jako je zejména 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylskupinám, jako je allyloxykarbonylskupina, alkoxyalkylskupinám, jako je methoxymethylskupina, alkoxyalkoxyalkylovým skupinám, jako je 2-methoxyethoxymethylskupina a trialkylsilylskupinám, jako je terc.butyldimethylsilylskupina.
Specifické příklady alkylskupin obsahujících 1 až 12 atomů uhlíku a substituované hydroxyskupinou zahrnují hydroxymethylovou, 1-hydroxyethylovou, 1-hydroxypropylovou, 2-hydroxypropylovou, 1-hydroxy-l-methylovou, 1-hydroxybutylovou, 2-hydroxybutylovou, 3-hydroxybutylovou, l-hydroxy-2-methylpropylovou, l-hydroxypentylovou,
1-hydroxy-3-methylbutylovou, 1-hydroxyhexylovou,
1-hydroxyheptylovou, 1-hydroxynonylovou, 1-hydroxydecylovou, 1-hydroxyundecylovou a 1-hydroxydodecylovou skupinu, ze kterých dáváme přednost hydroxymethylové, 1-hydroxyethylové, 1-hydroxypropylové, 1-hydroxy-l-methylethylové, 1-hydroxybutylové, l-hydroxy-2-methylpropylové, 1-hydroxypentylové a 1-hydroxy-3-methylbutylové skupině.
Jestliže kterýkoliv ze symbolů R2a, R2^, R2?3 nebo R2^ znamená skupinu obecného vzorce -(0=0)-31 a B1 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, pak tato skupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 12 atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují alkylskupiny popsané ve vztahu k R1. V těchto případech jsou však vhodné skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodnější jsou skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku. Z nich jsou nejvýhodnější methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová a pentylová skupina.
Jestliže kterýkoliv ze symbolů R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená skupinu obecného vzorce -(C^OJ-B1, B1 znamená skupinu obecného vzorce -0-D a znamená chránící skupinu pro karboxyskupinu, kde karboxy-chránící skupina může být jakákoliv chránící skupina popsaná v Protective Groups in Organic Synthesys, popsaná shora. Obvykle, chránící skupina je výhodně ester tvořící skupina a příklady takových skupin zahrnují:
alkylskupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, výhodněji až 6 atomů hlíku, jak je uvedeno ve vztahu k R1 a vyšší alkylskupiny, jak jsou dobře známé ve stavu techniky, jako je heptylová, oktylová, nonylová, decylová, tridecylová, pentadecylová, oktadecylová, nonadecylová a icosylová skupina, nejvýhodnější jsou methylová, ethylová a terč.butylová skupina;
cykloalkylskupiny obsahující 3 až 7 atomů atomů uhlíku, například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina;
aralkylskupiny, ve kterých alkylová část obsahuje l až 3 atomy uhlíku a arylová část je karbocyklická aromatická skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která může být substituovaná nebo nesubstituovaná a v případě, že je substituovaná, obsahuje alespoň jeden ze substituentů β definované a popsané výše, ačkoliv výhodné jsou nesubstituované skupiny; příklady takových aralkylskupin zahrnují benzylovou, fenetylovou, 1-fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, 2-fenylpropylovou, 1-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou, 2-(1-naftyl)ethylovou, 2-(2naftyl)ethylovou, benzhydrylovou (tj. difenylmethylovou), trifenylmethylovou, bis(o-nitrofenyl)methylovou,
9-anthrylmethylovou, 2,4,6-trimethylbenzylovou, 4-brombenzylovou, 2-nitrobenzylovou, 4-nitrobenzylovou,
3- nitrobenzylovou, 4-methoxybenzylovou a piperonylovou skupinu;
alkenylskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je vinylová, allylová, 2-methylallylová, 1-propenylová, isopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová,
1- pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová,
4- hexenylová a 5-hexenylová skupina, ze kterých jsou vhodné vinylová, allylová, 2-methylallylová, 1-propenylová isopropenylová a butenylová skupina a nejvýhodnější jsou allylová a 2-methylallylová skupina;
halogenalkylskupiny obsahující 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterých je alkylová část definovaná a popsaná ve vztahu k alkylskupinám uvedeným shora a atom halogenu je chlor, fluor, brom nebo jod, jako je 2,2,2-trichlorethylová, 2-haloethylová (například
2- chlorethylová, 2-fluorethylová, 2-bromethylová nebo 2-jodethylová skupina), 2,2,2-dibromethylová a 2,2,221 tribromethylová skupina;
substituované silylalkylskupiny, ve kterých je alkylová část definovaná a popsaná shora a silylová skupina obsahuje do 3 substituentů vybraných ze souboru který zahrnuje alkylskupiny obsahující 1 až 6 atomů a fenylskupiny, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru substituentů β, definovaný a popsaný shora, například 2-trimethylsilylethylová skupina; ' ΐ
fenylové skupiny, ve kterých je fenylskupina nesubstituovaná nebo je substituovaná, výhodně alespoň jednou alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinou, například fenylová, tolylová a benzamidofenylová skupina;
fenacylové skupiny, které mohou být nesubstituované nebo mají alespoň jeden substituent β definovaný a popsaný shora, například fenacylová skupina samotná nebo p-bromfenacylová skupina;
cyklické a acyklické terpenylové skupiny, například geranylová, nerylová, linalylová, fytylová, menthylová (zejména m- a p-menthylová), thujylová, karylová, pinanylová, bornylová, notkarylová, norpinanylová, norbornylová, menthenylová, kamfenylová a norbornenylová skupina; s alkoxymethylskupiny, ve kterých alkoxylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a může být samotná substituovaná j ednou nesubstituovanou alkoxyskupinou, jako je methoxymethylová, ethoxymethylová, propoxymethylová, isopropoxymethylová, butoxymethylová a methoxyethoxymethylová skupina;
alifatické acyloxyalkylskupiny, ve kterých acylskupina znamená výhodně alkanoylskupinu a výhodněji alkanoylskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodné 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxymethylová, propionyloxymethylová, butyryloxymethylová, isobutyryloxymethylová, pivaloyloxymethylová,
1- acetoxyethylová, 1-isobutyryloxyethylová, 1-pivaloyloxypropylová, 2-methyl-l-pivaloyloxypropylová,
2- pivaloyloxypropylová, 1-isobutyryloxyethylová,
1- isobutyryloxypropylová, 1-acetoxypropylová, 1-acetoxy2- methylpropylová, 1-propionyloxyethylová, 1-propionyloxypropylová, 2-acetoxypropylová a 1-butyryloxyethylová skupina;
cykloalkyl-substituované alifatické acyloxyalkylskupiny, ve kterých acylskupina je výhodně alkanoylová skupina a výhodněji alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde cykloalkylový substituent obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je (cyklohexylacetoxy)methylová,
1-(cyklohexylacetoxy)ethylová, 1-(cyklohexylacetoxy)propylová, 2-methyl-l-(cyklohexylacetoxy)methylová,
1-(cyklopentylacetoxy)ethylová, 1-(cyklopentylacetoxy)propylová a 2-methyl-l-(cyklopentylacetoxy)propylová skupina;
alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, zejména l-(alkoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, ve kterých alkoxylová část obsahuje 1 až 10, výhodně 1 až 6 a ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1-methoxykarbonyloxyethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová, 1-propoxykarbonyloxyethylová, l-isopropoxykarbonyloxyethylová, 1-butoxykarbonyloxyethylová, l-isobutoxykarbonyloxyethylová, 1-sek.butoxykarbonyloxyethylová , 1-terc.butoxykarbonyloxyethylová, l-(l-ethylpropoxykarbonyloxy)ethylová a l-(l,l-dipropyl23 butoxykarbonyloxy)ethylová skupina a další alkoxykarbonylalkylskupiny, ve kterých jak alkoxyskupiny tak alkylskupiny obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-methyl-l-(isopropoxykarbonyloxy)propylová,
2-(isopropoxykarbonyloxy)propylová, isopropoxykarbonyloxymethylová, terč.butoxykarbonyloxymethylová, methoxykarbonyloxymethylová a ethoxykarbonyloxymethylová skupina;
cykloalkylkarbonyloxyalkylové a cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, výhodné 3 až 7 atomů uhlíku, která je mono- nebo polycyklická a je popřípadě substituovaná alespoň jednou (a výhodně pouze jednou) alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například vybrané z alkylskupin uvedené shora) a alkylová část tvoří 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku (například vybrané ze soubouru alkylskupin uvedených shora) a nejvýhodněji methylová, ethylová nebo propylová skupina, například 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylová, 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethylová, cyklopentyloxykarbonyloxymethylová, cyklopentylkarbonyloxymethylová, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylová, 1-cyklohexylkarbonyloxyethylová, 1-cyklopentyloxykarbonyloxyethylová, 1-cyklopentylkarbonyloxyethylová,
1- cykloheptyloxykarbonyloxyethylová, 1-cykloheptylkarbonyloxyethylová, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylová, 1-methylcyklopentyloxykarbonyloxymethylová,
2- methyl-l- (1-methylcyklohexylkarbonyloxy) propylová,
1- (1-methylcyklohexylkarbonyloxy)propylová, 2-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy )propylová, 1-(cyklohexylkarbonyloxy ) propylová , 2-(cyklohexylkarbonyloxyjpropylová,
2- methyl-l- (1-methylcyklopentylkarbonyloxy) propylová, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propylová, 2-(lmethylcyklopentylkarbonyloxy)propylová, 1-(cyklopentylkarbonyloxy)propylová, 2-(cyklopentylkarbonyloxy)pro24 pylová, 1-(1-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylová,
1-(1-methylcyklopentylkarbonyloxy)propylová, adamantyloxykarbonyloxymethylová, adamantylkarbonyloxymethylová,
1- adamantyloxykarbonyloxyethylová a 1-adamyntylkarbonyloxyethylová skupina;
cykloalkylalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyskupina obsahuje jeden cykloalkylový substituent, kde cykloalkylový substituent obsahuje 3 až 10, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku a je mono- nebo polycyklický, například cyklopropylmethoxykarbonyloxymethylová, cyklobutylmethoxykarbonyloxymethylová, cyklopentylmethoxykarbonyloxymethylová, cyklohexylmethoxykarbonyloxymethylová, 1-(cyklopropylmethoxykarbonyloxy)ethylová , 1- (cyklobutylmethoxykarbonyloxy)ethylová, 1-(cyklopentylmethoxykarbonyloxy)ethylová a l-(cyklohexylmethoxykarbonyloxy)ethylová skupina;
terpenylkarbonyloxyalkylové a terpenyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých terpenylová skupina je popsána shora a je výhodně cyklická terpenylová skupina, například l-(menthyloxykarbonyloxy)ethylová, l-(menthylkarbonyloxy)ethylová, menthyloxykarbonyloxymethylová, menthylkarbonyloxymethylová, 1-(3-pinanyloxykarbonyloxy) ethylová, l-(3-pinanylkarbonyloxy)ethylová, 3-(pinanyloxykarbonyloxymethylová a 3-pinanylkarbonyloxymethylová skupina;
5-alkylové nebo 5-fenylové [které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem β, jak je uvedeno a popsáno shora](2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkylové skupiny (které jsou stejné nebo různé) a obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, například (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylJmethylová, (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová, (5-isopropyl
2- oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová, 5-terč.buty1-2-oxo-l, dioxolen-4-yl)methylová a l-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)ethylová skupina; a jiné skupiny, jako je ftalidylová, indanylová a
2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-l,3-benzodioxolen-4-ylová skupina;
Z těchto skupin pokládáme za výhodnou benzylovou, allylovou, methylovou a ethylovou skupinu.
Alternativně, B1 může znamenat skupinu obecného vzorce -NRaRb (kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku), tj. aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu, ve které každý alkyl obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku. Alkylskupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku a příklady takových skupin jsou uvedeny shora ve vztahu k R1. Nicméně, v těchto případech jsou výhodné ty skupiny, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji ty skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Z těchto alkylaminoskupin jsou výhodné methylaminová, dimethylaminová, ethylaminová, diethylaminová, isopropylaminová, propylaminová, butylaminová, pentylaminová, hexylaminová a nonylaminová skupina, přičemž dimethylaminová, diethylaminová, isopropylaminová a butylaminová skupina jsou nejvýhodnější.
Jestliže B1 znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, 1-piperidinylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nebo 4-morfolinylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, neplatí zde žádné omezení na povahu substituentu a mohou být přítomné skupiny, které jsou známé ve stavu techniky. Příklady takových substituentů zahrnují následující substituenty a;
alkylskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová a terč.butylová skupina;
alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem, jako je methoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová, butoxylová, isobutoxylová, sek.butoxylová a terc.butoxylová skupina;
fenylové skupiny;
nitroskupiny; a amino a mono- a di- alkylaminoskupiny, jako jsou skupiny popsané výše, mající obecný vzorec -NRaRb.
Zde neplatí žádné zvláštní omezení na počet substituentů na těchto heterocyklických skupinách, maximální počet je omezen pouze počtem substituovatelných poloh a v některých případech stérickým omezením. Obvykle jsou výhodné 1 až 3 substituenty, přičemž 1 substituent je výhodnější.
Příklady popřípadě substituovaných 1-pyrrolidinylových skupin, které mohou být reprezentovány B1 ve shora uvedené skupině obecného vzorce -(C=O)-BX, zahrnují 1-pyrrolidinylovou, 3-methoxy-l-pyrrolidinylovou a 3-ethoxy-l-pyrrolidinylovou skupinu.
Příklady popřípadě substituovaných 1-piperidylových skupin, které mohou být reprezentovány B1 ve shora uvedené skupině obecného vzorce -(OO)-B1, zahrnují 1-piperidinylovou, 3-methoxy-1-piperidinylovou a 4-methoxy-l-piperidinylovou skupinu.
Příklady popřípadě substituovaných 1-morfolinylových skupin, které mohou být reprezentovány B1 ve shora uvedené skupině obecného vzorce -(0=0)-81 zahrnují 1-morfolinylovou, 4-methyl-l-morfolinylovou a 4-ethyl-l-morfolinylovou skupinu.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2b R2c nebo R2d znamená skupinu vzorce skupiny obecného vzorce -NRcRd (kde Rc znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Rd znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), jedná se o mono- nebo dialkylaminoskupiny, ve kterých alkylová část může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových alkylskupin zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou a terč.butylovou skupinu. Příklady takových mono- nebo dialkylaminových skupin zahrnují methylaminovou, dimethylaminovou, ethylaminovou, diethylaminovou, propylaminovou, dipropylaminovou, isopropylaminovou, butylaminovou a isobutylaminovou skupinu, ze kterých je výhodná methylaminová, dimethylaminová, “ ethylaminová nebo diethylaminová skupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená chráněnou hydroxyskupinu, neplatí žádné omezení na podstatu chráněné skupiny, zejména jestliže výsledná sloučenina je použita jako synthetický meziprodukt. Jestliže sloučenina má být použita pro farmaceutické použití, měla by být výsledná sloučenina farmaceuticky přijatelná. Příklady chránících skupin pro hydroxyskupiny jsou popsány v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wut; John Wiley and Sons, lne., New York (1991) uváděná shora. Výhodné chránící skupiny jsou obvykle jak je popsáno shora ve vztahu k chránícím skupinám, které se mohou použít pro chráněné hydroxyalkylové skupiny. V tomto případě jsou nejvhodnější benzylskupiny, zejména benzyl a p-methoxybenzylskupiny, alkoxyalkylskupiny, zejména methoxymethylskupina, alkoxyalkoxyalkylskupiny, zejména
2-methoxyethoxymethylskupina, alkenylskupiny, allylová skupina, trialkylsilylskupiny, zejména terč.butyldimethylsilylskupina a alkanoylskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, zejména acetylskupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, tato alkoxyskupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 10 atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, butoxylovou, isobutoxylovou, sek.butoxylovou, terč.butoxylovou, pentyloxylovou, isopentyloxylovou,
2- methylbutoxylovou, neopentyloxylovou, 1-ethylpropoxylovou, hexyloxylovou, 4-methylpentyloxylovou, 3-methylpentyloxylovou, 2-methylpentyloxylovou, 1-methylpentyloxylovou,
3,3-dimethylbutoxylovou, 2,2-dimethylbutoxylovou, 1,1dimethylbutoxylovou, 1,2-dimethylbutoxylovou, 1,3-dimethylbutoxylovou , 2,3-dimethylbutoxylovou, 2-ethylbutoxylovou, heptyloxylovou, 1-methylhexyloxylovou, 2-methylhexyloxylovou,
3- methylhexyloxylovou, 4-methylhexyloxylovou, 5-methylhexyloxylovou, l-propylbutoxylovou, 4,4-dimethylpentyloxylovou, oktyloxylovou, 1-methylheptyloxylovou, 2-methylheptyloxylovou, 3-methylpentyloxylovou, 4-methylheptyloxylovou,
5-methylheptyloxylovou, 6-methylheptyloxylovou, 1-propylpentyloxylovou, 2-ethylhexyloxylovou, 5,5-dimethylhexyloxylovou, nonyloxylovou, 3-methyloktyloxylovou, 4-methyloktyloxylovou, 5-methyloktyloxylovou, 6-methyloktyloxylovou, 1-propylhexyloxylovou, 2-ethylheptyloxylovou, 6,6dimethylheptyloxylovou, decyloxylovou, 1-methylnonyloxylovou, 3-methylnonyloxylovou, 8-methylnonyloxylovou,
3-ethyloktyloxylovou, 3,7-dimethyloktyloxylovou a 7,7-dimethyloktyloxylovou skupinu. Výhodné jsou ty skupiny, které obsahují 1 až 5 atomů uhlíku a výhodnější jsou skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2t>, R2c nebo R2d znamená skupinu obecného vzorce -0-82-(0=0)-81 a B2 znamená alkylenskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, tato skupina může být například methylenová, ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová nebo pentamethylenová skupina, výhodně methylenová, ethylenová nebo trimethylenová skupina. B1 ve výše uvedené skupině obecného vzorce -0-82-(0=0)-81 může být jakákoliv skupina definovaná a popsaná shora pro B1 ve skupině obecného vzorce -(0=0)-81 shora.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená skupinu obecného vzorce -O-B2-b3 a B2 znamená alkylenskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, tato skupina může být jakákoliv skupina definovaná a popsaná pro B2 ve skupině obecného vzorce -O-B^COOJ-B1, výhodně ethylenová, trimethylenová nebo tetramethylenová skupina.
Jestliže B3 ve výše uvedené skupině obecného vzorce -O-B2-B3 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkoxyskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, butoxylovou, pentyloxylovou a 5-methylpentyloxylovou skupinu, ze kterých je výhodná methoxylová, ethoxylová a propoxylová skupina.
Jestliže B3 ve výše uvedené skupině obecného vzorce —0—B2—B3 znamená alkylthioskupinu obsahující l až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkylthioskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, butylthioskupinu a pentylthioskupinu, ze kterých je výhodná methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina a butylthioskupina.
Jestliže B3 ve výše uvedené skupině obecného vzorce -O-B2-B3 znamená alkylsulfinylskupinu obsahující l až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkylsulfinylskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují methylsulfinylovou, ethylsulfinylovou, propylsulfinylovou, isopropylsulfinylovou, butylsulfinylovou a pentylsulfinylovou skupinu, ze kterých je výhodná methylsulfinylová, ethylsulfinylová, propylsulfinylová a butylsulfinylová skupina.
Jestliže B3 ve výše uvedené skupině obecného vzorce -O-B2-B3 alkylsulfonylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkylsulfonylskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, propylsulfonylovou, isopropylsulfonylovou, butylsulfonylovou a pentylsulfonylovou skupinu, ze kterých je •výhodná methylsulfonylová, ethylsulfonylová, propylsulfonylová a butylsulfonylová skupina.
Jestliže B3 ve výše uvedené skupině obecného vzorce -O-B2-B3 alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová část může být alkylskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodné 1 až 4 atomy uhlíku, s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují methylsulfonylaminovou, ethylsulfonylaminovou, propylsulfonylaminovou, isopropylsulfonylaminovou, butylsulfonylaminovou, isobutylsulfonylaminovou, pentylsulfonylaminovou,
3-methylsulfonylaminovou, hexylsulfonylaminovou a 4-methylpentylsulfonylaminovou skupinu, ze kterých je výhodná methylsulfonylaminová, ethylsulfonylaminová, isopropylsulfonylaminová, butylsulfonylaminová, isobutylsulf onylaminová a pentylsulfonylaminová skupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená skupinu obecného vzorce -CH=N-OB4 a B4 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato skupina může být alkylskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady takových skupin zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou a isobutylovou skupinu, ze kterých je výhodná methylová, ethylová a propylová skupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2*3, R2c nebo R2d znamená alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkylthioskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, butylthioskupinu, isobutylthioskupinu, sek.butylthioskupinu, terc.butylthioskupinu, pentylthioskupinu, isopentylthioskupinu, neopentylthioskupinu, terč.pentylthioskupinu, hexylthioskupinu a isohexylthioskupinu, ze kterých je výhodná methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina a butylthioskupina a výhodnější je methylthioskupina a ethylthioskupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2*3, R2c nebo R2^ znamená alkylsulfinylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkylsulfinylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů, výhodně l/až 4 atomy uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methylsulfinylovou, ethylsulfinylovou, propylsulfinylovou, isopropylsulfinylovou, butylsulfinylovou, isobutylsulfinylovou, sek.butylsulfinylovou, terč.butylsulfinylovou, pentylsulfinylovou, isopentylsulfinylovou, neopentylsulfinylovou, terč.pentylsulfinylovou, hexylsulfinylovou a isohexylsulfinylovou skupinu, ze kterých je výhodná methylsulfinylová, ethylsulfinylová, propylsulfinylová, isopropylsulfinylová a butylsulfinylová skupina a výhodnější je methylsulfinylová a ethylsulfinylová skupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená alkylsulfonylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkylsulfonylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, propylsulfonylovou, isopropylsulfonylovou, butylsulfonylovou, isobutylsulfonylovou, sek.butylsulfonylovou, terč.butylsulfonylovou, pentylsulfonylovou, isopentylsulfonylovou, neopentylsulfonylovou, terč.pentylsulfonylovou, hexylsulfonylovou a isohexylsulfonylovou skupinu, ze kterých je výhodná methylsulfonylová, ethylsulfonylová, propylsulfonylová, isopropylsulfonylová a butylsulfonylová skupina a výhodnější je methylsulfonylová a ethylsulfonylová skupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2t>, R2c nebo R2d znamená alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová část může být alkylskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují methylsulfonylaminovou, ethylsulfonylaminovou, propylsulfonylaminovou, isopropylsulfonylaminovou, butylsulfonylaminovou, isobutylsulfonylaminovou, pentylsulfonylaminovou,
3-methylsulfonylaminovou,.hexyIsulfonylaminovou a 4-methylpentylsulfonylaminovou skupinu, ze kterých je výhodná methylsulfonylaminová, ethylsulfonylaminová, isopropylsulfonylaminová, butylsulfonylaminová, isobutylsulf onylaminová a pentylsulfonylaminová skupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2*3, R2c nebo R2t* znamená skupinu obecného vzorce -SO2NReR^ (kde Re znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Rf znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), tato skupina je mono- nebo dialkylaminosulfonylová skupina, ve které každá alkylskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Každá alkylskupina může být alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6, výhodné 1 až 4 atomy uhlíku a příklady takových alkylskupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku zahrnují skupiny, které jsou uvedeny ve vztahu k R1. Příklady takových alkylaminosulfonylskupin zahrnují dimethylaminosulfonylovou, diethylaminosulfonylovou, propylaminosulfonylovou, isopropylaminosulfonylovou, butylaminosulfonylovou, pentylaminosulfonylovou a hexylaminosulfonylovou, ze kterých je výhodná dimethylaminosulfonylová, diethylaminosulfonylová, isopropylaminosulf onylová a butylaminosulfonylová skupina.
Jestliže R2a a R2b jsou sousední a společně tvoří skupinu obecného vzorce -O-(CH2)m-O-, m znamená celé číslo 1 až 3 a tato skupina může být methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, trimethylendioxyskupina nebo propylendioxyskupina, výhodně methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina.
Jestliže kterýkoliv symbol R2a, R2b, R2c nebo R2d znamená atom halogenu, pak může být například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují substituovanou fenylskupinu, která může být reprezentována následující parciální strukturou:
kde R2a, R2b, R2c nebo R2d jsou definovány shora.
Příklady výhodných substituovaných fenylskupin, které mohou být reprezentovány shora uvedeným parciálním vzorcem zahrnuj í 3,4-methylendioxyfenylovou, 2,3-methylendioxyfenylovou, 3,4-ethylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 2-ethoxyfenylovou, 4-methoxy fenylovou, 2,3-dimethoxyfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-trimethoxyfenylovou, 2,4,5trimethoxyfenylovou, 2-chlorfenvlovou, 4-chlorfenylovou,
2-fluorfenylovou, 2-bromfenylovou, 2-methylfenylovou,
2- trifluormethylfenylovou, 3-trifluormethylfenylovou,
4-trifluormethylfenylovou, 2-nitrofenylovou, 2-hydroxy3- methoxyfenylovou, 2-methoxy-4-hydroxyfenylovou, 2-methoxy4- methylfenylovou, 2-methoxy-4-dimethylaminofenylovou, 2,3dimethoxy-5-nitrofenylovou, 2,3-dimethoxy-5-dimethylaminofenylovou, 2-methoxy-4-diethylaminofenylovou,
2-(methoxymethoxy)fenylovou, 2-methoxy-4-benzyloxyfenylovou,
2-benzyloxy-3-methoxyfenylovou, 2-methoxy-4-kyanofenylovou,
2,4-dimethoxy-5-kyanofenylovou, 2-methoxy-4-methylthiofenylovou, 2-methoxy-4-methylsulfinylfenylovou, 2-methoxy-4methylsulfonylfenylovou, 2-methoxy-4-ethoxyfenylovou,
2-methoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenylovou, 2-methoxy4-(1-hydroxypropyl)fenylovou, 2-methoxy-4-(l-hydroxy-2methylpropyl)fenylovou, 2-methoxy-4-(1-hydroxybutyl)fenylovou, 2-methoxy-(l-hydroxy-3-methylbutyl)fenylovou, 2-methoxy-4-propionylfenylovou, 2-methoxy-4-isobutyrylfenylovou, 2-methoxy-4-butyrylfenylovou, 2-methoxy-4isovalerylfenylovou, 2-methoxy-4-isopropylsulfonylfenylovou,
2- methoxy-4-isobutylsulfonylfenylovou, 2,4-dimethoxy-5-butylaminosulfonylfenylovou a 2-chlor-4-methoxyfenylovou skupinu.
Z těchto skupin je výhodná 3,4-methylendioxyfenylová,
2.3- dimethylendioxyfenylová, 3,4-ethylendioxyfenylová,
2.3- ethylendioxyfenylová, 2,3-dimethoxyfenylová,
2.4- dimethoxyfenylová, 2,5-dimethoxyfenylová, 2-hydroxy3- methoxyfenylová, 2-methoxy-4-hydroxyfenylová, 2,3,4trimethoxyfenylová, 2,4,5-trimethoxyfenylová, 2-methoxy4- ethoxyfenylová, 2-methoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenylová, 2-methoxy-4-(1-hydroxypropyl)fenylová, 2-methoxy-4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)fenylová, 2-methoxy4-(1-hydroxybutyl)fenylová, 2-methoxy-(l-hydroxy-3methylbutyl)fenylová, 2-methoxy-4-propionylfenylová, 2-methoxy-4-isobutyrylfenylová, 2-methoxy-4-butyrylfenylová,
- 35 2-methoxy-4-isovalerylfenylová, 2-methoxy-4-isopropylsulfonylfenylová, 2-methoxy-4-isobutylsulfonylfenylová,
2,4-dimethoxy-5-butylaminosulfonylfenylová a2-chlor-4methoxyfenylová skupina.
Jestliže R3 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkylskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a příklady zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, pentylovou, isopentylovou, 2-methylbutylovou, neopentylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 4-methylpentylovou, 3-methylpentylovou, 2-methylpentylovou, 1-methylpentylovou, 3,3-dimethylbutylovou, 2,2,dimethylbutylovou, 1,1-dimethylbutylovou, 1,2-dimethylbutylovou,
1,3-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou a 2-ethylbutylovou skupinu. Z těchto skupin jsou výhodné skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, výhodnější jsou skupiny obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště isopropylovára terč.butylová skupina.
Jestliže R4 ve sloučenině obecného vzorce I znamená skupinu vzorce II, III, IV, V, VI, VII, VIII nebo IX a kterýkoliv symbol A1, A2 a A3 znamená alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují methylenovou, ethylenovou, 1-methylethylenovou, propylenovou, trimethylenovou, tetraměthylenovou, pentamethylenovou a hexamethylenovou skupinu, výhodně skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Jestliže R4 ve sloučenině obecného vzorce I znamená skupinu vzorce II, III, IV, V, VI, VII, VIII nebo IX a kterýkoliv symbol A1, A2 a A3 znamená alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují vinylovou, 2-propenylenovou, 2-butenylenovou a
3-butenylenovou skupinu, ze kterých je výhodná vinylová a
2- propenylenová skupina.
Jestliže R4 ve sloučenině obecného vzorce I znamená skupinu vzorce IX, III nebo VI a R5a a R5b znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být alkylskupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a příklady zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, pentylovou, isopentylovou, 2-methylbutylovou, neopentylovou,
1- ethylpropylovou, hexylovou, 4-methylpentylovou,
3- methylpěntylovou, 2-methylpentylovou, 1-methylpentylovou,
3.3- dimethylbutylovou, 2,2-dimethylbutylovou, l,1-dimethylbutylovou, 1,2-dimethylbutylovou, 1,3-dimethylbutylovou,
2.3- dimethylbutylovou a 2-ethylbutylovou skupinu. Z těchto skupin jsou výhodné methylová, ethylová, isopropylová, butylová a isobutylová skupina, výhodnější methylová a ethylová skupina.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a A4 znamená alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady takových skupin zahrnují methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou a pentamethylenovou skupinu, ze kterých je vhodná methylenová a ethylenová skupina.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a A4 znamená alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, tato skupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady takových skupin zahrnují vinylovou,
2- propenylenovou a 2-butenylenovou skupinu, výhodně vinylskupinu.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a R5c znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato skupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnují methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou a butoxylovou skupinu, ze kterých je výhodná methoxylová a ethoxylová skupina.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a R5c znamená případné substituovanou pyridylskupinu nebo R4 znamená skupinu vzorce VII nebo VIII a R8 znamená případně substituovanou pyridylskupinu, tato skupina může být 2-pyridylová, 3-pyridylová nebo 4-pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo která obsahuje jeden nebo více (výhodně 1 až 3) substituentů. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu substituentů a příklady zahrnují substituenty a, definované a popsané shora, například alkylové a alkoxylové skupiny, výhodněji methylové a methoxylové skupiny. Specifické příklady takových nesubstituovaných nebo substituovaných pyridylových skupin zahrnují 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, ’
4- methoxy-2-pyridylovou, 3-methyl-2-pyridylovou, 4-methoxy3-pyridylovou a 5-methoxypyridylovou skupinu, ze kterých je výhodná 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.
Jestliže R5a nebo R5*3 znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a R5c znamená případně substituovanou pyrimidinylskupinu nebo R4 znamená skupinu vzorce VII nebo VIII a R8 znamená popřípadě substituovanou pyrimidinylskupinu, tato skupina může být 2-pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová nebo
5- pyrimidinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo která obsahuje jeden nebo více (výhodné 1 až 3) substituentů. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu substituentů a příklady zahrnují substituenty a, definované a popsané shora, například alkylové a alkoxylové skupiny, výhodněji methylové a methoxylové skupiny. Specifické příklady takových nesubstituovaných nebo substituovaných pyridinylových skupin zahrnují 2-pyrimidinylovou, 4-pyrimidinylovou,
5-pyrimidinylovou, 2-methoxy-4-pyrimidinylovou, a 2-methoxy-5-pyrimidinylovou skupinu, ze kterých je výhodná 2-pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová a 5-pyrimidinylová skupina.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a R5c znamená případně substituovanou pyrazinylskupinu nebo R4 znamená skupinu vzorce VII nebo VIII a R8 znamená popřípadě substituovanou pyrazinylskupinu, toto je 2-pyrazinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo která obsahuje jeden nebo více (výhodně 1 až 3) substituentů. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu substituentů a příklady zahrnují substituenty a, definované a popsané shora, například alkylové a alkoxylové skupiny, výhodněji methylové a methoxylové skupiny. Specifické příklady takových nesubstituováných nebo substituovaných pyrazinylových skupin zahrnují 2-pyrazinylovou a 2-methoxy-5-pyrazinylovou skupinu.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a R5c znamená případně substituovanou pyrazolylskupinu nebo R4 znamená skupinu vzorce VII nebo VIII a R8 znamená popřípadě substituovanou pyrazolylskupinu, tato skupina může být 3-pyrazolylová nebo 2-pyrazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo která obsahuje jeden nebo více (výhodně 1 až 3) substituentů. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu substituentů a příklady zahrnují substituenty a, definované a popsané shora, například alkylové a alkoxylové skupiny, výhodněji methylové a methoxylové skupiny. Specifické příklady takových nesubstituovaných nebo substituovaných pyrazolylových skupin zahrnují 3-pyrazolylovou, 2-pyrazolylovou, 4-methyl-2pyrazolylovou a 4-methyl-3-pyrazolylovou skupinu, ze kterých je výhodná 3-pyrazolylová a 2-pyrazolylová skupina.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce
-A4R5c a R5c znamená případně substituovanou imidazolylskupinu nebo R4 znamená skupinu vzorce VII nebo VIII a R8 znamená popřípadě substituovanou imidazolylskupinu, tato skupina může být 2-imidazolylová, 3-imidazolylová nebo
4-imidazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo která obsahuje jeden nebo více (výhodně 1 až 3) substituentů. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu substituentů a příklady zahrnují substituenty a, definované a popsané shora, například alkylové a alkoxylově skupiny, výhodněji methylové a methoxylové skupiny. Specifické příklady takových nesubstituovaných nebo substituovaných imidazolylových skupin zahrnují 2-imidazolylovou, 3-imidazolylovou, 4-imidazolylovou, 2-methoxy-3-imidazolylovou a 2-methoxy-4-imidazolylovou skupinu, ze kterých je výhodná 2-imidazolylová a 3-imidazolylová skupina.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a R5c znamená případně substituovanou thiazolylskupinu nebo R4 znamená skupinu vzorce VII nebo VIII a R8 znamená popřípadě substituovanou thiazolylskupinu, tato skupina může být 2-thiazolylová, 4-thiazolylová nebo
5-thiazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo která obsahuje jeden nebo více (výhodně 1 až 3) substituentů. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu substituentů a příklady zahrnují substituenty a, definované a popsané shora, například alkylové a alkoxylové skupiny, výhodněji methylové a methoxylové skupiny. Specifické příklady takových nesubstituovaných nebo substituovaných thiazolylových skupin zahrnují 2-thiazolylovou, 4-thiazolylovou, 5-thiazolylovou, 2-methyl-4-thiazolylovou a 2-methoxy-4-thiazolylovou skupinu, ze kterých je výhodná 2-thiazolylová a 4-thiazolylová skupina.
Jestliže R5a nebo R5b znamenají skupinu obecného vzorce -A4R5c a R5c znamená případně substituovanou 1,2,4-triazolylskupinu nebo R4 znamená skupinu vzorce VII nebo Vlila R8 znamená popřípadě substituovanou 1,2,4-triazolylskupinu, tato skupina může být 1,2,4-triazol-l-ylová, l,2,4-triazol-3-ylová nebo 1,2,4-thiazol-4-ylová skupina, která je nesubstituovaná nebo která obsahuje jeden nebo více (výhodně 1 až 3) substituentů. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu substituentů a příklady zahrnují substituenty a, definované a popsané shora, například alkylové a alkoxylové skupiny, výhodněji methylové a methoxylové skupiny. Zvlášt výhodná je 1,2,4-triazol-l-ylová skupina.
Jestliže R5a a R5^ společně znamenají skupinu obecného vzorce
-(CH2)pi-(A5)p2-(CH2)p3(kde pl znamená celé číslo 1 nebo 2; p2 znamená 0 nebo 1; p3 znamená celé číslo 1 nebo 2; a A5 znamená atom kyslíku, iminoskupinu nebo alkyliminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), potom tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány heterocyklický kruh obsahující dusík. Příklady takových heterocyklických kruhů obsahujících dusík zahrnují l-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-methyl-l-piperazinylovou a
4-ethyl-l-piperazinylovou skupinu, ze kterých je výhodná 1-pyrrolidinylová, 1-morfolinylová, 1-piperazinylová a 4-methyl-l-piperazinylová skupina.
Jestliže R4 znamená skupinu vzorce V a R6 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato skupina může být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a příklady takových skupin zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou a butylovou skupinu, ze kterých je výhodná methylová, ethylová a propylová skupina.
Jestliže R4 znamená skupinu vzorce V a R6 znamená popřípadě substituovanou fenylskupinu, zde neplatí žádné omezení na povahu substituentů a jakýkoliv substituent obvykle používaný na fenylskupině ve sloučeninách tohoto typu může zde být použit. Příklady vhodných substituentů zahrnují následující substituenty β:
alkylskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek.butylová a terč.butylová skupina;
alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem, jako je methoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová, butoxylová, isobutoxylová, sek.butoxylová a terc.butoxylová skupina;
atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zejména atom fluoru;
nitroskupiny; a x amino a monoamino- a dialkylaminoskupiny, jak jsou uvedeny shora a mají vzorec -NRaRb.
Z těchto skupin jsou výhodné alkoxyskupiny a atomy halogenu, zejména methoxyskupina a atom fluoru. Specifické příklady takových nesubstituovaných a substituovaných fenylskupin zahrnují fenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-fluorfenylovou a 2-fluorfenylovou skupinu, ze kterých je výhodná fenylskupina a 4-methoxyfenylskupina.
Jestliže R4 znamená skupinu vzorce VI a R7 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato skupina může být jak je definovaná a popsaná jako shora pokud jde o R6. Výhodné jsou také skupiny, které jsou vhodné pro R6.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, tato skupina může být definovaná a popsaná jako shora pokud jde o R1. Výhodné skupiny jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina.
Jestliže R4 znamená skupinu vzorce VII nebo VIII a R8 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a je substituovaná karboxyskupinou, která může být chráněna, alkylová část může být jakákoliv ze skupin popsaných shora pokud jde o R1. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu chránící skupiny, jako chránící skupina může být použita jakákoliv skupina obvykle používaná pro tento typ sloučenin. Příklady vhodných chránících skupin zahrnují alkylskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (jak jsou uvedeny shora pokud jde o R1, výhodně methylová, ethylová a propylová skupina) a benzylová a fenylová skupina, které mohou být substituované alespoň jedním substituuentem β definovaným a popsaným shora. Specifické příklady takových případně chráněných karboxyalkylskupin zahrnují benzyloxykarbonylmethylovou, karboxymethylovou, 2-(benzyloxykarbonyl)ethylovou, 2-(methoxykarbonyl)ethylovou, 2-karboxyethylovou, 3- (benzyloxykarbonyl)propylovou, 3-ethoxykarbonylpropylovou a 3-karboxypropylovou skupinu, ze kterých je výhodná 2-(benzyloxykarbonyl ) ethylová a 2-karboxyethylová skupina.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, tato skupina může být definována a popsána jako shora pokud jde o R2a, R2b, R2c a R2d a výhodné skupiny jsou ty, které jsou uvedeny jako výhodné pokud jde o R2a,
R2b, r2c a R2d.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, tato skupina může být definována a popsána jako shora pokud jde o R2a,
R2b, r2c a r2<í. výhodné skupiny jsou methoxylová, ethoxylová, propoxylová a butoxylová skupina.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená aralkoxyskupinu, ve které alkoxylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku je substituovaná karbocyklickou arylskupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu, alkoxylová část může být jakákoliv z těch definovaných a popsaných skupin jako shora pokud jde o substituenty β a arylová část je výhoně fenylová nebo naftylová skupina, výhodněji fenylová skupina. Zvlášť výhodně aralkoxyskupina obsahuje celkem 7 až 10 atomů uhlíku v alkoxylové a arylové části. Specifické příklady takových skupin zahrnují benzyloxylovou, 2-fenylethyloxylovou a 3-fenylethyloxylovou skupinu, ze kterých je výhodná benzyloxylová skupina.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená případně substituovanou fenylskupinu, tato skupina může být jak je definováno a popsáno shora pokud jde o R6. Výhodné skupiny jsou stejné jako v případě R6.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená případně substituovanou piperidinylskupinu, substituenty jsou výhodně vybrány ze substituentů a, definované a popsané shora. Příklady takových substituentů zahrnují
2-piperidinylovou, 3-methoxy-6-piperidinylovou a 4-methoxy6-piperidinylovou skupinu, výhodně 2-piperidinylovou skupinu.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená případně substituovanou pyrrolidnylovou skupinu, substituenty jsou vybrány ze substituentů a, definované a popsané shora. Pyrrolidinová skupina je výhodně 2-pyrrolidinylová, 3-pyrrolidinylová nebo 5-pyrrolidinylová skupina. Specifické příklady takových skupin zahrnují 2-pyrrolidinylovou, 3-pyrrolidinylovou a 3-methoxy-5pyrrolidinylovou skupinu, výhodně 2-pyrrolidinylovou skupinu.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená případně substituovanou morfolinylovou skupinu, substituenty jsúu výhodně vybrány ze skupiny substituentu definovaných a popsaných shora. Morfolinylová skupina je výhodně
2-morfolinylová nebo 3-morfolinylová skupina. Specifické příklady takových skupin zahrnují 2-morfolinylovou, 3-morfolinylovou, 4-methyl-2-morfolinylovou a 4-methyl-3-morfolinylovou skupinu, výhodně 3-morfolinylovou skupinu.
Jestliže R4 znamená skupinu VII nebo VIII a R8 znamená popřípadě substituovanou piperazinylskupinu, substituenty jsou výhodně vybrány ze substituentu a, definované a popsané shora. Piperazinylová skupina je výhodně 2-piperazinylová skupina. Specifické příklady takových skupin zahrnují 4-methyl 2-piperazinylovou a 2-piperazinylovou skupinu.
Jestliže R4 znamená skupinu vzorce IX a R9 nebo R10 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato skupina může být jak je definováno a popsáno shora pokud jde o R6. Výhodné skupiny jsou stejné jako v případě R6.
Jestliže R4 znamená skupinu vzorce IX a R9 nebo R10společně představují skupinu vzorce “(CH2)p4-, kde p4 znamená celé číslo 2 až 4), pak je tato skupina výhodně ethylenová, trimethylenová nebo propylenová skupina, výhodně ethylenová skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je R4 výhodně umístěno na benzenovém kruhu v meta poloze k R3 a ortho poloze k aminoskupině (tj. v 6 poloze) nebo v para poloze k R3 a meta poloze k aminoskupině, tj. v 5 poloze.
Zvlášť výhodné skupiny reprezentované skupinou R4 ve . sloučeninách podle vynálezu zahrnují 5-karbamoylovou,
6-karbamoylovou, 5-N-methylkarbamoylovou, 6-N-methylkarbamoylovou, 5-karbamoylmethylovou, 5-(N-methylkarbamoyl)45 methylovou, 5-(2-karbamoyl)ethylovou, 5-[2-(N-methylkarbamoy1)ethylovou], 5-(4-morfolinyl)karbonylovou, 5-karbamoyloxymethvlovou, 5-(N-methylkarbamoyl)oxymethylovou,
5-kyanovou, 5-kyanomethylovou, 6-kyanovou, 5-methylsulfonylaminomethylovou, 5-(N-methylaminoJkarbonylaminomethylovou, 5-ethylsulfonylaminomethylovou, 5-aminokarbonylaminomethylovou, 5-(N-ethylamino)karbonylaminomethylovou, 5-(N-isopropylamino)karbonylaminomethylovou, 5-acetylaminokarbonylovou, 5-propionylaminokarbonylovou, 5-(2-methylpropionyl)aminokarbonylovou, 5-(3-pyridyl)karbonylaminokarbonylovou, 5-(2pyridyl)aminokarbonylovou, 5-(3-pyridyl)aminokarbonylovou, 5-sukcinimidomethylovou a 5-ftalimidovou skupinu. V těchto skupinách ”5 nebo ”6 znamená polohu, ve kterých je skupina představovaná R4 připojena k fenylovému kruhu.
Zvlášť výhodné je, když n znamená 0.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou nacházet ve formě různých stereoizomerů, v závislosti na přítomnosti <'·· asymetrických atomů uhlíku. Vynález zahrnuje jak individuální isomery, tak jejich směsi.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou nacházet ve formě solí. Jestliže má být sloučenina použita pro farmaceutické účely, vzniklé soli by měly být farmaceuticky přijatelné, to znamená, že nesmějí vykazovat nižší účinnost (nebo neočekávaně nižší účinnost) nebo vyšší toxicitu (nebo neočekávaně vyšší toxicitu) než původní sloučenina. Příklady vhodných solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, například sodné, draselné nebo litné; soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté; soli s ostatními kovy, například s hliníkem, železem, zinkem, mědí, niklem nebo kobaltem; anorganické soli, například amonné soli; aminové soli, například soli s organickými aminy, jako je terc.oktylamin, dibenzylamin, morfolin, glukosamin, alkylfenylglycinát, ethylendiamin, methylglukamin, guanidin, diethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, prokain, diethanolamin, benzylfenetylamin, piperazintetramethylamonium nebo tris(hydroxymethy1)aminomethan; soli s anorganickými kyselinami, jako jsou kyseliny halogenvodíkové (například kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková) nebo jiné anorganické kyseliny (například kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná); soli s organickými kyselinami, jako jsou soli s nižšími alkansulfonovými kyselinami, jako je například methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako je například benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šíavelová nebo kyselina maleinová; soli aminokyselin, jako je například glycin, lysin, arginin, ornithin, kyselina glutamová nebo kyselina aspartová.
Sloučeniny podle vynálezu absorbují atmosférickou vodu a mění se v hydráty. Vynález zahrnuje rovněž hydráty.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých:
(A) R1 znamená propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou nebo heptylovou skupinu.
(B) Dvě sousední skupiny R2a, R2b, R2c a R2d společně znamenají methylendioxylovou nebo ethylendioxylovou skupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
(C) Dvě nebo tři skupiny R2a, R2b, R2c a R2dznamenají methoxyskupinu a zbývající dvě nebo jedna skupina znamenají atom vodíku.
(D) Jedna ze skupin R2a, R2b, R2c a R2<1 znamená methoxyskupinu, další znamená hydroxyskupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
(E) Jedna ze skupin R2a, R2b, R2c a R2<i znamená methoxyskupinu, další znamená ethoxyskupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
(F) Jedna ze skupin R2a, R2b, R2c a R2cl znamená methoxyskupinu, další znamená 1-hydroxy-l-methylethylovou,
1- hydroxypropylovou, l-hydroxy-2-methylpropylovou, 1-hydroxybutylovou nebo l-hydroxy-3-methylbutylovou skupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
(G) Jedna zě skupin R2a,R2b, R2c a R2d znamená methoxyskupinu, další znamená propionylovou, isobutyrylovou, butyrylovou nebo isovalerylovou skupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
(H) Jedna ze skupin R2a, R2b, R2c a R2d znamená methoxyskupinu, další znamená isopropylsulfonylovou, isobutylsulfonylovou nebo butylsulfonylovou skupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
(J) R3 znamená isopropylovou nebo terč.butylovou skupinu.
(K) R4 znamená karbamoylovou, methylkarbamoylovou, karbamoylmethylovou, 2-karbamoylethylovou, methylkarbamoylmethylovou,
2- (N-methylkarbamoyl)ethylovou, karbamoyloxymethylovou, kyanovoú, kyanomethylovou, methylsulfonylaminómethylovou , ethylsulfonylaminomethylovou, aminokarbonylarainomethylovou, j (me thy lamino) karbony laminomethylovou, acetylaminokarbonylovou, propionylaminokarbonylovou, (2-methylpropionyl)aminokarbonylovou, 3- (pyridyl)aminokarbonylovou nebo ftalimidomethylovou
- i. . . .,· . · s skupinu, výhodně karbamoylmethylovou, methylkarbamoylovou, karbamoylmethylovou, 2-karbamoylethylovou, methylkarbamoylmethylovou nebo 2-N-methylkarbamoylethylovou skupinu.
(L) n znamená 0.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých R1 má význam definovaný v (A) , R2a, R2^3, R2c a R2^ mají význam definovaný v kterémkoliv (B) až (H), R3 má význam definovaný v (J) a R4 má význam definovaný v (K) a n má význam definovaný v (L).
Příklady určitých sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1-1:
Substituenty ve výše uvedeném obecném vzorci jsou definovány v tabulce 1. V této tabulce jsou použity následující zkratky:
Ac:
acetyl
Bu: butyl
ÍBu: isobutyl
tBu: terc.butyl.....
Dc: decyl
Ddc: dodecyl
Et: ethyl
Hp: heptyl
Hx: hexyl
Imid: imidazolyl
Me: methyl
Morp: morfolinyl
Nn: nonyl
Oc: oktyl
l-Para-4-Me 4-methyl-l-piperazinyl
Ph: fenyl
PhCH2: benzyl
Phth: ftaloyl
Pipe: piperidinyl
Pn: pentyl
iPn: isopentyl
Pr: propyl
iPr: isopropyl
Ppra: piperazinyl
Pyri: pyridyl
Pyrm: pyrimidinyl
Pyro: pyrrolidinyl
Pyrz: pyrazinyl
Pyzo: pyrazolyl
Succ: sukeiny1
Thia: thiazolyl
Tria: 1,2,4-triazolyl.
Tabulka I
Sl. č. Rl R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
1 Pn -OCH2O- H H H /Bu 5-CONH2 0
2 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONHMe 0
3 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONMe2 0
4 Pn -och2o- H H H /Pr 6-CONH2 0
5 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
6 Pn -och2o- H H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0
7 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONHMe 1
8 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0
9 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0
10 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONH2 0
11 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONHPr 0
12 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH=CH-CONH2 0
13 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH=CH- CH2OCONH2 .0
14 Pn -O(CH2)2O- H H H /Pr 6-CONMe2 0
15 Bu H -O(CH2)2O- H H /Bu 5-(CH2)2CONMe2 0
16 Hx H -OCH2O- H H /Bu 5-(CH2)3CONHMe 0
17 Bu H -och2o- H H /Bu 5-(CH2)4CONMe2 0
18 Bu OMe H H H H /Bu 5-CONH2 0
19 Pn OMe H H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
20 Pn OMe H H H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0
21 Pn OMe H H H H /Pr 6-CONMe2 0
22 Pn H OMe H H H /Bu 5-CONHMe 0
23 Pn H H- OMe H H /Bu 5-CONH2 0
24 Pn H H OMe H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0
Tabulka I (pokračování)
SI. č. Rl R2e R2f R2S R2h r2í R3 R4 n
25 Bu OEt H H H H /Bu 5-CONH2 0
26 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONH2 0
27 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONHMe 0
28 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
29 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0
30 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0
31 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHMe 0
32 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONMe2 0
33 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHEt 0
34 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHPr 0
35 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHBu 0
36 Pn OMe H OMe H H /Pr 6-CONH2 0
37 Pn OMe H OMe H H /Pr 6-CONHMe 0
38 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2GONH2 0
39 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
40 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONMe2 0
41 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONH2 0
42 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0
43 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)3CONHMe 0
44 Pn OMé H OMe H H /Bu 5-(CH2)4CONHMe 0
45 Pn X OMe H OMe H H /Bu 5-CH=CH- CONHMe 0
46 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONH2 0
47 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0
Tabulka I (pokračování)
Sl- č. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
48 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONMe2 0
49 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONHPr 0
50 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2OCONH2 0
51 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2O- CONHMe 0
52 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)3OCONH2 0
53 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)3OCONMe2 0
54 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH=CH- CH2OCONH2 0
55 Pn OMe H OMe H H zPr 6-CH2OCONH2 0
56 Pn OMe H OMe H H zPr 6-CH2OCONHMe 0
57 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0
58 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHMe 0
59 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONMe2 0
60 Bu OMe . H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
61 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0
62 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0
63 Bu OMe H OMe H H zPr 6-(CH2)3OCONH2 0
64 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0
65 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CONHMe 0
66 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
67 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONH2 0
68 Hp OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0
69 Oc OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování)
'Sl. č. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
70 Pr OMe H OMe H H /Bu 5-CONHEt 0
71 Pn -O(CÍ Í2)2°- H H H /Bu 5-CONH2 1
72 Bu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONHMe 1
73 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2OCONH2 i
74 Hx H -O(CH2)2O- H H /Bu 5-CONH2 1
75 Pn H -OCH2- H H /Bu 5-CONHPr 1
76 Pn OMe H H H H /Bu 5-CONH2 1
77 Pn H OMe H H H /Bu 5-CONHEt 1
78 Pn H H OMe H H /Bu 5-CONHMe 1
79 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONHMe 1
80 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2OCONH2 1
81 Pn OMe OMe H H ~ H /Bu 5-CH2CONMe2 1
82 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 1
83 Pn OMe H OMe . H ~ H /Bu 5-CONHMe 1
84 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONMe2 1
85 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 1
86 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 1
87 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONH2 1
88 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONHMe 1
89 Pn OMe H H OMe H /Bu 5-CONH2 0
90 Pn OMe H H OMe H /Bu 5-CONHMe 0
91 Pn OMe H H OMe H /Bu 5-CH2CONHMe 0
92 Pn OMe H H OMe H /Bu 5-CH2OCONH2 0
93 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH2 0
i
Tabulka I (pokračování) { i
Sl. č. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
94 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CH2OCONH2 0
95 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
96 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0
97 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHMe 0
98 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONMe2 0
99 Pn OMe H OMe OMe H /Pr 6-CONH2 0
100 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2CONHMe 0
101 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-(CH2)2CONHMs 0
102 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHMe 1
103 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2OCONH2 0
104 Bu OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2OCONHMe 0
105 Bu Cl H H H H /Bu 5-CONH2 0
106 Pn Cl H H H H /Bu 5-CONMe2 0
107 Pn Cl ' , H H H H /Bu 5-CONHMe 0
108 Pn Cl H H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
109 Pn Cl H H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0
110 Pn H Cl H H H /Bu 5-CONHMe 0
lit Bu H H Cl H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
112 Pn F H H H H /Bu 5-CONH2 0
113 Pn F H H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
114 Pn Me H H H H /Bu 5-CH=CH- CONHMe 0
115 Bu H H Me H H /Bu 5-CH=CH- CH2OCONH2 0
Tabulka I (pokračování)
•Šl. č. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
116 Pn cf3 H H H H zBu 5-CONH2 0
117 Pn cf3 H H H H zBu 5-CONHMe 0
118 Pn cf3 H H H H ZBu 5-CONHzBu 0
119 Pn cf3 H H H H zBu 5-CH2OCONH2 0
120 Pn H cf3 H H H zBu 5-CONH2 0
121 Př H H cf3 H H ZBu 5-CONHEt 0
122 Pn no2 H H H H ZBu 5-CONH2 0
123 Oc OH OMe H H H ZBu 5-CONH2 0
124 Pn OH OMe H H H zBu 5-CONHMe 0
125 Pn OH OMe H H H ZBu 5-CONMe2 0
126 Pn OH OMe H H H zBu 5-CH2CONHMe 0
127 Pn OH OMe H H H zBu 5-CH2OCONH2 0
128 Pn OMe H OH H H zBu 5-CONH2 0
129 Pn , OMe H OH H H ZBu 5-CONHMe 0
130 Pn OMe H OH H H zBu 5-CONMe2 0
131 Pn OMe H OH H H ZBu 5-CH2CONHMe 0
132 Pn OMe H OH H H zBu 5-(CH2)2CONHMe 0
133 Pn OMe H OH H H ZBu 5-CH2OCONH2 0
134 Pn OMe H Me H H zBu 5-CONHMe 0
135 Pn OMe H· NMe2 H H ZBu 5-CONH2 0
136 Pn OMe H NMe2 H H zBu 5-CONHMe 0
137 Pn OMe H NMe2 H H zBu 5-CH2CONHMe 0
138 Pn OMe OMe H NMe2 H zBu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. R1 R2e R2f R2§ R2h R2i R3 R4 n
139 Pn OCH2OMe H H H H /Bu 5-CONHMe 0
140 Bu OMe H OCH2Ph H H /Bu 5-CONHMe 0
141 Bu OCH2Ph OMe H H H /Bu 5-CONH? 0
142 Pn OMe H CN H H /Bu 5-CONH2 0
143 Pn OMe H CN H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
144 Pn OMe H OMe CN H /Bu 5-CONH? 0
145 Pn OMe H OMe CN H /Bu 5-CH2CONHMe 0
146 Pn OMe H SMe H H /Bu 5-CONH2 0
147 Pn OMe H S(O)Me H H /Bu 5-CONH2 0
148 Pn OMe H SO2Me H H /Bu 5-CONH2 0
149 Hx H H SO?Me H H /Bu 5-CH=CH- CONH2 0
150 Pn -OCH2O- H H H Me 5-CONH2 0
151 Pn -och2o- H .....H H Et .... 5-CONH2 0
152 Pn -och2o- H H H Pn 5-CONH2 0
153 Pn -och2o- H H H Hx 5-CONH2 0
154 Dd -och2o- H H H /Bu 5-CONH2 0
155 Ddc -och2o- H H H /Bu 5-CONH2 0
156 Pn -och2o- H H H Me 5-CH2CONHMe 0
157 Pn -och2o- H H H Et 5-CH2CONHMe 0
158 Pn -och2o- H H H Pn 5-CH2CONHMe 0
159 Pn -och2o- H H H Hx 5-CH2CONHMe 0
160 Dd -och2o- H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
161 Ddc -och2o- H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
162 Pn OMe OMe H H H Me 5-CONH2 0
163 Pn OMe OMe H H H Et 5-CONH2 0
- 57 - i ί
Tabulka I (pokračování) |
sl. č. Rl R2e R2f R2§ R2h r2í R3 R4 n
164 Pn OMe OMe H H Η, Pn 5-CONH2 0
165 Pn OMe OMe H H H Hx 5-CONH2 0
166 Dd OMe OMe H H H ZBu 5-CONH2 0
167 Ddc OMe OMe H H H ZBu 5-CONH2 0
168 Pn OMe OMe H H H Me 5-CH2CONHMe 0
169 Pn OMe OMe H H H Et 5-CH2CONHMe 0
170 Pn OMe OMe H H H Pn 5-CH2CONHMe 0
171 Pn OMe OMe H H H Hx 5-CH2CONHMe 0
172 Dd OMe OMe H H H zBu 5-CH2CONHMe 0
173 Ddc OMe OMe H H H zBu 5-CH2CONHMe 0
174 Pn OMe H OMe H H Me 5-CONH2 0
175 Pn OMe H OMe H H Et 5-CONH2 0
176 Pn OMe H OMe H H Pn 5-CONH2 0
177 Pn OMe H OMe H H Hx 5-CONH2 0
178 Dd OMe H OMe H H zBu 5-CONH2 0
179 Ddc OMe H OMe H H zBu 5-CONH2 0
180 Pn OMe H OMe H H Me 5-CH2CONHMe 0
181 Pn OMe H OMe H H Et 5-CH2CONHMe 0
182 Pn OMe H OMe H H Pn 5-CH2GONHMe 0
183 Pn OMe H OMe H H Hx 5-CH2CONHMe 0
184 Dd OMe H OMe H H zBu 5-CH2CONHMe 0
185 Ddc OMe H OMe H H zBu 5-CH2CONHMe 0
186 Pn OMe H OH H H Me 5-CONH2 0
187 Pn OMe H OH H H Et 5-CONH2 0
188 Pn OMe H OH H H Pn 5-CONH2 0
189 Pn OMe H OH H H Hx 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování)
•si. č. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
190 Dd OMe H OH H H zBu 5-CONH2 0
191 Ddc OMe H OH H H zBu 5-CONH2 0
192 Pn OMe H OH H H Me 5-CH2CONBMe 0
193 Pn OMe H OH H H Et 5-CH2CONHMe 0
194 Pn OMe H OH H H Pn 5-CH2CONHMe 0
195 Pn OMe H OH H H Hx 5-CH2CONHMe 0
196 Dd OMe H OH H H zBu 5-CH2CONHMe 0
197 Ddc OMe H OH H H zBu 5-CH2CONHMe 0
198 Dd OH OMe H H . H zBu 5-CH2CONHMe 0
199 Ddc OH OMe H H H zBu 5-CH2CONHMe 0
200 Dd OH OMe H H H zBu 5-CONH2 0
201 Pn OMe H OMe Me H ZBu 5-CONHMe 0
202 Pn OMe H OMe Me H ZBu 5-CONH2 0
203 Pn .......OMe H Me H H zBu 5-CONH2 0
204 Pn OMe H Me H H zBu 5-CONHZBu 0
205 Pn OMe H Me H H zBu 5-CO-(l-Ppra- 4-Me) 0
206 Pn OMe H Me H H zBu 5-CONHOMe 0
207 Pn OMe H cf3 H H zBu 5-CONH? 0
208 Hx cf3 H H H H zBu 5-CONH2 0
209 Pn cf3 H H H H zBu 5-CONHMe 0
210 íBu cf3 H H H H zBu 5-CH2CONHMe 0
211 Pn OMe H CH2OAc H H zBu 5-CONH? 0
212 Pr OMe H CH2OAc H H zBu 5-CONH2 0
213 Pr OMe H ch2oh H H zBu 5-CONH2 0
214 Pr OMe H ch2oh H H zBu 5-CH2CONH2 0
Tabulka I (pokračování) |
Sl. č·, Rl R2e R2f R2S R2h R2i R3 R4 n
215 Bu OMe H ch2oh H H zBu 5-CH2CONHMe 0
216 Bu OMe H ch2oh H H zBu 5-CONH2 0
217 zBu OMe H CH2OAc H H zBu 5-CONH2 0
218 Pn OMe H ch2oh H H zBu 5-CONH2 0
219 Pn OMe H CH2OAc H H ZBu 5-CONHMe 0
220 Pn OMe H ch2oh H H zBu 5-CONHMe 0
221 Pn OMe H CH(OH)Me H H zBu 5-CONH2 0
222 Pn OMe H C(OH)Me2 H H zBu 5-CONH2 0
223 zBu OMe H C(OH)Me2 H H zBu 5-CONH2 0
224 Bu OMe H C(OH)Me2 H H zBu 5-CONH2 0
225 Pr OMe H C(OH)Me2 H H zBu 5-CONH2 0
226 zPr OMe H C(OH)Me2 H H zBu 5-CONH2 0
227 Pn OMe H CHOH- (CH2)2CH3 H H zBu 5-CONH2 0
228 Pn OMe H CH(OH)- CH2CH3 H H zBu 5-CONH2 0
229 Pn OMe H CH(OH)- (CH2)3CH3 H H zBu 5-CONH2 0
230 zBu OMe H CH(OH)- (CH2)3CH3 H H zBu 5-CONH2 0
231 Bu OMe H CH(OH)- (CH2)3CH3 H H zBu 5-CONH2 0
232 Bu OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 H H zBu 5-CONH2 0
233 zBu OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 H H zBu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování) /
Sl. č. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
234 Pr OMe H CH(OH)- (CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONE? 0
235 zPr OMe H CH(OH)- (CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH? 0
236 Pn OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2CONH2 0
237 Pn OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 .H H /Bu 5-CH2NH- conh2 0
238 Pn OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 H H /Bu 5-GQNB- COCH3 0
239 Hx OMe H CH(OH)- CH2CH3 H H /Bu . 5-CONH2 0
240 Pr OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2CONH2 0
241 Pn OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2NH- so2ch3 0
242 Pn OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2NH- CONHMe 0
243 zPn OMe H CH(OH)- (CH2)2CH3 H H zPr 5-CN 0
244 Pn OMe H OMe COOH H /Bu 5-CONH2 0
245 Pn OMe H OMe COOH H /Bu 5-CONHMe 0
246 Pn OMe H OMe COOMe H /Bu 5-CONHMe 0
247 Pn OMe H OMe CONMe2 H /Bu 5-CONH2 0
248 Pn OMe H OMe CONH2 H /Bu 5-CONH2 0
249 Pn OMe H OMe CONHMe H /Bu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. R1 R2e R2f R2S R2h R2í R3 R4 n
250 Pn OMe H OMe COOMe H /Bu 5-CONH2 0
251 Pn OMe H OMe CONH2 H /Bu 5-CONHMe 0
252 Pn OMe H OMe CONHMe H /Bu 5-CONHMe 0
253 Pn OMe H OMe CONMe2 H /Bu 5-CONHMe 0
254 Pn OMe H OMe CONHBu H /Bu 5-CONHMe 0
255 Pn OMe H OMe CO-1-Pyro H /Bu 5-CONHMe 0
256 Pn OMe H OMe CO-1-Morp H /Bu 5-CONHMe 0
257 Pn OMe H OMe COC2H5 H /Bu 5-CONHMe 0
258 Pn OMe H OMe CONHPr H /Bu 5-CONHMe 0
259 Pn OMe H OMe COCH3 H /Bu 5-CONHMe 0
260 Hx OMe H OMe CONMe2 H /Bu 5-CONHMe 0
261 Hx OMe H OMe CONMe2 H /Bu 5-CH2CO- NHMe 0
262 Pn OMe H conh2 H H /Bu. „5-CONHMe 0
263 Pn OMe H CONHMe H H /Bu 5-CONHMe 0
264 Pn OMe H CONMe2 H H /Bu 5-CONHMe 0
265 Pn OMe H CONMe2 H H /Bu 5-CONH2 0
266 Pn OMe H CONHMe H H /Bu 5-CONH2 0
267 Pn OMe H CONMe2 H H /Bu 5-CH2CONH2 0
268 Pn OMe H CONEt2 H H /Bu 5-CH2CO- NMe2 0
269 Hx OMe H CONMe2 H H /Bu 5-CH2CONH2 0
270 Pn OMe H CO-1-Pipe H H /Bu 5-CONH2 0
271 Pn OMe H CO-1-Morp H H /Bu 5-CONH2 0
272 Pn OMe H CO(CH2)2- ch3 H H /Bu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování)
SI. č. Rl R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
273 Pn OMe H COCH3 H H /Bu 5-CONH? 0
274 Pn OMe H COCH2CH3 H H /Bu 5-CONH? 0
275 Pn OMe H CO(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0
276 Hx OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0
277 z'Bu OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0
278 /'Bu OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CH2CONH2 0
279 Bu OMe H CO(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0
280 Bu OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0
281 Bu OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CH2CONH2 0
282 íBu OMe H CO(CH2)3CH3 H H /Bu 5-C0NH2 0
283 Pr OMe H CO(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0
284 Pr OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2CONH2 0
285 zBu OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2NH- CONHMe 0
286 Pn OMe H CO(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CH2NH- CONHMe 0
287 Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2NH- SO2CH3 0
288 Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH- COCH3 0
289 Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2O- conh2 0
290 zPn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-C0NH2 0
291 Bu OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CONH2 0
292 zBu OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CONH2 0
293 zPn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CN 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. R1 R2e R2f R2g R2h r2í R3 R4 n
294 Pn OMe H COCH2CH3 H H zBu 5-CONHCOEt 0
295 zBu OMe H COCH2CH3 H H zBu 5- CONHCOzPr 0
296 Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H ZBu 5-CONH2 1
297 Pn OMe H COCH2CH3 H H zBu 5-CONH- (CH2)20Me 0
298 Pn OMe H COCH2CH3 H H ZBu 5-CONH- (3-Pyri) 0
299 Pn OMe H CHO H H ZBu 5-CONH2 0
300 Pn OMe H CHO H H zBu 5-CONHMe 0
301 Pn OMe H COOH H H zBu 5-CONHMe 0
302 Pn OMe H COOH H H..... /Bu... ....... 5-CONH2 0
303 zBu OMe H CHO H H zBu 5-CONH2 0
304 Bu OMe..... H - .............CHO....... H H.. ZBu.. 5-CONH2 0
305 zPr OMe H CHO H H zBu 5-CONH2 0
306 Pr OMe H CHO H H zBu 5-CONH2 0
307 Pn OMe H no2 H H zBu 5-CONH2 0
308 Pn OMe H no2 H H ZBu 5-CH2CONH2 0
309 Bu OMe OMe H NMe2 H ZBu 57CONH2 0
310 Pn OMe OMe H NMe2 H zBu 5-CH2CO- NHMe 0
311 zBu OMe OMe H NMe2 H zBu 5-CONH2 0
312 Pr OMe OMe H NMe2 H ZBu 5-CONHMe 0
313 Pn OMe OMe H NHBu H zBu 5-CONH2 0
314 Pn OMe H OMe NHBu H ZBu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování) /
Sl. č. Rl R2e R2f R2g R2h R2i R.3 R4 n
315 Pn OMe H OMe NEt2 H ZBu 5-CH2CO- NHMe 0
316 Pn OCH2Ph OMe H H H zBu 5-CONH2 0
317 Pn OCH2Ph OMe H H H zBu 5-CONHMe 0
318 Pn OMe H OCH2Ph H H zBu 5-CONHMe 0
319 zBu OMe H OH H H zBu 5-CONHMe 0
320 Pn OMe H OCH2Ph H H zBu 5-CONH2 0
321 Bu OMe H OH H H zBu 5-CONH2 0
322 Pn OH OMe H H H zBu 5-CH2CO- NMe? 0
323 Pn OH OMe H H H zBu 5-(CH2)2- conh2 0
324 zBu OMe H OH H H ZBu 5-CH2CO- NMe2 0
325 Pn OMe H H H H zBu 5-CONMe2 0
326 Pn OMe H H H H zBu 5-CONH2 0
327 Pn OMe H H H H zBu 5-C0-(l-Ppra- 4-Me) 0
328 Pn OMe H H H H zBu 5-CO-(4- Morp) 0
329 Pn OMe H H H H zBu 5-CONH- COMe 0
330 zBu OMe H H H H zBu 5-CH2O- conh2 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 n
331 Bu OMe H H H H zPr 5-CH2NH- SO2£t 0
332 Pn OMe H H H H /Bu 5-CH2NH- CONHMe 0
333 Pr OMe H H H H /Bu 5-CH2NH- CONMe? 0
334 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-{CH2)2- CONBMe 0
335 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CO(4-Morp) 0
336 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2O- CONHMe 0
337 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- SQaPh 0
338 zBu OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- ' CONHMe 0
339 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONH-(5- Py/z) 0
340 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-(CH2)2CO- NH(2-Thia) 0
341 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- CONHMe 0
342 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- SO2Me 0
343 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONH- COMe 0
Tabulka I (pokračování)
si.l č. | Rl R2e R2f R2S R2h R2í R3 R4 n
344 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CO(l-Ppra- 4-Me) 0
345 Bu OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CONH2 0
346 /'Bu OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CO- NHMe 0
347 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- SO2CH3 0
348 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CH2- CONHMe 0
349 Pn OMe OMe H H H /Bu 5- CH2NHCO(3- Pyri) 0
350 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CN 0
351 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHOMe 0
352 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHOMe 0
353 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH- (CH^OMe 0
354 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CONH- (CH^OMe 0
355 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NH- conh2 0
356 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH- COMe 0
357 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NH- SCbMe 0
- 67 Tabulka I (pokračování)
Sl. č. R1 R2e R2f R2S R2h r2í R3 R4 n
358 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHSO2Et o i
359 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHSO2Ph 0
360 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHSO2(4- OMePh) 0
361 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)3- NHCONH? 0
362 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONMe2 0
363 Pn OMe H OMé H H /Bu 5-CH2CN 0
364 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NH- CONMe2 0
365 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CN 0
366 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NMe- CONH2 0
367 Pn OMe H..... OMe H H /Bu 5-CONHCO- (Čft2)2COOH 0
368 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (CH2)2COONa. 0
369 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (CH2)2CÓOCH2Ph 0
370 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (CH2)3COONa 0
371 /'Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0
372 /'Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHMe 0
373 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONH2 0
374 /'Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
375 /Pr OMe H OMe H ... H /Bu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování) j
'Sl. č. R1 R2e R2f R2§ R2h R2i R3 ,R4 n
376 /Pr OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONH? 0
377 Pn OMe H OMe Cl H /Bu 5-CONH? 0
378 Pn OMe H OMe Br H /Bu 5-CONH2 0
379 Bu OMe H OMe Cl H /Bu 5-CONH? 0
380 Pn OMe H OMe F H /Bu 5-CONH? 0
381 Pr OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0
382 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (2-Pyri) 0
383 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOCH2- (3-Pyri) 0
384 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHCO- (3-Pyri) 0
•385 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOO/Bu 0
386 Pn OMe . H OMe H H /Bu 5-CONHCOPr 0
387 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO/Pr 0
388 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (4-Pyri) 0
389 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO/Bu 0
390 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (3-Pyn) 0
391 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCONn 0
392 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOEt 0
393 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOMe 0
394 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOMe 0
395 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO/Pr 0
Tabulka I (pokračování) |
I
Sl. č. R1 R2e R2f R2§ R2h R2i R3 R4 n
396 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCQkBu 0
397 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHCC- (2-Pyn) 0
398 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH- (CH2)3OMe 0
399 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (2-Ppra-4-Me) 0
400 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (2-Moip) 0
401 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (2-Pynn) 0
402 iPr OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- (2-Pyiz) 0
403 iBu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- ČH2(3-Pyzo) 0
404 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- CH2(2-Imid) 0
405 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- CH2(2-Thia) 0
406 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- CH2(3-Thia) 0
407 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOOMe 0
408 Pn OMe H OEt H H /Bu 5-CONH2 0
409 Pn OMe H O/Pr H H /Bu 5-CONH2 0
410 Pn OMe H O/Pr H H /Bu 5-CONHMe 0
Tabulka I (pokračování)
'Sl. č. R’1 R2e R2f R2§ R2h R2i R3 R4 n
411 Pn OMe H OEt H H zBu 5-CONHMe 0
412 Bu OEt H OMe H H zBu 5-CONH2 0
413 zBu OEt H OMe H H zBu 5-CONH2 0
414 Pn OMe H H H OMe zBu 5-CH2NPhth 0
415 Pn OMe H H H OMe zBu 5-CH2NSucc 0
416 Pn OMe H H H OMe zBu 5-(CH2)2CONHMe 0
417 Pn OMe H H • H OMe ZBu 5-CONH2 0
418 Pn OMe H H H OMe zBu 5-CONH(4-Pyri) 0
419 Pn OMe H H H OMe zBu 5-CONH(2-Pyri) 0
420 Pn OMe H H H OMe ZBu 5-CH2NHCOCH3 0
421 Pn OMe H H H OMe zBu 5-CH2NHCOPh 0
422 Pn OMe H H H OMe zBu 5-CH2NHCO(3-Pyri) 0
423 Pn OMe H H H OMe zBu 5-CH2NHCO(2-Pyri) 0
424 Pn OMe H H H OMe zBu 5-CH2NHCOOzBu 0
425 Pn OMe H . H H OMe ZBu 5-CH2NHCONHzTr 0'
426 Pn H OMe OMe OMe H zBu 5-CH2NHCONHzPr 0
427 Pn H OMe OMe OMe H zBu 5-CH2NSucc 0
428 Pn H OMe OMe OMe H zBu 5-CH2NPhth 0
429 Pn H OMe OMe OMe H zBu 5-CH2NHCOCH3 0
430 Pn H OMe OMe OMe H zBu 5-CH2NHCO(3-Pyri) 0
431 Pn H OMe OMe OMe H zBu 5-CH2NHCOOzBu 0
432 Pn OMe H OMe H 5 OMe zBu 5-CH2NSucc 0
433 Pn OMe H OMe H OMe zBu 5-CH2NPhth 0
434 Pn OMe H OMe H OMe zBu 5-CH2NHCOMe 0
435 Pn OMe H OMe H OMe zBu 5-CH2NHCO(3-Pyri) 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. Rl R2e R2f R2g -R2h R2i R3 R4 n
436 Pn OMe H OMe H OMe /Bu 5-CH2NHCO(2-Pyri) 0
437 Pn OMe H OMe H OMe /Bu 5-CH2NHCO(4-Pyri) 0
438 Pn OMe H OMe H OMe /Bu 5-CH2NHCOO/Bu 0
439 Pn OMe H OMe H OMe /Bu 5-CH2NHCONHíPr 0
440 'Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NSucc 0
441 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NPhth 0
442 Pn OMe H OMe . OMe H /Bu 5-CH2NHCOMe 0
443 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCO(3-Pyri) 0
444 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCO(2-Pyri) 0
445 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCO(4-Pyri) 0
446 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCOO/Bu 0
447 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-(CH2)2CONMe2 0
448 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-(CH2)2CONH2 0
449 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCONH/Pr 0
450 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0
451 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHMe 0
452 /Bu OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0
453 Bu OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0
454 Pr OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0
455 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHCOCH3 0
456 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHCOEt 0
457 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHCO/Pr 0
458 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2OCONHMe 0
459 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHSO2CH3 0
460 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCONHMe 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. Rl R2e R2f R2g R2h r2í R3 R4 n
461 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2CN 0
462 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHCOOMe 0
463 /Pr OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2CONHMe 0
464 /Pr OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2CONH2 0
465 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONHMe 0
466 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH(2-Pyrm) 0
467 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH(2-Pyri) 0
468 Pn OMe OMe OMe - H H /Bu 5-CONH(2-Pyrz) 0
469 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH(4-Pyri) 0
470 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONH2 0
471 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH(2-Thia) 0
472 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH(3-Pyri) 0
473 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-(CH2)2CO- NH(2-Pyri) 0
474 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-(CH2)2CO- NHMe 0
475 Pn OMe H OCH2CONEt2 H H /Bu 5-CONHMe 0
476 Pn OMe H OCH2CONEt2 H H /Bu 5-CONH2 0
477 Pn OMe H OCH2CO- NHBu H H /Bu 5-CONHMe 0
478 Pn OMe H OCH2CO- NHPr H H /Bu 5-CONHMe 0
479 Pn OMe H OCH2CO- NHPr H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. Rl R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n
480 Pn OMe H OCH2CO- NHBu H H zBu 5-CH2CONH2 0
481 Pn OMe H OCH2CO- NHBu H H zBu 5-CH2CONHMe 0
482 Pn OMe H och2co- NHBu H H zBu 5-CONMe2 0
483 Pn OMe H O(CH2)2CO- NHBu H H zBu 5-CONH2 0
484 Pn OMe H O(CH2)4CO- NHMe H H zBu 5-CONHMe 0
485 Pn OMe H OCH2COCH3 H H zBu 5-CONH2 0
486 Pn OMe H OCH2COEt H H ZBu 5-CONH2 0
487 Pn OMe H OCH2COPr H H zBu 5-CONHMe 0;
488 Pn OMe H OCH2COBu H H zBu 5-CONH2 0
489 Pn OMe H OCH2COÓzBu H H zBu 5-CONH2 0
490 Pn OMe H OCH2COPr H H zBu 5-CONHCOMe 0
491 Pn OMe H O(CH2)3OEt H H zBu 5-CONHMe 0
492 Pn OMe H O(CH2)3OMe H H zBu 5-CONH2 0
493 Pn OMe H O(CH2)3OMe H H ZBu 5-CONHMe 0
494 Pn OMe H O(CH2)3OEt H H zBu 5-CONH2 0
495 Pn OMe H O(CH2)2OMe H H zBu 5-CONH2 0
496 Pn OMe H O(CH2)2OMe Cl H zBu 5-CONH2 0
497 Pn OMe H O(CH2)2OEt H H zBu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování) I
Sl. č. R1 R2e R2f R2§ R2h r2í R3 R4 n
498 Pn OMe H O(CH2)2OEt Cl H /Bu 5-CONH2 0
499 Bu OMe H O(CH2)3OMe H H /Bu 5-CONH2 0
500 Bu OMe H O(CH2)3OMe Cl H /Bu 5-CONHo i* 0
501 /Bu OMe H O(CH2)3OMe H H /Bu 5-CH2CONH2 0
502 /Pr OMe H O(CH2)3OEt H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
503 /Bu OMe H O(CH2)2OMe Cl H /Bu 5-CONH2 0
504 /Bu OMe H O(CH2)2OEt Cl H /Bu 5-CONH2 0
505 /Bu OMe H O(CH2)2OMe Cl H /Bu 5-CONHCOMe 0
506 Pn OMe H O(CH2)3- SO2Me H H /Bu 5-CONH2 0
507 Pn OMe H O(CH2)3- SO2Me H H /Bu 5-CONHMe 0
508 Pn OMe H O(CH2)3- SÓ2Pr H H /Bu 5-CONH2 0
509 Pn OMe H O(CH2)3- SO2Pr Cl H /Bu 5-CONH2 0
510 Pn OMe H O(CH2)3- SO2Pr H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
511 Pn OMe H O(CH2)3- SO2Eí H H /Bu 5-CONHMe 0
512 Pn OMe H O(CH2)3- SO2Et Cl H /Bu 5-CONHMe 0
513 Pn OMe H O(CH2)3SEt H H /Bu 5-CONH2 0
514 Pn OMe H O(CH2)3- S(O)Et H H /Bu 5-CONH2 0
i
-75-1
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. R1 r2s R2f ' R2g R2h R2i R3 R4 n
515 Pn OMe H O(CH2)4SMe H H zBu 5-CONH2 0
516 Pn OMe H O(CH2)4- S(O)Me H H /Bu 5-CONH? 0
517 Pn OMe H O(CH2)4- SO2Me H H /Bu 5-CONH? 0
518 Pn OMe H O(CH2)3- SO2Pr H H /Bu 5-CONHCOMe 0
519 Pn OMe H O(CH2)3- . SO2Pr H H /Bu 5-CONHCOEt 0
520 Pn OMe H O(CH2)3- SO2Pr H H /Bu 5-CONHCOzPr O.
521 Bu OMe H O(CH2)3- SO2Pr H H /Bu 5-CH2NHSO2Ph 0
522 Bu OMe H O(CH2)3- SO2Pr H H /Bu 5-CH2NHSO2Et 0
523 /'Bu OMe H O(CH2)3. SO2Pr H H /Bu 5-CN 0
524 zBu OMe H O(CH2)3- SO2Pr H H /Bu 5-CH2NHCO- NHMe 0
525 Pn OMe H O(CH2)3- NHSO2Me H H /Bu 5-CONH2 0
526 Pn OMe H O(CH2)3- NHSO2Me H H /Bu 5-CONHMe 0
527 Pn OMe H O(CH2)3- NHSO2Et H H /Bu 5-CH2CONHMe 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. R1 R2e R2f R2S R2n R2i R3 R4 n
528 Pn OMe H O(CH2)3- NHSO2Pr H H zBu 5-CH2CONH2 0
529 zBu OMe H O(CH2)3- NHSO2Et Cl H zBu 5-CONHMe 0
530 Bu OMe H O(CH2)4- NHSO2Me H H zBu 5-CONH2 0
531 zBu OMe H O(CH2)4- NHSO2Pn H H ZBu 5-CN 0
532 zBu OMe H O(CH2)3- NHSO2Pn H H zBu 5-CH2NH- SO2Me 0
533 Pn OMe H O(CH2)3- NHSO2Pn H H ZBu 5-CH2NH- CONHMe 0
534 Pn OMe H CN H H zBu 5-CN 0
535 Pň* OMe H' ..........CN........ ' H H ZBu 5-CONH2 0
536 Pn OMe H CN H H zBu 5-CONHMe 0
537 Pn OMe H CN H H zBu 5-CH2CONHMe 0
538 zBu OMe H CN·. H H zBu 5-CH2CONH2 0
539 Pn OMe H OMe CN H ZBu 5-CONH2 0
540 Pn OMe H OMe CN H ZBu 5-CONHMe 0
541 Pn OMe H OMe ' CN H zBu 5-CH2CH2- CONH2 0
542 Pn OMe H CH=N-OH H H ZBu 5-CONH2 0
543 Pn OMe H CH=N-OH H H zBu 5-CONHMe 0
Tabulka I (pokračování)
Sl.' ! č. ! R1 R2e R2f R2g R2h Ř2i R3 R4 n
544 Pn OMe H OMe CH=N-OMe H zBu 5-CONH2 0
545 Pn OMe H ’ OMe CH=N-OEt H ZBu 5-CQNH2 0
546 Pn OMe H OMe CH=N-O-zPr H zBu 5-CONH2 0
547 Pn OMe H CH=N-OEt H H zBu 5-CONH2 0
548 Pn OMe H CH=N-O-z'Pr H H zBu 5-CONHMe 0
549 zBu OMe H CH=N-OPr H H íBu 5-CH2CO- . NHMe 0
550 Pn OMe H SMe H H zBu 5-CONH? 0
551 Pn OMe H S(O)Me H H zBu 5-CGNH2 0
552 Pn OMe H SO2Me H H zBu 5-CONH2 0
553 Pn OMe H SO2Et H H zBu 5-COjNH2 0
554 Pn OMe H SO2Et H H zBu 5-CONHMe 0
555 Pn OMe H . SO2Et_____ . ........... H...... H zBu 5-CH2CO- NHMe 0
556 Pn OMe H SO2Pr H H zBu 5-CONH2 0
557 Pn OMe H SO2Pr H H zBu 5-CH2CO- NHMe 0
558 Pn OMe H SO2Bu H H zBu 5-CONH2 0
559 Pn OMe H SO2Bu H H zBu 5-CONHMe 0
560 Pn OMe H SO2Bu H H zBu 5-CH2CO- nh2 0
561 Pn OMe H SO2Bu H H ZBu 5-CH2CO- NHMe 0
Tabulka I (pokračování) í
I
Sl. č. Rl R2e R2f R2§ R2h r2í R3 R4 n
562 Pn OMe H SO2Pn H H /Bu 5-CONH? 0
563 Pn OMe H SO2Pn H H /Bu 5-CONHMe 0
564 /Bu OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CONH? 0
565 /Bu OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CONHMe 0
566 /Bu OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CH2CONH? 0
567 /Bu OMe H SO2Pn H H /Bu 5-CONH2 0
568 /Bu OMe H SO2Pn H H /Bu 5-CH2CONH2 0
569 Bu OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CONH? 0
570 Bu OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CH2CONH2 0
571 Bu OMe H SO2Pn H H /Bu 5-CONH? 0
572 Pr OMe H SO2Pn H H /Bu 5-CONH? 0
573 Pr OMe H SO2Bu - H H /Bu ,5-CH2CONH2 0
574 Pn OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CONHCOMe 0
575 Bu OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CONHCOEt 0
576 Pr OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CONHCO/Pr 0
577 Pn OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CH2NH- CONH/Pr 0
578 Pn OMe H SO2Bu H H /Bu 5-CH2CN 0
579 Pn OMe H SO2íPr H H /Bu 5-CONH? 0
580 /Pn OMe H SO2/Pr H H /Bu 5-CONH2 0
581 Pn OMe H SO2Pr H H /Bu 5-CONH? 1
582 Pn OMe H SO2/Bu H H /Bu 5-CONH2 0
583 /Bu OMe H SO2/Pr H H /Bu 5-CONH? 0
Tabulka I (pokračování)
Sl. č. R1 R2e R2f R2S R2h R2i R3 R4 n
584 ZBu OMe H SO2Pr H H /Bu 5-CONH2 0
585 Bu OMe H SO2/Pr H H ZBu 5-CONH2 0
586 Pn OMe H OMe SO2NMe2 H ZBu 5-CONH2 0
587 Pn OMe H OMe SO2NMe2 H zBu 5-CONHMe 0
588 Pn OMe H OMe SO2NEt2 H zBu 5-CONH? 0
589 Pn OMe H OMe SO2NHBu H zBu 5-CONH2 0
590 /Bu OMe H .OMe S02NHPn H ZBu 5-CH2CONH2 0
591 Bu OMe H OMe SO2NHPr H ZBu 5-CH2CONHMe 0
592 Pn OMe H SO2NHBu H H zBu 5-CONHMe 0
593 Pn OMe H SO2NHPn H H ZBu 5-CH2CONH2 0
594 Pn OMe H SO2NEt2 H H ZBu 5-CH2CONHMe 0
595 Pn OMe H SO2NEt2 H H zBu 5-CONH2 0
596 Pn OMe .....H— SO2NHBu ........H . H /Bu _5-CONH2 0
597 Bu OMe H SO2NHBu H H ZBu 5-CONHCOMe 0
598 Pn Cl H OMe H H /Bu 5-CONH2 0;
599 Pn Cl H och2- CH2OMe H H zBu 5-CH2CONH2 0
600 Pn Cl H och2- CH20Et H H zBu 5-CONHMe 0
601 /Bu Cl H O(CH2)3- SO2Pr H H zBu 5-CONH? 0
602 Bu Cl H O(CH2)3- SO?Pr H H zBu 5-CH2CONHMe 0
Tabulka I (pokračování) í
Šl. č. R1 R2e R2f r2§ R2h R2i R3 R4 Ί n
603 Bu Cl H OMe H H /Pr 5-CONH? 0
604 Pn Cl H OMe H H /Bu 5-CONMe? 1
605 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NPhth 0
606 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NSucc 0
607 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- COCF3 0
608 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NHCOMe 0
609 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NHCOPh 0
610 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- CO-(3-Pyri) 0
611 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- CO-/Bu 0
612 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- COOCH2Ph 0
613 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0
614 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- CONHMe 0
615 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5- CH2NHCONH2 0
616 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- SO2Me 0
617 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CN 0
Tabulka I (pokračování)
'Sl.. č. R1 R2e R2f r2s R2h R2i R3 R4 n
618 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONHCOMe 0
619 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NHSO2Et 0
620 zBu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- CONHMe 0
621 Bu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NHSO2Ph 0
622 Pr -O(CH2)2O- H H H zPr 5-CONHCOMe 0
623 zBu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CO(4-M<xp) 0 :
624 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- CONHPh 0
625 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NH- CONHzPr 0
626 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NHCO- (2-Inud) 0
627 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONH(2-Thia) 0
628 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONH(2-Pyrz) 0
629 Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CO(l-Ppra) 0
630 zBu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CO(l-Pipe) 0
631 Pr -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CO(l-Pyro) 0
632 zPr -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2NHCO- (2-Pyrm) 0
633 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONH(2-Imid) 0
634 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONH- CH2(1-Tria) 0 :
635 Pn -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONH(3-Pyzo) 0
I
Tabulka I (pokračování) / /
sil č. í R1 R2e R2f r2§ R2h R2i R3 R4 n
636 Bu -O(CH2)2O- H H H zBu 5-CONHCOEt 0
637 Bu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONHCOz'Pr 0
638 zBu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2CH2- CONHMe 0
639 zPr -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CH2CH2- CONHMe 0
640 Pn -0(ch2)20- H H H /Bu 5-CH2NHSO2Me 0
641 zBu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONHCO- (2-Pyro) 0
642 Bu -O(CH2)2O- H H H /Bu 5-CONHCO- (2-Pipe) 0
643 zBu -och2o- H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0
644 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHCO- NHMe 0
645 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHSO2Me 0
646 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHCO- (3-Pyri) 0
647 Bu -OCH2O- H H H zPr 5-CH2CONH2 0
648 zBu -och2o- H H H /Bu 5-CH2NSucc 0
649 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONHCOMe 0
650 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHCO- NH/Pr 0
651 zBu -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHCO- (3-Pyri) 0
- 83 - '
Tabulka I (pokračování)
Sl4 č. ! R1 R2e r2í R2g R2h R2i R3 R4' ...... n
652 zBu -OCH2O- H H H /Bu 5-CO(4-Morp) 0
653 Bu -och2o- H H H /Bu 5-CO(4-Morp) 0
654 zBu -och2o- H H H /Bu 5-CONHCOEt 0
655 Bu -och2o- H H H /Bu 5-CONHCOz'Pr 0
656 Bu -och2o- H H H /Bu 5-CN 0
657 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CN 1
658 Pn OMe H CH(OH)zPr H H /Bu 5-CONH2 0
659 Pn OMe H CH(OH)zBu H H /Bu 5-CONH2 0
660 Pn OMe H COzPr H H /Bu 5-CONH? 0
661 Pn OMe H COzBu H H /Bu 5-CONH2 0
662 /Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0
. 663 Pn OH OMe H H H /Bu 5-CONH2 0
664 Pn OMe H OCH2COCH3 H H /Bu 5-CONHMe 0
665 Bu OMe H O(CH2)3SO2Pr H H /Bu 5-CONH2 0
666 Bu OMe H O(CH2)3SO2Pr H Cl /Bu 5-CONH2 0
667 zBu OMe H COEt H H /Bu 5-CONH2 0
668 zBu OMe H CH(OH)Et H H /Bu 5-CONH2 0
669 Pn OMe H OMe H H /Pr 6-CN 0
670 Pn OMe H SO2 /Pr H H /Bu 5-CH2CN Q
671 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CN 1
672 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NH- CONHMe 0
673 Pr OMe H COPr H H /Bu 5-CONH2 0
674 Pr OMe H CH(OH)Pr H H /Bu 5-CONH2 0
Tabulka I (pokračování)
R- R2e R2f R2S R2h R2i R2 R4 n
675 Pr OMe H CO/Pr H H /Bu 5-CONH2 0
676 Pr OMe H CH(OH)/Pr H H /Bu 5-CONH? 0
677 Bu OMe H SO2/Pr H H /Bu 5-CH2CONH2 0
678 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH- (3-Pyzo) 0
679 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONH- (3-Pyzo) 0
Ze sloučenin uvedených výše jsou výhodné sloučeniny
uvedené pod č. 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 26, 27, 28, 30, 31,
32, 36, 37, 38 , 39, 42, 46, 55, 57, 58, 59, 60, 64, 65, 71,
72, 76, 82, 83 , 85, 93, 96, 97, 98, 100 , 101 , 103, 104, 105
117, 120, 124, 129, 131, 135, 138, 222, 227, 229, 230, 233,
238, 252, 272, 275, 277, 280, 281, 285, 288, 343, 346, 353,
355, 356, 357, 358, 363, 365, 384, 386, 387, 390, 392, 393,
394, 400, 407, 408, 415, 419, 443, 448, 452, 453, 455, 459,
460, 461, 465, 472, 481, 487, 504, 505, 508, 528, 564, 565,
569, 678, 579, 582, 583, 588, 589, 592, 598, 605, 610, 618,
625, 636, 644, 669, 670, 671, 645, 646, 649, 658, 660, 672 a 677. 662, 665, 667, 668,
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny uvedené pod č. 1, 5, 10
26, 27, 28, 30 , 31, 36, 38, 39, 42, 46, 57, 58, 59, 60, 64,
71, 82, 83, 93 , 96, 97, 98, 101, 103, 124, 129, 131, 135,
138, 222, 227, 229, 252, 272, 281, 288, 343, 355, 356, 358,
363, 384, 386, 387, 390, 392, 393, 394, 407, 408, 415, 419,
443, 448, 452, 644, 658, 660, 455, 460, 465, 508, 579, 662, 669, 672 a 677. 585, 605, 618, 625,
Nejvýhodnější jsou sloučeniny uvedené pod č.:
5. N-[2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoylmethyl)fenyl]-3-(2, 3-methylendioxyfenyl)oktanamid;
28. N- (2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoylmethyl)fenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid;
30. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid;
31. N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyf eny1)oktanamid;
38. N-[2-terc.butyl-5-(karbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyf eny1)oktanamid;
39. N-[2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid;
42. N-[2-terc.butyl-5-[2-(N-methylkarbamoyl)ethyl]fenyl)-3-(2,4
-dimethoxyfenyl)oktanamid ?
46. N- [2-terč.buty1-5-(karbamoyloxymethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyf enyl)oktanamid;
57. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid;
60. N-[2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,4dimethoxyfenyl)heptanamid;
64. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)nonanamid;
82. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-N'-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)heptyl]močovina;
93. N-[2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl) oktanamid;
96.N-[2-terc.buty1-5-karbamoylfenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid;
222. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxyfenyl]oktanamid;
227. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[4-(l-hydroxybutyl)-2-methoxyfenyl]oktanamid;
356. N- (2-terc.butyl-5-acetylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid;
387. N-[2-terc.butyl-5-(2-methylpropanoyl)aminokarbonylfenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid;
392. N-(2-terc.butyl-5-propanoylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid;
394. N-(2-terc.butyl-5-acetylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid;
408. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid;
448. N-[2-terc.butyl-5-(2-karbamoylethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyf enyl )oktanamid;
579. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)oktanamid;
660. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-isobutyryl-2-methoxyfenyl)oktanamid; a
662. N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy87 fenyl)-6-methylheptanamid.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit známými způsoby používanými pro přípravu sloučenin tohoto typu, například jak je popsáno dále.
Reakční scema A:
R2a
R2b-g R2c'
HN (IIB)
5a
-R5b
Stupeň 1 R5a
Reakčni schéma B:
Reakční schéma C:
Reakčni schéma D:
Stupeň 5 v
R1
R2d (ID)
(IX)
Reakční schéma F:
Stupeň 8
Reakční schéma G:
Stupeň 10
-► nh2 ch2ow2
R3 (VB)
Reakční schéma H:
NO?
CH=CHCOOCH0CH.
Stupeň 12 i
Stupeň 13 -2-* ch=chch2ow2
NO
Stupeň 14
CH=CHCH?0W2
Stupeň 15 ch2ch2ch2ow^
R3 (VD)
Reakční schéma I:
Stupeň
Stupeň 16
Stupeň 21
CH9CH9OW ««,-A
R3 (VE)
Reakční schéma J:
NO-
R (XXIII)
A1—COOH 'X Stupeň 22;
A1—COOW1
Stupeň 23 -—►
A1—COOW1
ch2ci
HCLNH2-ý) Stupeň^ : R3 (XXVIII)
Stupeň 28 í
Reakční schéma L:
Stupeň 31
R!MgXb (XXXIV) p2a | /
2b R2cz xR2d
Rl cooch2ch3
I cooch2ch3 (XXXV)
Stupeň 32
2b.
>2a
R·
2c
2b
2a
2d
COOH /
-CH
COOH (XXXVI)
Stupeň 33
CH2COOH r2c 'R2d (IVC)
(XXXII)
R
2a
ACH
OH =0
Stupeň 35j
R2b
Stupeň 36 >2c
2d (XXXVIII)
(XXXIX)
Stupeň 38 -->(XXXX)
R2a
2b.
VA
Rl
I
c.
'CH9COOH r2cz \2d (IVD)
Reakční schéma N:
A
Stupeň 40 r8a3conh2 (XXXXII)
100
Reakčni schéma O:
RllMgX (XXXXIII)
Stupeň 41 ;
v
Stupeň 43
Stupeň 42
R' a
R
CH2(NH)nCONH(IH’)
R-
ιοί
Reakční schéma P:
Stupeň 44 i a2oh
CH2(NH)nCONH-/Qj\
R Ό R'
CH2(NH)nCONH (XXXXIV) 3 R
A2Xa
Stupeň 46
Stupeň 45
O
O
Stupeň 47
102
Reakční schéma O:
103
Reakční schéma R:
104 \
Reakční schéma S:
CH2(NH)nCONH—(7^)
2d
R c R 1
A—NHSO2R6 (IQ)
Re R
Stupen r6so2x1 (Lili)
CH2(NH)nCONH (XXXXVIII) r3
Stupeň 51
CH2(NH)nCONH—
R R‘ (IN)
CH2(NH)nCONH—Ζθ (IP)
A—NHR7
R5a_N=C=0 (Lil)
A—NR7—CONHR5a
A—NR7—CONH7
105
Reakční schéma T:
AlC00H
(LVI)
106
Reakční schéma U:
(LVIII)
Stupeň 57 v
(LX)
107
Reakční schéma V:
Stupeň 59
->
A^H^OH
(LXIV) (LXV)
108
Reakční schéma W: /
(LXVII) r3
109
Reakční schéma X:
Stupeň 67 · ” COOH
110
Ve vzorcích shora uvedených reakčních schémat:
R1, &2c j^2Ó j^51d j^6 a n mají význam jak je uvedeno shora;
p*7 z
W1 znamená karboxy-chránící skupinu, výhodně nižší alkylskupinu, jako je methylová, ethylová nebo terč.butylová skupina; nižší alkenylskupinu, jako je allylová skupina; nebo substituovanou methylskupinu, jako je methoxymethylová nebo benzylová skupina; výhodněji methylovou nebo ethylovou skupinu;
W2 znamená hydroxy-chránící skupinu, výhodně trialkylsilylskupinu, zejména terč.butyldimethylsilylovou skupinu;
R4a znamená jakoukoliv ze skupin definových shora pro R4, skupinu obecného vzorce A^COOW·1·, kde A3 a maj í význam o o o definovaný shora nebo skupinu obecného vzorce AOW, kde A a W2 mají význam definovaný shora;
R11 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;
Xa znamená alkylsulfonyloxyskupinu (výhodně methansulfonyloxyskupinu), arylsulfonyloxyskupinu (výhodně p-toluensulfonyloxyskupinu) nebo atom halogenu (výhodně atom chloru, bromu nebo j odu);
Xb znamená halogenový ion (výhodně jodidový, chloridový nebo bromidový ion); a
X1 znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu (výhodně atom chloru nebo bromu).
Stupeň 1: Kondenzace
V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce IA
111 reakcí sloučeniny obecného vzorce IIA se sloučeninou obecného vzorce IIB v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla a báze.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform nebo nebo dichlorethan, estery, jako ethylacetát nebo propylacetát, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamidhexamethylfosforečnan, výhodněji nitrily, zejména acetonitril, aromatické uhlovodíky, zejména benzen, halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid a ethery, zejména tetrahydrofuran.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu kondenzačního činidla, může být použito jakékoliv kondenzační činidlo používané obvykle pro tento typ reakce. Příklady takových kondenzačních činidel zahrnují di(nižší alkyl) azodikarboxylát-trifenylfosfin, jako diethylazodikarboxyláttrifenylfosfin, N,N'-dicykloalkylkarbodiimidy, jako N,N'dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 2-halogen-l-(nižší alkyl)pyridiniumhalogenidy, jako 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid, diarylfosforylazidy, jako difenylfosforylazid (DPPA), nižší alkylchlorformiáty, jako ethylchlorformiát a isobutylchlorformiát, fosforylchloridy, jako diethylfosforylchlorid, imidazolové deriváty, jako N,N'-karbodiimidazol (CDI) a karbodiimidové deriváty, jako hydrochlorid l-ethyl-3-(3diethylaminopropyl)karbodiimidu (EDPAC), výhodně DCC, CDI,
112
2-chlor-l-methylpyridiniumjodid, isobutylchlorformiát a diethylfosforylchlorid.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, methylmorfolin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin,
1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), výhodně triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 4-pyrrolidinpyridin.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakčni teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakčni teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakčni složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 0 až 150 ’C, výhodněji 25 až 120 °C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakčni teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakčni doba v rozmezí 10 minut až 48 hodin, výhodněji 1 až 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakčni směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, promytí organické fáze vodou, oddělení organické fáze obsahující žádanou sloučeninu, její sušení přes bezvodý síran hořečnatý nebo podobně a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí
113 běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Reakce v tomto stupni se může provést za použití soli anorganické kyseliny (například hydrochloridu), soli organické kyseliny (například p-toluensulfonové kyseliny) aminu obecného vzorce IIB místo samotného aminu obecného vzorce IIB. V takových případech se reakce provádí v přítomnosti organického terciárního aminu, jako je triethylamin. Jestliže R5a a R5b ve sloučenině IIB znamená atom vodíku, reakce se může provést za použití amoniaku rozpuštěném v rozpouštědle nebo ve vodném amoniaku.
Stupeň 2: Karbamoylace
Tento stupeň zahrnuje přípravy sloučeniny vzorce IB podle vynálezu reakcí sloučeniny vzorce III s karbamoylačním činidlem v inertním rozpouštědle. Oba symboly R5a a R5b znamenají atom vodíku nebo kterýkoliv ze symbolů R5a a R5b znamená atom vodíku a zbývající znamená jinou skupinu než atom vodíku nebo oba symboly R5a a R5b jsou jiné než vodík. Jako karbamoylační činidla se používají různá činidla uvedená dále.
Stupeň 2a: Oba symboly R5a a R5b znamenají atom vodíku
Výhodná karbamoylační činidla jsou chlorsulfonylisokyanát nebo trichloracetylisokyanát.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako
114 methylenchlorid, chloroform nebo nebo dichlorethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, a nitrily, jako acetonitril, výhodněji aromatické uhlovodíky, zejména benzen, ethery, zejména tetrahydrofuran a dimethoxyethan a acetonitril.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí -40 až 80 ’C, výhodněji -20 až 50 'C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 10 minut až 48 hodin, výhodněji 20 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje nalití do pufrového roztoku (pH přibližně 7) nebo vodného methanolu obsahujícího uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný nebo podobně, míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut až 1 hodiny, extrakci žádané sloučeniny s vodou nemisitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Stupeň 2b: Jeden ze symbolů R5a nebo R5b znamená atom vodíku a druhý je skupina jiná než vodík:
115
Vhodná karbamoylační činidla jsou alkylisokyanáty.
Reakce se obvykle a výhodné provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnuji stejná rozpouštědla jako jsou použitá ve stupni 2a.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí -40 až 120 ’C, výhodněji od teploty místnosti do 100 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 10 minut až 48 hodin, výhodněji 20 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje nalití do vody, extrakci žádané sloučeniny s vodou nemisitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatografíčky nebo podobné.
116
Stupeň 2c: Oba symboly R5a a R5^ jsou skupiny jiné než atomy vodíku
Tato reakce se provádí za použití karbamoylchloridu jako karbamoylačního činidla v přítomnosti báze.
Zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, methylmorfolin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, 4pyrrolidin-1'-ylpyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), výhodně triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 4-pyrrolidin-l'-ylpyridin.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují stejná rozpouštědla jako jsou použitá ve stupni 2a.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 0 až 150 C, výhodněji od 25 do 100 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční
117 doba v rozmezí 10 minut až 48 hodin, výhodněji 1 do 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Stupeň 3: Kondenzace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IC reakcí sloučeniny vzorce IVA [sloučenina vzorce IVC nebo IVD nebo jejich chlorid] se sloučeninou vzorce VA [sloučenina vzorce VB, VC, VD, VE, VF nebo podobně] v inertním rozpouštědle. Kondenzační činidlo a/nebo báze se obvykle používají. Reakce závisí na skupině představované X1.
Stupeň 3a: X1 je hydroxylová skupina
Reakce se obvykle a výhodné provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform nebo nebo dichlorethan, estery, jako ethylacetát nebo propylácetát, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, nitrosloučeniny, jako nitroethan, nitrily, jako acetonitril
118 nebo isobutyronitril, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamidhexamethylfosforečnan, výhodněji aromatické uhlovodíky, zejména benzen, halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid a ethery, zejména tetrahydrofuran.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu kondenzačního činidla, může být použito jakékoliv kondenzační činidlo používané obvykle pro tento typ reakce. Příklady takových kondenzačních činidel zahrnují di(nižší alkyl) azodikarboxylát-trifenylfosfin, jako diethylazodikarboxylátI trifenylfosfin, N,N -dicykloalkylkarbodiimidy, jako N,N'dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 2-halogen-l-(nižší alkyl)pyridiniumhalogenidy, jako 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid, diarylfosforylazidy, jako difenylfosforylazid, sulfonylchloridy, jako 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchlorid, fosforylchloridy, jako diethylfosforylchlorid, imidazolové deriváty, jako N,N'-karbodiimidazol (CDI) a karbodiimidové deriváty, jako hydrochlorid l-ethyl-3-(3diethylaminopropyDkarbodiimidu (EDPAC), výhodně DCC, 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid a diethylfosforylchlorid.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, methylmorfolin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, 4-pyrrolidin-l'-ylpyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), výhodně triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 4-pyrrolidin-l'-pyridin.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou
119 povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 0 až 150 ’C, výhodněji 25 až 120 “C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 30 minut až 48 hodin, výhodněji 1 až 24 hodin.
Stupeň 3b: X1 znamená atom halogenu
Reakce se obvykle a výhodné provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform nebo nebo dichlorethan, estery, jako ethylacetát nebo propylacetát, ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, ketony, jako aceton nebo methylethylketon a amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamidhexamethylfosforečnan, výhodněji aromatické uhlovodíky, zejména benzen a halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, diisopropylethylamin, methylmorfolin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), výhodně pyridin nebo N,N-dimethylanilin.
120 . Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky'.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí -78 až 50 ’C, výhodněji -40 až 25 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 5 minut až 24 hodin, výhodněji 10 minut až 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatografíčky nebo podobně.
4. stupeň a 5. stupeň: Isokyanace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny VII reakcí sloučeniny IVB [(IVC) nebo (IVD)] s difenylfosforylazidem v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady
121 vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako dichlorethan, ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril a amidy, jako jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamidhexamethylfosforečnan, výhodněji aromatické uhlovodíky, zejména benzen a ethery, zejména tetrahydrofuran.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, diisopropylethylamin, methylmorfolin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, výhodně triethylamin a diisopropylethylamin.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 50 až 150 ’C, výhodněji 70 až 120 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, výhodněji 1 hodinu až 12 hodin.
Po skončení reakce se získá sloučenina, která je velmi nestálá a proto se použije do další reakce bez separace a čištění.
122
Stupeň 6: Tvorba močoviny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce ID podle vynálezu reakcí sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce VA v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid nebo nebo dichlorethan, ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, výhodněji aromatické uhlovodíky, zejména benzen a toluen.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 0 až 150 ’C, výhodněji 25 až 100 C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 10 minut až 48 hodin, výhodněji 1 až 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání k reakční směsi s vodou nemisitelného rozpouštědla, jako je jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu a konečně oddestilování
123 organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Stupeň 7: Sejmuti chránící skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IX odstraněním karboxy-chránící skupiny W1 ze sloučeniny vzorce VIII.
Tato reakce se provede způsobem podobným postupu popsaném v Protective Group in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wut; John Wiley and Sons lne., New York (1991) a podstata reakce bude závislá na podstatě chránící skupiny.
Například, jestiže W1 znamená nižší alkylskupinu, jako je methylová nebo ethylová skupina, chránící skupina se může odstranit hydrolýzou chráněné sloučeniny v přítomnosti báze.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy jako methanol nebo ethanol a směsi vody a jednoho nebo více alkoholů.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako hydroxid sodný, hydroxid draselný,
124 hydroxid barnatý nebo hydroxid litný, výhodně hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C, výhodněji 25 až 100 °C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, výhodněji 1 až 10 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje zředění reakční směsi vodou, okyselení reakční směsi kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, extrakce s s vodou nemisitelným organickým rozpouštědlem, jako je diethylether, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 8: Sejmutí chránící skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XI odstraněním hydroxy-chránící skupiny W2 ze sloučeniny vzorce
X.
Tato reakce se provede způsobem podobným postupu popsaném v Protéctive Group in Organic Synthesis uvedeném shora.
125
Například, jestiže W2 je terc.butyldimethylsilylskupina, chránící skupina se může eliminovat za použití anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo činidla, které je schopné generovat fluoridový iont, jako je tetrabutylamoniumfluorid.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, alkoholy, jako methanol nebo ethanol a nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, výhodně aromatické uhlovodíky, zejména benzen, ethery, zejména tetrahydrofuran a alkoholy, zejména methanol.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50 *C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 1 do 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje neutralizaci reakční směsi nebo filtrace
126 nerozpustných materiálů, přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je diethylether, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Žádané sloučeniny takto získané se dále čistí, je-li to nezbytné, konvenčními způsoby, jako je rekrystalizace, přesrážení nebo chromatografiě.
Stupeň 9: Zavedení chránící skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XIII reakcí sloučeniny vzorce XII s hydroxy-chránícím činidlem (výhodně trialkylsilylhalogenid, zejména ter.butyldimethy1silylchlorid) v inertním rozpouštědle.
Tato reakce se provede způsobem podobným postupu popsaném v Protective Group in Organic Synthesis uvedeném shora.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, a amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, výhodně halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid, ethery, zejména tetrahydrofuran a amidy, zejména dimethylformamid.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná i
127 reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od -20 do 100 ’C, výhodně od 0 do 50 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 10 minut do 48 hodin, výhodně od 30 minut do 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou neutišitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 10: Redukce nitroskupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce VB reakcí sloučeniny vzorce XIII s redukčním činidlem v přítomnosti inertního rozpouštědla.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady i
vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako methanol nebo j ethanol a vodu, výhodněji alkoholy.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu redukčního činidla, jako redukční činidlo se může použít jakékoliv činidlo používané pro tento typ reakce. Příklady
128 takových redukčních činidel zahrnují: zinek a kyselina octová, železo a kyselina chlorovodíková, cín a kyselina chlorovodíková, vodík ve styku s Pd/C jako katalyzátor (katalytická redukce) a podobná činidla, výhodně zinek a kyselina octová nebo katalytická redukce.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od -20 do 150 C, výhodně od 0 do 100 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 10 minut do 24 hodin, výhodné od 20 minut do 12 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje v případě redukce za použití zinku alkalizování reakční směsi nebo odfiltrování nerozpustných materiálů, přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Stupeň 11: Wittigova reakce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XV
L__~
129 reakcí sloučeniny vzorce XIV s Wittig-Honerovým reakčním činidlem, jako je 2-diethylfosfonacetát, v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamidhexamethylfosforečnan a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid nebo sulfolan, výhodněji ethery, zejména tetrahydrofuran a amidy, zejména dimethylformamid.
Podobné zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují kovové hydridy, jako je hydrid sodný nebo hydrid litný.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí -20 až 120 ’C, výhodněji 0 až 80 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 10 minut až 48 hodin, výhodněji 1 hodina až 24 hodin.
130
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje neutralizaci reakční směsi nebo odfiltrování nerozpustných materiálů, přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo podobně a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Stupeň 12: Redukce esterové skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XVI reakcí sloučeniny XV s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan a alkoholy, jako methanol nebo ethanol výhodněji ethery, zejména tetrahydrofuran a alkoholy, zejména methanol.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu redukčního činidla, jako redukční činidlo se může použít jakékoliv činidlo používané pro tento typ reakce. Příklady takových redukčních činidel zahrnují: diisobutylaluminiumhydrid a natriumborohydrid.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a
131 přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od -20 do 100 ’C, výhodně od 0 do 80 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 10 minut do 24 hodin, výhodně od 1 hodiny do 10 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje neutralizování reakční směsi nebo odfiltrování nerozpustných materiálů, přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo podobně a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 13: Zavedení chránící skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XVII reakcí sloučeniny vzorce XVI s hydroxy-chránícím činidlem (výhodně trialkylsilylhalogenidem, zejména terc.butyldimethylsilylchloridem) v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 9 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 14: Redukce nitroskupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce VC
132 reakcí sloučeniny vzorce XVII s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 10 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 15: Redukce dvojné vazby
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce VD reakcí sloučeniny vzorce VC s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodné provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako methanol nebo ethanol zejména methanol a ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu redukčního činidla, jako redukční činidlo se může použít jakékoliv činidlo používané pro tento typ reakce. Příklady takových redukčních činidel zahrnují vodík (použitý v kontaktu s Pd jako katalyzátorem).
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecné může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od 10 do 80 “C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na
133 použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 1 hodiny do 10 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu získat odfiltrováním katalyzátoru a oddestilováním rozpouštědla.
Získaný produkt se případně čistí různými chromatografickými způsoby nebo překrystalováním.
Stupeň 16: Zavedení odstupující skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XVIII reakcí sloučeniny vzorce XII s alkyl- nebo arylsulfonylhalogenidem (výhodně methansulfonylchloridem nebo p-sulfonylchloridem) v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid nebo chloroform a ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, výhodněji halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid nebo dichlorethan.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, diisopropylethylamin, methylmorfolin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, výhodně triethylamin a diisopropylethylamin.
134
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakčni teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakčni teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakčni složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí -20 až 50 ’C, výhodněji 0 až 25 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakčni teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakčni doba v rozmezí 5 minut až 10 hodin, výhodněji 10 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakčni směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Jestliže Xa ve sloučenině vzorce XVIII znamená odstupující skupinu, jako je atom chloru nebo bromu, sloučenina vzorce XVIII se připraví reakcí sloučeniny vzorce XII s chloridem uhličitým nebo bromidem uhličitým v přítomnosti trifenylfosfinu.
Reakce se obvykle a výhodné provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakčni složky a že může reakčni složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady
135 vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid nebo chloroform a ethery, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, výhodněji tetrahydrofuran nebo methylenchlorid.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 0 až 100 *C, výhodněji 20 až 50 C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 5 minut až 10 hodin, výhodněji 10 minut až 5 hodin.
Po skončení reakce se žádaná sloučenina získá konvenčními způsoby.
Stupeň 17: Kyanace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XIC reakcí sloučeniny vzorce XVIII s kyanidem, výhodně kyanidem sodným nebo kyanidem draselným v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako dimethylformamid a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid, zejména dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.
136
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C, výhodně od 0 do 70 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 30 minut do 48 hodin, výhodně od 1 hodiny do 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 18: Hydrolýza kyanoskupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XX hydrolýzou sloučeniny vzorce XIX v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu, organické karboxylové kyseliny, jako kyselina octová a směsi vody a organických kyselin, výhodně vodu.
137
Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu použitého kzselého katalyzátoru, mohou se použít kyselé katalyzátory obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady takových kyselých katalyzátorů zahrnují kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou a podobné kyseliny, výhodně kyselinu sírovou.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od 25 do 200 C, výhodně od 50 do 180 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 30 minut do 5 hodin, výhodně od 1 hodiny do 4 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje nalití reakční směsi do ledové vody, extrakci s vodou nemisitelným organickým rozpouštědlem, jako je methylenchlorid, promytí organické fáze vodou a její sušení.
Stupeň 19: Redukce karboxylové skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny XXI reakcí sloučeniny XX s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu redukčního činidla, mohou se použít redukční činidla obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady takových redukčních
138 činidel zahrnují boranové komplexy, jako boran nebo boran-dimethylsulfidový komplex, výhodné boran-dimethylsulfidový komplex.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Přiklad takového postupu zahrnuje přidání methanolu k rozkladu přebytku reakčních složek, oddestilování rozpouštědla, přidání vody ke zbytku, extrakce s vodou nemisitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promytí organické fáze vodou a její sušení.
Získaná sloučenina se dále, je-li to žádoucí čistí různými chromatografickými způsoby nebo překrystalováním.
Stupeň 20: Zavedení chránící skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXII reakcí sloučeniny vzorce XXI s hydroxy-chránícím činidlem (výhodné trialkylsilylhalogenidem zejména terč.butyldimethylsilylchloridem) v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 9 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 21: Redukce nitroskupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce VE reakcí sloučeniny vzorce XXII s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 10 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
139
Stupeň 22: Zavedení chránící skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny XXIV reakcí sloučeniny vzorce XXIII s karboxy-chránícím činidlem (výhodné nižším alkoholem, jako methanol nebo ethanol) v inertním rozpouštědle. Tento stupeň může být proveden reakcí acylchloridu odpovídající sloučeniny vzorce XXIII, který se získá ze sloučeniny XXIII konvenčními způsoby, s nižším alkoholem v přítomnosti báze.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid a ethery, jako tetrahydrofuran, výhodně methylenchlorid/
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin nebo podobné, výhodně pyridin.
Po skončení reakce se žádaná sloučenina získá konvenčními způsoby, jako byly popsány ve stupni 3b.
Stupeň 23: Redukce nitroskupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce VF reakcí sloučeniny vzorce XXIV s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 10 a může se provést za použití stejných
140 reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 34; Alkylace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXVI reakcí sloučeniny vzorce XXV s dimethylsulfidem v inertním rozpouštědle v přítomnosti chlorsukcinimidu a následně zpracováním produktu organickou bází jako je triethylamin.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od -20 do 60 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 1 do 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje filtraci nerozpustných materiálů, přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, promytí organické fáze nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, oddělení
141 organické fáze obsahující žádanou sloučeninu, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečné oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 25: Oxidace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXVII reakcí sloučeniny vzorce XXVI s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform a alkoholy, jako methanol nebo ethanol.
Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu oxidačního činidla, jako oxidační činidlo může být použito jakékoliv činidlo používané pro tento typ reakce. Příklady takových oxidačních činidel zahrnují m-chlorperbenzoovou kyselinu.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od -20 do 60 °C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 1 do 24
142 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje filtraci nerozpustných materiálů, přidáni s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí organické fáze nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 26: Chlorace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXVIII reakcí sloučeniny XXVII s chlorovodíkem v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od -20 do 60 °C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 1 hodiny
143 do 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje sebrání žádané sloučeniny, která byla vysrážená z reakční směsi filtrací.
Stupeň 27: Kondenzace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXIX reakcí sloučeniny vzorce IVA se sloučeninou XXVIII v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 3b a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 28: Zavedení kyslíkaté funkční skupiny
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny XXX reakcí sloučeniny XXIX se solí alkalického kovu karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako dimethylformamid a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid.
Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu soli alkalického kovu karboxylové kyseliny, může být použita jakákoliv sůl alkalického kovu používaná pro tento typ reakce. Příklady takových solí alkalických kovů zahrnují octan sodný a octan draselný.
144
V některých případech se reakce provádí v přítomnosti jodidu a pak probíhá lépe.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od 0 do 150 ’C, výhodně 25 až 100 C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí od 1 do 5 hodin, výhodně od 1 do 3 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje zředění reakční směsi s vodou neutišitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promytí organické fáze nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran horečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 29: Hydrolýza
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXI hydrolýzou sloučeniny XXX v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady
145 vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy jako methanol nebo ethanol a směsi vody a jednoho nebo více alkoholů.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý nebo hydroxid litný, výhodně hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 0 až 150 ’C, výhodněji 25 až 100 C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, výhodněji 1 až 12 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje zředění reakční směsi s vodou nemisitelným organickým rozpouštědlem jako je -diethylether, promytí organické fáze vodou, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 30: Knoevenagelova reakce.
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXIII
146 reakcí sloučeniny vzorce XXXII s malonátem v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.
Reakce se obvykle a výhodné provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, zejména benzen.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují sekundární aminy, jako pyrrolidin nebo piperidin.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu kyseliny, může být použita jakákoliv kyselina obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných kyselin zahrnují organické karboxylové kyseliny, jako kyselina benzoová nebo kyselina octová.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 50 až 150 ’C, výhodněji 80 až 120 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 1 až 72 hodin, výhodněji 1 až 40 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat
147 z reakčni směsi běžnými postupy, příklad takového postupu zahrnuje zředění reakčni směsi s vodou neutišitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, promytí organické fáze nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodého, kyselinou, jako je 1 N kyselina chlorovodíková a vodou a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Stupeň 31: Gri‘gnardova reakce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXV reakcí sloučeniny vzorce XXXIII s Grignardovým reakčním činidlem XXXIV v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakčni složky a že může reakčni složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, zejména tetrahydrofuran nebo diethylether.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakčni teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakčni teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakčni složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí -30 až 40 *C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakčni teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakčni doba v rozmezí 10 minut až 2 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakčni směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu
148 zahrnuje přidání vodného roztoku amonného k reakční směsi a extrakci vodné směsi vodou neutišitelným rozpouštědlem, jako je benzen nebo ethylacetát. Extrakt se promyje vodou a suší se a po oddestilování rozpouštědla se získá žádaná sloučenina.
Získaný produkt se, je-li to žádoucí, čistí různými chromatografickými způsoby nebo překrystalizováním.
V některých případech se zlepší výsledek prováděním reakce v přítomnosti jodidu mědného.
Stupeň 32: Hydrolýza
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXVI hydrolýzou sloučeniny vzorce XXXV v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 7 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 33: Dekarboxylace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IVC zahříváním sloučeniny vzorce XXXVI v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, zejména xylen.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná
149 reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 50 až 200 ’C, výhodně při teplotě 70 až 150 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 30 minut až 24 hodin, výhodně 1 až 10 hodin.
Stupeň 34: Grignardova reakce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXVII reakcí sloučeniny vzorce XXXII s Grignardovým činidlem vzorce XXXIV v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí, popsanou ve stupni 31 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
V některých případech, kdy se reakce provede v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu se výsledky mohou zlepšit.
Stupeň 35: Oxidace benzylalkoholu
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny XXXVIII reakcí sloučeniny XXXVII s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady
150 vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform nebo nebo dichlorethar., estery, jako ethylacetát, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, a nitrily, jako acetonitril nebo isobutyronitril, výhodněji halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid a ethery, zejména tetrahydrofuran.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu oxidačního činidla, může se použít jakékoliv oxidační činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady takových činidel zahrnují oxidy manganu, jako oxid manganičitý, sloučeniny oxidu chromového, jako komplex oxid chromový-pyridin a reakční činidla použitelná při oxidaci působením dimethylsulfoxidu, jako například komplexy dimethylsulfoxidu a dicyklohexylkarbodiimidu, komplexy dimethylsulfoxidu s oxalylchloridem, anhydridem kyseliny octové, oxidem fosforečným nebo komplex pyridinu s oxidem sírovým nebo 4-methylmorfolin 4-oxid užívající tetrapropylamoniumruthenistan VII jako katalyzátor.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí -60 až 40 C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 1 až 16 hodin.
Po skončení reakce se žádanéá sloučenina získá z reakční směsi konvenčními způsoby.
151
Stupeň 36: Wittigova reakce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXIX reakcí sloučeniny vzorce XXXVIII s Wittig-Honerovým činidlem, jako ethyl 2-diethylfosfonacetát v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 11 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 37: Redukce dvojné vazby
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXX reakcí sloučeniny vzorce XXXIX s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 15 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 38: Hydrolýza
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IVD hydrolýzou sloučeniny vzorce XXXX v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 7 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 39: Acylace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IF reakcí sloučeniny vzorce IE se sloučeninou vzorce XXXXI v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
152
Sloučenina vzorce XXXXI použitá v tomto stupni se připraví reakcí sloučeniny vzorce XXXXIa s N,N'-karbonvldiimidazolem v rozpouštědle, jako je ether, zejména tetrahydrofuran, nitril, zejména acetonitril, aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo amid, zejména dimethylacetamid nebo dimethylformamid při teplotě místnosti až 60 C po dobu 10 minut až 10 hodin.
Reakce sloučeniny vzorce IE se sloučeninou vzorce XXXXI se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako tetrahydrofuran, nitrily, jako acetonitril, aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen a amidy, jako dimethylacetamid nebo dimethylformamid.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, diisopropylethylamin, 4-(N,Ndimethylamino)pyridin, soli alkalických kovů organické báze, jako lithiumbistrimethylsilylamid, natriumbistrimethylsilylamid, kaliumbistrimethylsilylamid nebo lithiumdiisopropylamid a soli alkalických kovů alkoholů, jako terc.butoxid draselný, výhodně 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, kaliumbistrimethylsilylamid nebo terc.butoxid draselný N,N-diethylanilin, výhodně triethylamin a diisopropylethylamin.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí
153
-30 až 120 *C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 10 minut až l týdne.
Je třeba poznamenat, že jestliže sloučenina vzorce XXXXIa, která je výchozí sloučeninou pro sloučeninu vzorce XXXXI, má být použita v tomto procesu a obsahuje sekundární aminoskupinu v některé části této struktury, tento krok se dosáhne přeměnou této části na 4-nitrobenzyloxykarbonylderivát nebo podobně za použití chránícího činidla, jako je 4-nitrobenzyloxykarbonylchlorid nebo podobně před provedením tohoto reakčního stupně a potom se chránící skupina odstraní.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí vzniklé směsi vodou, oddělení organické fáze obsahující žádanou sloučeninu, sušeni extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Stupeň 40: Acylace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IF reakcí sloučeniny vzorce IX s karboxyskupinou a aktivačním činidlem, zejména N,N'-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle k přípravě aktivního esteru jako meziproduktu a potom reakcí aktivního esteru se sloučeninou vzorce XXXXII v přítomnosti báze.
154
Aktivní ester, který je meziprodukt v tomto stupni může způsobit, že sloučenina vzorce IX reaguje s N,N'-karbonvldiimidazolem v rozpouštědle, jako je ether, zejména tetrahydrofuran, nitril, zejména acetonitril, aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo amid, zejména dimethylacetamid nebo dimethylformamid, při teplotě místnosti až do teploty 60 'C po dobu 10 minut až 10 hodin.
Reakce aktivního esteru se sloučeninou vzorce XXXXII se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako tetrahydrofuran, nitrily, jako acetonitril, aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen a amidy, jako dimethylacetamid nebo dimethylformamid.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako triethylamin, diisopropylethylamin, 4-N,Ndimethylaminopyridin, soli alkalických kovů organické báze, jako lithiumbistrimethylsilylamid, natriumbistrimethylsilylamid, kaliumbistrimethylsilylamid nebo lithiumdiisopropylamid a soli alkalických kovů alkoholů, jako terč.butoxid draselný, výhodně 4-N,N-dimethylamihopyridin, kaliumbistrimethylsilylamid nebo terč.butoxid draselný.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecné může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí -30 až 120 “C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém
155 rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 10 minut až 1 týdne.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí vzniklé směsi vodou, oddělení organické fáze obsahující žádanou sloučeninu, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čisti běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatograficky nebo podobně.
Stupeň 41: Grignardova reakce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IH reakcí sloučeniny vzorce IG s Grignardovým činidlem vzorce XXXXIII v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 34 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 42: Oxidace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IH' reakcí sloučeniny vzorce IH s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 35 a může se provést za použití stejných
156 reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 4 3: Redukce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IH reakcí sloučeniny vzorce IH' s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 12 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 44: Zavedení skupiny, která se má eliminovat
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXXIV reakcí sloučeniny vzorce III s alkyl- nebo arylsulfonylhalogenidem, výhodně methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem v inertním rozpouštědle a v přítomnosti bázického katalyzátoru.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 16 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 45: Imidace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IJ reakcí sloučeniny vzorce XXXXIV se sloučeninou vzorce XXXXV v inertním rozpouštědle a v přítomnosti bázického katalyzátoru.
Reakce se obvykle a výhodné provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady
157 vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo
1.2- dichlorethan, ethery, jako tetrahydrofuran nebo
1.2- dimethoxyethan a amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, zejména tetrahydrofuran nebo dimethylformamid.
Podobné zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady vhodných bází zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný nebo hydrid draselný a soli alkalických kovů organických bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithiumbistrimethylsilylamid, výhodně hydrid sodný nebo lithiudiisopropylamid.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí 0 až 100 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 10 minut až 24 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou neutišitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, promytí vzniklé směsi vodou, oddělení organické fáze obsahující žádanou sloučeninu, sušení extraktu přes bezvodý síran hořečnatý nebo pod. a konečně oddestilování organického rozpouštědla.
158
Získaná sloučenina se v případě potřeby dále čistí běžnými postupy, jako je překrystalování, přesrážení, chromatografickv nebo podobné.
Stupeň 46: Azidace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXXVI reakcí sloučeniny vzorce XXXXIV s azidem alkalického kovu, zejména s azidem sodným v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 16 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek s tím, že se kyanid sodný nahradí azidem sodným.
Stupeň 47: Redukce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce XXXXVII reakcí sloučeniny vzorce XXXXVI s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 10 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 48: Kyanace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IK reakcí sloučeniny vzorce XXXXIV s kyanidem, výhodně kyanidem sodným nebo kyanidem draselným v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 17 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
159
Stupeň 49: Kondenzace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IL reakcí sloučeniny vzorce XXXXVII se sloučeninou vzorce L v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 3 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 50: Karbamoylace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IM reakcí sloučeniny vzorce XXXXVIII se sloučeninou vzorce LI (pouze v tomto vzorci R5a a R5fc> znamenají každý skupinu jinou než atom vodíku) v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 2c a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 51: Karbamoylace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IN reakcí sloučeniny vzorce XXXXVIII se sloučeninou vzorce Lil (pouze v tomto vzorci R5a a R5b znamenají každý skupinu jinou než atom vodíku) v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 2b a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 52: Karbamoylace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IP reakcí sloučeniny vzorce XXXXVIII s kyanátem alkalického
160 kovu, výhodně kyanátem draselným nebo kyanátem sodným v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují směsná rozpouštědla jedné nebo více organických kyselin, zejména kyseliny octové a vody.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě do 120 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 1 až 10 hodin.
Po ukončení reakce je možno žádanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžnými postupy. Příklad takového postupu zahrnuje přidání s vodou nemisitelného organického rozpouštědla, jako ethylacetát, promytí vzniklé směsi vodou, oddělení organické fáze obsahující žádanou sloučeninu, sušení přes bezvodý síran hořečnatý a konečně oddestilování rozpouštědla.
Získaný produkt se, je-li to žádoucí, čisti různými chromatografickými způsoby nebo překrystalizováním.
161
Stupeň 53: Sulfonylace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce IQ reakcí sloučeniny vzorce XXXXVIII se sloučeninou vzorce Lili v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 3b a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek, s tím, že se acylchlorid [sloučenina IVA, kde X1 = CL] se nahradí sloučeninou vzorce LIII.
Stupeň 54: Kondenzace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LV reakcí sloučeniny vzorce LIV se sloučeninou vzorce IIB v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 3 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 55: Redukce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LVI reakcí sloučeniny vzorce LV s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 10 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 56: Redukce, karbamoylace a redukce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LVU
162 užitím sloučeniny vzorce LV, kde R5a znamená atom vodíku, jako výchozí sloučeninu.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 19, 52 a 10 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 57: Dehydratační reakce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LIX užitím sloučeniny vzorce LVIII s dehydratačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako tetrahydrofuran,
1.2- dimethoxyethan nebo dioxan, aromatické uhlovodíky, jako benzen a halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid nebo
1.2- methylenchlorid, výhodně tetrahydrofuran nebo dioxan.
Podobně zde není žádné určité omezení na povahu použitého dehydratačního činidla, jako dehydratační činidlo může být použité jakékoliv dehydratační činidlo používané pro tento typ reakce. Příklady vhodných dehydratačnich činidel zahrnují směs anhydrídu organické kyseliny, zejména anhydrídu kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a organické báze, zejména pyridinu nebo triethylaminu.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí
163 od teploty místnosti do 100 ’C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakčni teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakčni doba v rozmezí 10 minut až 20 hodin.
Stupeň 58: Redukce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LX reakcí sloučeniny vzorce LIV s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 10 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 59: Redukce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXII reakcí sloučeniny vzorce LXI s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 19 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 60: Zavedení skupiny, která se má eliminovat
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXIII reakcí sloučeniny vzorce LXII s alkyl- nebo arylsulfonylhalogenidem, výhodně methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem v inertním rozpouštědle a v přítomnosti bázického katalyzátoru.
164
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 16 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 61: Kyanace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXIV reakcí sloučeniny vzorce LXIII s kyanidem, výhodně kyanidem sodným nebo kyanidem draselným v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 17 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 62: Redukce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXV reakcí sloučeniny vzorce LXIV s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 10 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 63: Oxidace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXVI reakcí sloučeniny vzorce XXXI s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 35 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
165
Stupeň 64: Oxidace
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXVII reakcí sloučeniny vzorce LXVI s oxidačním činidlem, výhodně chloritanem sodným v inertním rozpouštědle.
Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci ani na reakční složky a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují směs dimethylsulfoxidu nebo terč.butanolu a vody. Jestliže se použije jako rozpouštědlo terč.butanol, reakce se může provést v přítomnosti kyseliny sulfamové, aby se zachytil chlor vznikající při reakci.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na řadě faktorů, jako jsou povaha rozpouštědla a výchozí látky nebo reakční složky.
Avšak obecně může reakce dobře probíhat při teplotě v rozmezí od 0 do 50 “C. Doba reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle reakční doba v rozmezí 1 až 20 hodin.
Stupeň 65: Wittigova reakce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXVIII reakcí sloučeniny vzorce LXVI s Wittig-Honerovým činidlem, jako je ethyl diethylfosfonoacetát, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.
Reakce v tomto stupni jev podstatě shodná s reakcí
166 popsanou ve stupni 11 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 66: Redukce
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXIX reakcí sloučeniny vzorce LXVIII s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 15 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Stupeň 67: Hydrolýza
Tento stupeň zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce LXX hydrolýzou sloučeniny vzorce LXIX s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Reakce v tomto stupni je v podstatě shodná s reakcí popsanou ve stupni 7 a může se provést za použití stejných reakčních činidel a reakčních podmínek.
Biologická účinnost.
Sloučeniny podle vynálezu mají velmi dobrou inhibiční účinnost proti acyl-CoA, cholesterolacyltransferáze a dobře se absorbují po orálním podání a jsou méně toxické než sloučeniny známé ze stavu techniky. Je proto možné je použít k léčení a prevenci arteriosklerózy.
Biologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána následující zkouškou.
Japonským bílým králíkům, kteří byli krmeni po dva týdny krmivém s obsahem cholesterolu 2 % hmot./hmot. a pak byli před
167 odběrem krve ponecháni přes noc nalačno byla odebrána krev při použití 5 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové, jako antikoagulační látky. Beta-VLDL s hustotou nižší než 1,006 g/ml byl izolován z plazmy v ultraodstředivce podle metody Hatche a Leese [Hatch, F. T. a Lees, R. S., Adv. Lipid Res.,
6, 1 až 68 (1986)] a byl dialyzován proti 10 mM pufru fosfátu sodného o pH 7,4, obsahujícím 150 mM chloridu sodného.
Příprava myších makrofágů (Mo)
Peritoneální buňky byly odebrány od nestimulovaných myších samic s hmotností 20 až 30 g do fosfátového pufru s fyziologickým roztokem chloridu sodného PBS způsobem podle publikace Edelsen P. J. a Cohn Z. A., 1976 In Vitro Methods in Cell-Mediated and Tumor Immunity, editoři Bloon, B. R. a David J. R., (Academie Press, New York), 330 až 340. Materiál odebraný myším byl spojen a buňky byly odstředěny při 400 g celkem 10 minut při 4 ’C a pak byly jednou promyty PBS. Pak byly buňky znovu uvedeny do suspenze v Eaglově prostředí v Dubleccově modifikaci, DMEM, s obsahem 10 % objemových fetálního telecího séra FCS, 100 jednotek/ml penicilinu a 100 mikrogramů/ml streptomycinu při konečné koncentraci buněk 3 x 106/ml. Podíly této buněčné suspenze po 1 ml byly dispergovány na Petriho misky z plastické hmoty s rozměrem 35 x 10 mm a pak byly misky inkubovány v inkubátoru v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu 2 hodiny při teplotě 37 *C. Každá miska byla dvakrát omyta PBS bez séra k odstranění buněk, které nepřilnuly.
Inhibice ACAT v Mo
Inhibice ACAT v Mo byla stanovena způsobem podle metody Browna a kol. (Brown, M. S., Goldstein J. L., Krieger, M., Ho, Y. K. a Anderson, R. G. W. (1979) J. Cell Biol., 82, 597 až 613]. Recylace cholesterolu byla zahájena přidáním beta-VLDL (konečná koncentrace 50 mikrogramů cholesterolu/ml),
168 14C-oleátu a albuminu ve formě komplexu při konečné koncentraci 0,2 mM oleátu a 0,6 mg/ml albuminu, dále byla k souvislé vrstvě Mo přidána zkoumaná látka rozpuštěná v ethanolu a materiál byl inkubován 3 hodiny při teplotě 37 ’C v inkubátoru v přítomnosti oxidu uhličitého. Pak byl buněčný materiál třikrát promyt PBS a z buněk byly extrahovány lipidy při použití směsi hexanu a isopropanolu v objemovém poměru 3 : 2. Lipidový extrakt byl odpařen do sucha v proudu dusíku. 14C-oleát cholesterolu byl oddělen chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi hexanu, diethyletheru a kyseliny octové v objemovém poměru 85 : 15 : 1 jako vyvíjecího rozpouštědla. Účinnost ACAT v Mo byla stanovena měřením radioaktivity a inhibice v procentech byla vypočítána srovnáním účinnosti u kontrol s účinností v přítomnosti zkoumané látky v dané koncentraci. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
sloučenina z IC50 (n?/1111) příkladu č.
131
136
142
158
165
2,8
5,2
5,4
9/1
5,4
9,8 0,73
169
173 9,2
186 42
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakoukoliv požadovanou cestou a mohou být formulovány jako přípravky vhodné pro tuto cestu. Například pro orální podání jsou formulovány jako tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy, pro parenterální podání jsou formulovány jako injekce nebo čípky. Tyto přípravky se připraví konvenčními způsoby za použití vhodných přísad, například farmaceutické přípravky mohou zahrnovat vehikulum, které může být organické vehikulum, jako deriváty cukrů (například laktóza, bílý cukr, glukóza, mannitol nebo sorbitoi deriváty škrobu (například kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob nebo karboxymethylovaný škrob), deriváty celulózy (například krystalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá karboxymethylcelulóza a sodná karboxymethylcelulóza s vnitřními můstky), arabská guma a Pluran a anorganické vehikulum, jako křemičité deriváty (například světlý oxid křemičitý, syntetický křemičitan hlinitý a raetahlinitokřemičitan hořečnatý), fosforečnany (například fosforečnan vápenatý), uhličitany (například uhličitan vápenatý) a sírany (například síran sodný). Mohou také obsahovat maziva, jako je kyselina stearová, stearáty kovů, jako stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, beegum, vosky, jako velrybí vosk, kyselinu boritou, kyselinu adipovou, sírany, jako síran sodný, glykol, kyselinu fumarovou, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli mastných kyselin, laurylsírany, jako laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý, křemičitany, jako oxid křemičitý a hydrát kyseliny křemičité a deriváty škrobu uvedené výše). Mohou také obsahovat dezintegrační činidla, které mohou zahrnovat sloučeniny uvedené výše pro vehíkula a chemicky modifikované deriváty škrobu a celulózy, jako je karboxymethylcelulóza sodná, sodný karboxymethylovaný
170 škrob a mústkový polyvinylpyrrolidon. Dále mohou obsahovat stabilizátory, například paraoxybenzoátové estery, jako methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenetylalkohol, benzalkonium chlorid, fenoly, jako fenol a kresol, timerosal, dehydrooctová kyselina a sorbitan.Také mohou obsahovat korrigenty, například konvenční sladidla, okyselujíci činidla a aromatizační činidla. Mohou také obsahovat různá ředidla.
Dávkování se mění v závislosti na příznacích, hmotnosti a věku pacienta a způsobu podání. Vhodná dávka pro dospělého pacienta činí 10 mg až 1 000 mg, výhodně 50 mg až 500 mg, která se může podávat najednou nebo je rozdělena do několika dávek.
Poznámka: vmax cm-1 udávající hodnotu infračervených absorpčních spekter v příkladové části znamená V max cm”1
171
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 31)
186 mg (1,15 mmol) N,Ν'-karbonyldiimidazolu se přidá k suspenzi 392 mg (0,86 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) v 8 ml acetonitrilu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut a potom se přidá 295 mg (4,37 mmol) monomethylaminhydrochloridu a 0,60 ml (4,30 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 3 hodiny a potom se přidá k reakční směsi voda a vodná směs se zbaví acetonitrilu destilací za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 50 g silikagelu, za použití ethylacetátu jako eluentu a získá se 369 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 168,5 až 170 ’C (ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) & ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,10 - 1,40 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,62 - 1,82 (2H, multiplet);
2,60 - 2,80 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,41 - 3,58 (1H, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
172
6,07
6,41
7,07
6,19 (1H, multiplet);
6,52 (2H, multiplet);
7,66 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3306, 3257, 1637, 1614, 1507, 1290, 1209, 1157, 1037, 835
Příklad 2
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 30)
188 mg (1,16 mmol) N,Ν'-karbonyldiimidazolu se přidá k suspenzi 381 mg (0,84 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) v 8 ml acetonitrilu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti a potom se přidá 282 mg (4,18 mmol) chloridu amonného a 0,89 ml (4,23 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 2 hodiny a potom se přidá k reakční směsi voda a vodná směs se zbaví acetonitrilu destilací za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 50 g silikagelu, za použití ethylacetátu jako eluentu a získá se 352 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 151 až 152 ’C (ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,16 - 1,37 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
173
1,65 - 1,80 (2H, multiplet);
2,60 - 2,82 (2H, multiplet);
3,42 - 3,58 (1H, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
5,54 (1H, široké);
6,14 (1H, široké);
6,39 - 6,54 (2H, multiplet);
7,07 - 7,68 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3332, 3234, 1655, 1614, 1507, 1420, 1289, 1209, 1157, 1038, 835.
Příklad 3
N-[2-terc.butyl-5-(N'-methylkarbamoyl)methylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 39)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 1, ale jako výchozí látka se použije 4-terc.butyl-3-[3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanoyl)aminofenyloctová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 15) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) & ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,12 - 1,34 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,62 - 1,80 (2H, multiplet);
2,58 - 2,82 (2H, multiplet);
2,75 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,41 - 3,57 (1H, multiplet);
3,46 (2H, singlet);
3,78 (6H, singlet);
5,56 (1H, široké);
174
6,42
6,97
7,23
6,52 (2H, multiplet);
7,16 (4H, multiplet); 7,34 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vfflax cm“1:
3283, 3084, 1649, 1613, 1507, 1415, 1290, 1209, 1157, 1039, 834.
Příklad 4
Infračervené absorpční spektrum (KBr)
N-[2-terc.butyl-5-(karbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina 38)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 2, ale jako výchozí látka se použije 4-terc.butyl-3 -(3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanoylJaminofenyloctová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 15) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,10 - 1,35 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,60 - 1,80 (2H, multiplet);
2,58 - 2,82 (2H, multiplet);
3,42 - 3,55 (1H, multiplet);
3,47 (2H, singlet);
3,79 (6H, singlet);
5,34 (1H, široké);
5,62 (1H, široké);
6,40 - 6,52 (2H, multiplet);
6,98 - 7,17 (4H, multiplet);
7,23 - 7,35 (1H, multiplet).
cm-1:
max
175
3287, 3193, 1660, 1613, 1507, 1465, 1289, 1209, 1157, 1038, 833.
Příklad 5
N-[2-terc.butyl-5-(karbamoyloxymethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxy fenylJoktanamid (Sloučenina č. 46)
Roztok 401 mg (0,91 mmol) N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 9) ve 4 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -40 ’C v lázni suchý led-acetonitril. K ochlazenému roztoku se přidá 102 μΐ (1,17 mmol) chlorsulfonylisokyanátu a vzniklá směs se míchá 2,5 hodiny.
Ke konci této doby se reakční směs ochladí přidáním fosfátového pufrového roztoku (pH 6,9) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 30 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 až 3:1 jako eluentu a získá se 260 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm: ,
0.78 - 0,89 (3H, multiplet);
1,09 - 1,38 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,63 - 1,80 (2H, multiplet);
2,60 - 2,79 (2H, multiplet);
3,40 - 3,57 (IH, multiplet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (6H, singlet);
4,58 - 4,80 (2H, široký singlet);
176
5,00 (2H, singlet);
6,40 - 6,51 (2H, multiplet);
7,00 - 7,35 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
2955, 1729, 1715, 1661, 1651, 1613, 1507, 1464, 1457,
1329, 1208.
Příklad 6
N-[2-terč.buty1-5-(3-karbamoyloxypropyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 52)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkla du 5, ale jako výchozí látka se použije N-[2-ter.butyl-5-(3-hydroxypropyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 17) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) ppm:
0,79
1,09
1,26
1,60
1,84
2,61
2,59
3.41 3,78 4,07 4,47
6.41 6,89
- 0,91 (3H, multiplet);
- 1,36 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,79 (2H, multiplet);
- 1,98 (2H, multiplet); (2H, triplet, J = 7,5 Hz);
- 2,80 (2H, multiplet);
- 3,56 (IH, multiplet); (6H, singlet);
(2H triplet, J = 6 Hz);
- 5,04 (2H, široké);
- 6,52 (2H, multiplet);
- 7,26 (5H, multiplet).
177
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm -1:
1717, 1659, 1612, 1588, 1507, 1465, 1416, 1333, 1208,
1157, 7 56.
Příklad 7
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2-trifluormethylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 117)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 1, ale jako výchozí látka se použije
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-trifluormethylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 21) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 202 až 203 ’C (ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
3309, 2959, 2932, 2873, 1637, 1560, 1528, 1313, 1157, 1125, 1037, 769.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,70 - 0,88 (3H, multiplet);
1,07 - 1,32 (6H, multiplet) ,Ι, 35 (9H, singlet);
1,74 - 1,94 (2H, multiplet);
2,61 (1H, dublet dubletu, J = 8,8 & 14,2 Hz);
2,70 (1H, dublet dubletů, J = 5,7 & 14,2 Hz);
2.97 (1,2H, singlet);
2.98 (1,8H, singlet);
3,64 - 3,71 (1H, multiplet);
6,25 (1H, široký singlet);
7,15 (1H, široký singlet);
7,29 - 7,30 (1H, multiplet);
7,31 (1H, dublet, J = 7,5 Hz);
7,36 - 7,68 (4H, multiplet);
178
7,88 (1H, dublet, J = 1,0 Hz).
Příklad 8
N-(2-terc.butyl-5-N'-terč.butylkarbamoylfenyl)-3-(2-trifluormethylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 118)
204 mg 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchloridu se přidá při teplotě místnosti a pod proudem dusíku, ve třech oddělených, 68 mg dávkách každých 30 minut k roztoku 207 mg (0,45 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-trifluormethylfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 21), 187 ml (1,34 mmol) triethylaminu, 70 ml (0,67 mmol) terč.butylaminu a 10 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu ve 4 ml suchého chloroformu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zředí methylenchloridem a zředěný roztok se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako eluentu a získá se 93 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 196 až 197 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
3441, 2967, 2933, 2873, 1664, 1527, 1496, 1479, 1455,
1367, 1314, 1160, 1125, 1037.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,92 (3H, multiplet);
1,03 - 1,30 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
179
1,45
1,75
2.63
3.63 5,95 7,05 7,32 7,41 7,66
Příklad 9
N-(2-terc oktanamid (9H, singlet);
- 1,91 (2H, multiplet);
- 2,70 (2H, multiplet);
- 3,70 (1H, multiplet);
- 6,00 (1H, multiplet); (1H, singlet);
- 7,36 (1H, multiplet); (1H, dublet, J = 3,4 Hz); (1H, dublet, J = 8,4 Hz).
butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)(Sloučenina č. 26)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 2, ale jako výchozí látky se použije N-(2-terc.butyl -5-karboxyfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfeny1)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 25) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 89 až 90 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1:
3528, 3475, 3414, 2962, 2934, 2874, 1676, 1587, 1479,
1378, 1271, 1073, 1006.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,81 - 0,90 (3H, multiplet);
1,14 - 1,30 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1.60 - 1,81 (2H, multiplet);
2.61 - 2,75 (2H, multiplet);
3,60 - 3,66 (1H, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
3,85 (3H, singlet);
180
5,45 (1H, široký singlet);
6,34 (1H, široký singlet);
6,77 - 6,73 (1H, multiplet);
6,87 (1H, dublet, J = 7,4 Hz);
7,00 (1H, singlet);
7,06 (1H, triplet, J = 8,0 Hz);
7,41 (1H, dublet, J = 8,0 Hz);
7,55 (1H, singlet);
7,66 - 7,68 (1H, multiplet).
Příklad 10
N-(2-terc.butyl-5-ureidomethylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 355)
Směs 450 mg (0,94 mmol) N-[2-terc.butyl-5-(aminomethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid-hydrochloridu (připraven jak je popsáno v Přípravě 26B), 203 mg (2,50 mmol) kyanátu draselného, 30 ml vody a 1 ml kyseliny octové se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje několikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý.
Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromátografií přes 37 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru
100:5 jako eluentu a získá se krystalický produkt. Tento produkt se rekrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu a * získá se 273 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v 60% výtěžku, tající při teplotě 112 až 113 ’C (z methylenchloridu a methanolu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm;
0,77 - 0,90 (3H, multiplet);
181
1,09
1,22
1,60
2,59
3.40 3,76 3,78 3,98 4,56
5.41 6,40 6,83
- 1,30 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,80 (2K, multiplet);
- 2,80 (2H, multiplet);
- 3,53 (1H, multiplet); (3H, singlet);
(3H, singlet);
(2H, dublet, J = 5Hz);
- 4,74 (2H, multiplet);
- 5,53 (1H, singlet);
- 6,51 (2H, multiplet);
- 7,30 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
2956, 2930, 1653, 1612, 1507, 1465, 1418, 1290, 1261, 1209, 1156, 1038.
Příklad 11
N-[2-terc.butyl-5-(ethylsulfonylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 358)
180 μΐ (1,90 mmol) ethansulfonylchloridu a potom 213 mg (1,75 mmol) 4-N,N-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 700 mg (1,59 mmol) N-[2-terc.butyl-5-(aminomethyl)fenyl]-3(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 26A) v 15 ml methylenchloridu, za chlazení v lázni led-sůl a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 38 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:1 jako eluentu a
182 získá se 360 mg sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1,16 - 1,37 (6H, multiplet);
1,32 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,28 (9H, singlet);
1,65 - 1,80 (2H, multiplet);
2,61 - 2,80 (2H, multiplet);
2,99 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
3.42 - 3,53 (IH, multiplet);
3,79 (6H, singlet);
4,20 (2H, dublet, J = 6 Hz);
4.42 - 4,53 (IH, multiplet);
6,41 - 6,52 (2H, multiplet);
7,04 - 7,36 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1:
2955, 2930, 1657, 1613, 1588, 1507, 1459, 1420, 1320, 1289, 1208.
Příklad 12
N-[2-terc.butyl-5—(methylsulfonylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 357)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 11, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-(aminomethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 26A) a methansulfonylchlorid v přibližně relativních vztazích a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěné podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ
183 ppm:
0,79 - 0,90 (3H, multiplet);
1,01 - 1,37 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,61 - 1,80 (2H, multiplet);
2,59 - 2,80 (2H, multiplet);
2,88 (3H, singlet);
3.40 - 3,57 (1H, multiplet);
3.78 (3H, singlet);
3.79 (3H, singlet);
4,22 (2H, dublet, J = 6 Hz);
4,71 - 4,81 (1H, multiplet);
6.41 - 6,52 (2H, multiplet);
7,03 - 7,34 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1:
2957, 2930, 1657, 1613, 1588, 1508, 1464, 1418, 1320, 1208, 1154.
Příklad 13
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 244)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 7, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-methoxykarbonylfenyl)oktanamid (připraven podle postupu popsaném v Příkladu 32) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,77 - 0,91 (3H, multiplet);
1,05 - 1,36 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
1,54 - 1,83 (2H, multiplet);
184
2.57 - 2,78 (2H, multiplet);
3,62 - 3,78 (IH, multiplet);
3,92 (3H, singlet);
4,07 (3H, singlet);
5.51 - 5,81 (IH, široké);
6,26 - 6,50 (IH, široké);
6.51 (IH, singlet);
7,07 - 7,19 (IH, široký singlet); 7,37 - 7,48 (IH, multiplet);
7.57 - 7,74 (2H, multiplet);
8,03 (IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-J-:
1664, 1610, 1578, 1560, 1508, 1466, 1421, 1365, 1275, 1211, 1024.
Příklad 14
N-[2-terc.butyl-5-(3-ureidopropyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 361)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 10, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(3-aminopropyl)fenyl]-5-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 27) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 125 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl^) δ ppm;
0,75 - 0,92 (3H, multiplet);
1,08 - 1,46 (6H, multiplet);
1,24 (9H, singlet);
1,58 - 1,90 (4H, multiplet);
2,50 - 2,82 (4H, multiplet);
185
3,06 - 3,20 (2H, multiplet);
3.40 - 3,53 (1H, multiplet);
3,79 (6H, singlet);
4,50 - 4,64 (2H, multiplet);
4,95 - 5,09 (1H, multiplet);
6.40 - 7,38 (7H, multiplet);
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1649, 1612, 1527, 1506, 1464, 1290, 1261, 1209, 1156, 1038, 832.
Příklad 15
N-[2-terc.butyl-5-(2-N'-methylkarbamoylethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 42)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 28 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 141 až 142,5 °C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,09 - 1,33 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1,63 - 1,79 (2H, multiplet);
2,40 (2H, triplet, J = 7 Hz);
2,59 - 2,80 (2H, multiplet);
2,71 (3H, dublet, J = 5 Hz);
2,85 (2H, triplet, J = 7 Hz);
3,42 - 3,55 (1H, multiplet);
3.78 (3H, singlet);
3.79 (3H, singlet);
186
5,61
6,40
6,91
5,72 (1H, 6,52 (2H, 7,27 (5H, multiplet); multiplet); multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
3297, 3244, 1646, 1614, 1507, 1465, 1290, 1208, 1157, 1037, 833.
Příklad 16
N-[2-terc.butyl-5-(2-karbamoylethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxy fenyl)oktanamid (Sloučenina č. 41)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 28) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 113 až 114,5 ’C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,84
1,12
1,27
1,64
2,44
2,58
2,83
3.41
3.78
3.79 5,13 5,54
6.42 6,92 (3H, triplet, J = 6 Hz);
- 1,32 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,79 (2H, multiplet); (2H, triplet, J = 7 Hz);
- 2,80 (2H, multiplet); (2H, triplet, J = 7 Hz);
- 3,55 (1H, multiplet);
(3H, singlet);
(3H, singlet);
- 5,27 (1H, široké);
- 5,69 (1H, široké);
- 6,52 (2H, multiplet);
- 7,29 (5H, multiplet).
187
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3286, 3194, 1659, 1613, 1507, 1465, 1290, 1209, 1157, 1033, 832.
Příklad 17
N-[2-terc.butyl-5-(2-N',Ν'-dimethylkarbamoylethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 362)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 20, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 28) a 2 N roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,11 - 1,38 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,64 - 1,79 (2H, multiplet);
2,57 (2H, triplet, J = 7 Hz);
2,53 - 2,79 (2H, multiplet);
2,87 (2H, triplet, J = 7 Hz);
2.94 (6H, singlet);
3,42 - 3,56 (IH, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
6,40 - 6,50 (2H, multiplet);
6.94 - 7,27 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (roztavený film) vmax cm“1: 3270, 1651, 1636, 1507, 1289, 1262, 1208, 1156, 1038, 934, 834.
Příklad 18
188
N-(2-terc.butyl-5-(2-N',N'-dimethylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 32)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a 2 M roztok diethylaminu v tetrahydrofuranu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,91 (3H, multiplet)
1,12 - 1,31 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,61 - 1,81 (2H, multiplet);
2,64 (1H, dublet dubletů, J = 6,5 Hz & 14,5 Hz);
2,74 (1H, dublet dubletů, J = 8,5 Hz & 14,5 Hz);
3,01 (3H, singlet);
3,07 (3H, singlet);
3,45 - 3,55 (1H, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
6,41 - 6,50 (2H, multiplet);
7,02 - 7,26 (3H, multiplet);
7,32- 7,43 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
1614, 1587, 1558, 1506, 1460, 1398, 1290, 1261, 1207,
1157, 1109, 1036.
Příklad 19
N-(2-terc.butyl-5-kyanmethylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 363)
189
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 6, ale použije se 2-terc.butyl-5-kyanmethylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 29) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako viskózní kapalina.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) 5 ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,11 - 1,34 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1.63 - 1,80 (2H, multiplet);
2,60 - 2,80 (2H, multiplet);
3.42 - 3,55 (1H, multiplet);
3.64 (2H, singlet);
3,78 (6H, singlet);
6.43 - 6,51 (2H, multiplet);
7,04 - 7,37 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3270, 2250, 1658, 1507, 1291, 1208, 1158, 1038, 934,
834 .
Příklad 20
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylthiofenyl)oktanamid (Sloučenina č. 550)
510 mg (3,15 mmol) N,N'-karbonyldiimidazolu se přidá k roztoku 1,142 g (2,42 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylthiofenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 31A) v 10 ml acetonitrilu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se přidá 0,79 ml (12,1 mmol) 28% hmot./hmot. vodného amoniaku. Reakční směs se míchá 5 hodin a potom se zředí vodou a zředěná vodná směs se zbaví organického rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Vodný koncentrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakt
190 se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 0,5 N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se rekrystaluje z ethylacetátu a získá se 962 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 171 až 172 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm;
0,77 - 0,92 (3H, multiplet);
1,09 - 1,39 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,62 - 1,80 (2H, multiplet);
2,47 (3H, singlet);
2,61 - 2,81 (2H, multiplet);
3,46 - 3,61 (1H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
5,35 - 5,68 (1H, široké);
6,02 - 6,45 (1H, široké);
6,77 (1H, dublet, J = 1,5 Hz);
6,84 (1H, dublet dubletů, J = 1,5 Hz & J = 8Hz);
7,03 - 7,15 (1H, široké);
7,14 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,38 - 7,46 (1H, multiplet);
7,56 - 7,68 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1;
1653, 1614, 1560, 1527, 1493, 1462, 1423, 1398, 1379, 1365, 1244, 1132, 1036.
Příklady 21 a 22
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)oktanamid (Příklad 21, Sloučenina č. 552) a N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-methyl191 sulfinylfenyl)oktanamid (Příklad 22, Sloučenina č. 551)
3,8 ml 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 357,5 mg (1,65 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny (čistota 80 %) se přidá za chlazení ledem k roztoku 600 mg (1,27 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylthiofenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 20) v 12 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 1,5 hodiny. Ke konci této doby se reakčni směs zředí diethyletherem a zředěný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 35 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20:1 jako eluentu a získá se 296,5 mg (výtěžek 46 %) sulfonového derivátu (Příklad 21) jako pěně podobná látka z méně polárních frakcí a 323,2 mg (výtěžek 52 %) sulfoxidového derivátu (Příklad 22) jako pěně podobná látka z polárnějších frakcí.
Sulfonový derivát (sloučenina Příkladu 21):
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,76 - 0,93 (3H, multiplet)
1,05 - 1,41 (6H, multiplet)
1,32 (9H, singlet);
1,66 - 1,85 (2H, multiplet)
2,61 - 2,83 (2H, multiplet)
3,06 (3H, singlet);
3,63 - 3,79 (1H, multiplet)
3,91 (3H, singlet);
5,46 - 7,75 (1H, široké);
6,04 - 6,40 (1H, široké);
192
7/11 - 7,21 (IH, široký singlet);
7,36 - 7,74 (6H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1653, 1614, 1560, 1518, 1495, 1466, 1404, 1302, 1248, 1146, 1093, 1032, 962.
Sulfoxidový derivát (sloučenina Příkladu 22):
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,77 - 0,93 (3H, multiplet);
1,05 - 1,41 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,66 - 1,87 (2H, multiplet);
2,63 - 2,87 (2H, multiplet);
2,70 (1,5H, singlet);
2,72 (1,5H, singlet);
3,58 - 3,74 (IH, multiplet);
3,91 (3H, singlet);
5,41 -5,73 (IH, široké);
6,08 - 6,41 (IH, široké);
7,04 - 7,21 (2H, multiplet);
7,24 - 7,48 (3H, multiplet);
7,57 - 7,75 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1653, 1616, 1558, 1520, 1493, 1464, 1367, 1246, 1126, 1088, 1038.
Příklad 23
N-[2-terc.butyl-5-(N',N'-dimethylaminokarbonylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (sloučenina č. 364)
300 μΐ (3,26 mmol) Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu a 740
193 μί (5,31 mmol) triethylaminu se přidá za chlazení ledem k roztoku 419 mg (0,88 mmol) N-[2-terc.butyl-5-(aminomethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid-hydrochloridu (připraven jak je popsáno v Přípravě 26B) v 5 ml methylenchloridu a potom se nechá teplota vystoupit na teplotu místnosti a vzniklá směs se míchá 2,5 hodiny a potom se k ní přidá voda. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí . a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 25 g silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu a získá se 369 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, tající při teplotě 145,5 až 147 ’C (z ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) ppm:
0,84
1,10
1,26
1.63 2,59 2,91
3.40 3,78 4,31
4.64
6.40 7,01 (3H, triplet, J = 6 Hz);
- 1,35 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,79 (2H, multiplet);
- 2,80 (2H, multiplet); (6H, singlet);
- 3,55 (1H, multiplet); (6H, singlet);
(2H, dublet, J = 6 Hz);
- 4,75 (1H, multiplet);
- 6,51 (2H, multiplet);
- 7,34 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3331, 3251, 1633, 1529, 1465, 1375, 1291, 1209, 1156, 1036, 834.
194
Příklad 24
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(5-kyano-2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 539)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-kyanofenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 35) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako práškovítá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) $ ppm:
0,77 - 0,94 (3H, multiplet);
1,05 - 1,41 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
1.53 - 1,82 (2H, multiplet);
2.54 - 2,78 (2H, multiplet);
3,53 - 3,72 (1H, multiplet);
3,89 (3H, singlet);
3,92 (3H, singlet);
5,45 - 5,76 (1H, široké);
6,17 - 6,42 (1H, široké);
6,44 (1H, singlet);
7,12 - 7,86 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3318, 2221, 1631, 1612, 1505, 1468, 1286, 1214, 1026.
Příklad 25
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(5-kyano-2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 540)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxy195 fenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-kyanofenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 35) a 2-terc.butyl-5-karbamoylanilin (připraven jak je
TČ. TO 1 w , a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 217 až 218 °C (z methylenchloridu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,92 (3H, multiplet);
1,05 - 1,34 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet) ,Ι, 60 - 1,79 (2H, multiplet);
2,56 - 2,75 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,53 - 3,69 (1H, multiplet);
3,89 (3H, singlet);
3,92 (3H, singlet);
6,21 - 6,34 (1H, multiplet);
6,43 (1H, singlet);
7,06 - 7,18 (1H, široký singlet);
7.32 - 7,47 (2H, multiplet);
7,55 - 7,71 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
2222, 1635, 1612, 1560, 1522, 1504, 1466, 1412, 1323, 1286, 1255, 1213, 1169, 1030.
Příklad 26 (+)_N_(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 30)
0,90 ml (10,4 mmol) oxalylchloridu a katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 1,38 g (4,92 mmol) (+)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanové kyseliny (připravena jak je popsáno v Přípravě 89) v
196 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Ke konci této doby se odstraní přebytek reakčních složek a rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a získá se chlorid kyseliny. Roztok tohoto chloridu kyseliny v 9 ml methylenchloridu se přidá během 3 minut k ledem chlazenému roztoku 1,15 g (5,98 mmol) 2-terc.butyl-5-karbamoylanilinu (připraven jak je popsáno v Přípravě 33) v 10 ml pyridinu. Ke konci této doby se teplota reakční směsi nechá zvýšit na teplotu místnosti a potom se směs míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití gradientově eluční metody, směsí isopropanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:12 až 1:10 jako eluentu a získá se 1,93 g (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystaly, tající při teplotě 151,5 až 152,5 *C (z ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6,5 Hz);
1,13 - 1,33 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,66 - 1,79 (2H, multiplet);
2,68 (IH, dublet dubletů, J = 6,3 Hz & 14,3 Hz);
2,74 (IH, dublet dubletů, J = 9,0 Hz & 14,3 Hz);
3,45 - 3,53 (IH, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
5,48 - 5,65 (IH, široké);
6,12 - 6,28 (IH, široké);
6,44 (IH, dublet, J = 2,3 Hz);
197
6,47 (1H, dublet dubletů, J = 2,3 Hz & 8,2 Hz);
7,11 (1H, singlet);
7,12 (1H, dublet, J = 8,2 Hz) ;
7,41 (1H, dublet, J = 8,2 Hz) ;
7,59 (1H, singlet);
6,63 (1H, dublet dubletů, J = 2,0 Hz & 8,2 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1653, 1615, 1506, 1419, 1291, 1260, 1210, 1158, 1041, 835.
(a]D 25 = +51 °C (C = 0,69, CHC13).
Příklad 27 (-)-N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl )-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 30)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 26, ale použije se (-)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 90) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 151 až 152 “C (z ethylacetátu a hexanu).
[a]D 25 = -51 °C (c = 0,83, CHC13).
Příklad 28
N-(2-terc.butyl-5-kyanofenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 365)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 6, ale použije se 2-terc.butyl-5-kyanoanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 34) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
198
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) ppm:
0,84
1,11
1,29
1,62
2,58
3,39
3,78
6,42
6,98 (3H, triplet, J = 6 Hz);
- 1,35 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,80 (2H, multiplet);
- 2,80 (2H, multiplet);
- 3,54 (1H, multiplet); (6H, singlet);
- 6,52 (2H, multiplet);
- 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (roztavený film) vmax cm”1: 3248, 2231, 1653, 1613, 1507, 1466, 1291, 1209, 1157, 1037, 832.
Příklad 29
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-karbamoylfeny1)oktanamid (Sloučenina č. 248)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl) -3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 13) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jako krystaly, tající při teplotě 160 až 163 ’C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,76 - 0,91 (3H, multiplet);
1,09 - 1,32 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,64 - 1,79 (2H, multiplet);
2,70 (2H, dublet, J = 7,5 Hz);
3,59 - 3,73 (1H, multiplet);
199
3,89
3,97
5,45
5,77
6,47
6,58
7,11
7,37
7,56
8,10 (3H, singlet);
(3H, singlet);
- 5,74 (IH. široké);
- 5,88 (IH, široký singlet); (IH, singlet);
- 6,79 (IH, široké);
- 7,20 (IH, široký singlet);
- 7,46 (IH, multiplet);
- 7,72 (3H, multiplet);
(IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1;
1655, 1612, 1587, 1560, 1522, 1466, 1460, 1425, 1275, 1209, 1086, 1026.
Příklad 30
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2, 4-dimethoxy-5-N' ,N' -dimethylkarbamoylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 247)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl) -3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 13) a 2M roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako amorfní látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl-j) S ppm:
0,77 - 0,90 (3H, multiplet);
1,10 - 1,34 (6H, multiplet);
1,34 (9H, singlet);
1,61 - 1,79 (2H, multiplet);
2,59 - 2,78 (2H, multiplet);
2,85 (3H, singlet);
3,08 (3H, singlet);
200
3,39 - 3,71 (1H, široké);
3,82 (3H, singlet);
3,84 (3H, singlet);
5,31 - 5,56 (1H, široký singlet);
6,43 (1H, singlet);
6,97 - 7,22 (1H, široké);
7,13 (1H, singlet);
7,29 - 7,48 (2H, multiplet);
7,68 - 7,75 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
1655, 1639, 1605, 1543, 1502, 1466, 1410, 1377, 1315, 1277, 1207, 1028.
Příklad 31
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-N'-methylkarbamoylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 249)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl) -3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 13) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly tající při teplotě 125 až 127 ’C (ze směsi methylenchloridu a diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,91 (3H, multiplet);
1,06 - 1,35 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,68 - 1,73 (2H, multiplet);
2,60 - 2,77 (2H, multiplet);
2,97 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,57 - 3,72 (1H, multiplet);
3,88 (3H, singlet);
201
3,96
5,38
6,46
6,64
7,01
7,37
7,58
8,13 (3H, singlet);
- 5,65 (IH, široké);
(IH, singlet);
- 6,93 (IH, široké);
- 7,11 (IH, široký singlet);
- 7,45 (IH, multiplet);
- 7,82 (3H, multiplet);
(IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1655, 1639, 1605, 1543, 1502, 1466, 1410, 1377, 1315, 1277, 1207, 1028.
Příklad 32
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-methoxykarbonylfenylJoktanamid (Sloučenina č. 250)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxy-5-methoxykarbonylfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Příkladu 37) a 2-terc.butyl-5-karbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 38) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly tající při teplotě 101 až 103 ’C (ze směsi methylenchloridu a diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,92 (3H, multiplet);
1,07 - 1,35 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,62 - 1,81 (2H, multiplet);
2,60 - 2,79 (2H, multiplet);
3,52 - 3,69 (IH, multiplet);
3,86 (3H, singlet);
3,88 (3H, singlet);
202
3.90 (3H, singlet);
5,35 - 5,68 (1H, široké);
6,06 - 6,42 (1H, široké);
6,45 (1H, singlet);
6,98 - 7,13 (1H, široký singlet);
7,38 - 7,48 (1H, multiplet);
7,59 - 7,72 (2H, multiplet);
7,75 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1713, 1661, 1612, 1574, 1560, 1510, 1437, 1365, 1281, 1252, 1211, 1144, 1026.
Příklad 33
N-[2-terc.butyl-5-(aminokarbonyl-N'-methylamino)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 366)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Přípravě 6, ale použije se 2-terc.butyl-5-aminokarbonyl-N-methylaminomethylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 33) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 159 až 163 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu)
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,10 - 1,34 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,63 - 1,79 (2H, multiplet);
2,57 - 2,81 (2H, multiplet);
2.91 (3H, singlet);
3,41 - 3,57 (1H, multiplet);
3,79 (6H, singlet);
4,43 (1H, široký singlet);
203
4.46 (IH, široký singlet);
4.39 (2H, singlet);
6.40 - 6,51 (2H, multiplet);
6.95 - 7,35 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3427, 3331, 3263, 1647, 1609, 1506, 1414, 1210, 1157, 1038, 832.
Příklad 34
N-2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5 -karbamoylfenyl)oktanamid (Sloučenina ó. 251)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v příkladu 107) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 205 až 206 C (ze směsi methylenchloridu, methanolu ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCI3) δ ppm:
0,76 - 0,92 (3H, multiplet);
1,02 - 1,34 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,63 - 1,71 (2H, multiplet);
2,69 (2H, dublet, J = 7,5 Hz);
2.95 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,59 - 3,73 (1H, multiplet);
3,88 (3H, singlet);
3,97 (3H, singlet);
5,66 - 5,78 (1H, multiplet);
6.46 (1H, singlet);
6,55 - 6,70 (1H, multiplet);
204
7,07 - 7,17 (1H, široký singlet);
7,36 - 7,43 (1H, multiplet);
7,57 - 7,72 (3H, multiplet);
8,09 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1649, 1585, 1560, 1502,.1437, 1363, 1342, 1275, 1209, 1086, 1028.
Přiklad 35
N- (2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-N''-methylkarbamoylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 252)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N’-methylkarbamoylf enyl) -3- ( 2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 107) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako krystaly, tající při teplotě 153 až 155 °C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,73 - 0,89 (3H, multiplet);
1,04 - 1,33 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,67 - 1,81 (2H, multiplet);
2,57 - 2,78 (2H, multiplet);
2.97 (3H, dublet, J = 5 Hz);
2.98 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,54 - 3,71 (1H, multiplet);
3,88 (3H, singlet);
3,96 (3H, singlet);
6,45 (1H, singlet);
6,72 - 6,86 (1H, multiplet);
205
6,94
7,33
7,55
8,12
- 7,03 (1H, široký singlet);
- 7,43 (1H, multiplet);
- 7,80 (3H, multiplet);
(1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (K3r) vmax οπΓχ:
1649, 1637, 1607, 1545, 1502, 1410, 1365, 1319, 1209, 1165, 1082, 1026.
Příklad 36
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl-5-N'' ,N'’-dimethylkarbamoylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 253)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 107) a 2 M roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako péně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) δ ppm;
0,77 - 0,92 (3H, multiplet);
1,08 - 1,34 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
1,57 - 1,83 (2H, multiplet);
2,56 - 2,80 (2H, multiplet);
2,85 (3H, singlet);
2,88 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,09 (3H, singlet);
3,35 - 3,75 (1H, široké);
3,78 (3H, singlet);
3,82 (3H, singlet);
6,40 (1H, singlet);
206
6,95
7,13
7,24
7,38
7,69
- 7,42 (1H, široké);
(1H, singlet);
(1H, dublet, J = 1,5 Hz);
(1H, dublet, J = 8 Hz);
(1H, dublet dubletů, J = 1,5 Hz & 8Hz).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
1618, 1499, 1462, 1412, 1365, 1284, 1207, 1144, 1078, 1032.
Příklady 37 a 38
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-kyano-2-methoxyfenyl)-. oktanamid (Příklad 37, Sloučenina č. 535) a N-(2-terc.butyl-5-kyanofenyl)-3-(4-kyano-2-methoxyfenyl)oktanamid (Příklad 38, Sloučenina č 534)
320 mg (0,965 mmol) bromidu uhličitého se přidá k roztoku 405 mg (0,866 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-hydroxyimino-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 111) a 687 mg (2,62 mmol) trifenylfosfinu v 12 ml methylenchloridu a potom, o 2 minuty později se přidá 0,37 ml (2,65 mmol) triethylaminu, přičemž vše se provádí za chlazení ledem a výsledná směs se pak míchá za chlazení ledem 20 minut. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí isopropanolu a methylenchloridu v objemovém rozsahu 1:20 až 1:10 jako eluentu a získá se sloučenina Příkladu 37 jako krystaly v 54% výtěžku a směs obsahující sloučeninu Příkladu 38. Směs obsahující sloučeninu 38 se oddělí sloupcovou chromatografii přes 50 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a
207 hexanu v objemovém rozsahu 3:7 až 2:3 jako eluentu a získá se 144 mg (výtěžek 39 %) sloučeniny Příkladu 38 jako pěně podobná látka.
Sloučenina Příkladu 37:
taje při 185 až 186 °C (za rozkladu) (z diethyletheru)
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz,
CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz) 1,19 - 1,31 (6H, multiplet);
1.30 (9H, singlet);
2,70 - 2,78 (2H, multiplet);
2,65 - 2,80 (2H, multiplet);
3,63 - 3,74 (IH, multiplet);
3,87 (3H, singlet);
5,50 - 5,80 (IH, široké); 6,10 - 6,40 (IH, široké); 7,09 (IH, singlet);
7,15 (IH, singlet);
7,25 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7.30 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,43 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,61 (IH, dublet dubletů, J
7,80 (IH, dublet, J = 2 Hz).
Hz & 8 Hz);
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
2230, 1657, 1615, 1561, 1504, 1464, 1408, 1366, 1263, 1036.
Sloučenina Příkladu 38:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
208
1,10 - 1,30 (6H, multiplet);
1.31 (9H, singlet);
1,71 - 1,79 (2H, multiplet);
2.69 - 2,73 (2H, multiplet);
3,63 - 3,72 (IH, multiplet);
3,87 (3H, singlet);
7,05 - 7,10 (IH, široký singlet);
7,09 (IH, singlet);
7,24 - 7,31 (2H, multiplet);
7,38 - 7,47 (2H, multiplet);
7.89 - 7,92 (IH, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
2230, 1655, 1605, 1505, 1465, 1407, 1367, 1264, 1036,
829.
Příklad 39
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-N',Ν'-dimethylkarbamoyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 265)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-karboxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 112) a 2 M roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu a získá s e sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,14 - 1,35 (6H, multiplet);
1.32 (9H, singlet);
1.70 - 1,79 (2H, multiplet);
2,65 - 2,81 (2H, multiplet);
2.90 - 3,13 (6H, multiplet);
209
3,56 - 3,68 (1H, multiplet);
3,83 (3H, singlet);
5,50 - 5,80 (1H, široké);
6,25 - 6,55 (1H, široké);
6,94 - 6,98 (2H, multiplet);
7,21 - 7,25 (2H, multiplet);
7,41 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,51 (1H, dublet, J = 2 Hz);
7,62 (1H, dublet dubletů, J :
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1661, 1618, 1568, 1515, 1490, 1411, 1252, 1202, 1090,
1036.
Příklad 40
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-N’-methylkarbamoyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 266)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl) oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 112) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěné podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1.18 - 1,30 (6H, multiplet);
1.29 (9H, singlet);
1,70 - 1,79 (2H, multiplet);
2,62 - 2,71 (2H, multiplet);
2,93 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,60 - 3,71 (1H, multiplet);
3,88 (3H, singlet);
6.30 - 6,40 (1H, široké);
7.18 - 7,30 (1H, široké);
210
7,26 - 7,41 (5H, multiplet);
7,61 - 7,65 (1H, multiplet);
7,83 - 7,87 (1H, multiplet);
8,16 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1659, 1558, 1523, 1501, 1414, 1367, 1306, 1244, 1157,
1043.
Příklad 41
N- (2-terc. butyl-5-N' -methylkarbamoylf enyl )-3-(2,4-dimethoxyfenyl Jheptanamid (Sloučenina č. 58)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 42a) a 2-terc.butyl-5-karbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 38) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jako krystaly, tající při teplotě 181 až 181,5 ’C (ze směsi ethylacetátu a diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,86 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,03 - 1,40 (4H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,68 - 1,83 (2H, multiplet);
2,60 - 2,81 (2H, multiplet);
2,97 (3H, triplet, J « 5 Hz);
3,42 - 3,57 (1H, multiplet);
3,79 (6H, singlet);
6,16 - 6,30 (1H, široké);
6,44 - 6,53 (2H, multiplet);
7,08 - 7,67 (5H, multiplet).
211
Infračervené absorpční 3294, 1638, 1614, 1291, 1260, 1209, spektrum (KBr) vmax cm”1: 1587, 1559, 1507, 1465, 1413, 1157 .
1318 ,
Příklad 42
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid (Sloučenina č. 57)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 42a) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 186,5 až 187,5 ’C (ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, cdci3 ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,05 - 1,40 (4H, multiplet); 1,30 (9H, singlet);
1,74 - 1,80 (2H, multiplet); 2,61 - 2,83 (2H, multiplet); 3,40 - 3,57 (1H, multiplet); 3,78 (6H, singlet);
5,43 - 5,63 (1H,
6,08 - 6,30 (1H,
6,42 - 6,52 (2H,
7,06 - 7,67 (5H,
Infračervené absorpčn
3339, 3182, 1655
široké); široké); multiplet); multiplet).
í spektrum (KBr) vmax cm , 1613, 1507, 1421, 1292
-1.
, 1209,
1156.
Příklad 43
N-(2-terc.butyl-5-acetylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy
212 fenyl)oktanamid (Sloučenina č. 356)
Metoda A:
Roztok 113 mg (0,25 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 2), 110 mg (1,0 mmol) 1-acetylimidazolu a 122 mg (1,0 mmol) 4-N,N-dimethylaminopyridinu ve 2 ml acetonitrilu se zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodin. Ke konci této doby se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 8 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 až 1:1,5 jako eluentu a získá se 12 mg (9,7 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly.
Metoda B:
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 111 až 114 ’C (ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,78 - 0,95 (3H, multiplet);
1,06 - 1,42 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,64 - 1,85 (2H, multiplet);
2,57 (3H, singlet);
213
2,58 - 2,86 (2H, multiplet);
3.40 - 3,58 (1H, multiplet)
3.78 (3H, singlet);
3.79 (3H, singlet);
6.40 - 6,56 (2H, multiplet);
7,02 - 7,68 (5H, multiplet);
8,68 (1H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3263, 1742, 1717, 1697, 1656, 1612, 1507, 1480, 1468,
1373, 1261, 1246, 1209.
Příklad 44
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)nonanamid (Sloučenina č. 64)
0,31 ml (3,57 mmol) oxalylchloridu a katalytické množství dimethylformamidu se přidá za chlazení ledem k roztoku 350 mg (1,19 mmol) 3-(2,4-dimethoxyfenyl)nonanové kyseliny (připravena jak je popsáno v Přípravě 42B) v 7 ml methylenchloridu a reakční teplota se zvýší na teplotu místnosti. Vzniklá směs se potom míchá 50 minut. Rozpouštědlo a přebytek reakční složky se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v 7 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,48 ml (5,95 mmol) pyridinu a potom 206 mg (1,07 mmol) 2-terc.butyl-5-karbamoylanilinu (připraven jak je popsáno v Přípravě 38), vše za chlazení ledem a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs zředí diethyletherem a zředěný roztok se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 0,5 N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 25 mg silikagelu za použití gradientově eluční metody
214 směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 100:2 až 100:4 jako eluentu a získá se 433 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly tající při teplotě 152 až 153 °C (ze směsi methylenchloridu a diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6,5 Hz);
1,07 - 1,38 (8H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,63 - 1,81 (2H, multiplet);
2,61 - 2,82 (2H, multiplet);
3,41 - 3,56 (1H, multiplet);
5,33 - 5,69 (1H, široké);
6,00 - 6,31 (1H, široké);
6,44 (1H, dublet , J - 2,0 Hz);
6,48 (1H, dublet dubletů, J = 2
7,04 - 7,21 (1H, široký singlet)
7,12 (1H, dublet , J = 8 Hz);
7,38 - 7,47 (IH, multiplet);
7,55 - 7,69 (2H, multiplet);
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1655, 1612, 1587, 1560, 1506, 1466, 1421, 1367, 1290 1259, 1207, 1157, 1038.
Příklad 45
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)nonanamid (Sloučenina č. 65)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 2-terc.butyl-5-N-raethylkarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly tající při teplotě 163 až 165 *C (ze smési methylenchloridu a ethylacetátu).
215
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6,5 Hz);
1,05 - 1,35 (8H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,62 - 1,81 (2H, multiplet);
2,60 - 2,81 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3.42 - 3,56 (1H, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
6.11 - 6,28 (1H, multiplet);
6.42 (1H, dublet, J = 2,0 Hz);
6.43 (1H, dublet dubletu, J = 2 Hz & 8 Hz);
7,05 - 7,18 (1H, široký singlet);
7.11 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,35 - 7,43 (1H, multiplet);
7,49 - 7,65 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1655, 1637, 1614, 1560, 1508, 1460, 1412, 1321, 1290, 1259, 1207, 1157.
Příklad 46A
N-(2-terc.butyl-5-[(3-karboxypropionyl)aminokarbonyl]fenyl) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 367)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 124, ale použije se N-{2-terc.butyl-5-[3-(benzyloxykarbonyl)propionylaminokarbonyl]fenyl}-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v příkladu 118) a debenzylací se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ
216 ppm:
0,74 - 0,97 (3H, multiplet);
1,03 - 1,40 (6H, multiplet);
1.27 (9H, singlet);
1,59 - 1,83 (2H, multiplet);
2,58 - 2,86 (4H, multiplet);
3,19 (2H, triplet, J = 6 Hz);
3,39 - 3,57 (1H, multiplet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
6,41 - 6,56 (2H, multiplet);
7,08 - 7,73 (5H, multiplet);
9.27 (1H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3275, 1717, 1688, 1612, 1507, 1482, 1468, 1377, 1297, 1260, 1246, 1209, 1157, 1037.
Příklad 46B
Sodná sůl N-(2-terc.butyl-5-[(3-karboxypropionyl)aminokarbonyl]fenyl-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 368)
Methanolický roztok N-(2-terc.butyl-5-[(3-karboxypropionyl)aminokarbonyl]fenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 46A) se smíchá s 0,95 ekvivalenty 7% hmot./objem, methanolického roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po odpaření rozpouštědla se získá žádaná sodná sůl jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3261, 1743, 1684, 1659, 1610, 1587, 1507, 1416, 1209, 1156
Příklad 47
217
Ν-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxyfeny1)oktanamid (Sloučenina č. 663)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 124, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-benzyloxy-3-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 119) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 118 až 121 ’C (z diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,13 - 1,38 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1.69 - 1,86 (2H, multiplet);
2.70 - 2,87 (2H, multiplet);
3,47 - 3,60 (IH, multiplet);
3,86 (3H, singlet);
5,36 - 5,51 (IH, široké);
5,97 (IH, široký singlet);
6,00 - 6,27 (IH, široké);
6.70 - 6,89 (3H, multiplet);
7,15 - 7,70 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 1:
3429, 3306, 3261, 1668, 1614, 1479, 1271, 1074, 841, 771,
733.
Příklad 48
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxyfeny1)oktanamid (sloučenina 124)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 124, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methyl218 karbamoylfenyl)-3-(2-benzyloxy-3~methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsán v Příkladu 120) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 160,5 až 162 °C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,12 - 1,38 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1.70 - 1,87 (2H, multiplet);
2,69 - 2,90 (2H, multiplet);
2,97 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,46 - 3,60 (1H, multiplet);
3,85 (3H, singlet);
5,94 - 6,27 (2H, multiplet);
6.71 - 6,90 (3H, multiplet);
7,17 - 7,65 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3548, 3311, 3230, 1669, 1632, 1478, 1272, 1080, 837, 732.
Příklad 49
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-karbamoylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 262)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylf enyl ) -3- ( 4-karboxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 116) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly tající při teplotě 250 až 250,5 ’C (ze směsi ethylacetátu a methanolu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
219
0,79 - 0,82 (3H, multiplet);
1,06 - 1,18 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1.60 - 1,70 (2H, multiplet);
2.60 - 2,71 (2H, multiplet);
2,76 (3H, dublet, J = 4 Hz);
3,57 - 3,66 (1H, multiplet);
3,83 (3H, singlet);
7,25 - 7,30 (2H, multiplet);
7,40 - 7,46 (4H, multiplet);
7,62 - 7,64 (1H, multiplet);
7,93 (1H, singlet);
7,33 - 7,38 (1H, multiplet);
9,21 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1671, 1647, 1617, 1564, 1520, 1414, 1367, 1320, 1250, 1038.
Příklad 50
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-N''-methylkarbamoylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 263)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N’-methylkarbamoylf enyl )-3-(4-karboxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 116) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 154 až 157 ’C (ze směsi ethylacetátu a methanolu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, multiplet);
1,20 - 1,30 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
220
1,72 - 1,88 (2H, multiplet)
2,71 - 2,74 (2H, multiplet)
2,94 (3H, dublet, J = 5 Hz)
2,97 (3H, dublet, J = 5 Hz)
3,52 - 3,63 (IH, multiplet)
3,87 (3H, singlet);
6,20 - 6,25 (IH, multiplet)
6,94 - 7,13 (3H, multiplet)
7,22 - 7,40 (5H, multiplet)
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1636, 1554, 1502, 1466, 1412, 1367, 1321, 1254, 1159, 1042.
Příklad 51
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-N'',N' -dimethylkarbamoyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 264)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylf enyl )-3-(4-karboxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 116) a 2 M roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 104 až 107 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,15 - 1,30 (6H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,71 - 1,80 (2H, multiplet);
2,65 - 2,81 (2H, multiplet);
2,90 - 3,14 (6H, multiplet);
221
2.94 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,56 - 3,67 (1H, multiplet);
3,83 (3H, multiplet);
6,28 - 6,34 (1H, multiplet);
6.94 - 6,97 (2H, multiplet);
7,17 - 7,24 (2H, multiplet);
7,39 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,55 - 7,61 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1637, 1514, 1410, 1318, 1267, 1252, 1202, 1166, 1087, 1036.
Příklad 52
N- (2-terc. butyl-5-N' -methylkarbamoylf enyl )-3-( 4-kyano-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina 536)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 37, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-hydroxyimino-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 117) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 190 až 193 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,10 - 1,30 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,70 - 1,79 (2H, multiplet);
2,65 - 2,79 (2H, multiplet);
2,97 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,63 - 3,75 (1H, multiplet);
3,87 (3H, singlet);
222
6,14 - 6,21 (1H, multiplet); 7,09 - 7,42 (5H, multiplet);
7,56 - 7,60 (1H, multiplet); 7,75 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
2230, 1637, 1561, 1526, 1465, 1409, 1323, 1264, 1162, 1036.
Příklad 53
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-propionylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 257)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxy-5-propionylfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 43) a 2-terc.butyl-5-N-methoxykarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 200 až 201,5 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 6 ppm;
0,74 - 0,94 (3H, multiplet);
1,08 - 1,45 (6H, multiplet);
1,14 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,30 (9H, singlet);
1.65 - 1,84 (2H, multiplet);
2.66 (3H, dublet, J = 7 Hz);
2,86 - 3,10 (5H, multiplet);
3,52 - 3,70 (1H, multiplet);
3,88 (3H, singlet);
3,90 (3H, singlet);
6.41 (1H, singlet);
6.42 - 6,56 (1H, multiplet);
223
7,03 (1H, široký singlet);
7,38 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,52 - 7,80 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3313, 3197, 1659, 1634, 1602, 1561, 1529, 1502, 1462, 1270, 1212, 1147, 1027.
Příklad 54
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(5-N''-butylkarbamoyl-2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 254)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylf enyl )-3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)-oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 107) a butylamin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly tající při teplotě 195 až 197 °C (ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,76 - 0,90 (3H, multiplet);
0,96 (3H, triplet, J - 7 Hz);
1,04 - 1,38 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,40 (2H, sextet, J = 7,0 Hz);
1,58 (2H, kvintet, J = 7,0 Hz);
1,69 - 1,81 (2H, multiplet);
2,57 - 2,75 (2H, multiplet);
2,97 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,56 - 3,71 (1H, multiplet);
3,88 (3H, singlet);
3,95 (3H, singlet);
6,44 (1H, singlet);
224
6,67 - 6,84 (1H
6,91 - 7,02 (1H
7,34 - 7,43 (1H
7,60 - 7,70 ( 2H
7,71 - 7,83 (1H
multiplet); široký singlet); multiplet); multiplet);
multiplet); 8,12 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1;
1647, 1607, 1543, 1535, 1502, 1466, 1410, 1365, 1317, 1277, 1027, 1163, 1026.
Příklad 55
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-(l-pyrrolidinyl)karbonylfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 255)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N’-methylkarbamoylf enyl )-3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 107) a pyrrolidin a získá se sloučenina vedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,78 - 0,93 (3H, multiplet);
1,09 - 1,34 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
1,61 - 2,02 (2H, multiplet);
2,60 - 2,77 (2H, multiplet);
2,91 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,13 - 3,32 (2H, multiplet);
3,44 - 3,65 (3H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
3,83 (3H, singlet);
6,41 (1H, singlet);
225
7,03 - 7,13 (IH, široký singlet);
7,14 - 7,27 (IH, multiplet);
7,16 (IH, singlet);
7,29 (IH, dublet, J = 2 Hz);
7,39 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,70 (IH, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1614, 1556, 1508, 1412, 1390, 1365, 1311, 1282, 1254, 1207, 1165, 1124, 1032.
Příklad 56
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl) oktanamid (Sloučenina č. 408)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 45A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270
MHz,
CDC13) δ ppm:
0,79
1,14
1,30
1,39
1,63
2,62
3,48
3,77
3,99
5,35
5,96
6,41
- 0,90 (3H, multiplet);
- 1,34 (6H, multiplet);
(9H, singlet);
(3H, triplet, J = 7 Hz);
- 1,80 (2H, multiplet);
- 2,82 (2H, multiplet);
- 3,55 (IH, multiplet) (3H, singlet);
(2H, kvartet, J = 7 Hz);
- 5,60 (IH, široké);
- 6,19 (IH, široké);
- 6,50 (2H, multiplet);
226
7,03 - 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (X3r) vmax cm. :
1653, 1613, 1507, 1420, 1239, 1260, 1202, 1163, 1119, 1050.
Příklad 57
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-isopropoxy-2-methoxy fenyl)oktanamid (Sloučenina č. 409)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(4-isopropoxy-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 45B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80
1,15
1,29
1,65
2,62
3,41
3,76
4,50
5,32
5,92
6,40
7,04
- 0,89 (3H, multiplet);
- 1,39 (12H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,79 (2H, multiplet);
- 2,82 (2H, multiplet);
- 3,54 (1H, multiplet); (3H, singlet);
(1H, septet, J = 6 Hz);
- 5,57 (1H, široké);
- 6,17 (1H, široké);
- 6,50 (2H, multiplet);
- 7,68 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm 1:
1653, 1613, 1505, 1455, 1420, 1381, 1374, 1287, 1260, 1200, 1211.
Příklad 58
227
N-( 2-terc.butyl-5-N' -methylkarbamoylfenyl)-3-( 4-ethoxy-2-methoxyfenyloktanamid (Sloučenina č. 411)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu
1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31C) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 178 až 179 ac (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,79 - 0,90 (3H, multiplet);
1,13 - 1,34 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,39 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,64 - 1,80 (2H, multiplet);
2,61 - 2,80 (2H, multiplet);
3,96 (3H, dublet, J = 5 Hz)
3,42 - 3,55 (IH, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
3,99 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
6,05 - 6,18 (IH, multiplet);
6,41 - 6,50 (2H, multiplet);
7,07 - 7,65 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm™1:
1638, 1614, 1559, 1507, 1413, 1318, 1289, 1260, 1202,
1163, 1118.
Příklad 59
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-isopropoxy-2-methoxyfeny1)oktanamid (Sloučenina ó. 410)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 44, ale použije se 3-(4-isopropoxy-2-methoxyfenyl)
228 oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 45B) a 2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 175 až 176 ’C (z acetonitrilu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1/14 - 1,38 (12H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,65 - 1,80 (2H, multiplet);
2,62 - 2,80 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,41 - 3,53 (1H, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
4,50 (1H, septet, J = 6 Hz);
6,07 - 6,19 (1H, multiplet);
6,40 - 6,49 (2H, multiplet);
7,05 - 7,65 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm :
1637, 1613, 1560, 1524, 1505, 1413, 1317, 1286, 1261, 1201, 1162, 1123.
Příklad 60
N-[2-terc.buty1-5-N'(methoxyethyl)karbamoylfenyl]-3-( 2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 353)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a 2-methoxyethylamin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 137 až
- ?29 138,5 °C
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,11 - 1,35 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,62 - 1,80 (2H, multiplet);
2,59 - 2,80 (2H, multiplet);
3,37 (3H, singlet);
3,43 - 3,68 (5H, multiplet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
6,40 - 6,53 (2H, multiplet);
7,00 - 7,65 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1;
3232, 1661, 1634, 1507, 1290, 1209, 1157, 1123, 1038, 834.
Příklad 61
N-[2-terc.butyl-5-N'(2-methoxyethyl)karbamoylfenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenylJnonanamid (Sloučenina č. 354)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-karboxyfenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)nonanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 3ID a 2-methoxyethylamin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 130,5 až 133 *C (ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,09 - 1,35 (8H, multiplet);
230
1,28 (9H, singlet);
1,64 - 1,80 (2H, multiplet);
2,60 — 2,80 (2Η, muitiplet);
3.37 (3H, singlet);
3,42 - 3,67 (5H, multiplet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
6.38 - 6,54 (3H, multiplet); 7,01 - 7,65 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3236, 1657, 1634, 1507, 1465, 1292, 1209, 1157, 1123, 1038, 834.
Příklad 62
N-[2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl]-3-(4-N'',N''-diethylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 475)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3(4-N*, Ν'-diethylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 47) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,78 - 0,90 (3H, multiplet);
1,07 - 1,36 (6H, multiplet);
1,12 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,20 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,29 (9H, singlet);
1.60 - 1,80 (2H, multiplet);
2.60 - 2,80 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 5Hz);
231
3,37 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
3,39 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
3,42 - 3,56 (IH, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
4,64 (2H, singlet);
6,15 - 6,29 (IH, široký singlet);
6,41 - 6,59 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm“1:
1646, 1613, 1557, 1507, 1414, 1364, 1318, 260, 1200, 1038.
Příklad 63
N-[2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl]-3-(4-N'',N''-diethylkarbamoylmethyloxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 476)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-N',N'-diethylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 47) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,79 - 0,90 (3H, multiplet);
1,07 - 1,37 (6H, multiplet);
1,13 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,21 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,31 (9H, singlet);
1,64 - 1,80 (2H, multiplet);
2,61 - 2,80 (2H, multiplet);
3,37 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
3,39 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
3,41 - 3,57 (IH, multiplet);
232
3,77 (3H, singlet)7
4,64 (2H, singlet);
5.41 - 5,68 (1H, multiplet);
6,02 - 6,28 (1H, multiplet);
6.42 - 6,60 (2H, multiplet);
7,07 - 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-J·:
1653, 1613, 1506, 1465, 1419, 1379, 1365, 1282, 1260, 1200, 1165.
Příklad 64
N-(2-terc.butyl-5-N'-methoxykarbamoylfenyl)-3-(4-N’'-butylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 477)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-N'-butylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 48) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 99 až 108 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,92 (3H, multiplet);
0,91 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,10 - 1,40 (8H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,43 - 1,60 (2H, multiplet);
1,63 - 1,80 (2H, multiplet);
2,60 - 2,75 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,24 - 3,37 (2H, multiplet);
3,46 - 3,59 (1H, multiplet);
3,79 (3H, singlet);
233
4,56 (2H, singlet);
6,01 - 6,14 (IH, singlet);
6,40 - 6,65 (3H, multiplet); 7,01 - 7,65 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1656, 1543, 1506, 1465, 1413, 1313, 1284, 1258, 1200, 1162.
Příklad 65
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-[4-(2-oxopropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 664)
106 mg (1,15 mmol) chloracetonu, 166 mg (1,20 mmol) uhličitanu draselného a 200 mg (1,20 mmol) jodidu draselného se přidá, v uvedeném pořadí k roztoku 437 mg (0,96 mmol)
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 122) v 10 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje několikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 40 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50:1 jako eluentu a získá se 450 g surového produktu, obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu. Produkt se dále čistí preparativní kapalnou chromatografií přes kolonu YMC PACK ODS-A (připravenou YMC Co. Ltd.) za použití smési acetonitrilu, vody, triethylaminu a kyseliny octové v poměru 90:10:0,02:0,02 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 84 až 85 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
234
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1,10 - 1,41 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,65 - 1,85 (2H, multiplet);
2,26 (3H, singlet);
2,60 - 2,80 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,42 - 3,58 (IH, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
4,52 (2H, singlet);
6,09 - 6,21 (IH, multiplet);
6,32 - 6,51 (2H, multiplet);
7,07 - 7,68 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1725, 1645, 1613, 1558, 1506, 1506, 1466, 1414, 1318, 1291, 1257, 1201, 1160.
Příklad 66
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2, 4-dimethoxy-5-methylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 201)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-methylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31E a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 191 až 192,5 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,75 - 0,91 (3H, multiplet);
1,08 - 1,38 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
235
1,54 - 1,80 (2H, multiplet);
2,14 (3H, singlet);
2,70 (2H, dublet, J=7Hz);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,40 - 3,58 (IH, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
3,80 (3H, singlet);
6,08 - 6,21 (IH, multiplet);
6.38 (IH, singlet);
6,95 (IH, singlet);
7,08 - 7,19 (IH, široký singlet);
7.38 - 7,64 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3302, 3225, 1665, 1633, 1616, 1561, 1512, 1466, 1299, 1205, 1039.
Příklad 67
N-( 2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-methylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 202)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3 (2,4-dimethoxy-5-methylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31E a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 179 až 180 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,93 (3H, multiplet);
1,06 - 1,40 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,63 - 1,80 (2H, multiplet);
2,13 (3H, singlet);
236
2,62 - 2,80 (2H, multiplet);
3,40 - 3,58 (1H, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
3,80 (3H, singlet);
5.38 - 5,62 (1H, široké); 6,07 - 6,24 (1H, široké);
6,29 (1H, singlet);
6,95 (1H, singlet);
7,11 (1H, široký singlet);
7.39 - 7,70 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1;
3328, 3179, 1678, 1655, 1615, 1512, 1422, 1297, 1205, 1041.
Příklad 68
N-(2-terc.butyl-5-N'-methoxykarbamoylfenyl)-3-(4-(3-ethoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 491)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(4-(3-ethoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 50B) a 2-terc.butyl-5-N-methylkarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 136 až 138 “C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm;
0,80 - 0,90 (3H, multiplet)8;
1,12 - 1,41 (6H, multiplet);
1,19 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,29 (9H, singlet);
1,64 - 1,80 (2H, multiplet);
2,02 (2H, kvintet, J = 6 Hz);
237
2,60 2,96 3,49 3,42 3,58 3,77 4,02 6,06 6,40 7,06
- 2,80 (2H, multiplet); (3H, dublet, J = 5 Hz); (2H, kvintet, J = 7 Hz);
- 3,56 (1H, multiplet); (2H, triplet, J = 6 Hz); (3H, singlet);
(2H, triplet, J = 6 Hz);
- 6,18 (1H, multiplet);
6,50 (2H, multiplet);
7,66 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm9
1635, 1614, 1560, 1525, 1507, 1321, 1287, 1259, 1201, 1162, 1119.
Příklad 69
N-(2-terc.butyl-5-N'-methoxykarbamoylfenyl)-3-(4-(3-methoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 493)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-[4-(3-methoxypropoxy)-2-methoxy fenyl]oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 50A) a 2-terc.butyl-5-N-methylkarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 149 až 150 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHZ, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1,15 - 1,34 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,65 - 1,80 (2H, multiplet);
2,02 (2H, kvintet, J = 6 Hz);
2,60 - 2,81 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
238
3.35 ('3H, singlet);
3,42 - 3,56 (1H, multiplet);
3.54 (2H, triplet, J = 6 Hz);
3,77 (3H, singlet);
4,02 (2H, triplet, J = 6 Hz);
6,08 - 6,20 (1H, multiplet);
6.41 - 6,51 (2H, multiplet);
7,04 - 7,65 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
1637, 1614, 1559, 1507, 1466, 1413, 1319, 1283, 1259, 1202, 1162.
Příklad 70
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)fenyl]oktanamid (Sloučenina č. 492)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 44, ale použije se 3-[4-(3-methoxypropoxy)-2-methoxy fenyl]oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 50A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 65 až 67 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,79 - 0,90 (3H, multiplet);
1,13 - 1,38 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1.64 - 1,80 (2H, multiplet);
2,03 (2H, kvintet, J = 6 Hz);
2.65 - 2,77 (2H, multiplet);
3.36 (3H, singlet);
3.42 - 3,56 (1H, multiplet);
3.55 (2H, triplet, J = 5 Hz);
239
3,77 (3H, singlet);
4,01 (2H, triplet, J = 6 Hz);
5,50 - 5,71 (1H, multiplet);
6,90 - 7,11 (1H, multiplet);
6,41 - 6,51 (2H, multiplet);
7,01 - 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1656, 1614, 1507, 1466, 1420, 1288, 1260, 1201, 1162,
1123 .
Příklad 71
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[4-(3-ethoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 494)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 44, ale použije se 3-[4-(3-ethoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 50B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 135 až 136 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1,12 - 1,38 (6H, multiplet);
1,21 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,30 (9H, singlet);
1.64 - 1,80 (2H, multiplet);
2,03 (2H, kvintet, J = 6 Hz);
2.65 - 2,77 (2H, multiplet);
3,42 - 3,56 (1H, multiplet);
3,51 (2H, kvintet, J = 7 Hz);
3,59 (2H, triplet, J = 6 Hz);
3,77 (3H, singlet);
240
4,02 (2H, triplet, J = 6 Hz)
5,51 - 5,74 (1H, široké);
5,91 - 6,13 (1H, široké);
6,41 - 6,52 (2H, multiplet);
7,03 - 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
1655, 1614, 1507, 1420, 1377, 1287, 1260, 1201, 1162, 1118.
Příklad 72
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-N’ ,N’-dimethylaminosulfonylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 586)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxy-5-N',N'dimethylaminosulfonylfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 30D) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 206 až 207 °C (ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,91 (3H, multiplet);
1,04 - 1,33 (6H, multiplet);
1,35 (9H, singlet);
1,64 - 1,81 (2H, multiplet);
2,58 - 2,74 (2H, multiplet);
2,77 (6H, singlet);
3,61 - 3,76 (1H, multiplet);
3,90 (3H, singlet);
3,92 (3H, singlet);
5,33 - 5,66 (1H, široké);
6,32 - 6,él (1H, široké);
6,48 (1H, singlet);
241
7,10 - 7,19 (1H, široký singlet); 7,39 - 7,48 (1H, multiplet);
7,57 - 7,69 (2H, multiplet);
7,74 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm
1666, 1607, 1560, 1524, 1508, 1473, 1466, 1439, 1425, 1396, 1323, 1284, 1215, 1142, 1070, 1028.
Příklad 73
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-N'’,Ν''-dimethylaminosulfonylfenyDoktanamid (Sloučenina číslo 587)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxy-5-N'N'-dimethyl aminosulfonylfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 30D) a 2-terc.butyl-5-N-methylkarbamoylamnilin) připraven jak je popsáno v Přípravě 30) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 147 až 149 ’C (ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,76 - 0,91 (3H, multiplet);
1,07 - 1,34 (6H, multiplet);
1,34 (9H, singlet);
1,62 - 1,81 (2H, multiplet);
2,56 - 2,73 (2H, multiplet);
2,78 (6H, singlet);
2,95 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,59 - 3,74 (1H, multiplet);
3,89 (3H, singlet);
242
3,91
6,43
6,48
7,06
7,37
7,53
7,73 (3H, singlet);
- 6,56 (1H, multiplet);
(1H, singlet);
- 7,16 (1H, široký singlet);
- 7,46 (1H, multiplet);
- 7,67 (2H, multiplet);
(1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1655, 1649, 1605, 1560, 1545, 1508, 1466, 1460, 1408, 1363, 1325, 1281, 1213, 1142, 1026.
Příklad 74
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-methylsulfonylpropoxy)fenyl]oktanamid (Sloučenina č. 506)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-methylsulfonylpropoxy)fenyl]oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31F) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) δ ppm:
0,79 - 0,90 (3H, multiplet);
1,11 - 1,36 (6H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,64 - 1,80 (2H, multiplet);
2,26 - 2,40 (2H, multiplet);
2,62 - 2,77 (2H, multiplet);
2,98 (3H, singlet);
3,20 - 3,30 (2H, multiplet);
3,42 - 3,54 (1H, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
4,04 - 4,15 (2H, multiplet);
243
5,50 - 5,72 (1H, široké);
5,90 - 6,17 (1H, široké);
6,40 - 6,50 (2H, multiplet);
7,50 - 7,64 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’1:
1663, 1613, 1507, 1467, 1419, 1290, 1201, 1162, 1132, 1040.
Příklad 75
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-methylsulfonyIpropoxy)fenyl]oktanamid (Sloučenina č. 507)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-methylsulf onyIpropoxy)fenyl]oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31F) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 77 až 78 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm: *
0,80 - 0,91 (3H, multiplet);
1,12 - 1,40 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1.61 - 1,80 (2H, multiplet);
2,26 - 2,40 (2H, multiplet);
2.61 - 2,80 (2H, multiplet);
2.95 (3H, singlet);
2.96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,25 (3H, triplet, J = 8 Hz);
3,43 - 3,57 (1H, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
4,08 (2H, triplet, J = 6 Hz);
6,11 - 6,25 (1H, multiplet);
244
6,40 - 6,50 (2H, multiplet);
7,07 - 7,62 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1649, 1613, 1559, 1507, 1414, 1310, 1291, 1201, 1162, 1132.
Příklad 76
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(5-fluor-2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 380)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3 -(5-fluor-2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31G) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 149,5 až 150 ’C (ze směsi ethylacetátu a diethyletheru).
Spektrum ppm:
0,76
1,06
1,30
1,55
2.57 3,47 3,79 3,87 5,60 6,17 6,52 6,94 7,20 7,40
7.57 nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg)
-0,94 (3H, multiplet);
- 1,40 (6H, multiplet);
(9H, singlet);
- 1,80 (2H, multiplet);
- 2,73 (2H, multiplet);
- 3,65 (IH, multiplet);
(3H, singlet);
(3H, singlet);
- 5,95 (IH, široké);
- 6,47 (IH, široké);
(IH, dublet, J = 7 Hz);
(IH, dublet, J = 12 Hz);
(IH, široký singlet);
(IH, dublet, J = 8 Hz);
- 7,72 (2H, multiplet).
245
Infračervené absorpční spektrum (KBr) v__Y cm-1:
3437, 3183, 1656, 1615, 1517, 1422, 1323, 1203, 1037.
Příklad 77
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-methylsulf onylaminopropoxy) fenyl] oktanamid (Sloučenina č. 525)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3- [2-methoxy-4-(3-methylsulfonylaminopropoxy)fenyl]oktanamid (připraven jak je popsáno v.Přípravě 31H) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 77 až 79 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,96 (3H, multiplet);
1,15 - 1,43 (6H, multiplet);
1,34 (9H, singlet);
1,60 - 1,82 (2H, multiplet);
1,98 - 2,10 (2H, multiplet);
2,62 - 2,82 (2H, multiplet);
2,96 (3H, singlet);
3,32 - 3,49 (3H, multiplet);
3,73 (3H, singlet);
4,01 - 4,25 (2H, multiplet);
6,08 - 6,20 (IH, multiplet);
6,45 - 7,60 (9H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1661, 1613, 1507, 1467, 1454, 1420, 1317, 1260, 1201, 1152.
Příklad 78
246
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3methylsulfonylaminopropoxy)fenyl]oktanamid (Sloučenina č. 526)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-methylsulfonylaminopropoxy)fenyl]oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31H) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 70 až 75 “C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,91 (3H, multiplet);
1,11 - 1,42 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,61 - 1,80 (2H, multiplet);
1,93 - 2,08 (2H, multiplet);
2,60 - 2,80 (2H, multiplet);
2,91 (6H, široký singlet);
3,24 - 3,47 (2H, multiplet);
3,39 - 3,54 (IH, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
3,95 - 4,10 (2H, multiplet);
5,38 - 5,50 (IH, multiplet);
6,36 - 6,50 (3H, multiplet);
7,01 - 7,50 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1647, 1613, 1558, 1507, 1467, 1414, 1319, 1260, 1201, 1154.
Příklad 79
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 371)
247
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc. butyl-5-karboxyf enyl.)
3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 311) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 194,5 až 196,5 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm;
0,86 (3H, dublet, J = 6 Hz);
0,88 (3H, dublet, J = 6 Hz);
1,30 (9H, singlet);
1,33 - 1,56 (2H, multiplet);
1,66 - 1,82 (1H, multiplet);
2,59 - 2,78 (2H, multiplet);
3,53 - 3,70 (1H, multiplet);
3,77 (6H, singlet);
5,31 - 5,62 (1H, široké);
6,00 - 6,30 (1H, široké);
6,40 - 6,53 (2H, multiplet);
7,02 - 7,69 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm·1·:
3358, 3210, 1651, 1612, 1508, 1422, 1285, 1206, 1034, 822.
Příklad 80
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy fenyl)-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 372)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 311) a získá se sloučenina uvedená v
248 nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 200,5 až 203 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Spektrum ppm:
0,86
0,88
1,29
1,33
1,65
2,58
2,96
3,52
3,77
6,06
7,02 nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) (3H, dublet, J = 6 Hz);
(3H, dublet, J = 6 Hz);
(9H, singlet);
- 1,63 (2H, multiplet);
- 1,80 (IH, multiplet);
- 2,74 (2H, multiplet);
(3H, dublet, J = 5 Hz);
- 3,68 (IH, multiplet);
(6H, singlet);
-6,52 (3H, multiplet);
- 7,66 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3308, 3221, 1664, 1634, 1507, 1288, 1208, 1158, 1039, 835
Příklad 81
N-2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 377)
181 mg (1,36 mmol) N-chlorsukcinimidu se přidá k roztoku 504 mg (1,11 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 2) ve směsi 10 ml acetonitrilu a 4 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá při teplotě 50 ’C po dobu 15 hodin. Ke konci této doby se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a potom se přidá 1 M vodný roztok siřičitanu sodného k rozložení přebytku reakční složky. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se
249 odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 50 g silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu a získá se 434 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 161,5 až 163,5 ’C (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru)
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,15 - 1,30 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,64 - 1,72 (2H, multiplet);
2,60 - 2,71 (2H, multiplet);
3,51 - 3,61 (IH, multiplet);
3,82 (3H, singlet);
3,88 (3H, singlet);
5,40 - 5,70 (IH, široké);
6,00 - 6,30 (IH, široké);
6,48 (IH, singlet);
7,09 (IH, singlet);
7,18 (IH, singlet);
7,43 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,62 - 7,66 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1656, 1612, 1531, 1505, 1423, 1299, 1207, 1143, 1073, 1036.
Příklad 82
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(5-brom-2,4-dimethoxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 378)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 81, ale použije se N-bromsukcinimid a získá se
250 sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 101,5 až 103,5 ’C (z ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,15 - 1,30 (6H, multiplet);
1.32 (9H, singlet);
1.61 - 1,72 (2H, multiplet);
2,60 - 2,71 (2H, multiplet);
3,50 - 3,61 (1H, multiplet);
3,82 (3H, singlet);
3,88 (3H, singlet);
5,40 - 5,70 (1H, široké);
6,00 - 6,30 (1H, široké);
6,46 (1H, singlet);
7,07 (1H, singlet);
7.33 (1H, singlet);
7,43 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7.62 - 7,66 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1647, 1600, 1561, 1465, 1422, 1376, 1298, 1279, 1145, 1033 .
Příklad 83
N-[2-terc.butyl-5-(N'-methylkarbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 374)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxymethylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 54A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 192 až 195,5 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
251
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,86 (3H, dublet, J = 6 Hz);
0,88 (3H, dublet, J = 6 Hz);
1,28 (9H, singlet);
1,32 - 1,65 (2H, multiplet);
1,66 - 1,81 (1H, multiplet);
2,57 - 2,81 (2H, multiplet);
2,75 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,46 (2H, singlet);
3,53 - 3,68 (1H, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
5,51 - 5,68 (1H, multiplet);
6,41 - 6,52 (2H, multiplet);
6,92 - 7,36 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1;
3256, 3094, 1645, 1528, 1505, 1260, 1207, 1156, 1128,
1035, 835.
Příklad 84
N-[2-terc.butyl-5-(karbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 373)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v j
Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxymethylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 54A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ | ppm:
0,86 (3H, dublet, J = 6 Hz);
0,88 (3H, dublet, J = 6 Hz);
252
1,27 (9H, singlet);
1,33 - 1,64 (2H, multiplet);
1,65 - 1,-81 (1H, multiplet);
2,57 - 2,77 (2H, multiplet);
3,48 (2H, singlet);
3,53 - 3,68 (1H, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
5,22 - 5,40 (1H, široké);
5,60 - 5,75 (1H, široké);
6,41 - 6,51 (2H, multiplet);
6,97 - 7,36 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3294, 3194, 1663, 1612, 1507, 1466, 1287, 1208, 1156, 1038, 834.
Příklad 85
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl )heptanamid (Sloučenina č. 379)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31J) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 211,5 až 214 ’C )ze směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,05 - 1,38 (4H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,55 - 1,80 (2H, multiplet);
2,67 (2H, dublet, J = 7 Hz);
3,46 - 3,63 (1H, multiplet);
253
3,82 (3H, singlet);
3,88 (3H, singlet);
5,40 - 5,56 (1H, široké);
6,05 - 6,25 (1H, široké);
6,48 (1H, singlet);
7,08 (1H, široký singlet);
7,18 (1H, singlet);
7,43 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,63 - 7,75 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3340, 3181, 1676, 1657, 1612, 1506, 1423, 1303, 1205, 1035.
Příklad 86
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-terc.butyloxykarbonylmethyloxy-2-methoxy)oktanamid (Sloučenina č. 489)
266 μΐ (1,80 mmol) terč.butylbromacetátu a 586 mg (1,80 mmol) uhličitanu česného se přidá k roztoku 733 mg (1,66 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 124) v 15 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá 6,5 hodin. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje několikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 125 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 49:1 jako eluentu a získá se surový produkt, obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu. Tento produkt se znovu chromatografuje přes silikagel za podmínek uvedených shora a získá se 667 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 121,5 až 122,5 “C (ze směsi
254 methylenchloridu a diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1,12 - 1,39 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,48 (9H, singlet);
1,63 - 1,80 (2H, multiplet);
2,61 - 2,82 (2H, multiplet);
3,42 - 3,57 (1H, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
4,47 (2H, singlet);
5,40 - 5,61 (1H, široké);
6,08 - 6,28 (1H, široké);
6,36 - 6,52 (2H, multiplet);
7,05 - 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm
1755, 1659, 1614 , 1506, 1464, 1419, 1395, 1369,
1201, 1153.
Příklad 87
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]oktanamid (Sloučenina č. 495)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31K) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,80 - 0,91 (3H, multiplet);
255
1,12 - 1,41 (6H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,61 - 1,80 (2H, multiplet);
2,61 - 2,81 (2H, multiplet);
3,41 - 3,57 (1H, multiplet);
3,45 (3H, s inglet);
3,59 - 3,83 (2H, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
4,04 - 4,16 (2H, multiplet);
5,51 - 5,73 (1H, široké);
5,95 - 6,19 (1H, široké);
6,46 - 6,53 (2H, multiplet);
7,01 - 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm·1·:
1656, 1614, 1506, 1420, 1367, 1289, 1260, 1202, 1163, 1125.
Příklad 88
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4methylpentanamid (Sloučenina č. 375)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-methylpentanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31M) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěné podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,78 (3H, dublet, J = 6,5 Hz); 1,02 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);
1,26 (9H, singlet);
1,80 - 2,10 (1H, multiplet);
2,74 (1H, dublet dubletů, J = 11,5 Hz &
256
2,87 (1H, dublet dubletů, J = 5 Hz & 14,5 Hz);
3,15 - 3,30 (1H, multiplet);
3.76 (3H, singlet);
3.77 (3H, singlet);
5,34 - 5,73 (1H, široké);
5,95 - 6,33 (1H, široké);
6,43 (1H, dublet, J = 2,5 Hz);
6,48 (1H, dublet dubletů, J = 2,5 Hz & 8 Hz);
6,93 - 7,10 (1H, široký singlet);
7,11 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,28 (1H, dublet, J = 2 Hz);
7,39 (1H, dublet, J = 8,5 Hz);
7,63 (1H, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8,5 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm”1:
1659, 1612, 1587, 1558, 1506, 1466, 1419, 1367, 1292, 1265, 1207, 1157, 1117, 1038.
Příklad 89
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylmethylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-methylpentanamid (Sloučenina č. 376)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxymethyl fenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-methylpentanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 54B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěné podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,78 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);
1,01 (3H, dublet, J = 6,5 Hz);
1,23 (9H, singlet);
1,90 - 2,09 (1H, multiplet);
2,74 (1H, dublet dubletu, J = 11,5 Hz & 14,5 Hz);
257
2,85 (1H, dublet dubletů, J = 5 Hz & 14,5 Hz);
3,13 - 3,27 (1H, multiplet);
3.42 (2H, singlet);
3,76 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
5,23 - 5,45 (1H, široké);
5,54 - 5,76 (1H, široké);
6.42 (1H, dublet, J = 2,5 Hz);
6,47 (1H, dublet dubletů, J = 2,5 Hz & 8 Hz);
6.78 (1H, dublet, J = 2 Hz);
6,94 - 7,07 (1H, široký singlet);
7,01 (1H, dublet dubletů J = 2 Hz & 8,5 Hz);
7,09 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,28 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm”1:
1666, 1612, 1587, 1506, 1466, 1419, 1365, 1294, 1265, 1207, 1157, 1038.
Příklad 90
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[5-chlor-2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)fenyljoktanamid (Sloučenina č. 496)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 81, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)fenyljoktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 87) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1,11 - 1,37 (6H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,60 - 1,80 (2H, multiplet);
258
2,60 - 2,73 (2H, multiplet);
3,42 - 3,60 (1H, multiplet);
3.47 (3H, singlet);
3,74 - 3,82 (2H, multiplet);
3,79 (3H, singlet);
4,14 - 4,20 (2H, multiplet);
5,45 - 5,67 (1H, široké);
6,00 - 6,20 (1H, široké);
6,56 - 7,70 (6H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1:
1655, 1605, 1505, 1449, 1366, 1302, 1200, 1129, 1071, 1036.
Příklad 91
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]oktanamid (Sloučenina č. 497)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 31L) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 134 až 135 ’C (z diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 8 ppm:
0,79 - 0,90 (3H, multiplet);
1,16 - 1,47 (6H, multiplet);
1,27 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,31 (9H, singlet);
1,63 - 1,80 (2H, multiplet);
2,67 - 2,77 (2H, multiplet);
3,51 - 3,65 (1H, multiplet);
3,60 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
259
3,73
3,76
4,05
5,61
5,85
6,46
7,00
- 3,82 (2H, multiplet); (3H, singlet);
- 4,13 (2H, multiplet);
- 5,85 (IH, široké);
- 6,11 (IH, široké);
- 6,53 (2H, multiplet);
- 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1656, 1614, 1507, 1452, 1420, 1373, 1289, 1260, 1202, 1163, 1123.
Příklad 92
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-methylfeny1)oktanamid (Sloučenina č. 203)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3-(2-meťhoxy-4-methylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 62) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 175 až 177 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,16 - 1,32 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,65 - 1,77 (2H, multiplet);
2,31 (3H, singlet);
2,63 - 2,80 (2H, multiplet);
3,48 - 3,59 (2H, multiplet);
5,30 - 5,70 (IH, široké);
6,00 - 6,30 (IH, široké);
6,67 (IH, singlet);
260
6,76 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,09 - 7,11 (2H, multiplet);
7,41 (1H, dublet,. J = 8 Hz);
7,57 - 7,66 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1653, 1614, 1522, 1508, 1466, 1421, 1366, 1260, 1043, 814.
Příklad 93
N-[2-terc.butyl-5-N'-(2-methylpropyl)karbamoylfenyl]-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 204)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) 3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 62) a 2-methylpropylamin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 150 až 151 “C (ze smési ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
0,96 (6H, dublet, J = 7 Hz);
1.17 - 1,30 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,67 - 1,78 (2H, multiplet);
1,87 (1H, septet, J = 7 Hz);
2,30 (3H, singlet);
2,63 - 2,80 (2H, multiplet);
3,24 (2H, triplet, J = 6 Hz);
3,49 - 3,60 (1H, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
6.18 - 6,22 (1H, multiplet);
6,66 (1H, singlet);
261
6,75 (IH, dublet, J = 7 Hz);
7,08 - 7,13 (2H, multiplet);
7,40 (IH, dublet, J = 9 Hz);
7,57 - 7,61 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1657, 1634, 1543, 1523, 1466, 1366, 1321, 1261, 1158, 1043.
Příklad 94
N-{2-terc.butyl-5-[4-methyl(1-piperazinyl)karbonyl]fenyl}-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 205)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 62) a 4-methylpiperazin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) 5 ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,17 - 1,32 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1.65 - 1,76 (2H, multiplet);
2,30 - 2,50 (4H, multiplet);
2,30 (3H, singlet);
2,32 (3H, singlet);
2,60 - 2,79 (2H, multiplet);
3,45 - 3,60 (3H, multiplet);
3,70 - 3,81 (2H, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
6.66 (IH, singlet);
6,74 (IH, dublet, J = 7 Hz);
7,07 - 7,38 (5H, multiplet).
262
Infračervené absorpční spektrum (KBr) v__v cm“1:
Xlld Jv
1683, 1612, 1508, 1461, 1438, 1300, 1265, 1133, 1040, 1002.
Příklad 95
N-(2-terc.butyl-5-N'-methoxykarbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 351)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 1, ale použije se 0,5 M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného místo triethylaminu a za použití N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 62) a O-methylhydroxylaminhydrochloridu se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 162 až 163 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) & ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,17 - 1,32 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,69 - 1,77 (2H, multiplet);
2,31 (3H, singlet);
2,63 - 2,80 (2H, multiplet);
3,48 - 3,59 (IH, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
3,86 (3H, singlet);
6,67 (IH, singlet);
6,77 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,08 - 7,11 (2H, multiplet);
7,39 - 7,43 (2H, multiplet):
7,55 - 7,59 (IH, multiplet);
9,03 (IH, singlet).
263
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
1641, 1613, 1524, 1466, 1319, 1262, 1158, 1082, 1042, 939.
Příklad 96
N-(2-terc.buty1-5-karbamoylfenyl)-3-[5-chlor-4-(2-ethoxyethoxy)-2-methoxyfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 498)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3 -[5-chlor-4-(2-ethoxyethoxy)-2-methoxyfeny1]oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31N) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80
1,12
1,24
1,32
1,60
2,60
3,48
3,62
3,79
3,79
4,12
5,50
6,00
6,55
- 0,90 (3H, multiplet);
- 1,32 (6H, multiplet); (3H, triplet, J = 7 Hz); (9H, singlet);
- 1,76 (2H, multiplet);
- 2,73 (2H, multiplet);
- 3,61 (IH, multiplet); (2H, kvartet, J = 7 Hz); (3H, singlet);
- 3,87 (2H, multiplet);
- 4,20 (2H, multiplet):
- 5,72 (IH, široké):
- 6,24 (IH, široké);
- 7,68 (6H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm·1·:
1656, 1604, 1505, 1461, 1446, 1396, 1366, 1302, 1202, 1122.
264
Příklad 97
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl )oktanamid (Sloučenina č. 31)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 99, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-acetyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 64A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,14 - 1,33 (6H, multiplet);
1.30 (9H, singlet);
1,70 - 1,85 (2H, multiplet);
2,58 (3H, singlet);
2,67 - 2,83 (2H, multiplet);
3,61 - 3,71 (IH, multiplet);
3.89 (3H, singlet);
5.40 - 5,80 (IH, široké);
5.90 - 6,30 (IH, široké):
7,13 (IH, singlet);
7.31 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7.41 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,48 - 7,63 (IH, 3H, multiplet);
7,72 (IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 1:
1660, 1615, 1518, 1463, 1413, 1364, 1270, 1225, 1074,
1036.
Příklad 98
265
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-(methoxyimino)fenyl]oktanamid (Sloučenina č. 544)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-methoxyiminofenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 65 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,77 - 0,93 (3H, multiplet);
1,06 - 1,45 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1.64 - 1,78 (2H, multiplet);
2.64 - 2,77 (2H, multiplet);
3,50 - 3,69 (1H, multiplet);
3,82 (3H, singlet);
3,84 (3H, singlet);
3,93 (3H, singlet);
5,45 - 5,67 (1H, široké);
6,18 - 6,38 (1H, široké);
6,39 (1H, singlet);
7,11 (1H, široký singlet);
7,41 (1H, dublet, J = 8,5 Hz);
7,57 - 7,70 (3H, singlet);
8,36 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3295, 1660, 1616, 1561, 1499, 1466, 1419, 1366, 1295, 1207,
1058, 1033.
Příklad 99
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-(1-oxobutyl)-2-methoxyfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 272)
266
210 mg (1,30 mmol) N,N'-karbonyldiimidazolu se přidá k suspenzi 530 mg (1,07 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-butyryl-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 64C) v 10 ml acetonitrilu a vzniklá směs se míchá 35 minut a potom se přidá 1,0 ml (15 mmol) koncentrovaného vodného amoniaku. Reakční směs se míchá 20 minut a potom se zbaví organického rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Koncentrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran horečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 50 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:9 až 0:9 jako eluentu a získá se 511 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz)
0,99 (3H, triplet, J = 7 Hz)
1.13 - 1,32 (6H, multiplet);
1.29 (9H, singlet);
1.67 - 1,82 (4H, multiplet);
2.67 - 2,84 (2H, multiplet);
2,91 (2H, triplet, J = 7 Hz)
3,60 - 3,71 (1H, multiplet);
3.89 (3H, singlet);
5.30 - 5,70 (1H, široké);
5.90 - 6,30 (1H, široké);
7.13 (1H, singlet);
7.30 (1H, dublet, J = 8 Hz)
7,41 (1H, dublet, J = 8 Hz)
267
7,48 - 7,64 (3H, multiplet)
7,72 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1660, 1615, 1561, 1518, 1464, 1413, 1366, 1253, 1200, 1164.
Příklad 100
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)hexanamid (Sloučenina č. 381)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfeny1)hexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 3IP) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 191,5 až 192 “C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) δ ppm:
0,88
1,17
1,30
1,60
2,61
3,43
3,78
5,33
6,10
6,40
7,07 (3H, triplet, J = 7 Hz)
- 1,38 (2H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,81 (2H, multiplet);
- 2,83 (2H, multiplet);
- 3,59 (1H, multiplet); (6H, singlet);
- 5,61 (1H, široké);
- 6,36 (1H, široké);
- 6,52 (2H, multiplet)
- 7,70 (5H, multiplet)
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1653, 1612, 1526, 1508, 1425, 1286, 1264, 1207, 1120, 1034.
268
Příklad 101
Ν-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(1-oxopropyl) fenyl]oktanamid (Sloučenina č. 274)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 99, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-propionylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 64B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1.13 - 1,32 (6H, multiplet);
1,21 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1.29 (9H, singlet);
1,72 - 1,81 (2H, multiplet);
2,67 - 2,84 (2H, multiplet);
2,97 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
3,60 - 3,71 (1H, multiplet);
3.89 (3H, singlet);
5.40 - 5,80 (1H, široké);
5.90 - 6,30 (1H, široké);
7.14 (1H, singlet);
7.30 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7.41 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,48 - 7,63 (3H, multiplet);
7,71 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm 1:
1660, 1615, 1517, 1463, 1413, 1366, 1257, 1204, 1165,
1042.
269
Příklad 102
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-ethoxy-4-methoxyfenyl) heptanamid (Sloučenina č. 412)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-ethoxy-4-methoxyfenyl)heptanamid (připraven jak je popsán v Přípravě 3IQ) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 184,5 až 185,5.*C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85
1,09
1.29
1.40 1,65 2,63
3.40 3,76 3,92
5.30 6,03
6.40 7,04 (3H, triplet, J = 7 Hz);
- 1,33 (4H, multiplet); (9H, singlet);
(3H, triplet, J = 7 Hz);
- 1,80 (2H, multiplet);
- 2,87 (2H, multiplet);
- 3,55 (1H, multiplet); (3H, singlet);
- 4,06 (2H, multiplet);
- 5,55 (1H, široké);
- 6,31 (1H, široké);
- 6,50 (2H, multiplet);
- 7,69 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1654, 1612, 1558, 1530, 1422, 1292, 1258, 1200, 1165,
1044.
Příklad 103
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[5-chlor-2-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)fenylJheptanamid (Sloučenina č. 500)
270
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[5-chlor-2-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)fenyljheptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31S) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly tající při teplotě 176 až 190 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,02 - 1,40 (4H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,48 - 1,82 (2H, multiplet);
2,02 - 2,16 (2H, multiplet);
2.59 - 2,77 (2H, multiplet);
3,36 (3H, singlet);
3,46 - 3,64 (1H, multiplet);
3.60 (1H, triplet, J = 6 Hz);
3,79 (3H, singlet);
4,10 (2H, triplet, J = 6 Hz);
5,42 - 5,71 (1H, široké);
6,09 - 6,35 (1H, široké);
6,50 (1H, singlet);
7,02 - 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
3333, 3200, 1655, 1605, 1507, 1422, 1303, 1201, 1124,
773.
Příklad 104
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)fenyl]heptanamid (Sloučenina č. 499)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)
271
-3-[2-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)fenyl]heptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31T) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 157 až 162 “C (z diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,10 - 1,39 (4H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,64 - 1,81 (2H, multiplet);
1,95 - 2,08 (2H, multiplet);
2,62 - 2,78 (2H, multiplet);
3,36 (3H, singlet);
3,40 - 3,64 (IH, multiplet);
3,56 (2H, triplet, J = 6 Hz);
3,77 (3H, singlet);
4,02 (2H, triplet, J = 6 Hz);
5,43 - 6,53 (4H, multiplet);
7,04 - 7,70 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3323, 3199, 1653, 1614, 1507, 1421, 1291, 1201, 1124,
1038, 837.
Příklad 105
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 413)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31R) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 216 až 217 ’C (ze směsi methanolu a ethylacetátu).
272
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) ppm:
0,87
0,89
1,29
1,32
1,40
1,70
2,61
3,53
3,76
3,92
5,35
6,11
6,39
7,02 (3H, dublet, J = 9 Hz); (3H, dublet, J = 9 Hz); (9H, singlet);
- 1,50 (2H, multiplet); (3H, triplet, J = 7 Hz);
- 1,84 (IH, multiplet);
- 2,82 (2H, multiplet);
- 3,68 (IH, multiplet); (3H, singlet);
- 4,07 (2H, multiplet);
- 5,60 (IH, široké);
- 6,30 (IH, široké);
6,50 (2H, multiplet);
7,68 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1653, 1612, 1531, 1507, 1424, 1286, 1258, 1200, 1166,
1045.
Příklad 106
N-(2-terc.butyl-5-N'-methoxykarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy fenyl-5-methoxykarbonylfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 246)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxy-5-methoxykarbonylfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 37) a 2-terc.butyl-5-N-methylkarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 168 až 169 “C (ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu).
273
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,78 - 0,91 (3H, multiplet);
1,06 - 1,37 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,60 - 1,81 (2H, multiplet);
2,69 (2H, dublet, J = 7,5 Hz);
2,96 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,52 - 3,67 (1H, multiplet);
3.86 (3H, singlet);
3.87 (3H, singlet);
3,90 (3H, singlet);
6,24 - 6,41 (1H, multiplet);
6,44 (1H, singlet);
7,01 - 7,12 (1H, široký singlet);
7,36 - 7,44 (1H, multiplet);
7,55 - 7,66 (2H, multiplet);
7,75 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1718, 1703, 1655, 1647, 1639, 1613, 1560, 1510, 1460, 1437, 1365, 1323, 1281, 1252, 1211, 1153, 1030.
Příklad 107
N-(2-terc.butyl-5-N’-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-karboxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 245)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 7, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylf enyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl-5-methoxykarbonylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 106) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 128 až 130 ’C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a ethylacetátu).
274
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,75 - 0,90 (3K, multiplet);
1,02 - 1,33 (6H, multiplet);
1.32 (9H, multiplet);
1,53 - 1,83 (2H, multiplet);
2,59 - 2,78 (2H, multiplet);
2,95 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,63 - 3,78 (1H, multiplet);
3,92 (3H, singlet);
4,08 (3H, singlet);
6.33 - 6,49 (1H, multiplet);
6,50 (1H, singlet);
7,06 - 7,18 (1H, široké singlet);
7,36 - 7,45 (1H, multiplet);
7,55 - 7,69 (2H, multiplet);
8,03 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1718, 1686, 1655, 1639, 1610, 1560, 1508, 1439, 1419, 1365, 1323, 1277, 1211, 1082, 1024.
Příklad 108
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 211)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 26, ale použije se 3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfeny1)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 41) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
275
1,15 - 1,32 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,70 -1,78 (2H, multiplet); 2,09 (3H, singlet);
2,64 - 2,81 (2H, multiplet);
3,54 - 3,66 (1H, multiplet); 3,82 (3H, singlet);
5,06 (2H, singlet);
5,40 - 5,70 (1H, široké); 6,00 - 6,40 (1H, široké);
6,85 (1H, singlet);
6,94 (1H, dublet, J = 8 Hz); 7,12 (1H, singlet);
7,21 (1H, dublet, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,62 - 7,68 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1742, 1656, 1615, 1510, 1464, 1420, 1378, 1258, 1229, 1042.
í
Příklad 109
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 218)
3,0 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 2,25 g (4,95 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl-3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 108) v 15 ml methanolu a vzniklá směs se míchá 40 minut. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se smíchá s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se
276 odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografii přes 100 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 12:1 až 10:1 jako eluentu a získá se 1,99 g (96% výtěžek) sloučeniny uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,15 - 1,35 (6H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,69 - 1,80 (2H, multiplet);
2,74 (2H, dublet, J = 8 Hz);
3.20 - 3,31 (1H, široké);
3,49 - 3,61 (1H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
4,65 (2H, singlet);
5.40 - 5,60 (1H, široké);
6.20 - 6,40 (1H, široké);
6,85 (1H, dublet, J = 2 Hz);
6,96 - 6,99 (2H, multiplet);
7,08 (1H, singlet);
7,19 (1H, dublet, J = 7 Hz);
7,30 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7.41 (1H, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm
1659, 1614, 1509, 1464, 1419, 1366, 1258, 1157, 1125, 1043 .
Příklad 110
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 299)
277
7.60 g (87,4 mmol) oxidu manganičitého se přidá k roztoku 1,98 g (4,36 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 109) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Ke konci této doby se reakční směs filtruje za použití Celitu (ochranná známka) , čímž se odstraní použité oxidační činidlo. Filtrát se potom koncentruje odpařením za sníženého tlaku a získá se 1,88 g (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,13 - 1,32 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1.73 - 1,81 (2H, multiplet);
2,68 - 2,84 (2H, multiplet);
3,64 - 3,76 (IH, multiplet);
3,91 (3H, singlet);
5,50 - 5,80 (IH, široké);
6,00 - 6,40 (IH, široké);
7,16 (IH, singlet);
7,39 - 7,46 (4H, multiplet);
7.61 (IH, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz);
7.74 (IH, dublet, J = 2 Hz);
9,94 (IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1683, 1659, 1603, 1519, 1463, 1421, 1387, 1259, 1154,
1038.
Příklad 111
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-hydroxyimino-2-methoxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 542)
278
137 mg (1,97 mmol) hydroxylaminhydrochloridu se přidá k roztoku 393 mg (0,879 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl) -3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 110) v 5 ml pyridinu a vzniklá směs se míchá 20 minut. Ke konci této doby se reakční smés zředí vodou a zředěná vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Za účelem odstranění pyridinu zbývajícího ve zbytku se tento zbytek rozpustí v toluenu a rozpouštědlo se oddestiluje azeotropicky. Opakováním tohoto postupu se získá 414 mg (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, dublet J = 6 Hz);
1,15 - 1,34 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,70 - 1,79 (2H, multiplet);
2,72 (2H, dublet, J = 8 Hz);
3,59 - 3,70 (IH, multiplet);
3,86 (3H, singlet);
5,90 - 6,45 (2H, multiplet);
7,06 - 7,29 (4H, multiplet);
7,42 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,51 (IH, dublet, J = 2 Hz);
7,63 (IH, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz);
8,07 (IH, singlet);
8,30 - 8,50 (IH, široké).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
1660, 1614, 1560, 1510, 1465, 1301, 1255, 1040, 980.
279
Příklad 112
Ν- ( 2-terc.butyl-5-karbamoylřenyl)-3-(4-karboxy-2-methoxyfenyl) oktanamid (Sloučenina č. 302)
Roztok 650 g (7,19 mmol) chloritanu sodného v 7 ml vody se přidá po kapkách a během 15 minut k roztoku 1,44 g (3,18 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 110) ve směsi 15 ml dimethylsulfoxidu a 1 M vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a vzniklá směs se míchá 4,5 hodin. Ke konci této doby se reakční směs okyselí 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a přidá se methylenchlorid k oddělení krystalů, které se seberou filtrací. Tyto krystaly se promyjí vodou a potom ethylacetátem a získá se 1,32 g (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako práškovítá látka, tající při teplotě 204 až 206 °C (z methylenchloridu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,10 - 1,35 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1,68 - 1,76 (2H, multiplet);
2,66 - 2,82 (2H, multiplet);
3,64 - 3,76 (IH, multiplet);
3,88 (3H, singlet);
6,50 - 6,70 (IH, široké);
7,29 - 7,68 (7H, multiplet);
8,57 (IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1694, 1656, 1612, 1505, 1454, 1418, 1256, 1105, 1038,
771.
280
Příklad 113
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-aeetoxymethyi -2-methoxyfeny1)oktanamid (Sloučenina č. 219)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 26, ale použije se 3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 41) a 2-terc.buty1-5-N-methylkarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 174 až 176 'C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) S ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1.15 - 1,30 (6H, multiplet);
1.28 (9H, singlet);
1,70 - 1,82 (2H, multiplet);
2,09 (3H, singlet);
2,63 - 2,80 (2H, multiplet);
2,95 (3H, dublet, J=5Hz); '
3,55 - 3,66 (1H, multiplet);
3,82 (3H, singlet);
5,05 (2H, singlet);
6.28 - 6,37 (1H, multiplet);
6,84 - 6,95 (2H, multiplet);
7.16 - 7,22 (2H, multiplet);
7,39 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,57 - 7,66 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm -¼
1742, 1637, 1559, 1510, 1464, 1418, 1364, 1257, 1227,
1041.
281
Příklad 114
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 220)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 109, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylf enyl )-3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 113) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 144 až 146 ’C (ze směsi benzenu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,17 - 1,32 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,71 - 1,78 (2H, multiplet);
2,73 (2H, dublet, J = 8 Hz);
2,92 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,48 - 3,60 (1H, multiplet);
3,79 (3H, singlet);
4,65 (2H, singlet);
6,16 - 6,23 (1H, multiplet);
6,82 (1H, singlet);
6,95 - 7,03 (3H, multiplet);
7,19 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,29 - 7,38 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1672, 1641, 1560, 1525, 1465, 1418, 1326, 1263, 1168,
1032.
Příklad 115
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-formyl282
-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 300)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 110, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 114) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako práškovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1.15 - 1,31 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,74 - 1,82 (2H, multiplet);
2,67 - 2,84 (2H, multiplet);
2,95 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,64 - 3,76 (1H, multiplet);
3,90 (3H, singlet);
6,13 - 6,19 (1H, multiplet);
7.16 (1H, singlet);
7,38 - 7,46 (4H, multiplet);
7,57 (1H, dublet dubletů, J - 2 Hz & 8 Hz);
7,72 (1H, dublet, J = 2 Hz);
9,94 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm
1690, 1641, 1559, 1524, 1463, 1420, 1319, 1258, 1155,
1037.
Příklad 116
N-(2-terc.butyl-5-N’-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-karboxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 301)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 112, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methyl283 karbamoylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 115) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 227 až 229,5 ’C (ze směsi benzenu a ethanolu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:
0,80 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,05 - 1,30 (6H, multiplet) ,Ι, 21 (9H, singlet);
1,58 - 1,73 (2H, multiplet);
2.61 - 2,72 (2H, multiplet);
2,76 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3.61 - 3,68 (1H, multiplet);
3,84 (3H, singlet);
7.33 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,39 - 7,41 (2H, multiplet);
7,46 (1H, dublet, J = 1 Hz);
7,53 (1H, dublet dubletů, J = 1 Hz & 8 Hz);
7,63 (1H, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz);
8.33 - 8,36 (1H, multiplet);
9,23 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
1701, 1658, 1633, 1556, 1525, 1416, 1324, 1249, 1216, 1037.
Příklad 117
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-hydroxyimino -2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 543)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 111, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 115) a získá se
284 sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,15 - 1,30 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,70 - 1,79 (2H, multiplet);
2,66 - 2,82 (2H, multiplet);
2,94 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,56 - 3,67 (1H, multiplet);
3,83 (3H, singlet);
6,12 - 6,17 (1H, multiplet);
7,06 - 7,63 (8H, multiplet);
8,08 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1645, 1560, 1510, 1465, 1414, 1306, 1254, 1161, 1039, 965.
Příklad 118
N-{2-terc.butyl-5-[3-(benzyloxykarbonyl)propionylaminokarbony1]fenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 369)
810 mg (5,0 mmol) N,N’-karbonyldiimidazolu se přidá k roztoku 1,04 g (5,0 mmol) benzylhydrogensukcinátu v 10 ml acetonitrilu a vzniklá směs se míchá 15 minuta potom se přidá 565 mg (1,22 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 2) a 610 mg (5,0 mmol) 4-N,N-dimethylaminopyridinu. Směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem 4 dny a reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje 2 N vodnou
285 kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se zředí bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 15 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 až 1:1 jako eluentu a získá se surový produkt obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu. Tento produkt se dále čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu za stejných podmínek jak je uvedeno výše a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako viskózní látka v 15% výtěžku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,93 (3H, multiplet);
1,10 - 1,43 (6H, multiplet);
1.29 (9H, singlet);
1.62 - 1,81 (2H, multiplet);
2.63 - 2,90 (4H, multiplet);
3.29 (2H, triplet, J = 6 Hz);
3.41 - 3,58 (IH, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
3,78 (3H, singlet);
5,15 (2H, singlet);
6.42 - 6,56 (2H, multiplet);
7,05 - 7,70 (12H, multiplet);
8,97 (IH, široké singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3401, 1723, 1701, 1612, 1587, 1567, 1506, 1465.
Příklad 119
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-benzyloxy-3-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 316)
286
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 26, ale použije se 3-(2-benzyloxy-3-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 303) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J ~ 6 Hz);
1,07 - 1,15 (6H, multiplet);
1,24 (9H, singlet);
1,56 - 1,82 (2H, multiplet);
2,45 - 2,79 (2H, multiplet);
3,60 - 3,75 (1H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
5,00 (1H, dublet, J = 11 Hz);
5,05 (1H, dublet, J = 11 Hz);
5,20-5,48 (1H, široké);
6,12 - 6,35 (1H, široké);
6,76 - 7,71 (12H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3278, 3190, 1656, 1476, 1273, 1202, 1073, 982, 751, 698
Příklad 120
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2-benzyloxy-3-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 317)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 6, ale použije se 3-(2-benzyloxy-3-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 3OB) a 2-terc.butyl-5-N-methylkarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 158,5 až 160,5 C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
287
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1.10 - 1,33 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1,52 - 1,85 (2H, multiplet);
2,48 - 2,79 (2H, multiplet);
2,85 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,62 - 3,77 (1H, multiplet);
3,82 (3H, singlet);
5,03 (1H, dublet, J = 11 Hz);
5.10 (1H, dublet, J = 11 Hz);
6,25 - 7,74 (13H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3311, 1638, 1559, 1525, 1476, 1274, 1203, 1077, 982, 751, 698.
Příklad 121
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 318)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 30C) a 2-terc.butyl-5-N-methylkarbamoylanilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 36) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 138 až 140 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,91 (3H, multiplet);
1,16 - 1,38 (6H, multiplet);
288
1,28 (9H, singlet);
1,65 - 1,80 (2H, multiplet);
2,60 - 2,80 (2H, multiplet);
2,95 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,41 - 3,56 (IH, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
5,02 (2H, singlet);
6,07 - 6,18 (IH, multiplet);
6,50 - 6,60 (2H, multiplet);
7,08 - 7,67 (10H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1641, 1613, 1559, 1506, 1465, 1455, 1414, 1318, 1288, 1258, 1201, 1160.
Příklad 122
N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 129)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 124, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylf enyl )-3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v příkladu 121) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1,11 - 1,36 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,60 - 1,80 (2H, multiplet);
2,65 - 2,76 (2H, multiplet);
2,92 (3H, dublet , J = 5 Hz);
3,39 - 3,51 (IH, multiplet);
3,70 (3H, singlet);
289
6,22 - 6,53 (4H, multiplet);
6,96 - 7,62 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1648, 1557, 1511, 1468, 1435, 1414, 1366, 1322, 1289, 1198, 1160.
Příklad 123
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 320)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 30C) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,80 - 0,90 (3H, multiplet);
1,14 - 1,47 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,62 - 1,80 (2H, multiplet);
2,61 - 2,82 (2H, multiplet);
3,42 - 3,57 (1H, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
5,02 (2H, singlet);
5,38 - 5,60 (1H, široké);
5,98 - 6,21 (1H, široké);
6,50 - 6,60 (2H, multiplet);
7,02 - 7,68 (10H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (roztavený film) vmax cm“1: 1653, 1613, 1505, 1455, 1420, 1377, 1289, 1258, 1200, 1160.
290
Příklad 124
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-hydroxy-2-methoxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 128)
Roztok 2,46 g (4,64 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 123) ve 100 ml ethanolu se intenzivně míchá při teplotě 40 ’C pod proudem vodíku v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí 1,5 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs filtruje na Celitu (ochranná známka) za účelem odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentruje do sucha odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 49:1 jako eluentu a získá se surový produkt obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu. Tento produkt se dále čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel za stejných podmínek jak je uvedeno shora a získá se 1,62 g (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěné podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,70 - 0,90 (3H, multiplet);
1,11 - 1,39 (6H, multiplet);
1,33 (9H, s; inglet);
1,60 - 1,80 (2H, multiplet);
2,67 - 2,79 (2H, multiplet);
3,36 - 3,51 (1H, multiplet);
3,69 (3H, singlet);
5,72 - 5,93 (1H, široké);
6,26 - 6,46 (3H, multiplet).
6,95 - 6,63 (10H , multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm
-1.
1660, 1615, 1598, 1509, 1468, 1432, 1366, 1288, 1198, 1159.
Příklad 125
Ν-[2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptyl]-Ν'-(2-terc.butyl-5-karbamoyl fenylmočovina (Sloučenina č. 82)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)heptyl]-N'-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)močovina (připravena jak je popsáno v Přípravě 60) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 223 až 224 ’C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,77 - 0,88 (3H, multiplet);
1,10 - 1,30 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
1,50 - 1,64 (2H, multiplet);
3,04 - 3,33 (2H, multiplet);
3,44 - 3,56 (1H, multiplet);
3,57 (3H, singlet);
3,78 (3H, singlet);
4,71 (1H, triplet, J = 2,5 Hz);
5,52 - 5,76 (1H, široké);
5,90 - 6,20 (1H, široké);
5,96 (1H, singlet);
6,32 (1H, dublet, J = 2,5 Hz);
6,41 (1H, dublet dubletů, J = 8,5 Hz & 2,5 Hz);
6,95 (1H, dublet, J = 8,5 Hz);
7,26 (1H, dublet, J = 2 Hz);
7,44 (1H, dublet, J = 8,5 Hz);
7,68 (1H, dublet dubletů, J = 8,5 Hz & 2 Hz) .
292
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
1652, 1615, 1586, 1556, 1506, 1465, 1289, 1258, 1209, 1158.
Příklad 126
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[5-chlor-2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 503 )
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[ 5-chlor-2-methoxy-4-( 2-methoxyethoxy)fenyl]-5-methylhexanamid (připraven jak je popsán v Přípravě 31U) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 178 až 179 ’C )ze směsi methylenchloridu, methanolu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,86 (3H, dublet, J = 6 Hz);
0,89 (3H, dublet, J = 6 Hz);
1,27 - 1,56 (2H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,59 - 1,77 (IH, multiplet);
2,55 - 2,70 (2H, multiplet);
3,46 (3H, singlet);
3,58 - 3,74 (IH, multiplet);
3.78 (2H, triplet, J = 5 Hz);
3.79 (3H, singlet);
4,16 (2H, triplet, J = 5 Hz);
5,45 - 5,74 (IH, široké);
6,14 - 6,40 (IH, široké);
6,54 (IH, singlet);
7,01 - 7,11 (IH, široký singlet);
7,18 (IH, singlet);
293
7,37 - 7,56 (2H, multiplet);
7,62 - 7,68 (IH, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1657, 1612, 1527, 1504, 1462, 1421, 1396, 1365, 1302, 1254, 1281, 1173, 1128, 1072.
Příklad 127
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[5-chlor-4-(2-ethoxyethoxy)-2-methoxyfenyl]-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 504)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[5-chlor-4-(2-ethoxyethoxy)-2-methoxyfenyl]-5-methylhexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 3IV) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 180 až 181 ’C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) &
ppm:
0,86
0,88
1,23
1,25
1,32
1.58 2,55
3.58 3,62 3,79 3,81 4,16 5,47 6,04 (3H, dublet, J = 6 Hz); (3H, dublet, J = 6 Hz); (3H, triplet, J = 7 Hz);
- 1,57 (2H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,77 (IH, multiplet);
- 2,73 (2H, multiplet);
- 3,73 (IH, multiplet); (2H, kvartet, J = 7 Hz); (3H, singlet);
(2H, triplet, J = 5 Hz); (2H, triplet, J = 5 Hz);
- 5,81 (IH, široké);
- 6,33 (IH, široké);
294
6,56 (1H, singlet);
6,99 - 7,11 (1H, široký singlet);
/ f \ Xxl f O xc L. j /
7,38 - 7,57 (2H, multiplet);
7,60 - 7,72 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1655, 1610, 1527, 1502, 1460, 1421, 1396, 1365, 1302, 1201, 1173, 1124, 1072, 1049.
Příklad 128
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-(1-hydroxybutyl)-2-methoxyfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 227) mg (1,85 mmol) borohydridu sodného se přidá k roztoku
207 mg (0,418 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-(l-oxobutyl)-2-methoxyfenyl]oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 99) v 5 ml ethanolu a vzniklá směs se míchá 3,5 hodiny. Ke konci této doby se směs ochladí ledem, k reakční směsi se přidá aceton, aby se rozložil přebytek reakční složky a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklá směs se smíchá s vodou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 15 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 20:0 až 20:1 jako eluentu a získá se 203 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 153 až 155 ’C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6 Hz);
0,92 (3H, triplet, J = 7 Hz);
295
1,16 - 1,87 (12H, multiplet);
1,30 (4,5H, singlet);
1,31 (4,5H, singlet);
2,65 - 2,80 (2H, multiplet);
3,29 (0,5H, široký singlet);
3,41 (0,5H, široký singlet);
3,46 - 3,62 (IH, multiplet);
3,78 (1,5H, singlet);
3,81 (1,5H, singlet);
4,63 - 4,68 (IH, multiplet);
5,35 - 5,60 (IH, široké);
6,20 - 6,45 (IH, široké);
6,86 - 6,96 (3H, multiplet);
7,10 - 7,18 (2H, multiplet);
7,26 - 7,41 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmAy cm”1:
1642, 1613, 1522, 1460, 1422, 1254, 1160, 1109, 1069, 1040.
Příklad 129
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-propylsulfonylpropoxy)fenylJheptanamid (Sloučenina č. 665)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[2-methoxy-4-(3-propylsulfonylpropoxy)fenyl]-heptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31W) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 108 až 127,5 ’C (směs diethyletheru a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,04 - 1,38 (4H, multiplet);
296
1,10 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,32 (9H, singlet);
1,57 - 1,82 / TJ \ -sH, multiplet);
1,83 - 2,00 ( 2H, multiplet) ;
2,25 - 2,39 ( 2H, multiplet);
2,61 - 2,80 (2H, multiplet);
2,95 - 3,05 (2H, multiplet);
3,18 (3H, triplet, J = 7 Hz)
3,41 - 3,56 (1H, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
4,08 (2H, triplet, J = 6 Hz);
5,49 - 5,70 (1H, široké);
6,15 - 6,35 (1H, široké);
6,39 - 6,51 (2H, multiplet);
7,03 - 7,69 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3350, 3255, 1659, 1613, 1507, 1287, 1200, 1129, 1038, 970, 835.
Příklad 130
N-(2-terc.butyl-5-butylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 386)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a butanamid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 79 °C (z diisopropyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6,5 Hz);
1,02 (3H, triplet, J = 7,4 Hz);
297
1,16 - 1,37 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,67 - 1,81 (4H, multiplet);
2,64 - 2,78 (2H, multiplet);
2,88 (2H, triplet, J = 7,4 Hz) ;
3.43 - 3,55 (IH, multiplet);
3.78 (3H, singlet);
3.79 (3H, singlet);
6.44 (IH, singlet);
6,51 (IH, dublet dubletů, J = 2,3 Hz & 8,1 Hz); 7,08 (IH, singlet);
7,13 (IH, dublet, J = 8,4 Hz) ;
7.45 (IH, dublet, J = 8,9 Hz);
7,60 - 7,65 (2H, multiplet);
8,57 (IH, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1: 3268, 1687, 1612, 1507.
Příklad 131
N-[2-terc.butyl-5-(2-methylpropanoyl)aminokarbonylfenyl) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 387)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a 2-methylpropanamid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 157 až 159 ’C (z acetonitrilu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6,4 Hz);
1,10 - 1,30 (21H, multiplet);
1,64 - 1,78 (2H, multiplet);
298
2,64 - 2,81 (2H, multiplet);
3.43 - 3,61 (2H, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
3,79 (3H, singlet);
6.44 (1H, dublet, J = 2,4 Hz);
6,50 (1H, dublet dubletů, J = 2,4 Hz & 8,4 Hz); 7,08 (1H, široké);
7,13 (1H, dublet, J = 8,4 Hz);
7.45 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);
7,60 - 7,64 (2H, multiplet);
8.46 (1H, široké).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 1732, 1655, 1506.
Příklad 132
N-(2-terc.butyl-5-[(4-pyridyl)karbonylaminokarbonyl]fenyl) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 388)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a isonikotinamid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 184 až 185 °C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6,4 Hz);
1,10 - 1,3 8 (6H, multiplet) ,Ι, 31 (9H, singlet) ,Ι, 60 - 1,80 (2H, multiplet);
2,65 - 2,82 (2H, multiplet);
3,45 - 3,51 (1H, multiplet) ,Ι,74 (3H, singlet);
299
3,77 (3H, singlet);
6,42 - 6,46 (2H, multiplet);
7,10 (1H, dublet, J = 8,0 Hz);
7,18 (1H, široký singlet);
7,49 (1H, dublet, J = 8,3 Hz);
7,64 - 7,69 (4H, multiplet);
8,10 (2H, dublet, J = 13,1 Hz);
8,43 (1H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vffiax cm' 1682, 1481.
Příklad 133
N-[2-terc.butyl-5-(2,2-dimethylpropanoyl)aminokarbonylfenyl] -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 389)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a 2,2-dimethylpropanamid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 170 až 172 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J ~ 6,4 Hz);
1.10 - 1,85 (8H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,32 (9H, singlet);
2,63 - 2,79 (2H, multiplet);
3,43 - 3,54 (1H, multiplet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
6,42 - 6,48 (2H, multiplet);
7.10 (1H, dublet, J = 8,1 Hz);
300
7,15 (1H, široké);
7,45 (1H, dublet, J = 8,4 Hz);
7,57 (1H, dublet dubletů, J = 2,0 Hz & 8,4 Hz); 7,84 - 7,90 (1H, multiplet);
8,64 (1H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 3328, 1733, 1656, 1505.
Příklad 134
N-[2-terc.butyl-5-(2-methylpropanoyl)aminokarbonylfenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid (Sloučenina č. 395)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se 2-methylpropanamid a N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 139 až 140 ’C (z diisopropyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85
1,10
1,65
2,64
3.43
3.78
3.79
6.44 6,51 7,08 7,13 7,46 7,60 (3H, triplet, J = 6,7 Hz);
- 1,39 (19H, multiplet);
- 1,80 (2H, multiplet);
- 2,81 (2H, multiplet);
- 3,67 (2H, multiplet);
(3H, singlet);
(3H, singlet);
(1H, dublet, J = 2,4 Hz);
(1H, dublet dubletů, J = 2,4 Hz & 8,3 Hz); (1H, široké);
(1H, dublet, J = 8,3 Hz);
(1H, dublet, J - 8,2 Hz);
- 7,65 (2H, multiplet);
301
8,46 (1H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1: 1733, 1683, 1655, 1506.
Příklad 135
N-[2-terc.butyl-5-(2,2-dimethylpropanoyl)aminokarbonylfenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid (Součenina č. 396)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 31B) a 2,2-dimethylpropanamid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 170 až 171 ’C (ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J =6,9 Hz);
1,07 - 1,35 (4H, multiplet);
1.31 (9H, singlet);
1.32 (9H, singlet);
1,60 - 1,80 (2H, multiplet);
2.64 - 2,80 (2H, multiplet);
3.43 - 3,55 (1H, multiplet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
6.43 - 6,48 (2H, multiplet);
7,10 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);
7,15 (1H, široké);
7,45 (1H, dublet, J = 8,4 Hz);
7,58 (1H, dublet dubletů, J = 2,1 & 8,4 Hz);
7,85 - 7,90 (1H, multiplet);
8.64 (1H, široké).
302
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm
3307, 1732, 1656, 1505.
Příklad 136
N-{2-terc.butyl-5-[(3-pyridyl)karbonylaminokarbony1]fenyl}-3 -(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 390)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a nikotinamid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 5,6 Hz);
1,12 - 1,35 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,61 - 1,81 (2H, multiplet);
2,60 - 2,80 (2H, multiplet);
3,47 (1H, kvintet, J = 7,3 Hz);
3,74 (3H, singlet);
3,77 (3H, singlet);
6,42 (1H, singlet);
6,41 - 6,48 (1H, multiplet);
7,09 (1H, dublet, J = 7,9 Hz);
7,18 (1H, široký singlet);
7,40 - 7,48 (2H, multiplet);
7,66 (1H, dublet dubletu, J = 2,0 & 8,6 Hz);
7,73 (1H, singlet);
8,10 - 8,19 (1H, multiplet);
8,76 - 8,83 (1H, multiplet);
9,03 (1H, singlet);
9,37 (1H, široký singlet).
303
Příklad 137
N-(2-terc.butyl-5-dekanoylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 391)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a dekanamid a získá se sloučenina uvedená v názvu jako krystaly.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,79 - 0,93 (6H, multiplet);
1,15 - 1,45 (18H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1.62 - 1,82 (2H, multiplet);
1.63 - 1,83 (2H, multiplet);
2,94 (2H, triplet, J = 7,6 Hz);
3,48 (1H, kvintet, J = 7,9 Hz);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
6,43 - 6,55 (2H, multiplet);
7,07 (1H, široký singlet);
7,13 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
7,45 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
7,59 - 7,64 (2H, multiplet);
8,42 (1H, široký singlet).
Příklad 138
N-(2-terc.butyl-5-propanoylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 392)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)304
-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a propanamid a získá se sloučenina uvedená v názvu jako krystaly.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,86
1.19 1,12 1,28 1,62 2,60 2,95 3,49 3,76 3,78 6,44 6,48 7,10
7.20 7,42 7,57 8,82 (3H, triplet, J = 5,9 Hz); (3H, triplet, J = 7,3 Hz);
- 1,32 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,77 (2H, multiplet);
- 2,82 (2H, multiplet); (2H, kvartet, J = 7,5 HZ); (IH, kvintet, J = 7,6 Hz); (3H, singlet);
(3H, singlet);
(IH, singlet);
(IH, dublet, J = 7,9 Hz); (IH, dublet, J = 7,9 Hz); (IH, široký singlet);
(IH, dublet, J = 8,6 Hz);
- 7,73 (2H, multiplet); (IH, široký singlet).
Příklad 139
N-(2-terc.butyl-5-acetylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl )nonanamid (Sloučenina č. 393)
0,63 g N,Ν'-karbonyldiimidazolu se přidá k roztoku 1,208 g N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)nonanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 31D) v 12 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá při teplotě 40 ’C po dobu 3 hodin. Ke konci této doby se reakční směs nalije do směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu a rozdělí se mezi vodnou a organickou fázi.
305
Ethylacetátové fáze se promyje třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylacetamidu a získá se roztok obsahující aktivní esterovou sloučeninu. Mezitím se přidá 0,61 g terč.butoxidu draselného k roztoku 0,304 g acetamidu v 10 ml dimethylacetamidu a vzniklá směs se míchá 30 minut. Roztok obsahující aktivní esterovou sloučeninu připravenou shora se přidá po kapkách k takto získané směsi a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogensíranu draselného a vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku.
Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 jako eluentu. Žádané frakce se seberou a koncentrují se odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se rozetře s hexanem a krystalizací se získá 0,985 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 6,6 Hz);
1,12 — 1,32 (8H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1.65 - 1,79 (2H, multiplet);
2,57 (3H, singlet);
2.65 - 2,82 (2H, multiplet);
3,40 - 3,55 (1H, multiplet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
6,44 (1H, dublet, J = 2,6 Hz);
6,50 (1H, dublet dubletů, J = 2,0 Hz & 8,6 Hz);
7,07 - 7,15 (2H, multiplet);
306
7,45 (1H, dublet, J = 7,9 Hz);
7.58 - 7,68 (2H, multiplet);
8.59 (1H, široký singlet).
Příklad 140 t
N-(2-terc.butyl-5-acetylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy fenyl)heptanamid (Sloučenina č. 394)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 139, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid (připraven jak je popsáno Přípravě 31B) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako krystaly.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85
1,10
1,30
1,67
2.58 2,64 3,48 6,44 6,51 7,08 7,13 7,46
7.59 8,53 (3H, triplet, J = 7,0 Hz);
- 1,37 (4H, multiplet);
(9H, singlet);
- 1,80 (2H, multiplet);
(3H, singlet);
- 2,81 (2H, multiplet);
(1H, kvintet, J = 5 Hz);
(3H, dublet, J = 2,4 Hz);
(1H, dublet dubletů, J = 2,4 Hz & 8,4 Hz); (1H, široký singlet);
(1H, dublet, J = 8,4 Hz);
(1H, dublet, J = 8,3 Hz);
- 7,63 (2H, multiplet);
(1H, široký singlet).
Příklad 141
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,3-ethylendioxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 10)
307
165 mg (1,02 mmol) 1,1'-karbonylbis(ΙΗ-imidazolu) se přidá k roztoku 355 mg (0,783 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 74C) v 7 ml suchého acetonitrilu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se přidá 0,46 ml 29% objem./objem, vodného amoniaku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií přes silikagel za použití ethylacetátu jako eluentu a získá se 327 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvá pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13 ppm:
0,83
1,14
1,30
1,67
2.71 3,55 4,10 5,48 6,24
6.72 6,76 6,81 7,07 7,42 7,63
- 0,88 (3H, multiplet);
- 1,33 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,78 (2H, multiplet); (2H, dublet, J = 7,5 Hz);
- 3,62 (IH, multiplet);
- 4,29 (4H, multiplet);
- 5,50 (IH, multiplet);
- 6,26 (IH, multiplet);
- 6,74 (IH, multiplet); -6,84 (IH, multiplet); (IH, singlet);
(IH, singlet);
(IH, dublet, J = 8,3 Hz);
- 7,67 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
2926, 2869, 1510, 1499, 1473, 1350, 1158, 1084, 1013, 943.
308
Příklad 142
Ν- [ 2-terc. butyl-5- (ftalimidomethyl)fenyl ]-3-(2,3-ethylendioxyfenyl )oktanamidu (Sloučenina č. 605)
138 mg (0,745 mmol) ftalimidu draselného se přidá k roztoku 288 mg (0,573 mmol) N-[2-terc.butyl-5-brommethylfenyl]-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 70E) v 5 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zředí vodou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel za použiti směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 jako eluentu a získá se 295 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13 ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,19 - 1,30 (6H, multiplet);
1,22 (9H, singlet);
1,70 - 1,73 (2H, multiplet);
2,67 - 2,69 (2H, multiplet);
3,55 - 3,62 (1H, multiplet);
4/11 -4,25 (4H, multiplet);
4,73 - 4,81 (2H, multiplet);
6,68 - 6,71 (1H, multiplet);
6,79 - 6,82 (2H, multiplet);
6,95 (1H, široký singlet);
7,15 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,27 (1H, dublet, J = 8 Hz);
309
7,47 (2H, singlet);
7,68 - 7,72 (2H, multiplet);
7,81 - 7,85 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1: 1511,
2960, 2932, 2875, 2861, 1772, 1716, 1681, 1601,
1473, 1456, 1432, 1394, 1367, 1346, 1327, 1309, 1283,
1260, 1102, 1088.
Příklad 143
N-[terč.butyl-5-(sukcinimidomethyl)fenyl]-3-(2,3-ethylendioxyf enyl ) oktanamid (Sloučenina č. 606) ml (2,00 mmol) 1 M roztoku terč.butoxidu draselného v tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 200 mg (2,02 mmol) sukcnimidu v 10 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Potom se k reakčni směsi přidá roztok 680 mg (1,35 mmol) N-[2-terc.butyl-5-brommethylfenyl]-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 70E) v 5 ml dimethylformamidu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se přidá voda a vodná směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje 10% objem./objem, vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:3 jako eluentu a získá se 565 mg sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka v 80% výtěžku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 - 0,86 (3H, multiplet);
311 tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:2 jako eluentu a získá se 206 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,24 - 1,31 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,70 - 1,75 (2H, multiplet);
2,70 - 2,75 (2H, multiplet);
3,52 - 3,60 (IH, multiplet);
4,11 - 4,26 (4H, multiplet);
4,38 - 4,44 (2H, multiplet);
6,72 - 6,84 (3H, multiplet);
6,90 (IH, široký singlet);
7,04 - 7,06 (2H, multiplet);
7,19 (3H, singlet).
7,33 (IH, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční
3435, 2960, 2933,
1531, 1515, 1474,
1109, 1088, 1052,
spektrum (CHC13) vmax cm x:
2875, 2862, 1725, 1679, 1595, 1571, 1456, 1424, 1367, 1308, 1282, 1169, 1005.
Příklad 145
N-[2-terc.butyl-5-(N'-acetylaminomethyl)fenyl]-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 607)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se anhydrid kyseliny octové a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
310
1,23 - 1,28 (6H, multiplet);
1,23 (9H, singlet);
1,69 - 1,73 (2H, multiplet);
2,62 - 2,70 (6H, multiplet);
3,55 - 3,62 (1H, multiplet);
4,13 - 4,28 (4H, multiplet);
4,54 - 4,63 (2H, multiplet);
6,71 - 6,73 (1H, multiplet);
6,78 - 6,83 (2H, multiplet);
6,95 (1H, široký singlet);
7,10 (1H, dublet, , J = 8 Hz);
7,26 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,41 (2H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
3693, 2960, 2933, 2875, 2862, 1777, 1706, 1682, 1601,
1572, 1521, 1474, 1456, 1432, 1399, 1348, 1336, 1282,
1167, 1087.
Příklad 144
N-[2-terc.butyl-5-(N'-trifluoracetylaminomethyl)fenyl]-3-(2,3 -ethylendioxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 607)
Roztok 200 mg (0,456 mmol) N-(2-terc.butyl-5-aminomethyl fenyl-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 71) a 0,5 ml triethylaminu ve 4 ml methylenchloridu se ochladí na 0 ’C a potom se přidá 67 μΐ (0,549 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Vzniklá směs se míchá při teplotě 0 *C 15 minut a potom při teplotě místnosti 15 minut. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje 10% objem./objem, vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého
312
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,14 - 1,34 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,70 - 1,75 (2H, multiplet);
2,00 (3H, singlet);
2,65 - 2,75 (2H, multiplet);
3,53 - 3,60 (IH, multiplet);
4,10 - 4,28 (4H, multiplet);
4,31 (2H, dublet, J = 6 Hz);
5,90 (IH, široké);
6,72 - 6,84 (3H, multiplet);
7,04 (2H, dublet, J = 6 Hz);
7,18 (IH, široký singlet);
7,30 (IH, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3) vmax cm-1:
3447, 2960, 2932, 2875, 2862, 1672, 1595, 1571, 1514, 1474, 1456, 1422, 1371, 1354, 1307, 1282, 1161, 1108, 1089, 1052.
Příklad 146
N-[2-terc.butyl-5-(N'-benzoylaminomethyl)fenyl]-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 609)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se benzoylchlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
313
1,21
1,27
1,69
2,65
3,52
4,07
4.54
6.54 6,68
6.78 7,05 7,13 7,25 7,31 7,40
7.78
- 1,33 (6H, multiplet)ΐ
(9H, singlet);
- 1,72 (2H, multiplet);
- 2,75 (2H, multiplet);
- 3,60 (1H, multiplet);
- 4,25 (4H, multiplet);
(2H, dublet , J = 6 Hz);
(1H, široké);
- 6,76 (1H, multiplet); (2H, dublet, J = 5 Hz); (1H, široký singlet); (1H, dublet, J = 8 Hz)
- 7,26 (1H, multiplet); (1H, dublet, J = 8 Hz);
- 7,50 (3H, multiplet);
- 7,81 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-i:
3451, 2960, 2932, 2875, 2862, 1664, 1603, 1596, ..15,^1, 1572, 1515, 1474, 1456, 1422, 1366, 1282, 1150, 110(8, 1088, 1052, 1027, 1003.
Příklad 147
N-[2-terc.butyl-5-(N’-3-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3 -(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 610)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se nikotinoylchlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,21 - 1,33 (6H, multiplet);
314
1,27
1.69 2,65
3.51 4,08
4.52
6.69 6,87 7,08 7,24 7,32 7,36 8,13 8,71 9,01 (9H, singlet);
- 1,74 (2H, multiplet);
- 2,75 (2H, multiplet);
-3,59 (1H, multiplet);
- 4,25 (4H, multiplet);
(2H, dublet , J = 5 Hz);
- 6,81 (3H, multiplet);
(1H, široký singlet);
- 7,14 (2H, multiplet);
(1H, singlet);
(1H, dublet, J = 8 Hz);
- 7,39 (1H, multiplet);
(1H, triplet dubletu, J = 2 Hz & 8 Hz); (1H, dublet dubletů, J = 2 Hz & 5 Hz); (1H, dublet, J = 2 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
3446, 2961, 2933, 2875, 2862, 1668, 1593, 1571, 1518, 1515, 1474, 1456, 1421, 1366, 1300, 1283, 1260, 1155, 1109, 1089, 1052, 1027.
Příklad 148
N-[2-terc.butyl-5-(N'-terč.butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3 -(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 611)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se di-terc.butyldikarbonát a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 8 ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,27 - 1,42 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
315
1,46
1,70
2,68
3,53
4,12
4,84
6,72
6,78
7,01
7,05
7,20
9,29 (9H, singlet);
- 1,75 (2H, multiplet);
- 2,71 (2H, multiplet);
- 3,61 (2H, multiplet);
- 4,27 (6H, multiplet); (1H, široké);
- 6,74 (1H, multiplet);
- 6,84 (2H, multiplet); (1H, široký singlet); (1H, dublet, J = 8 Hz); (1H, singlet);
(1H, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3452, 2961, 2933, 2875, 2862, 1709, 1595, 1571, 1510,
1505, 1474, 1456, 1423, 1394, 1368, 1307, 1282, 1259,
1167, 1109, 1089, 1052, 1030.
Příklad 149 ; tífc;
N-[2-terc.butyl-5-(N'-benzyloxykarbonylaminomethyl)fenyl] - 3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 612)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se benzyloxykarbonylchlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,12 - 1,42 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1.66 - 1,73 (2H, multiplet);
2.66 - 2,74 (2H, multiplet);
3,53 - 3,60 (1H, multiplet);
317
3,07 (3H, singlet);
3,54 - 3,65 (IH, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
6,85 (IH, dublet, J = 8,0 Hz);
6,93 (IH, triplet, J = 7,3 Hz);
7,10 (IH, široký singlet);
7,14 - 7,21 (3H, multiplet);
7,29 - 7,37 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm'1;
2933, 2873, 1680, 1625, 1493, 1401, 1292, 1107, 1031.
Příklad 151
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3- (2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 326)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 141, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyf*ěhyl) -3-(2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno Přípravě 74F) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, sklovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm;
0,84 - 0,85 (3H, multiplet);
1.13 - 1,36 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,71 - 1,78 (2H, multiplet);
2,68 - 2,80 (2H, multiplet);
3,56 - 3,64 (IH, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
5,52 (IH, multiplet);
6.13 (IH, multiplet);
6,86 (IH, dublet, J = 8,1 Hz);
6,95 (IH, triplet, J = 7,4 Hz);
316
4,09 - 4,26 (4H, multiplet);
4,29 (2H, dublet, J = 6 Hz);
5,09 (1H, široký singlet);
5,12 (2H, singlet);
6,71 - 6,74 (1H, multiplet);
6,79 - 6,82 (2H, multiplet);
7,00 (1H, singlet);
7,06 (1H, dublet, J =8 Hz);
7,19 (1H, singlet);
9,26 - 7,37 (6H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
3448, 2960, 2933, 2875, 2862, 1721, 1679, 1595, 1571, 1511, 1473, 1456, 1423, 1398, 1366, 1354, 1331, 1308, 1282, 1133, 1109, 1088, 1051, 1029.
Příklad 150
N-[2-terc.butyl-5-(N',N'-dimethylkarbamoyl)fenyl]-3-(2-ís
-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 325)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 18, ale použije se 3-(2-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 66H) a 2—(terč.butyl-5-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)anilin (připraven jak je popsáno v Přípravě 81) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,90 (3H, multiplet);
1,10 - 1,36 (6H, multiplet); J
1,27 (9H, singlet); j
1,70 - 1,78 (2H, multiplet);
2,62 - 2,81 (2H, multiplet);
3,00 (3H, singlet);
ř.
318
7,12 (IH, singlet);
7,17 - 7,24 (2H, multiplet);
7,41 (IH, dublet, J = 8,1 Hz);
7,57 (IH, dublet, J = 1,5 Hz);
7,64 (IH, dublet dubletů, J = 2,0 Hz
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3529, 3414, 2961, 2932, 1678, 1587, 1493, 1375, 1290, 1030.
Příklad 152
N-[2-terc.butyl-5-(4-methyl-l-piperazinkarbonyl)fenyl]-3-(2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 327)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3-(2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74F) a 4-methylpiperazin.a získá se sloučenina, uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,11 - 1,34 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,69 - 1,76 (2H, multiplet);
2,26 - 2,46 (4H, multiplet);
2,32 (3H, singlet);
2,64 - 2,79 (2H, multiplet);
3,49 - 3,63 (3H, multiplet);
3,76 - 3,85 (2H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
6,85 (IH, dublet, J = 8,1 Hz);
6,93 (IH, triplet, J = 7,4 Hz);
7,09 (IH, široký singlet);
319
7,16 - 7,22 (3H, multiplet);
7,31 (1H, singlet);
7,36 (1H, dublet, J = 8,1 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2459, 2933, 1680, 1623, 1614, 1463, 1440, 1301, 1136.
Příklad 153
N-(2-terc.butyl-5-morfolinokarbonylfenyl)-3-(2-methoxyfenyl) oktanamid (Sloučenina č. 328)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3 -(2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74F) a morfolin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13<) δ ppm: 0,82 - 0,90 (3H, multiplet);
1.10 - 1,33 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,70 - 1,77 (2H, multiplet);
2,63 - 2,81 (2H, multiplet);
3,34 - 3,84 (9H, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
6,85 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);
6,94 (1H, triplet, J = 7,3 Hz);
7.11 (1H, široký singlet);
7,14 - 7,24 (3H, multiplet);
7,30 (1H, singlet);
7,38 (1H, dublet, J = 8,2 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3459, 2963, 2930, 2862, 1680, 1614, 1493, 1460, 1438,
320
1277, 1114, 1031.
Příklad 154
N-[2-terc.butyl-5-(N-acetylkarbamoyl)fenyl]-3-(2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina 329)
2,39 ml (1,19 mmol) 0,5 M bis(trimethylsilyl)amidového roztoku v toluenu se přidá po kapkách při teplotě místnosti během 3 minut k roztoku 338 mg (0,78 mmol) N-(2-terc.buty1-5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v příkladu 151) v 5,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 15 minut a potom se přidá 175 mg (1,59 mmol) l-acetylimidazolu. Reakční směs se míchá 40 minut a potom se zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogensíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedené pořadí. Potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 jako eluentu a získá se 363 mg (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 - 0,87 (3H, multiplet);
1,13 - 1,38 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1.67 - 1,83 (2H, multiplet);
2,58 (3H, singlet);
2.67 - 2,83 (2H, multiplet);
3,54 - 3,65 (1H, multiplet);
3,82 (3H, singlet);
6,88 (1H, dublet, J = 8,1 Hz);
6,99 (1H, triplet, J = 7,2 Hz);
321
7,07 (IH, široký singlet);
7,20 - 7,26 (2H, multiplet);
7,44 - 7,47 (2H, multiplet);
7,64 (IH, dublet dubletů, J = 2,0 & 8,1 Hz); 8,57 (IH, široký singlet).
Příklad 155
N-[2-terc.butyl-5-(3-N'-methylamino-3-oxopropyl)fenyl3-3-(2,3 -dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 348)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 77) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl-ýL δ ppm;
0,82
1,11
1,27
1.57 2,41 2,67 2,85
3.58
3.84
3.85 5,60 6,79
6.85 6,93 6,99 7,05
- 0,89 (3H, multiplet);
- 1,37 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,80 (2H, multiplet); (2H, triplet, J = 7,8 Hz);
- 2,71 (5H, multiplet); (2H, triplet, J - 7,8 Hz);
- 3,67 (IH, multiplet); (3H, singlet);
(3H, singlet);
(IH, široký singlet);
(IH, dublet, J = 7,9 Hz); (IH, dublet, J = 7,9 Hz); (IH, dublet, J = 8,0 Hz); (IH, singlet);
(IH, triplet, J = 8,0 Hz);
322
7,12 (1H, singlet);
7,22 (1H, dublet, J = 8,0 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
3464, 2961, 2934, 1669, 1526, 1479, 1272, 1006.
Příklad 156
N-[2-terc.butyl-5-(N’-2-pyridylkarbonylkarbamoyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 382)
5,0 ml (2,5 mmol) 0,5 M bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu se přidá k roztoku 760 mg (1,67 mmol)
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Příkladu 2) v 10 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se ochladí na teplotu 0 ’C. K chladné směsi se přidá roztok, který se připraví mícháním roztoku 230 mg (1,87 mmol) pikolinové kyseliny a 300 mg (1,85 mmol) Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 55 minut. Teplota reakční směsi se nechá zvýšit na teplotu místnosti. Reakční směs se potom míchá 20 minut a potom se přidá nasycený vodný roztok hydrogensíranu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2 jako eluentu a získá se 854 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
323
0,83 - 0,85 (3H, multiplet);
1,15 - 1,31 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1.72 - 1,74 (2H, multiplet);
2,68 - 2,79 (2H, multiplet); 3,48 - 3,56 (1H, multiplet);
3,75 (3H, singlet);
3,80 (3H, singlet);
6,44 - 6,45 (2H, multiplet); 7,06 (1H, singlet);
7,13 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,50 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,55 - 7,58 (1H, multiplet);
7.73 (1H, dublet, J = 8 Hz); 7,93 - 7,97 (2H, multiplet);
8,33 (1H, dublet, J = 8 Hz);
8,66 (1H, dublet, J = 4 Hz); 11,42 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax
3344, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1753, 1684, 1612,
1588, 1572, 1506, 1476, 1464, 1435, 1411, 1368, 1309,
1290, 1261, 1158, 1125, 1100, 1088, 1039, 1000.
Příklad 157
N-[2-terc.butyl-5-(N'-3-pyridylacetylkarbamoyl)fenyl] -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 383)
Směs 500 mg (1,10 mmol) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 7) a 260 mg (1,60 mmol) N,N'-karbonyldiimidazolu v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě -40 °C po dobu 45 minut a potom se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogensíranu čeřitého a vzniklá směs se extrahuje
324 ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se aktivní esterová sloučenina. Mezitím se 1,6 ml (1,6 mmol) 1,0 M roztoku terč.butoxidu draselného v toluenu přidá k roztoku 210 mg (1,54 mmol) 3-pyridylacetamidu v 10 ml dimethylacetamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok aktivního esteru připravený shora v 5 ml dimethylacetamidu se potom přidá k vzniklé směsi.
Takto získaná směs se míchá při teplotě místnosti další 1 hodinu a potom se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogensÍránu draselného a směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:4 jako eluentu a získá se 382 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,16 - 1,27 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,70 - 1,75 (2H, multiplet);
2,69 (IH, dublet dubletů, J = 6 Hz S 14 Hz);
2.77 (IH, dublet dubletů, J = 9 Hz & 14 Hz);
3,45 - 3,52 (IH, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
4,32 (2H, singlet);
6,44 (IH, dublet, J = 2 Hz);
6,49 (IH, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,12 (IH, dublet, J = 8 Hz);
325
7,22 (IH, singlet);
7,26 - 7,29 (IH, multiplet);
7,45 (IH, dublet, J = 8,5 Hz);
7,62 - 7,68 (3H, multiplet);
8,53 (IH, dublet dubletů, J = 1,5 Hz & 4,5 Hz); 8,57 (IH, dublet, J = 2 Hz);
8,88 (IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1;
3463, 3397, 2961, 2934, 2873, 2861, 2841, 1699, 1612,
1587, 1567, 1506, 1480, 1465, 1441, 1429, 1410, 1366,
1297, 1291, 1158, 1126, 1073, 1046, 1031.
Příklad 158
N-[2-terc.butyl-5-(N'-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3-2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 384)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v ~Příkladu 144, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-brommethýlfenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72F) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm;
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,23 - 1,28 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,68 - 1,73 (2H, multiplet);
2,62 - 2,78 (2H, multiplet);
3,43 - 3,51 (IH, multiplet);
3,77 (6H, singlet);
4,52 (2H, dublet, J = 5 Hz);
6,42 - 6,46 (2H, multiplet);
6,70 (IH, široký singlet);
327
6,49 (1H, dublet dubletů, J = 2,0 Hz & 8,4 Hz);
7,08 (1H, široký singlet) t
7,12 (1H, dublet, J = 8,3 Hz);
7,43 (1H, dublet, J = 8,4 Hz);
7,57 (1H, dublet, J = 2,0 Hz);
7,64 (1H, dublet dubletů, J =2,0 Hz & 8,4 Hz);
8,07 (1H, široký singlet) •
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1:
3433, 2961, 2934, 1778, 1687, 1611, 1507, 1471, 1372, 1152, 1123.
Příklad 160
N- [ 2-terc. butyl-5- (f talimidomethyl) fenyl ] -3 - ( 2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 414)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 142, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-brommethylfenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je pópsáno v Přípravě 70G) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) ppm:
0,81
1,08
1,19
1,23
1,63
1,88
2.72 3,01 3,79 3,91
4.73
- 0,84 (3H, multiplet);
- 1,12 (1H, multiplet);
- 1,32 (5H, multiplet);
(9H, singlet);
- 1,70 (1H, multiplet);
- 1,91 (1H, multiplet);
(1H, dublet dubletů, J = 6 Hz 5 14,5 Hz); (1H, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz); (6H, singlet);
- 3,98 (1H, multiplet);
(2H, singlet);
328
6,53 (2H, dublet, J = 8,5 Hz); 7,06 - 7,14 (3H, multiplet);
7,18 (1H, singlet);
7,25 (1H, dublet, J = 8,5 Hz);
7,68 - 7,23 (2H, multiplet);
7,81 - 7,85 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm -¼
2960, 2933, 2873, 1573, 1511, 1474, 1275, 1173, 1114,
2861, 2841, 1772, 1716, 1678, 1434, 1394, 1367, 1346, 1326, 1101.
1594,
1295,
Příklad 161
N- [ 2-terc.butyl-5-(sukcinimidomethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 415)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 143, ale použije se N-[ 2-terc. butyl-5-brommethylf enyl]--3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 70G) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,81 - 0,84 (3H, multiplet);
1,08 - 1,11 (1H, multiplet);
1,18 - 1,29 (5H, multiplet);
1,24 (9H, singlet);
1,64 - 1,70 (1H, multiplet);
1,88 - 1,93 (1H, multiplet);
2,69 (4H, singlet);
2,73 (1H, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
3,02 (1H, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,80 (6H, singlet);
3,91 - 3,98 (1H, multiplet);
329
4.55 (2H, singlet);
6.55 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);
7,08 - 7,16 (4H, multiplet);
7,25 (1H, dublet, J = 10 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2960, 2933, 2873, 2861, 2841, 1777, 1706, 1682, 1594, 1573, 1511, 1474, 1433, 1399, 1366, 1347, 1335, 1296, 1167, 1115, 1098.
Příklad 162
N-[2-terc.butyl-5-(3-methylamino-3-oxopropyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 416)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 87) a získá.se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 111 až 112 •C (ze směsi diethyletheru a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6,5 Hz);
1,27 (9H, singlet);
1,15 - 1,34 (6H, multiplet);
1,62 - 1,73 (1H, multiplet);
1,84 - 1,96 (1H, multiplet);
2,93 (2H, triplet, J = 7,6 Hz);
2,68 (3H, dublet, J = 4,9 Hz);
2,73 (1H, dublet dubletů, J = 6,0 Hz & 14,4 Hz);
2,82 (2H, triplet, J = 7,6 Hz);
3,03 (1H, dublet dubletů, J = 10,0 Hz & 14,4 Hz);
3,79 (6H, široký singlet);
3,89 - 3,99 (1H, multiplet);
330
5,56 (1H, široký singlet);
6.54 (2H, dublet, J = 8,2 Hz);
6,87 (1H, dublet, J = 1,7 Hz);
6,91 (1H, dublet dubletů, J - 1,6 Hz & 8,1 Hz);
7,10 - 7,18 (2H, multiplet);
7,21 (1H, dublet, J = 8,1 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3463, 2960, 2934, 2861, 1668, 1593, 1474, 1417, 1114, 1099.
Příklad 163
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (sloučenina č. 417)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 141, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74E) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvé krystaly.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,88 (3H, multiplet);
1,08 - 1,39 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,60 - 1,78 (1H, multiplet);
1.85 - 1,98 (1H, multiplet);
2,74 (1H, dublet dubletů, J = 5,8 Hz & 14,3 Hz);
3,06 (1H, dublet dubletů, J = 10,2 Hz & 14,3 Hz);
3,80 (6H, singlet);
3.86 - 3,98 (1H, multiplet);
5,45 (1H, široký singlet);
6,29 (1H, široký singlet);
6.55 (2H, dublet, J = 7,2 Hz);
331
7,14 (IH, triplet, J = 8,4 Hz);
7,20 (IH, široký singlet);
7,37 (IH, dublet, J = 2,1 Hz) ;
7,37 (IH, dublet, J = 2,1 Hz);
7,41 (IH, dublet, J =8,4 Hz) ;
7,64 (IH, dublet dubletů, J = 2,1 & 8,4 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3672, 3527, 3413, 2961, 2933, 1676, 1591, 1474, 1375, 1114, 1098.
Příklad 164
N-{2-terc.butyl-5-[N-(4-pyridyl)karbamoyl]fenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyDoktanamid (Sloučenina č. 418)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74E) a 4-aminopyridin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 169 až 172 ’C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1.10 - 1,37 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
1,65 - 1,73 (IH, multiplet);
1,86 - 1,97 (IH, multiplet);
2,76 (IH, dublet dubletů, J = 5,8 Hz & 14,4 Hz);
3.10 (IH, dublet dubletů, J = 10,4 Hz & 14,4 Hz);
3,78 (6H, singlet);
3,91 - 3,99 (IH, multiplet);
6,52 (2H, dublet, J = 8,2 Hz);
7.10 (IH, triplet, J = 8,5 Hz);
332
7,29 (1H, singlet);
7,38 (1H, dublet, J = 2,0 Hz);
7,45 (1H, dublet, J = 8,2 Hz) ;
7,61 (1H, dublet dubletů, J = 1,4 & 4,7 Hz) ;
7,67 (1H, dublet dubletů, J = 2,0 & 8,5 Hz);
8,53 (2H, dublet dubletů, J = 1,4 & 4,7 HZ);
8,60 (1H, široký singlet) •
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”-1:
3425, 2962, 2934, 1683, 1593, 1506, 1475, 1415, 1332, 1117, 1097.
Příklad 165
N-{2-terc.butyl-5-[N-(2-pyridyl)karbamoyl]fenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 419)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74E) a 2-aminopyridin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,86 (3H, multiplet);
1,11 - 1,36 (6H, multiplet);
1,32 (9H, singlet);
1,55 - 1,78 (1H, multiplet);
1,85 - 1,97 (1H, multiplet);
2,75 (1H, dublet dubletů, J =5,8 Hz & 14,1 Hz);
3,07 (1H, dublet dubletů, J = 10,6 Hz & 14,1 Hz);
3,82 (6H, singlet);
3,92 - 4,01 (1H, multiplet);
6,59 (2H, dublet, J = 8,3 Hz);
7,06 (1H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 7,1 Hz);
333
7,16 7,16 7,36 7,45 7,70 8,32 8,55 (1H, triplet, J - 8,3 Hz); (1H, singlet);
(1H, dublet, J = 1,9 Hz); (1H, dublet, J = 8,3 Hz);
- 7,77 (2H, multiplet);
- 8,35 (2H, multiplet); (1H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1:
3413, 2961, 2933, 1679, 1599, 1578, 1519, 1474, 1433, 1309, 1115, 1098.
Příklad 166
N-[2-terc.butyl-5-(N'-acetylaminomethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 420)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72E) a anhydrid kyseliny octové a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,84 (3H, multiplet);
1,08 - 1,14 (1H, multiplet);
1,18 - 1,29 (5H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,65 - 1,72 (IH, multiplet);
1,88 - 1,93 (IH, multiplet);
1,99 (3H, singlet);
2,74 (IH, dublet dubletu, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
3,04 (IH, dublet dubletů, J = 10,6 Hz & 14,1 Hz);
3,79 (6H, široký singlet);
3,84 - 3,89 (IH, multiplet);
334
4,28 (2H, dublet, J = 5,5 Hz);
5,79 (1H, široké);
6,54 (2H, dublet, J =8,5 Hz);
6,96 (1H, dublet, J = 1,5 Hz);
7,02 (1H, dublet dubletů, J = 1,5 Hz & 8 Hz);
7,13 (1H, triplet);
7,17 (1H, široký singlet);
7.28 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3446, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1672, 1618, 1593,
1571, 1511, 1474, 1438, 1422, 1397, 1372, 1177, 1152,
1114, 1098, 1038.
Příklad 167
N-[2-terc.butyl-5-(N-benzoylaminomethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 421)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72E) a benzoylchlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
0,81 - 0,83 (3H, multiplet);
1,08 - 1,28 (1H, multiplet);
1,20 - 1,26 (5H, multiplet);
1.29 (9H, singlet);
1,62 - 1,71 (1H, multiplet);
1,87 - 1,93 (1H, multiplet);
2,73 (1H, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
3,04 (1H, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,75 (1H, široký singlet);
335
3,89
4,50
6.48
6.49 6,96 7,06 7,30 7,41 7,78
- 3,97 (1H, multiplet); (1H, dublet, J = 5,5 Hz); (6H, široký singlet);
(2H, dublet, J =8 Hz); (1H, dublet, J = 2 Hz);
- 7,16 (3H, multiplet); (1H, dublet, J = 8 Hz);
- 7,52 (3H, multiplet); (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3449, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1661, 1618, 1593,
1582, 1515, 1484, 1474, 1438, 1422, 1397, 1366, 1275,
1178, 1151, 1114, 1098, 1039, 1003.
Příklad 168
N-[2-terc.butyl-5-(N'-3-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3 -(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 422)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72E) a nikotinoylchlorid-hydrochlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,81 - 0,84 (3H, multiplet) ,Ι,08 - 1,12 (1H, multiplet) ,ι, 23 - 1,32 (5H, multiplet) ,Ι, 28 (9H, singlet) ,Ι, 6 2 - 1,71 (1H, multiplet) ,Ι, 85 - 1,93 (1H, multiplet);
2,72 (1H, dublet dubletů, J =6 Hz & 14,5 Hz);
336
3,04 (IH, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,76 (6H, široký singlet);
3,89 - 3,96 (IH, multiplet);
4.49 (2H, dublet, J = 5 Hz);
6.50 (2H, dublet, J = 8,5 Hz);
6,48 (6H, široké);
6,98 (IH, dublet, J = 1,5 Hz);
7,06 - 7,11 (2H, multiplet);
7,20 (6H, široký singlet);
7,31 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,35 - 7,38 (IH, multiplet);
8,12 (IH, triplet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz);
8,71 (IH, dublet dubletů, J = 1,5 Hz & 14,5 Hz);
9,01 (IH, dublet, J = 2 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) v^^y cm”1;
3445, 2961, 2934, 2873, 2861, 2841, 1668, 1593, 1572, 1515, 1474, 1438, 1420, 1392, 1366, 1294, 1275, 1177, 1153, 1114, 1098, 1039, 1027.
Příklad 169
N-[2-terc.butyl-5-(N’-2-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3 —(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 423)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72E) a pikolinylchlorid-hydrochlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako světle žlutá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,81 - 0,84 (3H, multiplet);
1,08 - 1,13 (IH, multiplet);
337
1,20
1,28
1,64
1,88
2,73
3,03
3,77
3,90
4,53
6.51 7,00 7,09 7,12 7,29 7,40 7,85 8,22 8,28
8.52
- 1,31 (5H, multiplet);
(9H, singlet);
- 1,70 (IH, multiplet);
- 1,92 (IH, multiplet);
(IH, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz); (IH, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz); (6H, široký singlet);
- 3,98 (IH, multiplet);
(2H, dublet, J = 6 Hz);
(2H, dublet, J = 8,5 Hz);
(IH, dublet, J = 2 Hz);
(IH, triplet, J = 8,5 Hz);
(IH, široký singlet);
(IH, dublet, J = 8,5 Hz);
- 7,44 (IH, multiplet);
(IH, dublet tripletů, J = 2 Hz & 8 Hz); (IH, dublet dubletů, J ·= 1,5 Hz S 8 Hz); (IH, široký);
(IH, dublet, J = 4,5 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm -¼
3391, 2960, 2933, 2873, 2861, 2841, 1675, 1618, 1593 ,
1571, 1527, 1474, 1467, 1436, 1423, 1396, 1366, 1299,
1290, 1276, 1177, 1152, 1114, 1098, 1041, 1000.
Příklad 170
N-[2-terc.butyl-5-(N-terc.butoxykarbonylaminomethyl)fenyl] -3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 424)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72E) a di-terc.butyldikarbonát a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka
338
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,81
1,09
1,21
1,28
1,46
1,66
1,88
2,73
3,03
3,79
3.90 4,18 4,77 6,54
6.91 7,02 7,12 7,14 7,27
- 0,84 (3H, multiplet);
- 1,14 (1H, multiplet);
- 1,31 (5H, multiplet);
(9H, singlet);
(9H, singlet);
- 1,71 (1H, multiplet);
- 1,91 (1H, multiplet);
(1H, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz); (1H, dublet dubletů, J = 10 Hz S 14,5 Hz); (6H, široký singlet);
- 3,98 (1H, multiplet);
(2H, dublet, J = 5,5 Hz);
(1H, široké);
(2H, dublet, J = 8 Hz);
(1H, singlet);
(1H, dublet, J = 8 Hz);
(1H, široký singlet);
(1H, dublet, J = 8,5 Hz);
(1H, dublet, J = 10 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3451, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1709, 1593, 1572, 1505, 1474, 1438, 1423, 1394, 1368, 1167, 1114, 1099, 1049.
Příklad 171
N-(2-terc.butyl-5-(N1-isopropylureidomethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 425)
0,45 ml (0,46 mmol) isopropylisokyanátu se přidá k roztoku 180 mg (0,409 mmol) N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je
339 popsáno v Přípravě 72E) ve 4 ml methylenchloridu ochlazeném na 0 'Ca teplota reakční směsi se nechá zvýšit na teplotu místnosti. Vzniklá směs se potom míchá 5 hodin a potom se přidá několik kapek vody. Reakční směs se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silkagel za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 jako eluentu a získá se 126 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82
1,11
1,16
1,25
1,65
1.89 2,72 3,04 3,78
3.78
3.90 4,07 4,61
4.79 6,54 6,82 6,98 7,14 7,18 7,24
- 0,85 (3H, multiplet);
(6H, dublet, J = 6,5 Hz);
- 1,31 (6H, multiplet);
(9H, singlet);
- 1,72 (IH, multiplet);
- 1,93 (IH, multiplet);
(IH, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz); (IH, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz); (6H, singlet);
- 3,89 (IH, multiplet);
- 3,97 (IH, multiplet);
(2H, dublet, J = 5,5 Hz);
(IH, dublet, J = 7,5 Hz);
(2H, triplet, J = 5,5 Hz);
(2H, dublet, J = 8,5 Hz);
(IH, dublet, J = 1,5 Hz);
(IH, dublet, J = 8 Hz);
(IH, triplet , J = 8,5 Hz);
(IH, široký singlet);
(IH, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm
3438, 3379, 2967, 2933, 2873, 2862, 2841, 1665, 1593, 1569, 1530, 1519, 1474, 1438, 1421, 1386, 1367, 1319,
340
1296, 1177, 1153, 1115, 1098, 1039.
Příklad 172
N-[2-terc.butyl-5-(N'-fenylureidomethyl)fenyl] -3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 624)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 171, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 71) a fenylisokyanát a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pevná bílá látka, tající při teplotě
168,8 až 170,0 ’C (ze směsi methanolu, methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) ppm:
0,83
1,21
1,16
1,65
2,62
3,58
3.69 4,04 5,93
6.70
6.87 7,17 7,33 7,36
7.87
- 0,86 (3H, multiplet);
- 1,27 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,70 (2H, multiplet);
- 2,75 (2H, multiplet);
- 3,66 (IH, multiplet);
- 3,80 (2H, multiplet);
- 4,17 (4H, multiplet); (IH, triplet, J = 6 Hz);
- 6,80 (4H, multiplet);
- 6,95 (2H, multiplet);
- 7,24 (3H, multiplet); (IH, singlet);
(2H, dublet, J = 7,5 Hz); (IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3355, 2960, 2932, 2875, 2861, 1660, 1599, 1553, 1532, 1500, 1474, 1456, 1442, 1423, 1396, 1379, 1365, 1354,
341
1312, 1283, 1178, 1109, 1089, 1051.
Příklad 173
N-[2-terc.butyl-5-(N'-isopropylureidomethyl)fenyl]-3- (2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 625)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 171, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethyl fenyl)-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid (připraven jak j popsáno v Přípravě 71) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pevná bílá látka, tající při teplotě 184 až 185 “C (ze směsi methylenchloridu a diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) ppm:
0,83
1,11
1,18
1.24 1,68 2,64 3,53 3,80
4.10
4.11 4,60 4,82 6,72 7,01 7,04
7.11
7.24
- 0,86 (3H, multiplet); (6H, dublet, J = 6,5 Hz);
- 1,30 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,72 (2H, multiplet);
- 2,74 (2H, multiplet);
- 3,66 (1H, multiplet);
- 3,88 (1H, multiplet); (2H, dublet, J = 5,5 Hz);
- 4,26 (4H, multiplet); (1H, dublet, J = 7,5 Hz); (1H, triplet, J = 5,5 Hz);
- 6,83 (3H, multiplet); (1H, dublet, J = 8 Hz); (1H, singlet);
(1H, široký singlet);
(1H, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční 3437, 3382, 2970, spektrum (CHC13) vmax cm-1:
2933, 2875, 2862, 1668, 1595, 1531,
342
1519, 1473, 1456, 1421, 1386, 1367, 1308, 1282, 1162, 1123, 1109.
Příklad 174
N-[2-terc.butyl-5-N'-isopropylureidomethyl)fenyl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 426)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 171, ale použije se N-2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72D) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85
1,09
1,15
1,21
1,64
2,47
2.72 3,12 3,78
3.82
3.83 4,08 4,27
4.72 4,89 6,49 6,80 6,86 7,05 7,25
- 0,87 (3H, multiplet);
- 1,13 (6H, triplet, J = 6,5 Hz);
- 1,27 (6H, multiplet);
(9H, singlet);
- 1,70 (2H, multiplet);
(1H, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14 Hz); (1H, dublet dubletů, J = 5 Hz S 14 Hz);
- 3,20 (1H, multiplet);
- 3,87 (1H, multiplet);
(3H, singlet);
(6H, singlet);
(1H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 15 Hz); (1H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 15 Hz); (1H, dublet, J = 7,5 Hz);
(1H, triplet, J = 5,5 Hz);
(2H, singlet);
(1H, singlet);
(1H, singlet);
(1H, dublet, J = 8 Hz) ,ί 1H, dublet, J = 8 Hz).
343
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm·1:
3432, 3383, 2968, 2934, 2874, 2861, 1668, 1591, 1531, 1511, 1480, 1465, 1423, 1386, 1366, 1323, 1156, 1130, 1079, 1003.
Příklad 175
N-[2-terc.butyl-5-N’-isopropylureidomethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 449)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 171, ale použije se N-2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bílá pevná látka, tající při teplotě 153 až 154 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,12 (6H, dublet, J = 6,5 Hz);
1,16 - 1,28 (6H, multiplet);
1,25 (9H, singlet);
1,69 - 1,74 (2H, multiplet);
2,66 (1H, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
2,73 (1H, dublet dubletů, J = 9 Hz & 14,5 Hz);
3,45 - 3,52 (1H, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
3,81 - 3,90 (1H, multiplet);
3,83 (3H, multiplet);
3,86 (3H, multiplet);
4,10 - 4,23 (2H, multiplet);
4.51 (1H, dublet, J = 7,5 Hz);
4,·67 (1H, triplet, J = 5,5 Hz);
6.51 (1H, singlet);
344
6,76 (1H, singlet)
6,96 (1H, singlet)
7,03 (1H, dublet,
7,27 (1H, dublet,
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
3437, 3387, 2999, 2963, 2935, 2873 , 2860, 2838, 1732,
1668, 1612, 1530, 1526, 1510, 1480, 1467, 1456, 1440,
1421, 1400, 1367, 1319, 1181, 1133, 1079, 1036.
Příklad 176
N-[2-terc.butyl-5-N'-isopropylureidomethyl)fenyl]-3-(2,4,6-trimethoxyfeny1)oktanamid (Sloučenina č. 439)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 171, ale použije se N-2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72C) a získá se sloučenina uvedená v... nadpisu jako bílá pevná látka, tající při teplotě 178 až 179 C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,10 (6H, dublet, J = 6,5 Hz);
1,16 - 1,31 (6H, multiplet);
1,25 (9H, singlet);
1,61 - 1,68 (1H, multiplet);
1,84 - 1,89 (1H, multiplet);
2,68 (1H, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
3,00 (1H, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,71 - 3,87 (2H, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
3,79 (6H, multiplet);
4,07 (2H, dublet, J = 6 Hz);
345
4,69 (1H, dublet, J = 8 Hz);
4,79 (1H, triplet, J = 6 Hz);
6,12 (2H, singlet);
6,83 (1H, dublet, J = 1,5 Hz);
6,98 (1H, dublet dubletů, J =
7,16 (1H, singlet);
7,24 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1: 1731,
3438, 3387, 2999, 2965, 2935, 2873, 2861, 2841,
1668, 1608, 1592, 1530, 1492, 1481, 1467, 1456, 1439,
1420, 1386, 1368, 1327, 1153, 1124, 1101, 1063, 1041.
Příklad 177
N-[2-terc.butyl-5-(sukcinimidomethyl)fenyl]-3-(2,4,5trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 440)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 143, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethyl fenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak j popsáno v Přípravě 72B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3) S ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,16 - 1,28 (6H, multiplet);
1,23 (9H, singlet);
1.69 - 1,73 (2H, multiplet);
2,63 - 2,75 (2H, multiplet);
2.69 (4H, singlet);
3,48 - 3,55 (1H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
3,84 (3H, singlet);
3,87 (3H, singlet); >
346
4,57 (2H, singlet);
6,53 (IH, singlet);
6,74 (IH, singlet);
7,10 (IH, dublet, J
7,26 (IH, dublet, J
7,31 (IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) v^^y cm-1:
2960, 2935, 2873 , 2859, 2838, 1777, 1706, 1683, 1612,
1572, 1510, 1467, 1456, 1439, 1432, 1400, 1367, 1347,
1334, 1296, 1167, 1036.
Příklad 178
N-[2-terc.butyl-5-(ftalimidomethyl)fenyl]-3-(2,4,5trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 441)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 142, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminometířýlfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako světle žlutá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz,
CDC13) δ ppm;
0,83
1,06
1,22
1,70
2,63
3,49
3,79
3,83
3,87
4,76
6,54
- 0,86 (3H, multiplet);
- 1,25 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,71 (2H, multiplet);
- 2,75 (2H, multiplet);
- 3,54 (IH, multiplet); (3H, singlet);
(3H, singlet);
(3H, singlet);
(2H, singlet);
(IH, singlet);
347
6,74 (IH, singlet);
7,03 (IH, singlet);
7,15 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,26 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,40 (IH, singlet);
7,67 - 7,72 (2H, multiplet);
7,80 - 7,85 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1772, 1716, 1682, 1613,
1572, 1510, 1468, 1456, 1439, 1433, 1395, 1366, 1346,
1325, 1181, 1134, 1102, 1088, 1080, 1036.
Příklad 179
N-[2-terc.butyl-5-(N-acetylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4,5trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 442)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72B) a anhydrid kyseliny octové a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,17 - 1,30 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,69 - 1,74 (2H, multiplet);
1,99 (3H, singlet);
2,66 (IH, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
2,74 (IH, dublet dubletů, J = 9 Hz & 14,5 Hz);
3,46 - 3,53 (IH, multiplet);
3,79 (3H, singlet);
348
3,83 (3H, singlet);
3,86 (3H, singlet);
4,26 - 4,36 (2H, multiplet);
5,85 (IH, široké);
6,51 (IH, singlet);
6,75 (IH, singlet);
7,06 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,10 (IH, singlet);
7,12 (IH, široký singlet);
7,30 (IH, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční
3447, 2960, 2935, 1510, 1480, 1466, 1182, 1135, 1107, spektrum (CHC13) vmax cm-1:
2873, 2859, 2838, 1672, 1612, 1571, 1456, 1440, 1423, 1400, 1370, 1317, 1179, 1136.
Příklad 180
N-[2-terc.butyl-5-(3-N·-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3 -(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 443)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72B) a nikotinylchlorid-hydrochlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,16 - 1,27 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,68 - 1,74 (2H, multiplet);
2,66 (IH, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14 Hz);
2,74 (IH, dublet dubletů, J = 9 Hz & 14 Hz);
349
3.45 3,78
3.81 3,84
4.45 6,50 6,74
6.81
7.11 7,32 7,37
8.12 8,71 9,01
- 3,52 (1H, multiplet);
(3H, singlet);
(3H, singlet);
(3H, singlet);
- 4,57 (2H, multiplet);
(2H, singlet);
(1H, singlet);
(1H, široké);
- 7,18 (3H, multiplet);
(1H, dublet, J » 8 Hz);
(1H, dublet dubletů, J = 5 Hz & 8 Hz); (1H, triplet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz); (1H, dublet, J = 4 Hz);
(1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3447, 2960, 2935, 2873 , 2859, 2838, 1669, 1612, 1592,
1571, 1510, 1467, 1440, 1421, 1400, 1366, 1292, 1273,
1182, 1154, 1134, 1110, 1181, 1036.
Příklad 181
N-[2-terc.butyl-5-(N'-2-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 444)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72B) a pikolinylchlorid-hydrochlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako světle žlutá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,16 - 1,30 (6H, multiplet);
350
1,26 (9H, singlet);
1,70 - 1,71 (2H, multiplet);
2,66 (1H, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
2.73 (1H, dublet dubletů, J = 8,5 Hz & 14,5 Hz);
3,48 - 3,55 (1H, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
3,82 (3H, singlet);
3,86 (3H, singlet);
4,57 (2H, dublet, J = 6 Hz);
6,50 (1H, singlet);
6.74 (1H, singlet);
7,09 (1H, široký singlet);
7,14 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7.31 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7.32 (1H, singlet);
7,40 - 7,43 (1H, multiplet);
7,84 (1H, dublet tripletů , J
8,21 (1H, dublet, J = 7,5 Hz)
8,34 (1H, široké) / -
8,52 (1H, dublet, J = 4,5 Hz)
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm -¼
3392, 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1675, 1612, 1593,
1571, 1527, 1511, 1466, 1438, 1423, 1400, 1366, 1316,
1301, 1290, 1181, 1162, 1135, 1110, 1089, 1081, 1037,
1000.
Příklad 182
N-[2-terc.butyl-5-(N'-4-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 445)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72B) a isonikotinoylchlorid a získá se
351 sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,17 - 1,28 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,70 - 1,72 (2H, multiplet);
2,67 (IH, dublet dublet, J = 6,5 Hz & 14,5 Hz);
2.74 (IH, dublet dubletů, J = 9 Hz & 14,5 Hz);
3.45 - 3,52 (IH, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
3,81 .(3H, singlet);
3,84 (3H, singlet);
4.45 - 4,56 (2H, multiplet);
6,49 (IH, singlet);
6.74 (IH, singlet);
6,74 (IH, široké);
7,11 - 7,14 (2H, multiplet);
7,19 (IH, široký singlet);
7,32 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,63 - 7,65 (2H, multiplet);
8,73 (2H, dublet, J = 6 Hz).
Infračervené absorpční
3444, 2961, 2935
1570, 1557, 1511
1400, 1366, 1291
1068, 1036.
spektrum (CHC13) vmax cm_1:
2873, 2859, 2838 , 1672, 1611
1482, 1466, 1456 , 1440, 1423
1271, 1182, 1152 , 1135, 1109
1602,
1409,
1081, příklad 183
N-(2-terc.butyl-5-(N!-terč.butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3352
-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 446)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72B) a di-terc.butyldikarbonát a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1.21 - 1,26 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1,45 (9H, singlet);
1,69 - 1,74 (2H, multiplet);
2,66 (1H, dublet dubletů, J = 6,5 Hz & 14,5 Hz);
2.73 (1H, dublet dubletů, J = 8,5 Hz & 14,5 Hz);
3,47 - 3,54 (1H, multiplet); ;;
3,79 (3H, singlet);
3,83 (3H, singlet);
3,87 (3H, singlet);
4.21 (2H, dublet, J = 5,5 Hz);
4,85 (1H, široké);
6,51 (1H, singlet);
6.74 (1H, singlet);
7,06 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,07 (1H, široký singlet);
7,16 (1H, singlet);
7,29 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1:
3452, 2960, 2935, 2873, 2860, 2838, 1709, 1612, 1571,
1510, 1480, 1467, 1455, 1440, 1368, 1330, 1317, 1168,
1136, 1111, 1079, 1036.
353
Příklad 184
Ν-[2-terc.butyl-5-(2-N', N'-dimethylkarbamoyiethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 447)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu
8, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 84) a dimethylamin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 5,7 Hz);
1,26 (9H, singlet);
1,15 - 1,33 (6H, multiplet);
1,66 (2H, multiplet);
2,57 (2H, triplet, J = 8,0 Hz);
2,61 - 2,77 (2H, multiplet);
2,87 (2H, triplet, J = 8,0 Hz);
2,94 (6H, singlet);
3,47 - 3,56 (IH, multiplet);
3,79 (3H, singlet);
3,83 (3H, singlet);
3,86 (3H, singlet);
6,50 (IH, singlet);
6,74 (IH, singlet);
6,99 (IH, dublet, J = 8,2 Hz);
7,08 (IH, singlet);
7,17 (IH, singlet);
7,24 (IH, dublet, J = 8,2 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm
3463, 3404, 2959, 2935, 2860, 1676, 1636, 1510, 1466, 1401, 1037.
354
Příklad 185
N- [ 2-terc. butyl-5- (2-karbaraoylethyl) f enyl ]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 448)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 141 ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 84) a dimethylamin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 5,5 Hz);
1.28 (9H, singlet);
1,13 - 1,35 (6H, multiplet) ,Ι, 65 - 1,81 (2H, multiplet); -2,38 (2H, triplet, J = 8,0 Hz); 2,67 (1H, dublet dubletů, J = 6,0 Hz & 13,8 Hz);
2,74 - 2,87 (3H, multiplet);
3,36 - 3,46 (1H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
3.84 (3H, singlet);
3.85 (3H, singlet);
5.28 (1H, široký singlet);
6,02 (1H, široký singlet);
6,51 (1H, singlet);
6,63 (1H, singlet);
6,77 (1H, singlet);
6,95 - 7,01 (2H, multiplet);
7,23 (1H, dublet, J = 8,2 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3530, 3492, 3412, 3372, 2960, 2935, 2860, 1679, 1510, 1466, 1399, 1035.
355
Příklad 186
N- [ 2-terc.butyl-5-(3-methylamino-3-oxopropyl)fenyl]-3-(2,4,5 -trimethoxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 101)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 84) a methylamin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,79 - 0,91 (3H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,13 - 1,33 (6H, multiplet);
1.65 - 1,80 (2H, multiplet);
2,32 (2H, triplet, J = 8,0 Hz);
2.66 (1H, dublet dubletů, J = 6,1 Hz & 14,0 Hz);
2,70 - 2,86 (6H, multiplet);
3,37 - 3,47 (1H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
3.84 (3H, singlet);
3.85 (3H, singlet);
5,97 (1H, široký singlet);
6,51 (1H, singlet);
6.66 (1H, singlet);
6,77 (1H, singlet);
6,95 (1H, dublet dubletů, J = 1,2 Hz & 8,1 Hz);
6,99 (1H, singlet);
7,22 (1H, dublet, J = 8,1 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vffiax cm
3463, 3395, 2960, 2935, 2860, 1668, 1612, 1510, 1466,
356
1416, 1035.
Příklad 187
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 450)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4,5trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 166 až 167 *c (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz,
CDC13) δ ppm:
0,81
1,30
1,14
1,67
2,66
3,45
3,79
3,84
3,86
5,47
6,10
6,51
6,76
7,12
7,43
7,50
7,65
- 0,89 (3H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,35 (6H, multiplet);
1.77 (2H, multiplet);
2.78 (2H, multiplet); 3,54 (1H, multiplet);
(3H, singlet); (3H, singlet); (3H, singlet); (1H, široké); (1H, široké); (1H, singlet); (1H, singlet); (1H, singlet); (1H, dublet, J » (1H, dublet, J = (1H, dublet, J =
8.4 Hz);
1.5 Hz);
2,0 Hz & 8,4 Hz).
Infračervené absorpční 3528, 3414, 2961, spektrum (CHC13) vmax cm-1:
2935, 2859, 1678, 1587, 1510, 1466,
357
1035.
Příklad 188
N-[2-terc.butyl-5-(N'-2-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 397)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 169, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethyl fenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72F) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83
1,26
1,10
1.64
2.64 2,74 3,48 3,77 4,57 6,40 7,03 7,06 7,27 7,38 7,82 8,22 8,33 8,53 (3H, triplet, J = 6,3 Hz);
(9H, singlet);
- 1,35 (6H, multiplet);
- 1,77 (2H, multiplet);
(1H, dublet dubletů, J = 6,3 & 14,3 Hz); (1H, dublet dubletů, J = 8,7 & 14,3 Hz);
- 3,54 (1H, multiplet);
(6H, singlet);
(2H, dublet, J = 6,1 Hz);
- 6,49 (2H, multiplet);
(1H, široký singlet);
- 7,16 (2H, multiplet);
- 7,34 (2H, multiplet);
- 7,45 (1H, multiplet);
- 7,87 (1H, multiplet);
(1H, dublet, J = 8,2 Hz); (1H, široké);
(1H, dublet, J = 4,9 Hz).
Infračervené absorpční 3392, 2960, 2933, spektrum (CHC13) vmax cm 2861, 1675, 1614, 1527, 1507,
1466,
358
1290, 1158, 1037.
Příklad 189
N-[2-terc.butyl-5-(sukcinimidomethyl)fenyl]-3-(3,4,5trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 427)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 143, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-brommethylfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 70F) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
0,84-0,87 (3H, multiplet);
1,14 - 1,33 (6H, multiplet);
1,17 (9H, singlet); “
1.64 - 1,72 (2H, multiplet); —
2,56 (IH, dublet dubletů, J = 9 Hz & 14,5 Hz);
2.65 - 2,73 (5H, multiplet);
3,13 - 3,20 (IH, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
3.84 (6H, singlet);
4,59 (2H, singlet);
6,47 (2H, singlet);
6.84 (2H, singlet);
7,11 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,25 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,49 (IH, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2961, 2935, 2874, 2860, 2842, 1777, 1706, 1682, 1591, 1574, 1510, 1464, 1432, 1425, 1400, 1348, 1334, 1166, 1130, 1003.
359
Příklad 190
N-[2-terc.butyl-5-(ftalimidomethyl)fenyl]-3-(3,4,5trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 428)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 142, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-brommethylfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 70F) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 - 0,87 (3H, multiplet);
1.13 - 1,32 (6H, multiplet);
1.16 (9H, singlet);
1,61 - 1,74 (2H, multiplet);
2.56 (1H, dublet dubletů, J = 9 Hz & 14,5 Hz);
2,71 (1H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz);
3.14 - 3,21 (1H, multiplet);
3.80 (3H, singlet);
3.84 (6H, singlet);
4,78 (2H, singlet);
6,47 (2H, singlet);
6.84 (1H, singlet);
7.16 (1H, dublet, J ® 8,5 Hz);
7,26 (1H, dublet, J = 8,5 Hz);
7.57 (1H, singlet);
7,68 - 7,71 (2H, multiplet);
7.81 - 7,84 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
2961, 2934, 2874, 2860, 2842, 1772, 1716, 1685, 1591,
1574, 1510, 1465, 1425, 1395, 1366, 1346, 1324, 1153,
1130, 1103, 1088, 1080, 1004.
360
Příklad 191
Ν-[2-terc.butyl-5-(N-acetylaminomethyl)fenyl]-3-(3,4,5trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 429)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72D) a anhydrid kyseliny octové a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 - 0,87 (3H, multiplet);
1,17 - 1,27 (6H, multiplet);
1,21 (9H, singlet);
1,61 - 1,73 (2H, multiplet);
2,00 (3H, singlet);
2,53 (IH, dublet dubletů, J = 9,5 Hz & 14 Hz);
2,73 (IH, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14 Hz);
3,13 - 3, 20 (IH, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
3,84 (6H, singlet);
4,28 (IH, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz);
4,36 (IH, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz);
5,90 (2H, široké);
6,48 (2H, singlet);
6,84 (IH, široký singlet);
7,07 (IH, dublet dubletů, J = 1 Hz & 8 Hz) ;
7,18 (IH, dublet, J = 1 Hz);
7,28 (IH, dublet, J » 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
3448, 2961, 2934, 2874, 2861, 2842, 1672, 1591, 1572, 1510, 1477, 1465, 1423, 1397, 1369, 1324, 1259, 1154,
361
1130, 1004.
Příklad 192
N-[2-terc.butyl-5-(N'-3-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3 -(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 430)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 147, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72D) a nikotinoylchlorid-hydrochlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,84 - 0,87 (3H, multiplet);
1,13 - 1,38 (6H, multiplet);
1,22 (9H, singlet);
1,64 - 1,71 (2H, multiplet);
2,52 (1H, dublet dubletů, J = 9,5 Hz & 14 Hz);
2,74 (1H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14 Hz);
3,12 - 3,19 (1H, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
3,82 (3H, singlet);
3,84 (3H, singlet);
4,44 (1H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz);
4,57 (1H, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz);
6,48 (2H, singlet);
6,85 (1H, široký singlet);
6,88 (1H, široké);
7,11 (1H, singlet);
7,16 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,31 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,37 (1H, dublet dubletů, J - 4,5 Hz & 8 Hz);
8,15 (1H, dublet, J = 8 Hz);
362
8.71 (IH, dublet dubletů, J = 1,5 Hz & 4,5 Hz);
9,04 (IH, dublet, J = 1,5 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3447, 2962, 2935, 2874, 2860, 2842, 1672, 1591, 1573, 1511, 1465, 1422, 1363, 1323, 1296, 1154, 1130, 1082, 1027, 1003.
Příklad 193
N-[2-terc.butyl-5-(N'-terč.butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3 -(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 431)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72D) a di-terc.butyldikarbonát a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná, látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,85 - 0,87 (3H, multiplet);
1,17 - 1,27 (6H, multiplet);
1,21 (9H, singlet);
1,45 (9H, singlet);
1,61 - 1,73 (2H, multiplet);
2,55 (IH, dublet dubletů, J = 9 Hz & 14 Hz);
2.71 (IH, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14 Hz);
3,12 - 3,20 (IH, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
3.84 (6H, singlet);
4,23 (2H, dublet, J = 13 Hz);
4.85 (IH, široké);
6,47 (2H, singlet);
6,87 (IH, široký singlet);
363
7,06 (1H, dublet, J = 5,5 Hz);
7,27 - 7,31 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3452, 2962, 2934, 2874, 2861, 2842, 1769, 1591, 1574,
1510, 1505, 1477, 1464, 1423, 1394, 1379, 1368, 1324 ,
1165, 1130, 1079, 1050, 1030, 1004.
Příklad 194
N-[2-terc.butyl-5-(sukcinimidomethyl)fenyl]-3-(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 432)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 143, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethyl fenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak j popsáno v Přípravě 72D) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,81 - 0,85 (3H, multiplet);
1,09 - 1,15 (1H, multiplet);
1.18 - 1,30 (5H, multiplet);
1.25 (9H, multiplet);
1,60 - 1,66 (1H, multiplet);
1,84 - 1,88 (1H, multiplet);
2,65 - 2,72 (5H, multiplet);
2,98 (1H, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,75 - 3,89 (1H, multiplet);
3,79 (9H, singlet);
4,55 (2H, singlet);
6,14 (2H, singlet);
7,06 - 7,11 (2H, multiplet);
7.18 (1H, singlet);
7.25 (1H, dublet-, J = 8,5 Hz).
364
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) v^y cm
2960, 2933, 2873, 2860, 2841, 1777, 1706, 1682, 1608
1592, 1510, 1492, 1467, 1456, 1432, 1422, 1399, 1366
1346, 1333, 1296, 1166, 1153, 1124, 1101, 1163, 1041
Příklad 195
N-[2-terc.butyl-5-(ftalimidomethyl)fenyl3-3-(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 433)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 142, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethyl fenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak j popsáno v Přípravě 72D) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,08 - 1,11 (IH, multiplet);
1,17 - 1,29 (5H, multiplet);
1,23 (9H, singlet);
1,60 - 1,65 (IH, multiplet);
1,84 - 1,88 (IH, multiplet);
2,69 (IH, dublet dubletů, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz);
2,98 (IH, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,78 (9H, singlet);
3,80 - 3,89 (IH, multiplet);
4,74 (2H, singlet);
6,14 (2H, singlet);
7,06 (IH, singlet);
7,13 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7.25 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7.26 (IH, singlet);
7,68 - 7,72 (2H, multiplet);
365
7,80 - 7,85 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1: 1608,
2960, 2936, 2873 , 2860, 2841, 1772, 1716, 1678,
1592, 1492, 1469, 1456, 1432, 1422, 1394, 1346, 1328,
1153, 1124, 1101, 1089, 1064, 1041.
Příklad 196
N-[2-terc.butyl-5-(N-acetylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 434)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72C) a anhydrid kyseliny octové a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1.11 - 1,12 (IH, multiplet);
1,19 - 1,32 (5H, multiplet);
1.28 (9H, singlet);
1,62 - 1,65 (IH, multiplet);
1,83 - 1,88 (IH, multiplet);
1,99 (3H, singlet);
2.79 (IH, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
3,00 (IH, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,73 - 3,84 (IH, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
3.79 (6H, singlet);
4.29 (2H, dublet, J = 5,5 Hz);
5,81 (IH, široké);
6.12 (2H, singlet);
367
7,06 (1H, dublet, J = 1,5 Hz);
7,11 (1H, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz) ;
7,17 (IK, singlet);
7,31 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,37 (1H, dublet dubletů, J = 5 Hz & 8 Hz);
8,12 (1H, triplet dubletů, J = 2 Hz & 6 Hz) ;
8,71 (1H, dublet dubletů, J = 1,5 Hz & J = 5 Hz);
9,01 (1H, dublet, J = 2 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3445, 2961, 2937, 2873, 2861, 2841, 1668, 1592, 1574,
1515, 1467, 1456, 1438, 1420, 1397, 1366, 1329, 1294, 1153,
1124, 1101, 1063, 1040, 1027.
Příklad 198
N-[2-terc.butyl-5-(N'-2-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3-(2,4,6-trimethoxyfenylJoktanamid (Sloučenina č. 436)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,6-trimethoxyfenylJoktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72C) a pikolinoylchlorid-hydrochlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) S ppm:
0,81 - 0,84 (3H, multiplet);
1,10 - 1,34 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,63 - 1,67 (1H, multiplet);
1,83 - 1,88 (1H, multiplet);
2,69 (1H, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
2,99 (1H, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,71 - 3,86 (1H, multiplet);
368
3,75 (9H, singlet);
3,77 (6H, singlet);
4,55 (2H, dublet, J = 6 Hz);
6.11 (2H, singlet);
7.11 - 7,14 (3H, multiplet);
7.30 (1H, dublet), J = 8 Hz);
7,40 - 7,43 (1H, multiplet);
7,85 (dublet tripletů, J = 1,5 Hz & 7,5 Hz);
8.31 (1H, široké);
8,52 (1H, dublet, J = 5 Hz). *
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm_1:
3391, 2960, 2934, 2873, 2861, 2841, 1675, 1608, 1592,
1572, 1527, 1492, 1466, 1457, 1436, 1421, 1366, 1328,
1291, 1153, 1124, 1101, 1063, 1042, 1000.
Příklad 199
N-[2-terc.butyl-5-(N'-4-pyridylkarbonylaminomethyl)fenyl]-3 -(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 437)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72C) a isonikotinoylchlorid hydrochlorid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pevná látka, tající při teplotě 172,5 ’C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm;
0,81 - 0,84 (3H, multiplet);
1,08 - 1,33 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,60 - 1,65 (1H, multiplet);
1,83 - 1,88 (1H, multiplet);
2,69 (1H, dublet dubletů, J
- 369 3,01 (1H, dublet dubletů, J =» 10 Hz & 14,5 Hz);
3,75 (3H, singlet);
3,77 (6H, singlet);
3,79 - 3,84 (1H, multiplet);
4,41 - 4,50 (2H, multiplet);
6,10 (2H, singlet);
6,88 (1H, široké);
7,04 (1H, dublet, J = 1,5 Hz);
7,09 (1H, dublet dubletů, J = 1,5 Hz i 8 Hz);
7,19 (1H, singlet);
7,31 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,63 - 7,65 (2H, multiplet);
8,71 - 8,73 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3671, 3443, 2961, 2937, 2873, 2860, 2841, 1730, 1672,
1608, 1592, 1557, 1525, 1514, 1488, 1467, 1456, 1439,
1420, 1366, 1328, 1295, 1270, 1153, 1124,. 1101, 1082,
1066, 10401.
Příklad 200
N-[2-terc.butyl-5-(N’-terč.butoxykarbonylarainomethyl)fenyl]-3 -(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 438)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 144, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,4,6-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 72C) a di-terc.butyldikarbonát a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,81 - 0,85 (3H, multiplet);
1,26 - 1,32 (6H, multiplet);
370
1.28 (9H, singlet);
1,45 (9H, singlet);
1,61 - 1,65 (IH, multiplet);
1,84 - 1,88 (IH, multiplet);
2,69 (IH, dublet dubletů, J = 6 Hz & 14,5 Hz);
2,99 (IH, dublet dubletů, J = 10 Hz & 14,5 Hz);
3,74 - 3,85 (IH, multiplet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (6H, singlet);
4,19 (2H, dublet, J = 5,5 Hz);
4,80 (IH, široké);
6,12 (2H, singlet);
7,01 (IH, singlet);
7,04 (IH, dublet, J » 8 Hz);
7,10 (IH, singlet);
7.28 (IH, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3451, 3406, 2961, 2934, 2873, 2861, 2841, 1709, 160,8,
1592, 1504, 1495, 1467, 1456, 1439, 1420, 1394, 1368,
1329, 1154, 1125, 1101, 1079, 1063, 1042.
Příklad 201
N-[2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoyl)fenyl]-3-(2,3,4trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 465)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3 -(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno Přípravě 74A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvé krystaly.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,84 - 0,92 (3H, multiplet);
371
1,15 - 1,38 (6H, multiplet) ,Ι, 31 (9H, singlet);
1.65 - 1,78 (2H, multiplet);
2,60 - 2,72 (2H, multiplet);
2,96 (3H, dublet, J = 4,9 Hz);
3,43 - 3,56 (1H, multiplet);
3,73 (3H, singlet);
3,83 (3H, singlet);
3.91 (3H, singlet);
6,30 (1H, široký singlet);
6.66 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
6.91 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
7,14 (1H, široký singlet);
7,40 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
7,45 (1H, dublet, J = 1,9 Hz);
7,62 (1H, dublet dubletu, J = 1,9 Hz & 8,6 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3463, 2961, 2934, 1660, 1563, 1537, 1496, 1466, 1418, 1300, 1278, 1097.
Příklad 202
N-[2-terc.butyl-5-(N-2-pyrazinylkarbamoyl)fenyl]-3-(2,3,4trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 468)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) &
ppm:
0,84 - 0,86 (3H, multiplet);
1,14 - 1,37 (6H, multiplet);
372
1,33 (9H, singlet);
1.68 - 1,80 (2H, multiplet);
2.70 - 2,73 (2H, multiplet);
3,41 - 3,51 (1H, multiplet);
3.68 (3H, singlet);
3,78 (3H, singlet);
3.93 (3H, singlet);
6.70 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
6.93 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
7.18 (1H, široký singlet);
7,48 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
7.67 - 7,75 (2H, multiplet);
8,29 - 8,30 (1H, multiplet);
8,37 - 8,38 (1H, dublet, J = 2,6 Hz);
8,77 (1H, široký singlet);
9.67 (1H, dublet, J = 1,3 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
3412, 2962, 2934, 1687, 1536, 1496, 1466, 1413, 12g9, 1097, 1012.
Příklad 203
N-[2-terc.butyl-5-(N'-2-pyridylkarbamoyl)fenyl]-3-(2,3,4trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 467)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74A) a 2-aminopyridin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3) δ . ppm:
0,83 - 0,87 (3H, multiplet);
1.18 - 1,41 (6H, multiplet);
373
1,33 (9H, singlet);
1,69 - 1,85 (2H, multiplet);
2.72 (2H, dublet, J = 7,5 Hz);
3,42 - 3,53 (IH, multiplet);
3.68 (3H, singlet);
3,77 (3H, singlet);
3.93 (3H, singlet);
6.72 (IH, dublet, J = 8,6 Hz);
6.94 (IH, dublet, J = 8,6 Hz);
7,04 - 7,09 (IH, multiplet);
7,20 (IH, široký singlet);
7,45 (IH, dublet, J = 8,6 Hz);
7.65 (IH, dublet, J = 2,0 Hz);
7.69 - 7,76 (2H, multiplet);
8,31 - 8,36 (2H, multiplet);
8.65 (IH, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3419, 2962, 2934, 1682, 1597, 1578, 1496, 1433, 1309, 1097.
Příklad 204
N-{2-terc.butyl-5-[N'-3-(IH)-pyrazolylkarbamoyl]fenyl} -3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 678)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 141, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3 -(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74A) a 3-aminopyrazol a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm;
0,84 - 0,91 (3H, multiplet);
1,11 - 1,42 (6H, multiplet);
374
1,33 (9H, singlet);
1,57 - 1,78 (2H, multiplet);
2,70 (2H, dublet, J = 7,6 Hz);
3,41 - 3,55 (1H, multiplet);
3,73 (3H, singlet);
3,82 (3H, singlet);
3,90 (3H, singlet);
4,09 (2H, singlet);
5,96 (1H, dublet, J = 2,0 Hz);
6,62 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
6,88 (1H, dublet, J - 8,6 Hz);
7,20 (1H, široký singlet);
7,45 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
7,78 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
7,83 (1H, dublet, J = 1,7 Hz);
8,07 (1H, dublet, J = 1,7 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1;
3487, 3403, 2961, 2934, 1687, 1617, 1575, 1496, 1466, 1374, 1277, 1097.
Příklad 205
N-[2-terc.butyl-5-(N'-4-pyridylkarbamoyl)fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 469)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 141, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3 -(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74A) a 4-aminopyridin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,78 - 0,88 (3H, multiplet);
1,10 - 1,38 (6H, multiplet);
375
1,34 (9H, singlet);
1,61 - 1,82 (2H, multiplet);
2.72 - 2,80 (2H, multiplet); 3,41 - 3,50 (IH, multiplet);
3,66 (3H, singlet);
3.73 (3H, singlet);
3.91 (3H, singlet);
6,63 (IH, dublet, J - 8,6 Hz);
6.91 (IH, dublet, J =8,6 Hz); 7,25 (IH, singlet);
7,40 (IH, dublet, J = 1,9 Hz); 7,48 (IH, dublet, J = 8,3 Hz); 7,65 - 7,72 (3H, multiplet);
8,53 (2H, dublet, J = 7,3 Hz);
8,98 (IH, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3427, 2962, 2934, 1687, 1597, 1590, 1506, 1495, 1466, 1416, 1332, 1281, 1096.
Příklad 206
N-(2-terc.butyl-5-(2-karbamoylethyl)fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 470)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 141, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 79) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,83 - 0,86 (3H, multiplet);
1,13 - 1,49 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
376
1,56 - 1,77 (2H, multiplet);
2,41 (2H, triplet, J = 7,9 Hz) ;
2,59 - 2,74 (2H, multiplet);
2,82 (2H, triplet, J = 7,9 Hz);
3,49 - 3,57 (1H, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
3,84 (3H, singlet);
3,91 (3H, singlet);
5.23 (1H, široký singlet);
5,87 (1H, široký singlet);
6.68 (1H, singlet);
6.69 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
6,93 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
6,96 (1H, dublet dubletů, J = 1,9 Hz & 8,1 Hz);
7,02 (1H, singlet);
7.23 (1H, dublet, J = 8,1 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1;
3529, 3490, 3412, 2961, 2934, 1679, 1596, 1495, 1466, 1420, 1276, 1097, 1016.
Příklad 207
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 93)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 141, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0,87 - 0,89 (3H, multiplet);
1,16 - 1,38 (6H, multiplet);
377
1,32 (9H, singlet);
1,65 - 1,77 (2H, multiplet);
2,63 - 2,75 (2H, multiplet);
3,44 - 3,53 (1H, multiplet);
3,71 (3H, singlet);
3,83 (3H, singlet);
3,91 (3H, singlet);
5,50 (1H, široký singlet);
6,68 (1H, široký singlet);
6,67 (1H, dublet, J = 8,6 Hz)
6,91 (1H, dublet, J = 8,6 Hz)
7,17 (1H, singlet);
7,42 (1H, dublet, J = 8,6 Hz)
7,49 (1H, dublet, J = 1,2 Hz)
7,64 (1H, dublet dubletů, J =
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1:
3528, 3475, 3414, 2961, 2934, 2874, 2860, 1676, 1588, 1495, 1466, 1419, 1377, 1278, 1097.
Příklad 208
N-(2-terc.butyl-5-(Ν'-2-thiazolylkarbamoyl)fenyl]-3-(2,3,4trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 471)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3 -(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74A) a 2-aminothiazol a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 - 0,88 (3H, multiplet);
1,14 - 1,33 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
378
1,44 - 1,96 (3H, multiplet);
2,72 (2H, dublet, J = 8,0 Hz);
3,40 - 3,50 (IH, multiplet);
3,65 (3H, singlet);
3,76 (3H, singlet);
3,93 (3H, singlet);
6,72 (IH, dublet, J = 8,6 Hz) ;
6,94 (IH, dublet, J = 8,6 Hz);
7,00 (IH, dublet, J = 3,3 Hz);
7,21 (IH, široký singlet);
7,47 - 7,50 (2H, multiplet);
7,56 (IH, dublet, J = 2,0 Hz);
7,75 (IH, dublet dubletů, J = 2,0 Hz & 8,5 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1;
3414, 2962, 2934, 1676, 1601, 1537, 1495, 1466, 1320, 1282, 1096.
Příklad 209
N-[2-terc.butyl-5-(N'-3-pyridylkarbamoyl)fenyl]-3-(2,3,4- , trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 472)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 74A) a 3-aminopyridin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako oranžová, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 - 0,88 (3H, multiplet);
1,17 - 1,31 (6H, multiplet);
1,33 (9H, singlet);
1.62 - 1,80 (2H, multiplet);
2.62 - 2,80 (2H, multiplet);
379
3,44 - 3,53 (IH, multiplet); 3,68 (3H, singlet);
3,74 (3H, singlet);
3,91 (3H, singlet);
6,64 (IH, dublet , J = 8,6 Hz) ;
6,92 (IH, dublet , J = 8,6 Hz);
7,24 (IH, široký singlet);
7,31 (IH, dublet dubletů, J = 4,8 Hz & 8,4 Hz) ;
7,45 - 7,48 (2H, multiplet); -
7,70 (IH, dublet dubletů, J = 2,0 Hz & 8,4 Hz) ;
8,25 - 8,30 (IH, multiplet);
8,38 (IH, dublet dubletů, J = 1,3 HZ & 4,6 Hz);
8,73 - 8,76 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3666, 3428, 2962, 2934, 1731, 1679, 1530, 1496, 1466, 1421, 1297, 1096.
Příklad 210
N-{2-terc.butyl-5-[2-N'-(2-pyridyl)karbamoylethyl]fenyl} -3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 473)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl) fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 79) a 2-aminopyridin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 - 0,87 (3H, multiplet);
1,15 - 1,38 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,64 - 1,80 (2H, multiplet);
380
2,53 - 2,77 (4H, multiplet);
2.91 (2H, triplet, J = 7,9 Hz);
3,51 - 3,61 (1H, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
3,85 (3H, singlet);
3.91 (3H, singlet);
6.65 (1H, singlet);
6,70 (1H, dublet, J = 8,6 Hz);
6,90 - 7,05 (4H, multiplet);
7,23 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);
7.65 - 7,72 (1H, multiplet);
8,21 - 8,31 (2H, multiplet);
8,41 (1H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3417, 2961, 2933, 1687, 1597, 1578, 1514, 1495, 1465, 1434, 1301, 1097.
Příklad 211
N-[2-terc.butyl-5-(2-N'-methylkarbamoylethyl)fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 474)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Příkladu 8, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl) fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 79) a methylamin a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,83 - 0,87 (3H, multiplet);
1,13 - 1,37 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,55 - 1,78 (2H, multiplet);
2,34 (2H, triplet, J = 8,2 Hz);
381
2,58 - 2,83 (4H, multiplet);
2,74 (3H, dublet, J = 4,9 Hz);
3,44 - 3,58 (1H, multiplet);
3,76 (3H, singlet);
3,84 (3H, singlet);
3.91 (3H, singlet);
5.91 (1H, široký singlet);
6,64 - 6,72 (2H, multiplet);
6.91 - 7,0 (2H, multiplet);
7,03 (1H, široký singlet);
7,21 (1H, dublet, J = 8,1 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmqy cm-1:
3463, 3394, 2961, 2934, 1668, 1495, 1466, 1419, 1296, 1276, 1260, 1097.
Příklad 212
N-(2-terc.butyl-5-[N'-3-(1H)-pyrazolylkarbamoyl]fenyl}-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 679)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 141, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 25) a 3-aminopyrazol a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá, pěné podobná látka.
»
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,73 - 0,89 (3H, multiplet);
1,10 - 1,39 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,52 - 1,80 (2H, multiplet);
2,70 (2H, dublet, J = 7,7 Hz);
3,55 - 3,69 (1H, multiplet);
3,82 (3H, singlet);
382
3,84 (3H, singlet);
4,08 (2H, široký
5,95 (1H, dublet,
6,76 (1H, dublet,
6,83 (1H, dublet,
7,01 (1H, triplet
7,17 (1H, široký ,
7,45 (1H, dublet,
7,78 (1H, dublet,
7,87 (1H, dublet,
8,07 (1H, dublet,
singlet);
J = 3,0 Hz) ; J = 8,1 Hz); J = 7,2 Hz);
J = 8,1 Hz); iinglet) ;
J = 8,6 Hz) ;
J = 8,6 Hz);
J = 1,2 Hz);
J = 2,7 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1;
3486, 3403, 2961, 2933, 1687, 1618, 1575, 1479, 1375, 1277.
Příklad 213 j
N-{2-terc.butyl-5-[2-N'-(2-thiazolyl)karbamoylethyl]fertýl}-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 340) Ά
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 8, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak !
je popsáno v Přípravě 77) a získá se sloučenina uvedená v'* nadpisu jako bezbarvé krystaly. :
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13) ppm;
0,82 - 0,85 (3H, multiplet);
1,11 - 1,31 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,64 - 1,81 (2H, multiplet);
2,69 (2H, dublet, J = 7,5 Hz);
2,78 (2H, triplet, J = 7,3 Hz);
2,98 (2H, triplet, J = 7,3 Hz);
i
383
3,62 - 3,67 (IH, multiplet);
3.84 (3H, singlet);
3.85 (3H, singlet];
6,79 (IH, dublet, J = 8,0 Hz);
6,84 (IH, dublet, J = 7,6 Hz); 6,95 - 6,97 (2H, multiplet); 7,04 (IH, triplet, J = 8,0 Hz);
7,10 (2H, singlet);
7,23 (IH, dublet, J = 8,0 Hz); 7,41 (IH, dublet, J = 3,6 Hz); 11,3 (IH, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3412, 3173, 2961, 2934, 1731, 1687, 1563, 1536, 1480, 1274, 1167.
Příklad 214
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[5-chlor-2-methoxy-4-(3-propylsulfonylpropoxy)fenyl]heptanamid (Sloučenina č. 666)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-[5-chlor-2-methoxy-4-(3-propy1sulfonylpropoxy)fenyl]heptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 3IX) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 144 až 150 'C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet);
1,05 - 1,40 (4H, multiplet);
1,10 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,33 (9H, singlet);
1,53 - 1,82 (2H, multiplet); , . .
384
1,82 - 2,02 (2H, multiplet);
2,30 - 2,44 (2H, multiplet);
2,67 (2H, dublet, J = 7 Hz);
2,94 - 3,04 (2H, multiplet);
3,25 (2H, triplet, J = 7 Hz);
3,45 - 3,61 (1H, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
4,17 (2H, triplet, J = 7 Hz);
5,40 - 5,61 (1H, široké);
6,12 - 6,38 (1H, široké);
6,48 (1H, singlet);
7,04 - 7,68 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) v^y cm-1:
3346, 3183, 1656, 1612, 1506, 1306, 1201, 1127, 1073, 1033.
Příklad 215
N-(2-terc.butyl-5-karbaomylfenyl)-3-(4-butyryl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 277)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 99, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-butyryl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 64D) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 189 až 190 *C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,87 (3H, dublet, J = 7 Hz);
0,89 (3H, dublet, J = 7 Hz);
0,99 (3H, dublet, J = 7 Hz);
1,29 (9H, singlet);
1,47 - 1,69 (2H, multiplet);
385
1,70 - 1,86 (IH, multiplet);
1,75 (2H, sextet , J = 7 Hz);
2,62 - 2,80 (2H, multiplet);
2,91 (2H, triplet, J = 7 Hz)
3,70 - 3,83 (IH, multiplet);
3,89 (3H, singlet);
5,27 - 5,61 (IH, široké);
6,05 - 6,40 (IH, široké);
7,08 - 7,71 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
1684, 1657, 1611, 1532, 1462, 1414, 1302, 1250, 1194, 1163, 1123.
Příklad 216
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[4-(1-hydroxybutyl)-2-methoxyfenyl]-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 233)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 128, ale použije se N-(2-terč.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-butyryl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 215) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) δ ppm:
0,87 (3H, dublet, J = 7 Hz) ;
0,91 (3H, dublet, J = 7 Hz);
0,92 (3H, dublet, J = 7 Hz);
1.31 (4,5H, singlet);
1.32 (4,5H, singlet);
1,35 - 1,70 (5H, multiplet);
1,68 - 1,84 (2H, multiplet);
2,60 - 2,80 (2H, multiplet);
2,94 - 3,02 (0,5H, široké);
386
3,11 -3,20 (0,5H, široké);
3,58 - 3,75 (1H, multiplet);
3,78 (1,5H, singlet);
3,82 (1,5H, singlet);
4,59 - 4,69 (1H, multiplet);
5,32 - 5,57 (1H, široké);
6,18 - 6,46 (1H, široké);
6,90 - 7,50 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1660, 1614, 1560, 1515, 1465, 1419, 1366, 1254, 1159, 1119, 1039.
Příklad 217
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-propionyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 667)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v ůsí. Příkladu 99, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-propionyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 64E) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 186,5 až 187 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,86 (3H, dublet, J = 7 Hz);
0,89 (3H, dublet, J = 7 Hz);
1,21 (3H, triplet, J = 7 Hz) ,Ι, 29 (9H, singlet);
1,48 - 1,61 (2H, multiplet) ,Ι, 7 2 - 1,87 (1H, multiplet);
2,62 - 2,83 (2H, multiplet);
2,97 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
3,70 - 3,85 (1H, multiplet);
387
3,89 (3H, singlet);
5,34 - 5,75 (1H, široké);
6,01 - 6,40 (1H, široké);
7,08 - 7,81 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1680, 1655, 1612, 1533, 1500, 1465, 1450, 1412, 1383, 1366, 1254.
Příklad 218
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[4-(1-hydroxypropyl)-2 -methoxyfenyl]-5-methylhexanamid (Sloučenina č. 668)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 128, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-propionyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 217) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,87 (3H, dublet, J - 7 Hz);
0,91 (3H, dublet, J = 7 Hz);
0,92 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1.31 (4,5H, singlet);
1.32 (4,5H, singlet);
1,26 - 1,76 (3H, multiplet);
1,64 - 1,90 (2H, multiplet);
2,61 - 2,78 (2H, multiplet);
2,90 - 2,99 (0,5, široké);
3,10 - 3,19 (0,5H, široké);
3,59 - 3,78 (1H, multiplet);
3,78 (1,5H, singlet);
3,81 (1,5H, singlet);
4,50 - 4,62 (1H, multiplet);
388
5,30
6,10
6,89
5,64 (IH, široké);
6,40 (IH, široké);
7,51 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1;
1659, 1613, 1557, 1514, 1464, 1420, 1366, 1254, 1160, 1119, 1040.
Příklad 219
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl)-2-methoxyfenyl)heptanamid (Sloučenina č. 585)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)heptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 96) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,05 - 1,40 (4H, multiplet);
1.27 (3H, dublet, J = 7 Hz);
1.28 (3H, dublet, J = 7 HZ);
1,33 (9H, singlet);
1,69 - 1,84 (2H, multiplet);
2,66 - 2,83 (2H, multiplet);
3,19 (IH, septet, J = 7 Hz);
3,62 - 3,80 (IH, multiplet);
3,72 (3H, singlet);
5,40 - 5,72 (IH, široké);
5,90 - 6,26 (IH, široké);
7,05 - 7,79 (7H, multiplet);
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
389
3350, 1661, 1615, 1493, 1404, 1302, 1248, 1138, 1032, 837.
Příklad 220
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylmethylfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)heptanamid (Sloučenina č. 677)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxymethylfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)heptanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 97) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) S ppm:
0,85
1,03
1,30
1,70
2,64
3,20
3,46
3.62 3,90 5,32
5.62 6,98 7,28 (3H, triplet, J = 7 Hz);
- 1,37 (10H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,85 (2H, multiplet);
- 2,81 (2H, multiplet); (1H, septet, J = 7 Hz); (2H, singlet);
- 3,78 (1H, multiplet); (3H, singlet);
- 5,45 (1H, široké);
- 5,77 (1H, široké);
- 7,12 (3H, multiplet);
- 7,51 (4H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3339, 3212, 1665, 1516, 1493, 1403, 1302, 1247, 1139, 1032.
Příklad 221
390
Ν-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-isobutyryl fenyl)oktanamid (Sloučenina č. 660)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3-(2-methoxy-4-isobutyrylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 98) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,92 (3H, multiplet);
1,10 - 1,36 (6H, multiplet);
1.19 (3H, dublet, J = 7 Hz);
1.20 (3H, dublet, J = 7 Hz);
1,29 (9H, singlet);
1,70 - 1,86 (2H, multiplet);
2,65 - 2,87 (2H, multiplet);
3,52 (IH, septet, J = 7 Hz);
3,59 - 3,72 (IH, multiplet); 3,89 (3H, singlet);
5.20 - 5,70 (IH, široké);
5,94 - 6,45 (IH, široké);
7,08 - 7,77 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm“1:
1657, 1615, 1603, 1466, 1414, 1379, 1368, 1256, 1206,
1156.
Příklad 222
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methoxyfenyl]oktanamid (Sloučenina č. 658)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 128, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoyl391 fenyl)-3-(2-methoxy-4-isobutyrylfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 221) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 162 až 163 ’C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,76 (1,5H, dublet, J = 7 Hz);
0,77 (1,5H, dublet, J = 7 Hz);
0,78 - 0,91 (3H, multiplet);
1,01 <1,5H, dublet, J = 7 Hz);
1,02 (1,5H, dublet, J=7Hz);
1,12 - 1,40 (6H, multiplet);
1,32 (4,5H, singlet);
1,33 (4,5H, singlet);
1,68 - 1,81 (2H, multiplet);
1,83 - 2,02 (1H, multiplet);
2,68 - 2,83 (2H, multiplet);
2,97 - 3,09 (1H, široké);
3,41 - 3,63 (1H, multiplet);
3,78 (1,5H, singlet);
3,81 (1,5H, singlet);
4,29 (0,5H, dublet J = 7 Hz);
4,32 (0,5H, dublet, J = 7 Hz);
5,21 - 5,67 (1H, široké);
5,95 - 6,40 (1H, široké);
6,84 - 7,52 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm
1660, 1614, 1515, 1466, 1419, 1396, 1379, 1366, 1253, 1041.
Příklad 223
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (Sloučenina č. 579)
392
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 99) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěné podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,74
1,05
1.27
1.28 1,33 1,66 2,63 3,19 3,65 3,91 3,52 6,07 7,08 7,29 7,57
- 0,93 (3H, multiplet);
- 1,38 (6H, multiplet); (3H, dublet, J = 7 Hz); (3H, dublet, J = 7 Hz); (9H, singlet);
- 1,85 (2H, multiplet);
- 2,85 (2H, multiplet); (IH, septet, J = 7 Hz);
- 3,78 (IH, multiplet); (3H, singlet);
- 5,81 (IH, široké);
- 6,48 (IH, široké);
- 7,22 (IH, široké);
- 7,50 (4H, multiplet);
7,79 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1;
1661, 1614, 1558, 1518, 1493, 1466, 1404, 1367, 1302, 1265, 1250, 1138, 1092, 1032.
Příklad 224
N-(2-terc.butyl5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-butyrylfenyl)hexanamid (Sloučenina č. 673)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-butyrylfenyl)hexanamid (připraven jak je
393 popsáno v Přípravě 100) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 193 až 194 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,88 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,00 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,12 - 1,34 (2H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1.68 - 1,88 (2H, multiplet);
1,76 (2H, sextet, J = 7 Hz);
2.68 - 2,85 (2H, multiplet);
2,91 (2H, triplet, J = 7 Hz);
3,61 - 3,77 (1H, multiplet);
3,89 (3H, singlet);
5,40 - 5,66 (1H, široké);
6,03 - 6,30 (1H, široké);
7,08 - 7,78 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
1682, 1522, 1464, 1414, 1366, 1304, 1254, 1198, 1167, 1136, 1102.
Příklad 225
N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-(1-hydroxybutyl)-2-methoxyfenyl)]hexanamid (Sloučenina č. 674)
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 128, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2-methoxy-4-butyrylfenyl)hexanamid (připraven jak je popsáno v Příkladu 224) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ
394 ppm:
0,89 (3H, triplet, J = 7 Hz); 0,93 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,12 - 1,40 (2H, multiplet);
1,31 (4,5H, singlet);
1,32 (4,5H, singlet;
1,50 - 1,80 (2H, multiplet);
1,64 - 1,88 (4H, multiplet);
2,65 - 2,80 (2H, multiplet);
2,78 - 2,99 (0,5H, široké);
3,00 - 3,17 (0,5H, široké);
3,48 - 3,68 (1H, multiplet);
3,78 (1,5H singlet);
3,82 1,5H, singlet);
4,60 - 4,70 (1H, multiplet);
5,30 - 5,59 (1H, široké);
6,04 - 6,30 (1H, široké);
6,90 - 7,52 (7H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1:
1657, 1615, 1559, 1520, 1462, 1418, 1254, 1159, 1109, 1073, 1038.
395
Příprava 1
Ethyl 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-ethoxykarbonyl-2-propenoát
Roztok 10,0 g (60,2 mmol) 2,4-dimethoxybenzaldehydu,
10,6 g (66,3 mmol) diethylmalonátu, 0,19 g (1,6 mmol) kyseliny benzoové a 0,20 ml (2,0 mmol) piperidinu v 43 ml benzenu se zahřívá pod zpětným chladičem 16 hodin, přičemž se odstraní vzniklá voda. Ke konci této doby se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se zředí směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1, zředěný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se vysuší. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru a hexanu a získá se 17,1 g (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystaly, tající při teplotě 40 až 41 ’C (ze směsi diisopropyletheru a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,28 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,32 (3H, triplet, J = 7 Hz);
3.83 (3H, singlet);
3.84 (3H, singlet);
4,23 - 4,36 (4H, multiplet);
6.44 (IH, singlet);
6.45 (IH, dublet, J = 8,5 Hz);
7,36 (IH, dublet, J = 8,5 Hz);
8,06 (IH, singlet);
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vfflax cm“1:
1719, 1605, 1576, 1503, 1468, 1451, 1377, 1362, 1318,
396
1298, 1246, 1213.
Příprava 2
Diethyl 2-[l-(2,4-dimethoxyfenyl)hexyl]malonát
Roztok 9,15 g (29,7 mmol) ethyl 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-ethoxykarbonyl-2-propenoátu (připraven podle postupu uvedeném v Přípravě 1) v 9 ml diethyletheru se přidá k k 72 ml (36 mmol) 0,5 M ledem ochlazeného roztoku pentylmagnesiumbromidu v diethyletheru a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové v ledu a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografii přes 200 g silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:1 jako eluentu a získá se 8,65 g (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v nadpise jako olejovitá látkáv
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,73 - 0,85 (3H, multiplet);
0,97 (3H, triplet);
1,00 - 1,32 (6H, multiplet);
1,28 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,47 - 1,62 (1H, multiplet);
1,66 - 1,85 (1H, multiplet);
3,46 - 3,66 (1H, multiplet);
3,78 (3H, singlet);
3,80 (3H, singlet);
3,82 - 3,96 (3H, multiplet);
4,21 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
6.39 (1H, dublet, J = 8 Hz);
6.40 (1H, singlet);
397
7,00 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1754, 1733, 1613, 1587, 1508, 1466, 1421, 1369, 1292,
1263, 1209, 1158, 1136, 1037.
Příprava 3
3-(2,4-Dimethoxyfenyl)oktanová kyselina
3(i) 2-(1-(2,4-Dimethoxyfenyl)hexyl]malonová kyselina
Roztok 4,40 g (110 mmol) hydroxidu sodného v 14 ml vody se přidá k roztoku 8,37 g (22,00 mmol) diethyl-2-[l-(2,4-dimethoxyf enyl ) hexyl ]maloná tu (připraven podle postupu uvedeném v Přípravě 2) v 50 ml ethanolu a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se za sníženého tlaku odstraní ethanol. Vzniklá směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a získá se 6,57 g sloučeniny uvedené v nadpise jako pěnovítá látka.
3(ii) 3-(2,4-Dimethoxyfenyl)oktanová kyselina
Roztok 6,57 g 2-C1—(2,4-dimethoxyfenyl)hexyl]malonové kyseliny (připravena podle postupu uvedeném ve stupni (i) shora] v 60 ml xylenu se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 1:0 až 10:1 jako eluentu a získá se 4,55 g (celkový
398 výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v nadpise jako krystaly, tající při 52 až 53 “C (z hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,78
1,06
1,50
2,58
3,39
3,77
3,79
6,42
7,01
- 0,91 (3H, multiplet);
- 1,32 (6H, multiplet);
- 1,76 (2H, multiplet);
- 2,69 (2H, multiplet); (1H, kvintet, J = 7,5 Hz); (3H, singlet);
(3H, singlet);
- 6,49 (2H, multiplet,; (1H, dublet, J = 8,5 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“x:
1701, 1612, 1587, 1504, 1466, 1437, 1421, 1319, 1294, 1265, 1209, 1155, 1124, 1045.
V
Příprava 4 ”/M
Methyl-4-butyl-nitrobenzoát ml (0,15 mol) oxalylchloridu se přidá za chlazení ledem k roztoku 20,9 g (0,094 mol) 4-terc.butyl-3-nitrobenzoové kyseliny v 200 ml methylenchloridu a ke vzniklé směsi se přidá 0,3 ml dimethylformamidu. Po skončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá 4 hodiny. Ke konci této doby se odstraní přebytek reakčních složek a rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v 150 ml methylenchloridu. Za chlazení ledem se k roztoku přidá 19 ml (0,25 mol) pyridinu a 6,0 ml (0,15 mol) methanolu a vzniklá směs se míchá 30 minut za chlazení ledem a potom 30 minut při teplotě místnosti. Ke konci této doby se reakční směs ochladí přidáním vody a rozpouštědlo se odstraní destilací za
399 sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou v uvedeném pořadí a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 22,7 g sloučeniny uvedené v nadpise jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1731, 1618, 1536, 1437, 1371, 1298, 1266, 1248, 1124.
Příprava 5
2-terc.butyl-5-methoxykarbonylanilin g zinkového prášku a 8 ml kyseliny octové se přidá k roztoku 22,7 g methyl 4-terc.butyl-3-nitrobenzoátu (připraven podle postupu uvedeném v Přípravě 4) ve 400 ml methanolu a vzniklá směs se míchá 40 minut. Ke konci této doby se přidá dalších 26,6 g zinkového, prášku (celkové množství 66,6 g).
K reakčni směsi se přidá během 1,5 hodiny po kapkách 20 ml kyseliny octové a vzniklá směs se míchá 2 hodiny. Ke konci této doby se reakčni směs zředí směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 10:1 a zředěná směs se filtruje za použití Celitu (ochranná známka). Filtrát se koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, jedenkrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát vodou. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 150 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 30:1 až 4:1 jako eluentu a získá se 16,5 g sloučeniny uvedené v nadpise jako olejovitá látka, tj. 85% výtěžek vztaženo na výchozí materiál použitý v Přípravě 4.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ
400 ppm:
1,43 (9H, singlet);
3,88 (3H, singlet);
3,93 (2H, široký singlet);
7,26 - 7,41 (3H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
3499, 3387, 3237, 1715, 1626, 1568, 1437, 1418, 1308, 1239, 1123.
Příprava 6
N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyloktanamid
0,64 ml (7,4 mmol) oxalylchloridu se přidá k roztoku 1,03 g (3,7 mmol) 3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanové kyseliny (připravena podle postupu popsaném v Přípravě 3) a katalytickému množství dimethylformamidu v 10 ml :'-~ methylenchloridu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu.
Rozpouštědlo a zbytek reakčních složek se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanoylchlorid. Roztok tohoto chloridu kyseliny v 9 ml methylenchloridu se potom přidá po kapkách k ledem chlazenému roztoku 772 mg (3,7 mmol) 2-terc.butyl-5-methoxykarbonylanilinu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 5) a 2 ml pyridinu v 5 ml methylenchloridu během dvou minut. Teplota reakční směsi se nechá zvýšit na teplotu místnosti a směs se míchá 20 minut. Ke konci této doby se reakční směs ochladí přidáním vody, reakční směs se zředí směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 a zředěný roztok se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a čistí se sloupcovou
401 chromatografií přes 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:3 jako eluentu a získá se 1,66 g (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,81 - 0,87 (3H, multiplet);
1,18 - 1,31 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,68 - 1,76 (2H, multiplet);
2,62 - 2,79 (2H, multiplet);
3,47 - 3,58 (IH, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
3,87 (3H, singlet);
6,43 - 6,50 (2H, multiplet);
7,01 (IH, široký singlet);
7,12 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,40 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,75 - 7,79 (IH, multiplet);
7,93. (IH, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1:
1725, 1651, 1613, 1507, 1464, 1300, 1264, 1210, 1123,
1038.
Příprava 7
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid
3,5 ml (7,0 mmol) 2 N vodného hydroxidu sodného se přidá k roztoku 1,64 g (3,48 mmol) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonyl fenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenol)oktanamidu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 6) v 30 ml methanolu a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a potom se
402 odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 1,13 g (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, tající při teplotě 153 až 154 ’C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,82 - 0,88 (3H, multiplet);
1,20 - 1,35 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,69 - 1,77 (2H, multiplet);
2,66 - 2,80 (2H, multiplet);
3,47 - 3,59 (IH, multiplet);
3,78 (6H, singlet);
6,44 - 6,52 (2H, multiplet); -7,01 (IH, široký singlet);
7,13 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,42 (IH, dublet, J = 8 Hz);
7,82 (IH, dublet) J = 8 Hz);
7,89 (IH, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm”1:
1694, 1652, 1612, 1507, 1465, 1291, 1209, 1157, 1126, 1038.
Příprava 8
N-[2-terc.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl] -3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid
1,24 ml (14,3 mmol) oxalylchloridu a 2 kapky dimethylformamidu se přidají k roztoku 2,67 g (9,54 mmol)
403
3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanové kyseliny (připravena podle postupu popsaném v Přípravě 2) v 30 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo a přebytek reakčních složek destilací za sníženého tlaku. Takto získaný chlorid kyseliny se rozpustí v 20 ml methylenchloridu a k vzniklé směsi se za chlazení ledem přidají 2 ml pyridinu. Po kapkách se během 3 minut přidá roztok 2,80 g (9,56 mmol) 2-terc.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)anilinu (připraven podle postupu uvedeném v Přípravě 12) v 10 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. Ke konci této doby se reakce ochladí přidáním vody, rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá sloučenina uvedená v nadpisu, tající při teplotě 117 až 118 ’C.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3272, 1652, 1612, 1586, 1506, 1464, 1418, 1290, 1258,
1208, 1157, 1110.
Příprava 9
N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyf enyl)oktanamid
0,1 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá za míchání a chlazení ledem k roztoku 460 mg (0,828 mol) N-[2-terc.butyl-5-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenylJoktanamidu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 8) ve směsi 9 ml methanolu a 1 ml methylenchloridu a vzniklá směs se, nechá stát při stejné
404 teplotě 40 minut a potom se zředi diethyletherem. Zředěný roztok se promyje dvakrát s vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se 353 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 125 až 126 eC.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,76 - 0,92 (3H, multiplet);
1,09 - 1,35 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,59 - 1,79 (2H, multiplet);
2.57 - 2,81 (2H, multiplet);
3,49 (1H, kvintet, J = 7,5 Hz);
3,78 (6H, singlet);
4.58 (2H, singlet);
6,41 - 6,51 (2H, multiplet);
7,01 - 7,38 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3248, 1672, 1614, 1587, 1527, 1508, 1460, 1419, 1363, 1296, 1261, 1209, 1157, 1047.
Příprava 10
2-terc.buty1-5-hydroxymethyl-l-nitrobenzen
Roztok 3,12 28,8 mmol ethylchlorformiátu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k roztoku 6,0 g (26,9 mmol)
4-terc.butyl-3-nitrobenzoové kyseliny a 3,12 g (30,9 mmol) triethylaminu v 60 ml tetrahydrofuranu během 10 minut za chlazení a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 45 minut. Ke konci této doby se reakční směs filtruje přes Celit
405 (ochranná známka) a sraženina se promyje tetrahydrofuranem. Spojený roztok filtrátu a promývací kapaliny se přidá po kapkách k roztoku 3,76 g (99,5 mmol) borohydridu sodného ve směsi 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml vody za chlazení během 25 minut a směs se míchá při stejné teplotě 2 hodiny. Ke konci této doby se z reakční směsi odstraní tetrahydrofuran odpařením za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití gradientově eluční metody se směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 20:80 až 30:70 jako eluentu a získá se 5,24 g (výsledek 93%) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,40 (9H, singlet);
4,69 (2H, dublet, J = 5 Hz);
7,33 (IH, singlet);
7,41 (2H, dublet, J = 9,5 Hz);
7,53 (IH, dublet, J = 9,5 Hz);
Příprava 11
2-terc.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)-1-nitrobenzen
4,15 g (27,5 mmol) terc.butyldimethylsilylchloridu, 3,85 ml (27,6 mmol) triethylaminu a 815 mg (0,503 mmol) 4-N,Ndimethylaminopyridinu se přidá za chlazení ledem k roztoku
5,24 g (25,0 mmol) 2-terc.butyl-5-hydroxymethyl-l-nitrobenzenu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 10) v 50 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při teplotě
406 místnosti 40 minut. Reakční směs se zředí směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 a zředěný roztok se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako eluentu a získá se 8,04 g (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovítá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1: ’ 1533, 1472, 1464, 1367, 1255, 1215, 1157, 1105, 1007,
939.
Příprava 2
2-terc.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)anilin g (1,24 mol) zinkového prášku se přidá k roztoícu
25,19 g (77,9 mmol) 2-terc.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl )-l-nitrobenzenu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 11) v 270 ml methanolu a potom se přidá 10,8 ml kyseliny octové za chlazení. Po ustoupení exothermní reakce se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny, potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti a filtruje se na Celitu (ochranná známka) a použitý zinek se promyje methanolem. Filtrát se spojí s promývací kapalinou a spojená směs se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 22,9 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka. Sloučenina se může použít bez čištění.
407
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1: 3493, 3385, 1622, 1572, 1508, 1470, 1464, 1423, 1367, 1304, 1255, 1095.
Příprava 13
2-terc.butyl-5-kyanmethy1-1-nitroben zen
629 mg (5,49 mmol) mesylchloridu a potom 566 mg (5,60 mmol) triethylaminu se přidá za chlazení ledem k roztoku 1,12 g (5,35 mmol) 2-terc.butyl-5-hydroxymethyl-l-nitrobenzenu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 10) v 20 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při téže teplotě po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs ochladí přidáním vody a z reakční směsi se odstraní methylenchlorid destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje třikát vodou a potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se mesylderivát. Takto získaný mesylderivát se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 313 mg (6,39 mmol) kyanidu sodného a potom
1,20 g (8,00 mmol) jodidu sodného. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje několikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný.
Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 20 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 8:1 až 5:1 jako eluentu a získá se 1,10 g (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
408
1,40 (9H, singlet);
3,77 (2H, singlet);
7,28 - 7,62 (3H, multiplet).
Příprava 14
Methyl 2-(4-terc.butyl-3-aminofenyl)acetát
14(i) Methyl 2-(4-terc.butyl-3-nitrofenyl)acetát
1,50 g (6,87 mmol) 2-terc.butyl-5-kyanmethyl-l-nitrobenzenu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 13) se přidá ke směsi 4,1 ml vody a 4,1 ml koncentrované vodné kyseliny sírové a směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 160 ’C po dobu 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs nalije do ledově vody a vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi í8 ml benzenu a 2 ml ? methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 4,50 ml (9,0 mmol) 10% hmot./hmot. trimethylsilyldiazomethanu v hexanu.
Vzniklá směs se míchá 40 minut. Ke konci této doby se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku a koncentrát se čistí sloupcovou chroamtografií přes 100 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:1 jako eluentu a získá se 1,46 g (výtěžek 85 % vztaženo na sloučeninu v Přípravě 13) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, teploty tání 92 až 95 *C (ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 8 ppm:
1,39 (9H, singlet);
409
3,63 (2H, singlet);
3,72 (3H, singlet);
7,23 - 7,27 (1H, multiplet);
7,33 - 7,39 (1H, multiplet);
7,47 - 7,54 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1;
3440, 1738, 1731, 1531, 1373, 1346, 1192, 1174, 998, 814.
14(ii) Methyl 2-(4-terc.butyl-3-aminofenyl)acetát
5,52 g (84,4 mmol) zinkového prášku se přidá k suspenzi 1,06 g (4,21 mmol) methyl 2-(4-terc.butyl-3-nitrofenyl)acetátu [připraven jak popsáno ve stupni (i) shora] v 30 ml methanolu a postupně se přidá ke směsi kyselina octová ve čtyřech 0,8 ml částech během 1 hodiny. Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se zředí ethylacetátem. Směs se filtruje přes Celit (ochranná známka). Filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se znovu rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 50 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 a získá se 870 g (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) & ppm;
1,40 (9H, singlet);
3,50 (2H, singlet);
410
3,68 (3H, singlet);
3,68 (2H, široký singlet);
6,55 - 6,68 (2H, multiplet);
7,15 - 7,21 (1H, multiplet);
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
3490, 3380, 1736, 1624, 1570, 1511, 1426, 1302, 1258, 1156, 1017.
Příprava 15
4-terč.butyl-3- [ 3 - (2,4-dimethoxyfenyl)oktanoy1]aminofeny1octová kyselina
15(i) Methyl 4-terc.butyl-3-[3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanoy1] aminofenylacetát
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 8, ale jako vstupní látky se použijí sloučeniny připravené v Přípravě 3 a 14 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,13 - 1,34 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1,62 - 1,79 (2H, multiplet);
2,55 - 2,80 (2H, multiplet);
3,42 - 3,58 (1H, multiplet);
3,54 (2H, singlet);
3,68 (3H, singlet);
3,78 (6H, singlet);
6,39 - 6,51 (2H, multiplet);
6,95 - 7,15 (3H, multiplet);
411
7,20 - 7,33 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1: 3231, 1740, 1655, 1613, 1507, 1291, 1260, 1208, 1158, 1038, 834.
15(ii) 4-terc.butyl-3-[3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanoyl]aminofenyloctová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Přípravě 7, ale jako vstupní látka se použije methyl 4terc.butyl-3-[3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanoyl]aminofenylacetát [připraven postupem popsaným ve stupni (i) shora] a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako viskózní látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,15 - 1,35 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet); v
1,65 - 1,79 (2H, multiplet);
2,58 - 2,80 (2H, multiplet);
3,42 - 3,58 (1H, multiplet);
3,56 (2H, singlet);
3.77 (3H, singlet);
3.78 (3H, singlet);
6,41 - 6,51 (2H, multiplet);
7,00 - 7,20 (4H, multiplet);
7,26 - 7,34 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) v^^y cm“1:
3240, 1715, 1613, 1507, 1289, 1260, 1210, 1158, 1044, 835.
412
Příprava 16
2-terc.butyl-5-(3-terc.butyldimethylsilyloxypropyl)anilin
16(i) 2-terc.butyl-5-formyl-l-nitrobenzen
240 g oxidu manganičitého se přidá k roztoku 30 g (0,14 mol) 2-terc.butyl-5-hydroxymethyl-l-nitrobenzenu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 10) v 450 ml chloroformu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs filtruje, aby se odstranil oxid manganičitý a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:5 jako eluentu a získá se 27,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2975, 1706, 1612, 1537, 1369, 1061.
16(ii) 2-terc.butyl-5-[(E)-2-ethoxykarbonylethenyl]-l-nitrobenzen
8,0 g (0,18 mol) hydridu sodného (jako 55% hmot./hmot. disperze v minerálním oleji) se promyje dvakrát hexanem a suspenduje se v 250 ml dimethylformamidu. Potom se k suspenzi přidá za chlazení ledem roztok 31 ml (0,16 mol) ethyldiethylfosfonacetátu v 50 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Ke konci této doby se směs ochladí ledem a během 30 minut se přidá roztok 27 g (0,13 mol) 2-terc.butyl-5-formyl-l-nitrobenzenu [připraven podle postupu popsaném ve stupni (i) shora] v 50 ml dimethylformamidu a směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se zředí diethyletherem a zředěný roztok se promyje 10% hmot./hmot. vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou v uvedeném
413 pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:6 a získá se
20,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při 77 až 78 ’C (z ethylacetátu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
2973, 1708, 1645, 1535, 1372, 1317, 1188, 1036, 833.
16(iii) 2-terc.butyl-5-[(1E)-3-hydroxy-l-propenyl]-l-nitrobenzen
Roztok 9,24 g (33,4 mmol) 2-terc.butyl-5-[(E)-2-ethoxykarbonylethenyl]-l-nitrobenzenu [připraven podle postupu popsaném ve stupni (ii) shora] v 200 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -70 ’C v ledové acetonové lázni a po kapkách se během 45 minut přidá 100 ml (100 mmol) 1 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Vznikláěsměs se míchá dalších 30 minut. Ke konci této doby se teplota reakční směsi nechá zvýšit na 0 ’C a reakční směs se ochladí přidáním po kapkách směsi 4 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom nalije do 2 N ledové vodné kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 300 g silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 jako eluentu a získá se 7,06 g (90% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejová látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1:
3614, 1531, 1497, 1323, 1088, 1009, 970.
414
16(iv) 2-terc.butyl-5-[(IE)-3-(terč.butyldimethylsilyloxy)propenyl]-1-nitrobenzen
11,6 g (77 mmol) terc.butyldimethylsilanu, 7,8 g (77 mmol) triethylaminu a 0,76 g (6,2 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá za chlazení ledem k roztoku 14,5 g (62 mmol) 2-terc.butyl-5-[ (IE)-3-hydroxy-l-propenyl]-1-nitrobenzenu [připraven podle postupu popsaném ve stupni (iii) shora] ve 140 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá l hodinu. Ke konci této doby se reakční směs nalije do ledové vody a potom se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje 10% hmot./hmot. vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:15 a získá se 21 g sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při 33 až 34 ’C (z ethylacetátu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
2956, 2929, 2858, 1531, 1373, 1257, 1071, 837, 775.
16(v) 2-terc.butyl-5-(3-terc.butyldimethylsilyloxypropyl)anilin
Roztok 16,0 g 2-terc.butyl-5-[(IE)-3-(terč.butyldimethylsilyloxy) propenyl]-1-nitrobenzenu [připraven podle postupu popsaném ve stupni (iv) shora] v 800 ml diethyletheru se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny v přítomnosti 8,0 g 10% palladia na aktivním uhlí pod proudem vodíku. Ke konci této doby se reakční směs filtruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém
415 poměru 1:10 jako eluentu a získá se 12,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,05
0,91
1,41
1,78
2,53
3,64
3,77
6,49
6,58
7,13 (6H, singlet);
(9H, singlet);
(9H, singlet);
- 1,85 (2H, multiplet);
- 2,57 (2H, multiplet);
(2H, triplet, J = 6 Hz);
(2H, široký singlet);
(1H, dublet, J = 2 Hz);
(1H, dublet dubletů, J = 2 Hz, 8 Hz); (1H, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční 2957, 2931, 2859, spektrum (CHC13) vmax cm-1: 1621, 1101, 837.
Příprava 17
N-[2-terc.butyl.5-(3-hydroxypropyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid
17(i) N-[2-terc.butyl-5-(3-terč.butyldimethylsilyloxypropyl)f enyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 8, ale jako vstupní látky se použijí sloučeniny připravené v Přípravě 3 a 16 a acylací se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,05 (3H, singlet);
0,10 (3H, singlet);
416
0,74
0,90
1,10
1,26
1,65
2,50
2,56
3,42
3,63
3,78
6,40
6,90
- 0,88 (3H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,34 (6H, multiplet); (9H, singlet);
- 1,85 (4H, multiplet);
- 2,62 (2H, multiplet);
- 2,80 (2H, multiplet);
- 3,57 (1H, multiplet); (2H, triplet, J = 6,5 Hz); (6H, singlet);
- 6,50 (2H, multiplet);
- 7,26 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm“1:
1651, 1613, 1588, 1505, 1464, 1418, 1289, 1256, 1208, 1157, 1103.
17(ii) N-[2-terc.butyl-5-(3-hydroxypropyl)fenyl]-3-(2,4dimethoxyfenyl ) oktanamid .
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 9, ale jako vstupní látka se použije N-[2-terc.butyl-5-(3-terc.butyldimethylsilyloxypropyl)fenyl]-3-(2,4dimethoxyfenyl ] oktanamid [připraven postupem popsaným ve stupni (i) shora] a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako viskózní látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,76
1,04
1,27
1.58 1,76 2,55
2.59
- 0,90 (3H, multiplet);
- 1,37 (6H, multiplet)i (9H, singlet);
- 1,78 (2H, multiplet);
- 1,90 (2H, multiplet);
- 2,66 (2H, multiplet);
- 2,80 (2H, multiplet);
417 3,48 - 3,56 (IH, multiplet);
3,63 (2H, triplet, J = 6,5 Hz);
3,77 (3H, singlet);
3,79 (3H, singlet);
6,40 - 6,52 (2H, multiplet);
6,90 - 7,26 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1:
1655, 1613, 1588, 1507, 1464, 1418, 1364, 1289, 1260, 1208, 1157.
Příprava 18
N-[2-terc.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]-3-(2-trifluormethylfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 8, ale jako vstupní látka se použije
3-(2-trifluormethylfenyl)oktanová kyselina a získá sesloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka. í:
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm -¼
2959, 2932, 2860, 1683, 1515, 1472, 1422, 1314, 1161, 1124, 1037, 839.
Příprava 19
N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethy1)fenyl]-3-(2-trifluormethylfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 9, ale jako vstupní látka se použije N-[2-terc.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]—3—(2— trifluormethylfenyl)oktanamid (připraven postupem popsaným v Přípravě 18) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 147 až 147,5 .‘C (z ethylacetátu
418 a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3608, 3461, 2961, 2933, 1683, 1518, 1314, 1161, 1125,
1037.
Příprava 20
N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2-trifluormethylfenyl)oktanamid
5,6 g oxidu manganičitého se přidá k roztoku 560 mg (1,3 mmol) N-[2-terc.butyl-5-hydroxymethyl)fenyl] -3- (2-trifluormethyl fenyl ) oktanamidu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 19) v 20 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se filtruje za použití Celitu (ochranná známka) a použitý oxid manganičitý se několikrát promyje methylenchloridem. Filtrát se spojí s promývací kapalinou a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako eluentu a získá se 511 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3469, 2962, 2933, 1699, 1609, 1571, 1424, 1378, 1314,
1161, 1125, 1037.
Příprava 21
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-trifluormethylfenyl)oktanamid
1,2 ml 1,6 M Jonesova činidla se přidá k roztoku 426 mg (1,0 mmol) N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2-trifluormethyl
419 fenyl)oktanamidu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 20) v 8 ml acetonu za chlazení ledem a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs promyje třikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 396 mg (90% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu, jako krystaly, tající při teplotě 199 až 200 ’C (z ethylacetátu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3249, 2960, 2932, 2872, 1696, 1650, 1610, 1523, 1425, 1313, 1157, 1124, 1037, 770.
Příprava 22
N-(2-terc.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl3 -3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 8, ale jako vstupní látka se použije
3-(2,3-dimethylfenyl)oktanová kyselina a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
2959, 2932, 2859, 1679, 1479, 1260, 1088, 1006.
Příprava 23
N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethyl)fenyl]-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 9, ale jako vstupní látka se použije N-[2-terč.butyl-5-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl]-3-(2,3-dimethoxyfeny1)oktanamid (připraven postupem popsaným
- 420 v Přípravě 22) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (CDC13) vmax cm1:
3427, 3259, 2961, 2934, 1678, 1514, 1479, 1274, 1080, 1006.
Příprava 24
N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 20, ale jako vstupní látka se použije N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethyl)fenyl]-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven postupem popsaným v Přípravě 23) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
2961, 2934, 1699, 1609, 1584, 1571, 1479, 1378, 1298,
1274, 1168, 1076, 1006.
Příprava 25
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 21, ale jako vstupní látka se použije N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven postupem popsaným v Přípravě 24) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jako krystaly tající při teplotě 146 až 147 ’C (z diethyletheru a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1:
2961, 2934, 2874, 1723, 1695, 1479, 1431, 1300, 1273,
421
1168, 1074, 1006.
Příprava 26A
N-[2-terc.butyl-5-(aminomethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl ) oktanamid
26A(i) N-(2-terc.butyl-5-azidomethylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl ) oktanamid
100 μΐ (1,29 mmol) methansulfonylchloridu a 168 μΐ (1,32 mmol) triethylaminu se přidá k roztoku 450 g (1,02 mmol)
N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl) oktanamidu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 9) v 15 ml methylenchloridu ochlazeném v ledové solné lázni a výsledná směs se míchá 5 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získaný mesylderivát se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu. K vzniklému roztoku se přidá 650 mg (10,0 mmol) azidu sodného a získaná směs se míchá 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek s čistí sloupcovou chromatografii přes 20 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru v rozsahu 5:1 až 3:1 jako eluentu a získá se 460 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, derivát azidu, jako bezbarvá, pěně podobná látka.
26A(ii) N-[2-terc.butyl-5-(aminomethyl)fenyl]-3-(2,4dimethoxyfenyl)oktanamid
422
301 mg (4,60 mmol) zinkového prášku a potom 5 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 430 mg (0,92 mmol) N-( 2-terc. bu tyl-5-azidomethylf eny 1-3-( 2,4-dimethoxy-. fenyl)oktanamidu [připraven podle postupu popsaném ve stupni (i) výše] v 10 ml acetonu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu.
Ke konci této doby se reakční směs filtruje a odstraní se zinkový prach a filtrát se alkalizuje přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného atpotom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 50 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 10:1 jako eluentu a získá se 354 mg (86% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDClg) δ ppm:
0,78 - 0,90 (3H, multiplet);
1,10 - 1,36 (6H, multiplet);
1,27 (9H, singlet);
1,64 - 1,78 (2H, multiplet);
2,58 - 2,82 (2H, multiplet);
3.40 - 3,56 (1H, multiplet);
3,75 (2H, široký singlet);
3,78 (6H, singlet);
6.40 - 6,51 (2H, multiplet);
6,99 - 7,32 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm -¼
2955, 2930, 1652, 1613, 1587, 1507, 1465, 1290, 1261, 1209, 1157, 1039.
423
Příprava 26B
Hydrochlorid N-[2-terc.butyl-5-(aminomethyl)fenyl] - 3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu
N roztok chlorovodíku v dioxanu se přidá k roztoku N-[2-terc.butyl-5-(aminomethyl)fenyl3-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 26A) v diethyletheru a sraženina se oddělí a sebere filtrací a promytím hexanem se získá žádaný hydrochlorid, tající při teplotě 102 až 106 ’C.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1652, 1613, 1587, 1507, 1466, 1289, 1261, 1209, 1157,
1039.
Příprava 27
N-[2-terc.butyl-5-(3-aminopropyl)fenyl]-5-(2,4-dimethoxyfenyl) oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 26A(i), ale jako vstupní látka se použije N-[2terc.butyl-5-(3-hydroxypropyl)fenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven postupem popsaným v Přípravě 17) a získá se azidový derivát, který se katalyticky redukuje podobným . postupem popsaným v Přípravě 16(v) a získá se se sloučenina uvedená v nadpisu, jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1:
1657, 1651, 1613, 1588, 1505, 1464, 1457, 1418, 1364, 1289, 1260.
Příprava 28
N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxy424 fenyl)oktanamid
2-terc.butyl-5-[ (E)-2-ethoxykarbonylethenyl]-1-nitrobenzen [připraven podle postupu popsaném v Přípravě 16(ii)] se zpracuje katalytickou redukcí a vzniklá reakční směs se následně zpracuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 16(v) a získá se 2-terc.butyl-5-(2-ethoxykarbonylethyl)anilin jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm1:
3493, 3385, 1732, 1623, 1570, 1509, 1424, 1370, 1258,
1183, 1041.
Tento produkt se acyluje podobným způsobem popsaným v Přípravě 8 a získá se N-[2-terc.butyl-5-(2-ethoxykarbonylethyl) fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid, který se hydrolyzuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, ČDC13) S ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,08 - 1,33 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1,62 - 1,80 (2H, multiplet);
2,52 - 2,91 (6H, multiplet);
3.39 - 3,58 (IH, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
3,79 (3H, singlet);
6.40 - 6,53 (2H, multiplet);
6,90 - 7,32 (5H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm -1:
3253, 1710, 1651, 1613, 1507, 1290, 1209, 1157, 1038,
833 .
425
Příprava 29
2-terc.butyl-5-kyanomethylanilin
2-terc.butyl-5-kyanomethyl-l-nitrobenzen (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 13) se redukuje a následné se zpracuje podobným postupem popsaným v Přípravě 5 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3497, 3387, 2251, 1626, 1509, 1426, 1308, 1258, 1098,
859, 803.
Příprava 30
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 1, ale použijí se různé druhy aromatických aldehydů místo 2,4-dimethoxybenzaldehydu a získají se různé deriváty propenové kyseliny. Tyto deriváty reagují s různými druhy Grignardových činidel podobným způsobem popsaným v Přípravě 2 a získají se deriváty kyseliny malonové. Hydrolýzou a následnou dekarboxylaci derivátů kyseliny malonové provedenou podobným způsobem popsaným v Přípravě 3 se získají deriváty Přípravy 30A až 30J, které mají následující vzorec a ve kterých substituenty jsou uvedeny v tabulce dále. Pod záhlavím Forma & IČ Spektrum je udána fyzikální forma každé sloučeniny a infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm”1. Zkratky použité v této a následujících tabulkách pro určité skupiny jsou definovány dříve.
426
Příp. δ. ra Rb Rc RD Forma & IČ ' spektrum i
30A 2-OMe 4-SMe H (ch2)4ch3 ,2679, 1707, 1595,1493, 1401, 1244, 1134, 1036,955, 880, S08 olej .
30B 2-OCH2Ph 3-OMe H (CH2)4CH3 ; 2956,2930, 2859,1708, 1584, 1476, 1275, 1204, .1178, 1087 olej
30C 2-OMe 4-OCH2Ph H (CH2)4CH3 ,1705,1613, 1588, 1505, 1464, 1457, 1420, 1379, 1260, 1200, 1161 olej
30D 2-OMe 4-OMe 5-SO2NMe2 (CH2)4CH3 1734, 1707, 1605,1572, 1497,1464, 1441,1394, 1329,1282, 1213,1142, 1070, 1026 olej
427
Příp. δ. ra I rB RC rd Forma & IČ spektrum
30E 2-OEt 4-OMe H (CH2)3CH3 , 1707, 1613, 1586, 1507, 1466, 1395, 1293, 1260, 1200, 1167, 1.131,1044 olej
30F 2-OEt 4-OMe H CH2CH(CH3)2 1707, 1613, 1588,1507, 1466,1395, 1366, 1260, 1200, 1167, 1121,1044 olej
30G 2-OMe 4-OCH2Ph H (CH2)3CH3 .2670, 2361, 1707,1613, 1588, 1505, 1455, 1291, 1200,1038, 835 olej
30H 2-OMe 4-OCH2Ph H CH2CH(CH3)2 2670, 2361, 1707,1613, 1505,1287, 1200, 1161, 1038, 835 olej
428
Příp. č. ra Rb RC rd Forma & IČ spektrum
301 2-OMe 4-SO2/Pr H Bu . 3520, 3240, 1709,1595, 1493, 1466, 1404,1304, 1248, 1138, 1032. ole .5
30J 2-OMe 4-SO2/Pr H Pn r, 1734,1709, 1595,1576, 1493, 1466, 1404,1304, 1248, 1169, 1140,1053, . 1032. olej
Příprava 31
Za použití různých derivátů karboxylové kyseliny místo 3-(2,4-dimethoxyfenol)oktanové kyseliny a následným zpracováním reakční směsi podobným způsobem, jak je uvedeno v Přípravě 6 se získají amidové deriváty. Tyto deriváty se hydrolyzují podobným způsobem jak je uvedeno v Přípravě 7 a získají se deriváty kyseliny benzoové Příprav 31A a 31X mající následující vzorec a ve kterém mají substituenty význam uvedený v tabulce uvedené dále. Pod záhlavím IČ Spektrum, forma a bod tání (· C) se uvádí infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“·1· a fyzikální forma nebo teplota tání společně s rozpouštědlem, ze kterého byla prováděna rekrystalizace.
429
Příp. Č. Ra rb RC RD IČ spektrum,! . forma nebo ' | t. táníj '
31A (30A) ** 2-OMe 4-SMe H (ch2)4ch3 1653, 1614, 1560, 1527,1493,1462, 1423, 1365, 1244, 1132, 1095, 1074, 1036, 196-197 (CH2C12- diethyl ether)*
31B (42A) ♦♦ 2-OMe 4-OMe H (CH2)3CH3 3249, 1692,1649, 1612, 1507,1438, 1420, 1293,1262, 1210, 1157 185.5-186.5 (ethyl acetát )*
430
Příp. δ. rA rb rC rd IČ spektrum, forma nebo t. tání
31C (45A) ** 2-OMe 4-OEt H (CH2)4CH3 1692, 1653,1613, 1586, 1567, 1420, 1296, 1262, 1202, 1123
144-145 (CH2C12- hexan)*
31D (42B) *# 2-OMe 4-OMe H (CH2)5CH3 3244, 2361, 1694, 1653, 1613, 1507, 1208,1038,918, 835, 733
pěna
31E (49)* * 2-OMe 4-OMe 5-CH3 (CH2)4CH3 3248, 1694, 1655, 1614, 1513, 1466, 1300, 1206, 1127, 1039
pěna
31F (51) ** 2-OMe 4-O(CH2)3- so2ch3 H (CH2)4CH3 1717, 1694, 1611, 1508, 1466, 1131, 1044, 974, 835, γ-74***
pěna
431
Příp. δ. Ra Rb RC RD IČ spektrum; forma nebo t. tání
31G (52) ** 2-OMe 4-OMe 5-F (CH2)4CH3 3251, 1694, 1653: 1622, 1612, 1517. 1466, 1455, 1408. 1325, 1248, 1203 amorfní
31H (53) ** 2-OMe 4-O(CH2)3_ NHSO2CH3 H (CH2)4CH3 1694, 1611, 1507. 1466, 1420,1316; 1200, 1154, 1074. 1038*** pěna i
311 (42C) ** 2-OMe 4-OMe H CH2CH(CH3)2 3249, 1694, 1656. 1612, 1507,1209: 1157, 1122, 1037. 835, 774 pěna
31J (55) ♦♦ 2-OMe 4-OMe 5-G1 (CH2)3CH3 3251, 1719, 1694: 1656, 1605,1506. 1438, 1297, 1206 pěna
432
Príp. δ. ra rb RC RD IČ spektrum, forma nebo t. tání
31K (45C) ** 2-OMe 4-O(CH2)2- OMe H (CH2)4CH3 1720, 1690, 1651. 1611, 1507, 1465. 1452, 1421, 1297. 1261,1249
133 -134 (CH2C12- hexan)*
31L (45D) ** 2-OMe 4-O(CH2)2- OEt H (CH2)4CH3 1719, 1694, 1653, 1613,1588,1507. 1454, 1420,1202. 1123***
pěna
31M (42D) ** 2-OMe 4-OMe H CH(CH3)2 1693, 1653, 1612. 1566, 1512, 1468. 1419, 1365,1296. 1263,1209, 1155. 1126,1041
191 - 192 (CH2C12- MeOH- AcOEt)*
433
Příp. δ. . 1 Ra rB RC RD IČ spektrum, forma nebo t. tání
31N (57A) ** 2-OMe 4-O(CH2)2- OEt 5-C1 (CH2)4CH3 1715, 1694,1653, 1605, 1568, 1505, 1447,1366, 1302. 1246*** pěna
31P (42E) ** 2-OMe 4-OMe H (CH2)2CH3 1690,1645,1612, 1525,1507, 1421, 1312,1210,1158, 1119,1042 230 (AcOEt)*
31Q (30E) ** 2-OEt 4-OMe H (CH2)3CH3 1692,1655,1611, 1588, 1567, 1507, 1426,1366,1293, 1200,1167*** pěna
31R (30F) ** 2-OEt 4-OMe H CH2CH(CH3)2 1694,1611, 1588, 1506, 1426, 1366. 1258, 1200, 1167, 1121,1044 pěna
434
-Příp. č._ Ra rb Rc RD IČ spektrum, forma nebo t. tání
31S (57B) ** 2-OMe 4-O(CH2)3- OMe 5-C1 (CH2)3CH3 3250, 1720, 1694. 1655, 1604,1506, 1400, 1302, 1202. 1123,774
pěna i
31T (59)* * 2-OMe 4-O(CH2)3- OMe H (CH2)3CH3 3247, 1721,1693, 1652, 1612, 1507, 1292, 1201, 1124, 834, 774
pěna
I
- 435 -
Příp. c · Ra Rb rC rd IČ spektrum, forma nebo t. tání
31U (57C) ** 2-OMe 4-O(CH2)2- OMe 5-C1 CH2CH(CH3)2 1688, 1647, 1607, 1566, 1506, 1464, 1419, 1365,1300. 1265, 1205, 1147, 1128, 1049*** pěna
31V (57D) ** 2-OMe 4-O(CH2)3- OEt 5-C1 CH2CH(CH3)2 1693, 1605, 1570, 1504, 1446,1421, 1365, 1300, 1265, 1203, 1169,1124, 1070*** pěna
31W (92A) 2-OMe 4-O(CH2)3. SO2- (CH2)2CH3 H (CH2)3CH3 3249, 1719, 1693,1612, 1507,1419, 1289,1201, 1128,1038 pěna [
436
Γ.............. Přín, δ. ra Rb rC rD IČ spektrum, forma nebo t. tání
3IX (92B) 2-OMe 4-O(CH2)3- so2- (CH2)2CH3 5-C1 (CH2)3CH3 3260, 1719, 1693, 1604, 1506, 1403, 1305,1292, 1202, 1128, 1031 pěna
* : Rozpouštědlo použité pro rekrystalizaci ** : Výchozí materiál z přípravy číslo *** ; ič spektra byla měřena ve filmu
Příprava 32 — (2 z4-Dimethoxy-5-formylfenyl)oktanová kyselina
32(i) Methyl 3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanoát
3,3 ml (38 mmol) oxalylchloridu a 2 kapky dimethylformamidu se přidají k roztoku 6,78 g 3-(2,4-dimethoxyf enyl) oktanové kyseliny (připravena podle postupu popsaném v Přípravě 3) v 70 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá 1 hodinu. Ke konci této doby se z reakční směsi odstraní přebytek reakčních složek a rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se chlorid kyseliny, který se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. Za chlazení ledem se přidá 5,1 ml pyridinu a 1,5 ml methanolu a výsledná směs se míchá při téže teplotě 20 minut. Reakce se zakončí přidáním
437 vody k reakční směsi a potom se odstraní organické rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu. Extrakt se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 50 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v rozsahu 20:1 až 5:1 objemově jako eluentu a získá se 7,10 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1739, 1614, 1588, 1507, 1466, 1438, 1291, 1261, 1210,
1158, 1037.
32(ii) Methyl 3-(2,4-dimethoxy-5-formylfenyl)oktanoát
Roztok 11,56 g (39,3 mmol) 3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanové kyseliny (připravena jak popsáno ve stupni (i) shora) a
13,54 g (117,8 mmol) dichlormethylmethyletheru v 200 ml methylenchloridu se ochladí v ledové solné lázni a potom se po kapkách přidá k chladné směsi během 10 minut 12,9 ml (118 mmol) chloridu titaničitého. Směs se míchá při stejné teplotě 40 minut. Ke konci této doby se reakce zakončí přidáním ledové vody a vodná směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycený vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 250 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v rozsahu 3:0 až 3:2 objemově jako eluentu a získá se 11,70 g (výtěžek 92 %) žádaného formylderivátu ve formě krystalů, tajících při teplotě 70 až 71 “C (ze směsi diethyletheru a hexanu).
438
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vffiax cm”1:
1738, 1666, 1605, 1578, 1500, 1470, 1437, 1418, 1356,
1325, 1273, 1217, 1161, 1134, 1103, 1026.
32(iii) 2-(2,4-Dimethoxy-5-formyl)oktanová kyselina
Methyl 3-(2,4-dimethoxy-5-formylfenylJoktanoát (připraven jak popsáno ve stupni (ii) shora) se hydrolyzuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalů, tajících při teplotě 110 až 111,5 “C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vffiax cm”1:
1709, 1672, 1609, 1471, 1440, 1417, 1277, 1215, 1134,
1106, 1030.
Příprava 33
2-terc.butyl-5-aminokarbonyl-N-methylaminomethylanilin
10,5 ml (111 mmol) diboran dimethylsulfidového komplexu se přidá k roztoku 2,18 g (9,22 mmol) 2-terc.butyl-5-N'methylkarbamoyl-l-nitrobenzenu [připraven podle postupu popsaném v Přípravě 36(1)3 v 20 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 12 hodin. Ke konci této doby se reakce zakončí přidáním methanolu. K reakční směsi se přidá 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Reakční směs se zbaví organického rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a pH zbytku se upraví přidáním 2 N vodného hydroxidu sodného na hodnotu 11. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se surový
439
2-terc.butyl-5-N-methylaminomethyl-l-nitrobenzen.
Surový 2-terc.butyl-5-N-methylaminomethyl-l-nitrobenzen takto získaný se derivatizuje na 2-terc.butyl-5-aminokarbonyl-N-methylaminomethyl-l-nitrobenzen podobným způsobem uvedeným v příkladu 10. Redukce produktu a následné zpracování reakčni směsi se provede podobným způsobem popsaným v Přípravě 5 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 143 až 144 *c (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3433, 3420, 3361, 3189, 1656, 1616, 1507, 1414, 1109,
1101.
Příprava 34
2-terc.butyl-5-kyananilin
34(i) 2-terc.butyl-5-kyan-l-nitrobenzen
3,3 ml pyridinu a potom 4,3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové se přidá k roztoku 2,25 g (10,1 mmol)
2-terc.butyl-5-karbamoyl-l-nitrobenzenu [připraven podle postupu popsaném v Přípravě 38(i)] v 20 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 20 minut. Reakčni směs se smíchá s vodou a vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 50 g silikagelu a získá se 1,99 g (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 70,5 až 71,5 ’C (z hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
2361, 2238, 1538, 1493 / 1476, 1370, 1065, 907, 845, 793.
440
34(ii) 2-terc.butyl-5-kyananilin
2-terc.butyl-5-kyan-l-nitrobenzen [připraven podle postupu popsaném ve stupni (i) výše] se redukuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 5 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 94,5 až 95 C (ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
3509, 3385, 3237, 2229, 1628, 1557, 1414, 1096, 870,
814.
Příprava 35
N-(2-terc.buty1-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-kyanf enyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v příkladu 111, N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-formylfenyl)oktanamid [připraven podle postupu popsaném v Přípravě 65(i)] se derivatizuje na derivát oximu. Produkt reaguje podobným způsobem popsaným v příkladu 37 a získá se kyanderivát, který se hydrolyzuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako amorfní látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2223, 1695, 1612, 1577, 1504, 1468, 1438, 1288, 1031.
Příprava 36
2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylanilin
36(i) 2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoyl-l-nitrobenzen
441
6,61 g (40,8 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu se přidá k roztoku 7,00 g (31,4 mmol) 4-terc.butyl-3-nitrobenzoové kyseliny v 60 ml acetonitrilu a vzniklá směs se míchá 40 minut. Potom se ke směsi přidá 4,23 (62,7 mmol) monomethylaminhydrochloridu a 15,86 g (156,8 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá dalších 40 minut a potom se zředí diethyletherem. Zředěný roztok se promyje 0,5 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, 0,5 N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a potom se organická fáze suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se krystaluje ze směsi methylenchloridu, methanolu a ethylacetátu a získá se 6,75 g (výtěžek (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 165 až 166 °C.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1637, 1568, 1551, 1535, 1412,1363, 1327, 1279, 1252,
1153, 1061.
36(ii) 2-terc.butyl-5-N-methylkarbamoylanilin
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 38(ii), 2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoyl-l-nitrobenzen [připraven podle postupu popsaném ve stupni (i) shora] se redukuje a reakční směs se následně zpracuje a získá se sloučenina uvedená v titulu jako krystaly, tající při teplotě 149 až 150 *C (z ethylacetátu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,42 (9H, singlet);
2,98 (3H, dublet, J = 5 Hz);
3,77 - 4,11 (2H, široké);
443
Příprava 38
2-terc.buty1-5-karbamoylanilinu
38(i) 2-terc.butyl-5-karbamoyl-l-nitrobenzen
12,0 g (74,0 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu se přidá k suspenzi 15,03 g (67,3 mmol) 4-terc.butyl-3-nitrobenzoové kyseliny v 150 ml acetonitrilu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu a potom se přidá 20 ml (0,31 mol) vodného amoniaku. Reakční směs se míchá 30 minut a potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 150 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v rozsahu 1:1 až 2:1 objemově jako eluentu a získá se 12,68 sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 114 až 115 “C (z ethylacetátu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1678, 1648, 1620, 1536, 1420, 1399, 1368, 1251, 1095,
1060.
38(ii) 2-terc.butyl-5-karbamoylanilin
38,98 g (596 mmol) zinkového prášku se přidá k roztoku
13,24 g (59,6 mmol) 2-terc.butyl-5-karbamoyl-l-nitrobenzenu [připraven podle postupu popsaném ve stupni (i) shora] ve 150 ml methanolu a potom se přidá béhem 10 minut po kapkách a za chlazení ledem 13 ml kyseliny octové. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom při teplotě 50 *,C po
444 dobu 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a filtruje se za použití celitového filtru. Filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklá směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vodou, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 8,94 g (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, tající při teplotě 140,5 až 142 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,42 (9H, singlet);
3,85 - 4,10 (2H, široký singlet);
5,80 - 6,30 (2H, široké);
7,08 (IH, dublet dubletů, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,16 (IH, dublet, J = 2 Hz); \
7,27 (IH, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
3463, 3349, 1654, 1601, 1562, 1433, 1391, 1098, 896,
776.
Příprava 39
Methyl 4-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methoxybenzoát
39(i) Methyl 4-hydroxymethyl-2-methoxybenzoát
9,07 g (51,0 mmol) N-bromsukcinimidu a 120 mg azobis(isobutyronitrilu) se přidá k roztoku 7,64 g (42,4 mmol) methyl 4-raethyl-2-methoxybenzoátu ve 140 ml chloridu uhličitého pod proudem dusíku a vzniklá směs se míchá při teplotě 70 “C po dobu 1 hodiny. Potom se přidá dalších 200 mg
445 azobis(isobutyronitrilu), čímž celkové množství přídavku činí 320 mg (1,95 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu, ke směsi se přidá vodný roztok sulfitu sodného a přebytek reakčních složek se rozloží. Organická fáze se koncentruje odpařením za sníženého tlaku na jednu čtvrtinu původního objemu.
Koncentrát se zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 11,26 g surového methyl 4-brommethyl-2-methoxybenzoátu jako zbytek.
Surový produkt se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 13,48 g (164 mmol) octanu sodného. Vzniklá směs se potom míchá 60 ’C po dobu 2,5 hodiny. Ke konci této doby se zbaví reakční směs rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a koncentrát se smíchá s vodou. Tato směs se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu. Extrakt se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 10,49 g surového
4-acetoxymethyl-2-methoxybenzoátu.
Veškerý surový methyl 4-acetoxymethyl-2-methoxybenzoát se rozpustí ve 100 ml methanolu a k roztoku se přidá 9,6 ml (4,9 mmol) 0,51 M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Ke konci této doby se přidá 0,6 ml kyseliny octové k zakončení reakce a reakční směs se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se smíchá s vodou a vzniklý vodný roztok se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí
446 sloupcovou chromatografií přes 250 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 jako eluentu a získá 4,39 g sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka v 53% výtěžku (celkový výtěžek tří stupňů).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm1: 3430, 1713, 1614, 1576, 1503, 1463, 1436, 1415, 1292, 1255, 1090.
39(ii) Methyl 4-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methoxybenzoát
15,5 ml (0,110 mol) triethylaminu a 616 mg (5,04 mmol)
4-N,N-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 19,8 g (0,101 mol) methyl 4-hydroxymethyl-2-methoxybenzoátu [připraven jak popsáno ve stupni (i) shora] a 16,91 g (0,112 mol) terc.butyldimethylsilylchloridu ve 150 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zředí směsí ethylacetátu a hexanu a zředěná směs se promyje ledem zchlazenou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 32,20 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,11 (6H, singlet);
0,95 (9H, singlet);
3.88 (3H, singlet);
3,91 (3H, singlet);
4,76 (2H, singlet);
6.89 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,03 (1H, singlet);
447
7,77 (1H, dublet,
Infračervené absorpční
J = 8 Hz).
spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1732, 1615, 1462, 1416, 1370, 1293, 1256, 1088, 1036, 839.
Příprava 40
4-terc.butyldimethyls ilyloxymethyl-2-methoxybenzaldehyd
40(i) (4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)methanol
Roztok 32,19 g (0,101 mol) methyl 4-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methoxybenzoátu (připraven jak popsáno v Přípravě 39) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k ledem chlazené suspenzi 3,51 g (92,5 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 250 ml tetrahydrofuranu během 30 minut. Vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 1 hodinu a potom při teplotě místnosti 40 minut. Ke konci této doby se reakční směs opět ochladí ledem a přidá se 3,5 ml vody k ukončení reakce. Potom se za míchání přidá 3,5 ml 15% hmot./objem, vodného roztoku hydroxidu sodného a 10,5 ml vody. Přidá se bezvodý síran hořečnatý a reakční směs se filtruje. Filtrát se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a získá se 29,30 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1615, 1588, 1464, 1420, 1256, 1156, 1096, 1044, 839,
778.
40(ii) 4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxybenzaldehyd
87,65 g (1,01 mol) oxidu manganičitého se přidá k roztoku
448
29,30 g (4-terc.butyídimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)methanolu [připraven jak popsáno ve stupni (i) shora] ve 150 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se přidá za míchání ke směsi 41,2 g (0,474 mol) oxidu manganičitého. Reakční směs se potom míchá při teplotě 30 C po dobu 1,5 hodiny a zahřívá se pod zpětným chladičem za míchání 1 hodinu a potom se filtruje. Filtrát se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a získá se 27,29 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,12 (6H, singlet);
0,96 (9H, singlet);
3,93 (3H, singlet);
4,78 (2H, singlet);
6,93 (1H, dublet, J - 8 Hz);
7,05 (1H, singlet);
7,78 (1H, dublet, J = 8 Hz);
10,43 (1H , singlet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-i: 1686, 1611, 1462, 1422, 1395, 1258, 1160, 1100, 1034, 841.
Příprava 41
3-(4-acetoxymethy1-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina
41(i) 1-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)hexylalkohol
Roztok 27,91 g (99,5 mmol) 4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxybenzaldehydu (připraven jak popsáno v Přípravě 40) v 100 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách
449 během 30 minut k 100 ml ledem ochlazeného 1,62 M roztoku pentylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a vznikající směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se potom smíchá s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vzniklá směs se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 250 g silikagelu za použití objemové směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5 jako eluentu a získá se 30,67 g (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vway cm-1:
1615, 1584, 1464, 1420, 1372, 1254, 1158, 1096, 839,
778.
41(ii) l-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methoxyfenyl)-1-oxohexan
Roztok 14,0 ml (0,20 mol) dimethylsulfoxidu v 50 ml methylenchloridu se přidá po kapkách během 35 minut k roztoku 9,0 ml (0,10 mol) oxalylchloridu ve 100 ml methylchloridu ochlazeném na teplotu -78 ’C, přičemž se vnitřní teplota směsi udržuje pod -60 “C. Vzniklá směs se míchá při teplotě -78 *C po dobu 30 minut a potom se přidá po kapkách při stejné teplotě během 35 minut roztok 30,65 g (86,9 mmol)
1-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)hexylalkoholu [připraven jak popsáno ve stupni (i) shora] v 60 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut. Potom se po kapkách během 17 minut při stejné teplotě přidá 60 ml (0,43 mol) triethylaminu a reakční směs se míchá 10 minut a potom se odstaví lázeň suchý led-aceton a směs se míchá dalších 50 minut. Ke konci této doby se reakce zakončí přidáním vody. Reakční směs se zředí methylenchloridem a organická fáze se oddělí a promyje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a
450 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografií přes 250 g silikagelu za použití smési ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:9 jako eluentu a získá se 27,84 g (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá pevná látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1675, 1611, 1464, 1416, 1370, 1254, 1165, 1100, 1036, 839.
41(iii) Ethyl 3-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl)-2methoxyfenyl)-2-oktenoát
5,25 g (0,120 mol) hydridu sodného (jako 55% hmot./hmot. disperze v minerálním oleji) se promyje v hexanu a potom se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přidá za chlazení po kapkách a během 40 minut roztok 26,0 ml (0,131 mol) ethyldiethylfosfonacetátu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Potom se ke směsi přidá roztok 27,83 g (79,4 mmol) l-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethy1-2-methoxyfenyl)-2-oxohexanu [připraven jak popsáno ve stupni (ii) shora] v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nechá zchladnout na teplotu okolí a k reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vzniklá vodná směs se potom extrahuje ethyletherem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 250 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:9 jako eluentu a získá se 32,95 (98,7% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá substance.
451
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1728, 1717, 1642, 1464, 1416, 1256, 1221, 1152, 1098,
839.
41(iv) Ethyl 3-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2methoxyfenyl)oktanoát
Roztok 27,92 g (66,4 mmol) ethyl 3-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)-2-oktenoátu [připraven jak popsáno ve stupni (iii) shora] v 200 ml ethylacetátu se intenzivně míchá 8 hodin v přítomnosti 1,58 g 10% palladia na aktivním uhlí v proudu vodíku. Ke konci této doby se katalyzátor odfiltruje a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a získá se 28,25 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1736, 1507, 1464, 1420, 1372, 1256, 1160, 1096, 1040,
839.
41(v) 3-(4-Hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 32,64 g (77,2 mmol) ethyl 3-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanoátu [připraven jak popsáno ve stupni (iv) shora] v 80 ml ethanolu a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu a 40 minut. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 22,09 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
452
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1: 1709, 1613, 1582, 1507, 1464, 1420, 1260, 1160, 1044, 820.
41(vi) 2-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina
12,0 ml (127 mmol) anhydridu kyseliny octové a 106 mg (0,868 mmol) 4-Ν,Ν-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 11,53 g (41,1 mmol) 3-(4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanové kyseliny [připravena jak popsáno ve stupni (v) shora] a 12 ml (148 mmol) pyridinu ve 100 ml toluenu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. K reakční směsi se potom přidá směs ledu a vody a aceton a vzniklá směs se míchá 2 hodiny. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přesbezvodý síran hořečnatý. Potom se odstraní rozpouštědlo, destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 250 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém rozsahu 1:2 až 2:1 jako eluentu a získá se 12,11 g (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovítá látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1.10 - 1,29 (6H, multiplet);
1,59 - 1,71 (2H, multiplet);
2.11 (3H, singlet);
2,57 - 2,71 (2H, multiplet);
3,43 - 3,53 (1H, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
5,06 (2H, singlet);
453
6,83 (IH, dublet, J =1 Hz);
6,89 (IH, dublet dubletů, J = 1 Hz & 8 Hz);
7,11 (IH, dublet, J = 8 Hz).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1742, 1709, 1509, 1464, 1422, 1379, 1260, 1227, 1161, 1042.
Příprava 42A
3-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptanová kyselina
686 mg (3,60 mmol) jodidu mědného se přidá k 24,2 ml (36,3 mmol) 1,5 M butylmagnesiumbromidovému roztoku v tetrahydrofuranu za chlazení v lázni ledu a soli a vzniklá směs se míchá 15 minut za vzniku suspenze. Potom se k této suspenzi přidá při stejné teplotě a během 20 minut po kapkách roztok 7,47 g (24,3 mmol) ethyl 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2ethoxykarbonyl-2-propenoátu (připraven jak popsáno v Přípravě 1) v 25 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 30 minut. Reakční směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá směs se filtruje přes celitový filtr. Filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:1 až 5:1 jako eluentu a získá se 9,15 g (kvantitativní výtěžek) diethyl 2-(l-(2,4-dimethoxyfenyl)pentyl]malonátu jako olejovitá látka.
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě
3, ale použije se diethyl 2-[1-(2,4- dimethoxyfenyl)454 pentyl]malonát připraven jak popsáno shora a získá se se sloučenina uvedená v nadpisu, jako olejovítá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1: 2675, 1707, 1614, 1588, 1507, 1466, 1292, 1210, 1158,
1038.
Příprava 42B
3-(2,4-Dimethoxyfenyl)nonanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 42a, ale použije se hexylmagnesiumbromid místo butylmagnesiumbromidu a získá se se sloučenina uvedená v nadpisu, jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm”1: 1707, 1612, 1587, 1506, 1464, 1439, 1418, 1292, 1261, 1209, 1157, 1132, 1038.
Příprava 42C
3-(2,4-Dimethoxyfenyl)-5-methylhexanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 42a, ale použije se isobutylmagnesiumbromid místo butylmagnesiumbromidu a získá se se sloučenina uvedená v nadpisu, jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
2680, 2361, 1707, 1613, 1507, 1289, 1210, 1158, 1038,
835.
Příprava 42D
3-(2,4-Dimethoxyfenyl)-5-methylpentanová kyselina
455
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 42a, ale použije se isopropylmagnesiumbromid místo butylmagnesiumbromidu a získá se se sloučenina uvedená v nadpisu, jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1707, 1612, 1587, 1506, 1466, 1439, 1418, 1385, 1367,
1294, 1261, 1209, 1157, 1134, 1038.
Příprava 42E
3-(2,4-Dimethoxyfenyl)hexanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 42a, ale použije se propylmagnesiumbromid místo butylmagnesiumbromidu a získá se se sloučenina uvedená v nadpisu, jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1709, 1613, 1588, 1507, 1464, 1439, 1418, 1262, 1210,
1158, 1129, 1040.
Příprava 43
3-(2,4-Dimethoxy-5-propiony1fenyl)oktanová kyselina
43(i) Methyl 3-(2,4-dimethoxy-5-propionylfenyl)oktanoát
Roztok 644 mg (2,0 mmol) methyl-3-(2,4-dimethoxy-5-formylfenyloktanoátu [připraven jak popsáno v Přípravě 32(ii)] v 10 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách a za chlazení během 5 minut k roztoku 1,2 ml (2,2 mmol) 1,8 M roztoku ethylmagnesiumjodidu v diethyletheru zředěném 20 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá při téže teplotě 40 minut. Reakce se zakončí přidáním nasyceného vodného
456 roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu. Extrakt se několikrát promyje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako surový produkt. Tento produkt se rozpustí v 40 ml methylenchloridu a k vzniklému roztoku se přidá 3,48 g oxidu manganičitého. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu a potom se přidá dalších 3,48 g oxidu manganičitého. Směs se potom míchá 12 hodin a přidá se dalších 1,72 g oxidu manganičitého [8,68 g (99,8 mmol) celkem] a směs se míchá 8 hodin. Ke konci této doby se reakční směs filtruje za použití celitového filtru a filtrát se koncentruje odpařováním za sníženého tlaku. Koncentrát se rozetře s hexanem a získají se čisté krystaly sloučeniny uvedené v nadpisu. Sloučenina se dále čistí sloupcovou chromatografii přes 10 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 až 3:1 jako eluentu a získá se 416 mg (výtěžek (59 %) žádaného propionylového derivátu, tajícího při teplotě 75,5 až 77,5 eC (z hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm”1:
1739, 1666, 1601, 1569, 1500, 1471, 1457, 1435, 1345,
1265, 1212, 1150.
43(ii) 3-(2,4-Dimethoxy-5-propionylfenyl)oktanová kyselina
Methyl 3-(2,4-dimethoxy-5-propionylfenyl)oktanoát, připravený jak je popsáno ve stupni (i) shora se hydrolyzuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 92,5 až 94 *C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1702, 1658, 1603, 1571, 1501, 1458, 1409, 1319, 1273,
1214, 1026.
457
Příprava 44
Methyl 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanoát
44(i) 3-(4-Methoxybenzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanoát
6,26 ml 2 M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanu se přidá k roztoku 3,72 g (10,4 mmol) 3-(4-benzyloxy-2methoxyfenyl)oktanové kyseliny (připravena jak popsáno v Přípravě 30C) ve směsi 30 ml benzenu a 10 ml methanolu a vzniklá směs se nechá stát při teplotě místnosti 30 minut. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografií přes 150 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4 jako eluentu a získá se 4,09 g sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovítá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1: 1734, 1613, 1588, 1507, 1457, 1420, 1377, 1036, 957, 940.
44(ii) Methyl 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanoát
Redukce pro debenzylaci a následné zpracování reakční směsi se provede podobným způsobem popsaným v příkladu 124 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1738, 1713, 1615, 1597, 1509, 1468, 1435, 1289, 1196,
1160, 1125.
Příprava 45A
3-(4-Ethoxy-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina
458
45A(i) Methyl 3-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)oktanoát
489 μΐ (6,12 mmol) ethyljodidu a 1,99 g uhličitanu česného se přidá k roztoku 1,43 g (5,10 mmol) methyl 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanoátu (připraven podle postupu popsaném v Přípravě 44) v 50 ml dimethylf ormamidu a výsledná směs se míchá přes noc. Reakčni směs se zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje několikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako eluentu a získá se 1,39 g (výtěžek 88 %) žádaného ethyletherového derivátu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1738, 1613, 1586, 1507, 1464, 1457, 1291, 1262, 1202,
1163.
45A(ii) 3-(4-Ethoxy-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina
Methyl 3-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)oktanoát (připraven jak popsáno ve stupni (i) shora] se zpracuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1709, 1615, 1286, 1507, 1464, 1455, 1420, 1291, 1262,
1202, 1163.
459
Přípravy 45B až 45D
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 45A, ale použijí se různé alkylhalogenidy a získají se odpovídající etherové deriváty. Tyto deriváty se hydrolyzují za získání sloučenin Příprav 45b až 45d, které mají následující vzorec a ve kterých jsou substituenty uvedeny v následující tabulce. V tabulce znamená záhlaví IČ spektrum infračervené absorpční spektrum (kapalný film) v^y cm“1 sloučeniny.
Příprava čj R Forma 1 IČ spektrum j
45B /Pr oil 1707, 1612, 1584, 1505, 1456, 1418, 1383,1289,1200, 1163
45C (CH2)2OMe oil 1732, 1707, 1613,1588, 1505, 1464,1455,1291,1262, 1202, 1127
45D (CH2)2OEt oil 1732,1709, 1613,1588,1507,. 1462, 1455, 1420,1291, 1262, 1202, 1123
460
Příprava 46
N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-hydroxy-2methoxyfenyl)oktanamid
46(i) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 6, ale použije se 3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 30C) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,77 - 0,90 (3H, multiplet);
1,10 - 1,36 (6H, multiplet) ,Ι, 27 (9H, singlet);
1,63 - 1,80 (2H, multiplet);
2,61 - 2,81 (2H, multiplet);
3,42 - 3,60 (1H, multiplet);
3,77 (3H, singlet);
3,87 (3H, singlet);
5,03 (2H, singlet);
6,47 - 6,60 (2H, multiplet);
6,95 - 7,99 (11H, multiplet).
46(ii) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanamid
Debenzylací N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)oktanamidu [připraven jak popsáno ve stupni (i) shora] a následným zpracováním reakční směsi provedené podobným způsobem, jak je popsáno v Příkladu 124 se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
461
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm”1: 1725, 1707, 1655, 1613, 1599, 1511, 1466, 1437, 1302, 1269, 1248.
Příprava 47
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-N’,N *-diethylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid
47(i) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-terc.butoxykarbonylmethoxy-2-methoxy fenyl) oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 45A(i), ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylf enyl )-3-( 4-hydroxy-2-methoxyfenyl) oktanamid [připraven jak je popsáno v Přípravě 46] a terc.butylbromacetát a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1756, 1725, 1651, 1612, 1507, 1455, 1437, 1369, 1301,
1249, 1153.
47(ii) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-karboxymethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid
1,0 ml (15,0 mmol) trifluoroctové kyseliny se přidá k roztoku 575 mg (1,01 mmol) N-(2-terc.buty1-5-methoxykarbony1fenyl )-3-(4-terc.butoxykarbonylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamidu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] a 241 μΐ (2,22 mmol) anisolu v 15 ml methylenchloridu a směs se míchá přes noc při teplotě 30 ’C. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla a přebytku reakčních složek destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 50 g silikagelu za použití
462 ethylacetátu jako eluentu a získá se 506 mg (98 %) derivátu karboxylové kyseliny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm“1:
1725, 1651, 1611, 1505, 1439, 1412, 1368, 1302, 1248,
1200, 1163.
47(iii) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-N',N'-diethylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyloktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-karboxymethoxyfenyl)oktanamid [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] a diethylamin a získá se karbamoylový derivát uvedený v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm”1:
1723, 1651, 1611, 1507, 1464, 1437, 1300, 1264, 1248,
1200, 1123.
47(iv) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-N',N'-diethylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid
Hydrolýzou N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-N',N'-diethylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamidu [připraven jak je popsáno ve stupni (iii) shora] a následným zpracováním reakční směsi podobným způsobem, jak je popsáno v Přípravě 7 se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 85 až 86 eC (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm”1:
1717, 1693, 1648, 1612, 1506, 1465, 1285, 1261, 1244,
1200, 1165.
463
Příprava 48
Ν-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-N’-butylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 20, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonyl fenyl) - 3- (4-karboxymethoxy-2-methoxyf enyl) oktanamid [připraven jak je popsáno v přípravě 47 (ii)] a butylamin a získá se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-N'-butylkarbamoylmethoxy-2-methoxyfenyl) oktanamid. Hydrolýza tohoto derivátu a následné zpracování reakční směsi se provede podobným způsobem jak je popsáno v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1715, 1691, 1656, 1612, 1506, 1465, 1419, 1288, 1260,
1245, 1200.
Příprava 49
3- (2,4-Dimethoxy-5-methylfeny1)oktanová kyselina
49(i) Methyl 3-[2,4-dimethoxy-5-(l,3-dithian-2yl)fenyl]oktanoát
150 mg (1,39 mmol) 1,3-propandithiolu, 1,0 g síranu hořečnatého a katalytické množství etherátu fluoridu boritého se přidá za chlazení ledem k roztoku 447 mg (1,39 mmol) methyl 3-(2,4-dimethoxy-5-formylfenyloktanoátu [připraven jak je popsáno v Přípravě 32(ii)] ve 12 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dehydratační činidlo se odstraní filtrací za použití celitového filtru. Filtrát se
464 koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 10 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 jako eluentu a získá se 589 mg (kvantitativní výtěžek)
1,3-dithianového derivátu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) v^y cm“1:
1737, 1613, 1585, 1508, 1465, 1438, 1299, 1207, 1035.
49(ii) 3-(2,4-Dimethoxy-5-methylfenyl)oktanová kyselina
Roztok 558 mg (1,35 mmol) methyl 3-[2,4-dimethoxy-5-(l,3-dithian-2-yl)fenyl]oktánoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora], 1, 576 g (5,42 mmol) tributylcínhydridu a 15 mg azobis(isobutyronitrilu) ve 20 ml toluenu se míchá za zahřívání na teplotu 100 ’C po dobu 6,5 hodiny. Ke konci této doby se teplota reakční směsi nechá zchladnout na teplotu místnosti a reakční směs se čistí sloupcovou chroamtografií přes 15 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:0 až 6:1 a získá se směs obsahující redukovaný produkt. Směs se dále čisti sloupcovou chromatografii přes 30 g aluminy za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:0 až 20:1 jako eluentu a získá se 385 mg (výtěžek 92 %) methyl 3-(2,4-dimethoxy-5-methylfenyl)oktanoátu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vroax cm“1:
1739, 1615, 1591, 1513, 1466, 1438, 1301, 1207, 1159,
1040.
Hydrolýzou takto získané sloučeniny á dalším zpracováním '
465 reakční směsi provedené podobným postupem popsaným v Přípravě 7 se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovítá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1707, 1615, 1591, 1513, 1466, 1439, 1301, 1207, 1041.
Příprava 50A
3-[4-(3-Methoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanová kyselina
50A(i) Methyl 3-[4-(3-brompropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanoát
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 45A(i), ale použije se 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanoát (připraven jak je popsáno v přípravě 44) a
1,3-dibrompropan a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm1:
1738, 1613, 1587, 1506, 1466, 1290, 1260, 1202, 1162,
1131, 1038.
0A(i i) 3-[4-(3-Methoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanová kyselina
1,65 g (8,58 mmol) 28% hmot./hmot. methanolického roztoku methoxidu sodného se přidá k roztoku 689 mg (1,72 mmol) methyl-3[ 4 - (3-brompropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] v 6 ml methanolu a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ke konci této doby se přidá k reakční směsi 1 ml vody a potom se směs zahřívá za míchání na teplotu 40 ’C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zbaví organického rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a zbytek se okyselí 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného
466 a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a potom se odstraní destilací za sníženého tlaku rozpouštědlo. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 60 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 až 1:1 a získá se 466 mg (78% výtěžek) sloučenininy uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1707, 1613, 1586, 1507, 1466, 1457, 1420, 1289, 1262,
1202.
Příprava 50B
3—[4—(3-Ethoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 50A, ale použije se ethanolický roztok ethoxidu sodného místo methanolického roztoku methoxidu sodného a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:. 1707, 1613, 1586, 1507, 1466, 1457, 1289, 1262, 1202, 1163.
Příprava 51
3-[4-(3-Methylsulfonylpropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanová kyselina
200 mg (2,85 mmol) thiomethoxidu sodného se přidá k roztoku 278 mg (0,69 mmol) methyl 3-[4-(3-brompropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanoátu, který je synthetický meziprodukt sloučeniny Přípravy 50A, v 6 ml methanolu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje několikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za
467 sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 50 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 jako eluentu a získá se 3-[4-(3-methylthiopropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanoát, obsahující malé množství nečistot. Oxidace produktu a následné zpracování reakčni směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Příkladu 21 a získá se 230 mg sulfonového derivátu jako olejovitá substance v 83% výtěžku pro dva stupně. Tento produkt se hydrolyzuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1: 1705, 1613, 1588, 1507, 1466, 1418, 1290, 1202, 1163, 1131.
Příprava 52
3-(2,4-Dimethoxy-5-fluorfenyl)oktanová kyselina
52(i) Methyl 3-(2,4-dimethoxy-5-fluorfenyl)oktanoát
Roztok 943 mg (3,20 mmol) methyl 3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanoátu [připraven jak je popsáno v Přípravě 32(i)] v 5 ml 1,2-dichlorethanu se přidá k suspenzi 864 mg (3,53 mmol)
1-fluor-5-trifluormethylpyridinium-2-sulfonátu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a reakčni směs se míchá při teplotě 90 “C po dobu 2,5 hodin. Reakčni směs se pak nalije do nasyceného vodného roztoku sulfitu sodného a vodná směs se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 20 g silikagelu za použití směs i hexanu a ethylacetátu v obj emovém poměru 8:1 jako
468 eluentu a získá se směs obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu. Tato směs se dále čistí sloupcovou chromatografii přes 40 g silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru 7:1 jako eluentu a získá se žádaná fluoridová sloučenina jako olejovitá substance v 18% výtěžku.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1739, 1622, 1518, 1466, 1456, 1439, 1326, 1205, 1035.
52(ii) 3-(2,4-Dimethoxy-5-fluorfenyl)oktanová kyselina
Hydrolýza methyl 3-(2,4-dimethoxy-5-fluorfenyl)oktanoátu, připraveném jak je popsáno ve stupni (i) shora a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem jak je popsáno v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vroax cm1:
1708, 1622, 1518, 1466, 1456, 1440, 1326, 1205, lOs.
Příprava 53
3-(4-(3-Methylsulfonylaminopropoxy)-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina
Methyl 3-(4-(3-brompropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanoát, který je synthetický meziprodukt sloučeniny Přípravy 50A, reaguje s ažidem sodným podobným způsobem popsaným v Přípravě 26A a získá se žádaný azidový derivát, který se katalyticky redukuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 16(v) a získá se methyl 3-(4-(3-aminopropoxy)-2-methoxyfenyl]oktanoát. Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 11, ale použije se sloučenina takto získaná a methansulfonylchlorid a získá se sulfonamidový derivát. Hydrolýza tohoto derivátu a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená
469 v nadpisu jako olejovitá substance.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vfflax cm-1: 1732, 1705, 1670, 1613, 1588, 1507, 1470, 1318, 1200, 1154.
Příprava 54A
N-(2-terc.butyl-5-karboxymethylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 42C) a methyl 2-(4-terc.butyl-3-aminofenyl)acetát (připraven jak je popsáno v přípravě 14) a získá se odpovídající amid. Hydrolýza a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
3251, 2624, 1713, 1613, 1507, 1287, 1209, 1157, 1037,
934, 834.
Příprava 54B
N-(2-terc.butyl-5-karboxymethylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-methylpentanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 44, ale použije se 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-methylpentanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 42D) a methyl 2-(4-terc.butyl-3-aminofenyl)acetát (připraven j^k je popsáno v přípravě 14) a získá se odpovídající amid. Hydrolýza tohoto derivátu a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá
470 se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1: 1715, 1657, 1612, 1585, 1506, 1466, 1419, 1365, 1294, 1265, 1207, 1157, 1082, 1036.
Příprava 55
3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)heptanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v v Přípravě 32(i), ale použije se 3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 42A) a získá se odpovídající methylesterový derivát. Tento derivát se chloruje podobným způsobem popsaným v Příkladu 81. Hydrolýza produktu a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 91ii”až 92 ec (ze směsi hexanu a ethylacetátu). - - - w
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1704, 1604, 1506, 1465, 1439, 1303, 1292, 1206, 1160, 1033.
Příprava 56A
Methyl 3-(5-chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanoát
604 mg (4,48 mmol) sulfurylchloridu se přidá k roztoku 1,26 g (4,48 mmol) methyl 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanoátu (připraven jak je popsáno v Přípravě 44) v 10 ml benzenu a výsledná směs se míchá při teplotě 70 ’C po dobu 3,5 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého <
471 tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka v 88% výtěžku.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm”1: 1736, 1611, 1586, 1496, 1465, 1419, 1319, 1294, 1283, 1208, 1163.
Příprava 56B
Methyl 3-(5-chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)heptanoát
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Přípravě 56A, ale použije se 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)heptanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 58A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (čistá látka) vmax cm“1:
3230, 2361, 1732, 1611, 1497, 1206, 1165, 996, 884, 832.
Příprava 57A
3—[5-chlor-4-(2-ethoxyethoxy)-2-methoxyfenyl]oktanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Přípravě 45a-(i), ale použije se methyl 3-(5-chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)oktanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 56A) a 2-ethoxyethylbromid a získá se odpovídající etherový derivát. Hydrolýza tohoto derivátu a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm
472
1732, 1705, 1603, 1578, 1505, 1459, 1449, 1397, 1071, 999.
Příprava 57B
3-[5-chlor-4-(3-methoxypropoxy)-2-methoxyfenylJheptanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 45a-(i), ale použije se methyl 3-(5-chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)heptanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 56B) a 3-methoxy-l-tosyloxypropan a získá se odpovídající etherový derivát. Hydrolýza tohoto derivátu a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako viskózní látka.
Infračervené absorpční spektrum (čistá látka) vmAY cm-1:
3100, 1709, 1603, 1505, 1466, 1401, 1302, 1202, 8B6,
818.
Přípravy 57C a 57D
Methyl 3-[ 2-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) fenyl ]-5-methylhexanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 91A) se chloruje podobným způsobem popsaným v Přípravě 56 a produkt se hydrolýzuje podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina z Přípravy 57C.
Stejným způsobem, jak je popsáno v Přípravě 57C se připraví sloučenina 57D z methyl 3-[2-methoxy-4-(2-ethoxyethoxy ) fenyl ]-5-methylhexanoátu (připraven jak je popsáno v Přípravě 91B).
Sloučeniny mají následující vzorec, ve kterém jsou substituenty a vlastnosti uvedeny v následující tabulce, ve
473 které hodnoty pod záhlavím IČ Spektrum udávají Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm .
CH,CH(Me)2
I A· ch2cooh
Fríp. č. ra Rb RC Forma IC spektrum i
57C 2-OMe 4-O(CH2)2OMe 5-C1 olej 1707, 1603,1578,1502, 1464, 1448, 1396, 1302, 1203, 1169, 1151, 1128,1070,1036
57D 2-OMe 4-O(CH2)2OEt 5-C1 olej 1707, 1603, 1578, 1504, 1464, 1448, 1396,1302, 1203,1178, 1151,1126,1070,1051,
474
Příprava 58A
Methyl 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyI)heptanoát
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 32(i), ale použije se 3-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)heptanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 30G) a získá se odpovídající methylesterový derivát. Hydrogenolýza tohoto derivátu a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Příkladu 124 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1738, 1613, 1586, 1507, 1291, 1260, 1200, 1163, 1123,
1038, 835.
Příprava 58B
Methyl 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanoát
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 58A, ale použije se 3-(2-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-5-methylhexanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 30H) a získá se sloučenin uvedená v nadpisu jako olejovitá sloučenina.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm1:
1736, 1713, 1614, 1597, 1510, 1468, 1437, 1365, 1335, 1286, 1240, 1198, 1161, 1119, 1038.
Příprava 59
3-[4-(3-Methoxypropoxy)-2-methoxyfenyl]heptanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 45A(i), ale použije se methyl 3-(4-hydroxy-2475
-methoxyfenyl)heptanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 58A) a 3-methoxy-l-tosyloxypropan a získá se odpovídající etherový derivát. Hydrolýza tohoto derivátu a následné zpracování reakční směsi se provedou podobným způsobem popsaným v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (čistá látka) vmax cm“1:
1729, 1709, 1613, 1586, 1507, 1291, 1200, 1123, 1038,
835.
Příprava 60
N-[2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptyl]-N'-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)močovina
Roztok 1,00 g (3,57 mmol) 3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanové kyseliny (připravena jak je popsáno v Přípravě.,.3),
982 mg (3,57 mmol) difenylfosforylazidu a 361 mg (3,57£mmol) triethylaminu v 15 ml benzenu se zahřívá pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Ke konci této doby se teplota reakční směsi nechá zchladnout na teplotu místnosti a potom se ke směsi přidá roztok 739 mg (3,57 mmol) 2-terc.butyl-5-methoxykarbonylanilinu (připraven jak je popsáno v Přípravě 5) v 10 ml benzenu a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a 45 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem. Zředěný roztok se promyje
N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným ] roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným j roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 jako ' eluentu a získá se 728 mg žádaného močovinového derivátu jako j pěně podobná látka v 42% výtěžku. Takto získaný derivát se
477 reakční směsi nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se zbaví methanolu destilací za sníženého tlaku. Potom se smés extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilaci za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 250 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu v objemovém poměru 1:1 a získá se 7,80 g (výtěžek 88 %), vztaženo na sloučeninu Přípravy 41) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,12 - 1,35 (6H, multiplet);
1,31 (9H, singlet);
1,71 - 1,83 (2H, multiplet);
2,25 - 2,40 (1H, široký singlet)
2.73 (2H, dublet, J = 8 Hz);
3,53 - 3,65 (1H, multiplet);
3,81 (3H, singlet);
3,86 (3H, singlet);
4,66 (2H, široký singlet);
6,94 - 6,99 (3H, multiplet);
7,21 (1H, dublet, J = 8 Hz);
7,37 - 7,41 (2H, multiplet);
7.73 - 7,76 (1H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm -1:
1725, 1653, 1518, 1436, 1418, 1302, 1264, 1250, 1123, 1043.
Příprava 62
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)478 oktanamid
62(i) N- (2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamid
2,0 ml pyridinu, 1,0 ml (10,6 mmol) anhydridu kyseliny octové a 10 mg (0,082 mmol) 4-N,N-dimethylaminopyridnu se přidá k roztoku 1,10 g (2,34 mmol) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylf enyl) -3- (4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl) oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 61) v 10 ml toluenu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs zbaví přebytku reakčních činidel a rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se rozpustí v ethylacetátu. Získaný roztok se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 1,21 g (kvantitativní výtěžek) esterového derivátu kyseliny octové jako viskózní olej ovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vway cm”1:
1725, 1651, 1613, 1514, 1462, 1377, 1300, 1229, 1123,
1042.
62(ii) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamid
Roztok veškerého N-(2-terc.butyl-5-methoxykarboxyfenyl)-3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)oktanamidu připraveného jak je popsáno ve stupni (i) shora v 10 ml methanolu se intenzivně míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se zahřívá na 40 ’C po dobu 2 hodin v přítomnosti 115 mg 10% hmot./hmot. palladia na aktivním uhlí pod atmosferickým tlakem vodíku. Reakční směs se filtruje aby se odstranil
479 katalyzátor a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a získá se 1,11 g (kvantitativní výtěžek) deacetoxy derivátu jako viskozní olejová látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1:
1725, 1651, 1613, 1511, 1464, 1410, 1302, 1264, 1123, 1042.
62(iii) N- (2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamid
3,0 ml (6,0 mmol) 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 1,11 g (2,34 mmol) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(2-methoxy-4-methylfenyl)oktanamidu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] v 30 ml methanolu a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se okyselí 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 1,02 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 163,5 až 165 ’C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,15 - 1,37 (6H, multiplet);
1,28 (9H, singlet);
1,70 - 1,88 (2H, multiplet);
2,31 (3H, singlet);
2,66 - 2,80 (2H, multiplet);
3,52 - 3,63 (IH, multiplet);
3,80 (3H, singlet);
6,68 (IH,singlet);
480
6,78 (1H, dublet, J = 8 Hz)
7,02 (1H, singlet);
7,11 (1H, dublet, J = 8 Hz)
7,43 (1H, dublet, J = 8 Hz)
7,80 - 7, 90 (2H, multiplet)
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1692, 1652, 1611, 1508, 1425, 1366, 1307, 1252, 1134, 1043.
Příprava 63A
N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)oktanamid
12,67 g (14,6 mmol) oxidu manganičitého se přidá k roztoku 3,45 (7,35 mmol) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbony1f enyl )-3-( 4-hydroxymethyl-2-methoxyf enyl )oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 61) v 40 ml methylenchloridu a vzniklá směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 10 hodin. Ke konci této doby se reakční směs filtruje za použití Celitu (ochranná známka) a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka v 86% výtěžku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz),*
1,10 - 1,34 (6H, multiplet);
1,29 (9H, singlet);
1,75 - 1,86 (2H, multiplet);
2,68 - 2,83 (2H, multiplet);
3,66 - 3,77 (1H, multiplet);
3,86 (3H, singlet);
3,91 (3H, singlet); . 481
7,03 (1H, široký singlet);
7,39 - 7,47 (4H, multiplet);
7,76 - 7,90 (2H, multiplet);
9,94 (1H, singlet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1725, 1692, 1651, 1603, 1519, 1463, 1301, 1262, 1123, 1038.
Příprava 63B
N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylf enyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid
Za použití N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-hydroxyfenyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 95A) a opakuje se postup popsaný v Přípravě 63A a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm“1:
1723, 1692, 1651, 1603, 1580, 1518, 1505, 1464, 1387,
1366, 1302, 1254.
Příprava 63C
N- (2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)hexanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v přípravě 63A, ale použije se N-(2-terc.buty1-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)hexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 95B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) ymax cm“1:
482
1723, 1692, 1651, 1605, 1578, 1520, 1462, 1420, 1302,
1261, 1123.
Příprava 64A
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-acetyl-2-methoxyfenyl)oktanamid
64A(i) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-[4-(1-hydroxyethyl)-2-methoxyfenyl]oktanamid
Roztok 537 mg (1,15 mmol) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylf enyl) -3- (4-formyl-2-methoxyfenyl) oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 63A) v 10 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 *C a během 5 minut se přidá po kapkách 4,1 ml (3,9 mmol) 0,95 M roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při téže teplotě 1 hodinu a potom při teplotě 0 *C po dobu 90 minut a potom se přidá k reakční směsi nasycený vodný roztok chloridu amonného k ukončení reakce. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 25 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 až 3:2 a získá se 479 mg (výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu, jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm”1:
1725, 1653, 1612, 1517, 1463, 1412, 1302, 1250, 1123,
1042.
64A(ii) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-acetyl-2-methoxyfenyl)oktanamid
500 mg 4A molekulárních síta 185 mg (1,58 mmol)
483
4-methylmorfolin-4-oxidu se přidá k roztoku 466 mg (0,964 mmol) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-[4-(l-hydroxyethyl)-2-methoxyfenyl]oktanamidu [připraven jak je popsáno ve stupni (i)shora] v 10 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Ke konci této doby se ke směsi přidá 34 mg (0,097 mmol) tetrapropylamonium perruthenátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se zředí hexanem a zředěný roztok se zpracuje sloupcovou chromatografií přes 25 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém, poměru 1:1 a získá se 456 mg (výtěžek 98 %) ketonového derivátu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1725, 1683, 1651, 1519, 1412, 1364, 1300, 1268, 1122, 1036.
4A(i ii) N-(2-terč.buty1-5-karboxyfenyl)-3-(4-acetyl-2-methoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 62(iii), ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-acetyl-2-methoxyfenyl)oktanamid [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,13 - 1,35 (6H, multiplet);
1,30 (9H, singlet);
1,72 - 1,82 (2H, multiplet);
2,59 (3H, singlet);
2,70 - 2,84 (2H, multiplet);
3,62 - 3,73 (1H, multiplet);
3,89 (3H, singlet);
484
7,01 (IH, široký singlet);
7,31 - 7,56 (4H, multiplet);
7,80 - 7,87 (2H, multiplet);
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1722, 1686, 1663, 1608, 1518, 1413, 1270, 1226, 1127, 1036.
Příprava 64B
N- (2-terc.butyl-5-karboxyfenyl) -3- (2-methoxy-4-propionyl- .· fenyl)oktanamid
64B(i) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-(1-hydroxypropy1)-2-methoxyfenyl]oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 64A(i), ale použije se N-(2-terc.butyl-S-methokykarbonylf enyl )-3-( 4-f ormyl-2-methoxyf enyl) oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 63A) a ethylmagnesiumbromid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
1725, 1653, 1612, 1517, 1463, 1411, 1302, 1249, 1123,
1041.
64B(ii) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(2-methoxy-4-propionylfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
Přípravě 64A(ii), ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-(1-hydroxypropyl)-2-methoxyfenyl]oktanamid [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] a získá se ketonový derivát uvedený v názvu jako sklovitá látka.
485
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
1725, 1684, 1651, 1605, 1519, 1411, 1301, 1250, 1210, 1123.
64B(iii) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-propionylfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 62(iii), ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(2-methoxy-4-propionylfenyl)oktanamid [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] a získá se sloučenina uvedená v názvu jako krystaly, tající při teplotě 197 až 199 ’C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,10 - 1,35 (6H, multiplet);
1,21 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1.29 (9H, singlet);
1,75 - 1,83 (2H, multiplet);
2,70 - 2,84 (2H, multiplet);
2,99 (2H, kvartet, J = 7 Hz);
3,61 - 3,72 (IH, multiplet);
3,89 (3H, singlet);
7,02 (IH, široký singlet);
7.30 - 7,57 (4H, multiplet);
7,80 - 7,89 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
1693, 1642, 1611, 1567, 1519, 1463, 1412, 1251, 1203, 1129.
Příprava 64C
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-butyryl-2-methoxyfenyl)
486 oktanamid
64C(i) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-[4-(1-hydroxybuty1)-2-methoxyfenyl]oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 64A(i), ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 63A) a propylmagnesiumbromid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) v^^y cm-1:
1725, 1653, 1612, 1518, 1464, 1412, 1302, 1250, 1123,
1041.
64C(ii) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-butyryl-2-methoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 64A(ii), ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-[4(1-hydroxybutyl)-2-methoxyfenyl]oktanamid (připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] a získá se ketonový derivát uvedený v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“1:
1725, 1683, 1651, 1519, 1464, 1411, 1301, 1249, 1199,
1122.
4 C(i ii) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-butyry1-2methoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 62(iii), ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-butyryl-2-methoxyfenyl)oktanamid [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] a získá se
487 sloučenina uvedená v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 135,5 až 137,5 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
.0,84 (3H, triplet, J = 6 Hz);
0,99 (3H, triplet, J = 7 Hz);
1,13 - 1,35 (6H, multiplet);
1.29 (9H, singlet);
1.69 - 1,82 (4H, multiplet);
2.69 - 2,83'(2H, multiplet);
2,92 (2H, triplet, J = 7 Hz);
3,61 - 3,72 (1H, multiplet);
3,89 (3H, singlet);
7,01 (1H, široký singlet);
7.30 - 7,56 (4H, multiplet);
7,80 - 7,92 (2H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vjnax cm”1:
1688, 1652, 1609, 1518, 1464, 1413, 1302, 1250, 1199, 1129.
Příprava 64D
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-butyry1-2-methoxyfenyl) -5-methylhexanamid
Za použití N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4 -formyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 63B) a opakováním postupu popsaném v Příkladu 64C se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm“1:
1684, 1661, 1607, 1570, 1464, 1412, 1366, 1302, 1252,
1200.
488
Příprava 64E
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-propionyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid
Za použití N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 63B) a opakováním postupu popsaném v Příkladu 64B se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm”1:
1682, 1661, 1607, 1570, 1520, 1464, 1412, 1366, 1254,
1204, 1167.
Příprava 65
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-methóxyiminofenyl)oktanamid
65(i) N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-formylfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 6, ale použije se 3-(2,4-dimethoxy-5-formylfenyl)oktanová kyselina (připravená jak je popsáno v Přípravě 32) a získá se amidový derivát uvedený v nadpisu jako pěné podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3271, 1724, 1672, 1607, 1510, 1498, 1468, 1437, 1301,
1275, 1249, 1211, 1125, 1028.
65(ii) N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-methoxyiminofenyl)oktanamid i
489
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Příkladu 111, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxy-5-formylfenyl)oktanamid [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] a O-methylhydroxylaminhydrochlorid a získá se žádaný methoxyiminový derivát. Tento derivát se hydrolyzuje podobným způsobem jak je popsáno v Přípravě 7 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako práškovítá látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm”1:
3267, 1698, 1648, 1614, 1516, 1499, 1466, 1297, 1208,
1128, 1056, 1034.
Příprava 66
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 3, a získají se deriváty karboxylové kyseliny Příprav 66A až 66H, které mají následující vzorec a ve kterém jsou substituenty uvedeny v následující tabulce.
V tabulce znamená záhlaví forma” fyzikální formu nebo rozsah teploty tání a rozpouštědlo, ze kterého produkt krystaluje. Záhlaví IČ spektrum znamená infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm”1.
490
Příp. δ. RA rb RC Forma; I IČ spektrum
66A 2-OMe 3-OMe 4-OMe olej 2960, 2933, 1741, 1709, 1601, 1496, 1466, 1276, 1097
66B 2-OMe 4-OMe 5-OMe 39-41 (diethyl ether-hexan}* 2959, 2934, 1708, 1612,1511, 1466, 1400, 1134, 860
66C 2-OMe 3-OMe H olej 3088, 2959, 2933, 2860,1709, 1585, 1479, 1432, 1074, 1006
66D 2-OMe 4-OMe 6-OMe olej | 3097, 2959,2933, 1705, 1608, 1593, 1493,1419, 1153, 1128,1063,950
66E 2,3-OCH2CH2O H olej ! i 2959,2931, 1741, 1709,1474, 1456, 1283,1090
66F 3-OMe 4-OMe 5-OMe 93.5-94.5 (AcOEt -hexarť)* 2961,2934, 1742, 1709, 1592, 1511, 1464, 1131, 1004
491
Příp· S. ra rb RC Forma IČ spektrum |
66G 2-OMe H 6-OMe 74.5 - 75 (AcOEt-hexan)* 3518,2959,2933, j 2860,2841,1706, ' 1593, 1474, 1437, 1117
66H 2-OMe H H 41-43 (hexan)* 3516,3107,2959, 2931, 1741, 1708, 1494, 1465,1290, 1032
*: Rozpouštědlo použité pro rekrystalizaci.
Příprava 67
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 8, ale použijí se deriváty substituované fenyloktanové kyseliny Příprav 66A až 66H místo 3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanové kyseliny a získají se sloučeniny Příprav 67A až 67H mající následující vzorec, ve kterém jsou substituenty a vlastnosti uvedeny v následující tabulce.
V tabulce znamená záhlaví forma fyzikální formu nebo rozsah teploty tání a rozpouštědlo, ze kterého produkt krystaluje. Záhlaví IČ spektrum znamená infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1.
492
Příp δ. ra rb rC rd Forma! IČ spektrum
67A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H olej i 2958, 2932, 2859, 1676, 1495,1465, 1420, 1260, W97, 1016,839
67B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H 130-131 (AcOEt- hexan')* 2959, 2932,2859, 1676, 1510, 1466, 1106,839
67C 2-OMe 3-OMe H H olej i 2959,2932,2859, 1679,1514,1479, 1260,1088,1006
67D 2-OMe 4-OMe 6-OMe H olej \ 2959, 2931,2859, 1675,1608, 1593, 1466, 1420,1153, 1124,951,839
67E 2,3-OCH2CH2O H H viskózní kapalina 2958,2931,2859, 1678,1473,1282, 1259, 1090,839
67F 3-OMe 4-OMe 5-OMe H 1 pěna 3255,2956,2929, 1651, 1591, 1511, 1463,1421,1129, 1012, 838,777
493 -
Príp. č. ra rb RC RD Forma | IČ spektrum
67G 2-OMe 6-OMe H H olej l 2959, 2931,2859, 1732, 1675, 1593, 1474, 1114, 839
67H 2-OMe H H H viskózní? 3470,2958, 2931, 2859, 1678, 1493, 1472, 1422, 1365, 1107
*: Rozpouštědlo použité pro rekrystalizací.
Příprava 68
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 9, ale použijí se sloučeniny 67A až 67H a získají se sloučeniny Příprav 68A až 68H mající následující vzorec, ve kterém jsou substituenty a vlastnosti uvedeny v následující tabulce. V tabulce znamená záhlaví forma fyzikální formu nebo rozsah teploty tání a rozpouštědlo, ze kterého produkt krystaluje. Záhlaví IČ spektrum znamená infračervené absorpční spektrum vmax cm'1; pokud se použije vhodné prostředí pro infračervené absorpční spektrum, je rovněž uvedeno.
OH
494
Příp. č. RA rb Rc rd Forma ; IČ spektrum
68A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H olej 3607, 2960, 2934, 1676,1600, 1495, 1466, 1097, 1016, 884, 829 (CHCI3)
68B 2-OMe 4-OMe 5-OMe. H olej 3607, 3419,2960, 2935,1676,1611, 1571, 1510, 1479, 1466, 1180, ... (CHCI3)
68C 2-OMe 3-OMe H H olej 3427,2961,2934, 1678, 1514,1479, 1274,1080,1006, (CHCI3)
68D 2-OMe 4-OMe 6-OMe H 118-120 (AcOEt- 1 hexan)* 3606,3403,2960, 2935,1.7J2, 1675, 1608, 1592, 1153, 1124,950 (CHCI3)
68E 2,3-OCH2CH2O H H prášek ? 3607,3427,2960, 2932, 1678, 1514, 1474, 1283,1089, 1051 (CHCI3)
495 ·»
Príp. č. RA’ RB’ RC’ * RD’ Forma j IČ spektrum. {
68F 3-OMe 4-OMe 5-OMe H olej 1 3607, 3419, 2960, 2935, 1676, 1612, 1510, 1466, 1130, 1080,889, 861 (CHC13)
68G 2-OMe 6-OMe H . H 100-101 (CH2C12- hexan)* 3607,3409,2960, 2933,2873,2861, 1675, 1593, 1474, 1367, 1114, 1093, 1039 (CHCI3)
68H 2-OMe H H H 91-93 (AcOEt- hexan)* 3422, 3277, 1661, 1520,1495,1466, 1439,1414,1363, 1292,1279, 1242, 1124,1082,1049 (KBr)
*: Rozpouštědlo použité pro rekrystalizaci.
Příprava 69
N-[2-terc.butyl-5-brommethylfenyl]-3-(2,3-methylendioxyfenyl)oktanamid
11,09 g (42,3 mmol) trifenylfosfinu se přidá za chlazení ledem k roztoku 15,00 g (35,2 mmol) diethyl [l-(2,4-dimethoxyfenyl)hexyl]malonátu (připraven jak je popsáno v Přípravě 2) a 14,03 g (42,3 mmol) bromidu
496 uhličitého v 40 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Ke konci této doby se reakční směs zředí methylenchloridem a zředěný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:6 až 1:5 jako eluentu a získá se 17,19 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, tající při teplotě 119 až 120 ‘C (ze směsi hexanu a diethyletheru).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,84 -0,90(3H, multiplet);
1,20-1,32 (6H, multiplet);
1,26 (9H, singlet);
1,63 - 1,82 (2H, multiplet);
2,73 (2H, dublet, J = 7,5 Hz);
3,31 - 3,37 (1H, multiplet);
4.40 (2H, singlet);
5,90 (1H, singlet);
5,94 (1H, singlet);
6,69 - 6,79 (3H, multiplet);
6,69 (1H, široký singlet);
7,12 - 7,15 (1H, multiplet);
7,29 - 7,31 1H, multiplet);
7.41 (1H, široký singlet).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3464, 1680, 1479, 1458, 1257, 1053, 939, 877, 831.
497
Příprava 70
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 69, ale použijí se sloučeniny Příprav 68A až 68H a Přípravy 9 a získají se sloučeniny Příprav 70A až 70H mající následující vzorec a ve kterém jsou substituenty a vlastnosti uvedeny v následující tabulce. V tabulce znamená záhlaví forma fyzikální formu nebo rozsah teploty tání a rozpouštědlo, ze kterého produkt krystaluje. Záhlaví IČ spektrum znamená infračervené absorpční spektrum vmax cm“1; pokud se použije vhodné prostředí pro infračervené absorpční spektrum, je rovněž uvedeno.
Br
- 498
Príp. δ. RA rb RC rD Forma 1 IČ spektrum
70A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H pěna | 3607, 2960, 2934, 1676, 1600, 1495, 1466,1420,1297, 1277,1260,1097, 1016 (CHC13)
70B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H pěna i 2960, 2935,2859, 1678,1612,1570, 1510, 1466, 1400, 1300, 1182, 861,827 (CHCI3)
70C 2-OMe 3-OMe H H 119-120 (AcOEt- hexan )* 3473,3418,2961, 2934, 1679, 1584, 1515, 1479, 1421, 1300, 1274,1080, 1006 (CHCI3)
70D 2-OMe 4-OMe 6-OMe H pěna ( 1 2957,2859, 1672, 1608, 1591,1514, 1466,1418, 1205, 1152,1123,1063,950, 815,756, 637 (CHCI3)
70E 2,3-OCH2CH2O H H pěna 2960,2932,1679, 1474,1282, 1088(CHCl3)
499
Příp. č. Ra rb RC rd Forma í IČ spektrum
70F 3-OMe 4-OMe 5-OMe H pěna ; 2961,2934, 2874, 2860,2842, 1683, 1591, 1572, 1510, 1464, 1423, 1366, 1324, 1300, 1154, 1130,1080,1004 (CHC13)
70G 2-OMe 6-OMe H H 101 (CH2C12- hexan )♦ 3408,2961,2933, 2873,2861,2841, 1677, 1593, 1571, 1514,1474, 1438, 1420, 1397> 1367, 1299, 1277, 1274, 1252, 1114, 1098, 1039, 891 (CHCI3)
70H 2-OMe H H H 102 -104 (diethyl ether- hexan )* 3475,3421,2960, 2932, 1679, 1493, 1466,1299,1031
701 2-OMe 4-OMe H H pěna 2960,2933, 1732, 1678, 1613, 1587, 1506, 1367, 1290, 1261,1157,1037
*: Rozpouštědlo použité pro rekrystalizaci
500
Příprava 71
N-(2-terc.butyl-5-aminomethylfenyl)-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamid
Katalytické množství jodidu sodného se přidá k roztoku 1,33 g (2,27 mmol) N-[2-terc.butyl-5-brommethylfenyl]-3-(2,3-ethylendioxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v přípravě 70E) a 295 mg (4,54 mmol) azidu sodného ve směsi 20 ml dimethylformamidu a 5 ml vody a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 10% hmot./objem, roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 jako eluentu a získá se 1,12 g (kvantitativní výtěžek) odpovídající azidové sloučeniny jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Roztok 1,22 g (2,27 mmol) této azidové sloučeniny v 25 ml ethanolu se intenzivně míchá 6 hodin v atmosféře vodíku a v přítomnosti 112 mg 10% hmot./hmot. palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se filtruje přes Celit (ochranná známka) k odstranění katalyzátoru a katalyzátor se promyje ethanolem. Filtrát a promývací kapaliny se spojí a koncentrují se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu v objemovém poměru 8:1 jako eluentu a získá se 913 mg (92% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu jako světle žlutá pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3241, 2960, 2933, 2825, 2862, 1677, 1596, 1570, 1512,
1474, 1456, 1422, 1397, 1379, 1368, 1367, 1052, 945,
501
907, 885.
Příprava 72
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 71 a získají se sloučeniny Příprav 72A až 72F za použití sloučenin Příprav 70A, 70B, 70D, 70F, 70G a 701. Tyto sloučeniny mají následující vzorec. Substituenty a vlastnosti jsou uvedeny v následující tabulce. V tabulce znamená záhlaví forma1· fyzikální formu. Záhlaví IČ spektrum znamená infračervené absorpční spektrum vmax cm-1; pokud se použije vhodné prostředí pro infračervené absorpční spektrum, je rovněž uvedeno.
502
I
Fříp. δ. ra rb RC RD Forma 1 IČ spektrum
72A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H pěna 2960, 2934, 1676, 1601, 1495, 1466, 1420, 1277, 1097, 1017
72B 2-OMe 4-OMe 5-OMe . H pěna | 3393,2960,2935, 2873,1675, 1611, 1571, 1510, 1480, 1466,1456, 1440, 1423,1400, 1378, 1366,1317, 1300, 1182,1134,1109, 1080,1036, 861 (CHCl3)
72C 2-OMe 4-OMe 6-0Mp H pěna 3393,2960,1675, 1608, 1592,1467, 1456,1153, 1124
72D 3-OMe 4-OMe 5-OMe H pěna ί 2961,2934,2874, 2861,2842,1679, 1591,1510,1476, 1464,1423,1365, 1324, 1153, 1130, 1081,1004 (CHCI3)
503
příp. S. Ra Rb RC RD Forma ! IR spectrum
72E 2-OMe 6-OMe H H pěna j 3394, 2960, 2934, 2872, 2861,2841, 1675, 1593, 1571, 1511, 1474, 143S, 1422,1396, 1367, 1296,1274, 1177, 1152, 1115, 1098, 1039, 890, 829 (CHCI3)
72F 2-OMe 4-OMe H H pěna j 2960,2933, 1676, 1613,1587, 1506, 1467,1422’1290, 1261, 1157, 1037 (CHCI3)
Příprava 73
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 6 a získají se sloučeniny Příprav 73A až 73F za použití derivátů substituovaných fenyloktanových kyselin, jak je popsáno v Přípravách 66A, 66B, 66C, 66E, 66G a 66H. Tyto sloučeniny mají následující vzorec. Substituenty a vlastnosti jsou uvedeny v následující tabulce. V tabulce znamená záhlaví forma fyzikální formu nebo rozsah teploty tání a rozpouštědlo ze kterého produkt krystaluje. Záhlaví IČ spektrum znamená infračervené absorpční spektrum vmax cm -1.
I
Příp. δ. Ra rb RC rd Forma ! i IČ spektrum
73A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H pěna i 3420, 2958,2934, 1721,1681, 1496, 1466,1438,1302, 1273,1125,1097, 1016
73B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H 59.5 - 60.5 (diethyl ether- hexan)* 3252,2955, 2931, 2857, 1724, 1651, 1511,1302, 1207, 1123, 1036,771
73C 2-OMe 3-OMe H H pěna ! 3472, 3427,2958, 2934,1721, 1685, 1476,1438, 1302, 1270,1125
73D 2-OCH2CH2O-3 H H pěna 2957,2932, 1721, 1686,1470, 1439, 1302,1270, 1126, 1068
505
Přípj S. ra Rb RC RD Forma IČ spektrum
73E 2-OMe 6-OMe H H pěna 3401, 2958, 2933, 1720,1679, 15®4, 1474,1438,130¾ 1268,1118
73F 2-OMe H H H pěna 1 3425, 2958,1721U 1682, 1493,1466, 1438,1302,130, 1125,103©
*: Rozpouštědlo použité pro rekrystalizací.
Příprava 74
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 7 a získají se sloučeniny Příprav 74A, 74B, 74C, 74E a 74F za použití sloučenin Příprav 73A, 73B, 73D, 73E a 73F. Tyto sloučeniny mají následující vzorec. Substituenty a vlastnosti jsou uvedeny v následující tabulce. V tabulce znamená záhlaví teplota tání rozsah teploty tání a rozpouštědlo ze kterého produkt krystaluje. Záhlaví IČ spektrum znamená infračervené absorpční spektrum vmax cm ; pokud se použije vhodné prostředí pro infračervené absorpční spektrum, je rovněž uvedeno.
506
Příp< δ. ra rb RC rd t. tání i 1 IČ spektrum
74A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H 150-151 (diethyl ether- hexan )* 2961,2934,1730, 1695, 1496, 1466, 1420,1298, 1275, 1097 (CHG13)
74B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H 112.5 -113.5 (diethyl ether- hexan)* 2960, 2934,2873, 2859, 1695, 1612, 1568, 1510,1466, 1300, 1036(CHCl3)
74C 2,3-OCH2CH2O H H 174.5 - 175.2 (AcOEt- hexan)* 2961,2932,2876, 2862, 1727,1695, 1613,1596,1569, 1510,1474,1456, 1426,1367,1306, 1283,1166, 1109, 1088,1052 (CHC13)
74E 2-OMe 6-OMe H H olej 2961,2933, 1731, 1694, 1594,1474, 1437, 1424, 1271, 1150, 1098 (CHCl3)
507
Příp. Č. ra rs RC RD . , 1 t. tam í IČ spektrum
74F 2-OMe H H H 151 - 153 (diethyl ether- hexan:)* 2961,2932, 1730, 1695, 1493,1467, 1299, 1272, (CHC13)
*: Rozpouštědlo použité pro rekrystalizaci.
Příprava 75
N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid
31,0 g oxidu manganičitého se přidá k roztoku 3,10 g (6,57 mmol) N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethyl)fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl]oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 68A) v 60 ml chloroformu a vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs filtruje přes · Celit (ochranná známka) a oxid manganičitý se důkladně promyje methylenchloridem. Filtrát a promývací kapaliny se spojí a koncentrují se odpařením za sníženého tlaku. Vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 jako eluentu a získá se 2,68 g (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm :
2961, 2934, 1699, 1608, 1570, 1496, 1466, 1421, 1298,
1277, 1097, 1016.
508
Příprava 76
N-[2-terc.butyl-5-(2-ethoxykarbonylethyl)fenylJ-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid
1,23 ml (6,22 mmol) ethyldiethylfosfonacetátu se přidá po kapkách a za chlazení během 3 minut k suspenzi 271 mg (6,22 mmol) hydridu sodného (jako 55% hmot./hmot. disperze v minerálním oleji) v 7 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Roztok 1,37 g (3,11 mmol) N-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připravený jak je popsáno v Přípravě 24) v 6 ml dimethylformamidu se ochladí ledem a potom se přidá během 3 minut ke směsi po kapkách. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Roztok zbytku v 20 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti 8 hodin v atmosféře vodíku a v přítomnosti 400 mg palladia na aktivním uhlí. Ke konci této doby se reakční směs filtruje přes Celit (ochranná známka) k odstranění katalyzátoru a filtrát se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití objemové směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 jako eluentu a získá se 1,56 g (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2961, 2934, 1727, 1678, 1513, 1479, 1266, 1074, 1007.
Příprava 77
N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid.
- 509 ml vodného roztoku obsahující 490 mg (12,2 mmol) hydroxidu sodného se přidá k roztoku 1,56 g (3,05 mmol)
N-[2-terc.butyl-5-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl]-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamidu (připraven jak je popsáno v Přípravě 76) v 15 ml ethanolu a vzniklá smés se míchá při teplotě místnosti 13 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí ve vodě. Vodná směs se promyje v diethyletherem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkvou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10:1 jako eluentu a získá se 1,45 g (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2933, 2873, 1711, 1678, 1479, 1431, 1421, 1273, 1074,
1006.
Příprava 78
N-[2-terc.butyl-5-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 76, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v přípravě 75) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2961, 2933, 1703,1640, 1496, 1466, 1419, 1297, 1276,
510 1181, 1097.
Příprava 79
N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 77, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-ethoxykarbonylethyl) fenyl ] - 3-( 2,3,4-trimethoxyf enyl) oktanamid (připraven jak je popsáno v přípravě 78) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jako bezbarvá, pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“x:
3089, 2960, 2934, 1711, 1676, 1495, 1466, 1277, 1097,
1016.
Příprava 80 2
2-terc.butyl-5-[N,N-dimethylkarbamoyl)-1-nitrobenzen
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 4, ale použije se 4-terc.butyl-3-nitrobenzoová $ kyselina a hydrochlorid dimethylaminu místo methanolu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2938, 1634, 1536, 1401, 1371, 1097, 841.
Příprava 81
2-terc.butyl-5-(N,N-diraethylkarbamoyl)anilin
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v přípravě 5, ale použije se sloučenina získaná v Přípravě 80 a
511 získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jako krystaly, tající při teplotě 186 až 188 'C.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm-1:
3505, 3411, 2972, 1621, 1562, 1491, 1416, 1398, 1107.
Příprava 82
N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 75, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethyl) fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 68B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3) vmax cm“1:
2963, 2935, 1700, 1610, 1568, 1499, 1468, 1423, 1300,
1280, 1093, 1014.
Příprava 83
N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 76, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 82) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2963, 2929, 1705, 1638, 1642, 1495, 1468, 1421, 1296,
1278, 1179, 1098.
512
Příprava 84
N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3- (2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 77, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboethoxyethyl) fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenylJoktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 83) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvá pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHCI3) vmax cm1:
2960, 2935, 2860, 1711, 1678, 1612, 1568, 1510, 1466,
1421, 1132, 1036.
Příprava 85 ; 1
N-(2-terc.butyl-5-formylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid W:
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 75, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(hydroxymethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenylJoktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 68G) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
2934, 2870, 1710, 1675, 1478, 1432, 1420, 1275, 1074,
1003.
Příprava 86
N-[2-terc.butyl-5-(2-karboethoxyethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
513
Přípravě 76, ale použije se N-(2-terc.buty1-5-formylfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 85) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmay cm“1:
3408, 2960, 2933, 2861, 1728, 1676, 1593, 1474, 1374,
1114, 1041.
Příprava 87
N-[2-terc.butyl-5-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 77, ale použije se N-[2-terc.butyl-5-(2-karboethoxyethyl)fenyl]-3-(2,6-dimethoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 86) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako bezbarvé krystaly teploty tání 52 až 53 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm“1:
3402, 3096, 2960, 2932, 2861, 1711, 1675, 1593, 1514,
1474, 1420, 1115, 1098, 1039.
Příprava 88A a 88B (-)-3[2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptanoyl]-4S-benzyl-2-oxazolidinon (Příprava 88A) a (+)-3-[2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptanoyl]-4Sbenzyl-2-oxazolidinon (Příprava 88B)
88(i) Diethyl 2-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pentylmalonát
Roztok 1,29 g (4,34 mmol) diethyl 2-(2,4-dimethoxyfenyljmalonátu (J. Heterocyclic. Chem., 21, 737 (1984)] v 9 ml dimethylformamidu se přidává po kapkách k ledem chlazené
514 suspenzi 195 mg (4,50 mmol) hydridu sodného (jako 55% hmot./hmot. disperze v minerálním oleji) v 5 ml dimethylformamidu během 2 minut a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 20 minut. Ke konci této doby se přidá 1,1 ml (8,9 mmol) bromidu fosforečného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom při teplotě 80 'C po dobu 3 hodin, potom se směs ochladí a k zakončení reakce se přidá vodný roztok chloridu amonného. Vzniklá smés se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 jako eluentu a získá se 1,3 2 g (-výtěžek 83 %) diesterového derivátu uvedeného v názvu jako olejovitá. látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1: 1738, 1613, 1586, 1507, 1464, 1366, 1241, 1210, 1142, 1038.
88(ii) 2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptanová kyselina
10,0 ml (20,0 mmol) 2N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 1,30 g (3,55 mmol) diethyl 2-(2,4dimethoxyfenyl)-2-pentylmalonátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] v 20 ml ethanolu a vzniklá směs se míchá při refluxu 3 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zbaví ethanolu destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se okyselí 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v 20 ml xylenu a roztok se zahřívá při refluxu 80 minut. Ke konci této doby se
515 reakční směs ochladí na teplotu místnosti a potom se čistí sloupcovou chromatografií přes 50 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 až 1:1 jako eluentu a získá se 805 mg (výtěžek 85 %) derivátu kyseliny karboxylové uvedeném v názvu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1703, 1613, 1590, 1509, 1464, 1293, 1266, 1210, 1160,
1040.
88(iii) (-)-3(2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptanoyl]-4S-benzyl-2-oxazolidinon (Příprava 88A) a (+)-3-[2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptanoyl]-4S-benzyl-2-oxazolidinon (Příprava 88B)
Dvě kapky dimethylformamidu a potom 3,0 ml (34,5 mmol) oxalylchloridu se přidají k roztoku 4,67 g (17,5 mmol) 2-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanové kyseliny (připravena jak je popsáno ve stupni (ii) shora] v 30 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti l hodinu. Ke konci této doby se reakční směs zbaví přebytku rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a získá se roztok chloridu kyseliny.
Mezitím se roztok 3,13 g (17,7 mmol) (S)-4-benzyl-2-oxazolidinonu v 30 ml tetrahydrofuranu ochladí na -78 *C a k tomuto roztoku se po kapkách přidá během 10 minut 11,1 ml (17,8 mmol) 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu a roztok se míchá 25 minut. K takto získanému roztoku se přidá během 10 minut po kapkách veškerý roztok chloridu kyseliny připravený výše a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 30 minut a potom při teplotě místnosti 30 minut. Ke konci této doby se přidá k reakční směsi nasycený vodný roztok chloridu amonného, čímž dojde k ukončení reakce a vzniklá směs se extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu
516 sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 250 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:7 až 1:2 jako eluentu a získá se sloučenina Přípravy 88A z méně polárních frakcí a sloučenina Přípravy 88B z více polárních frakcí. Ostatní frakce, ze kterých nebyla získána žádná sloučenina se dvakrát zpracují sloupcovou chromatografií za stejných podmínek jako shora. Tak se získá 4,14 g a 4,23 g sloučenin uvedených v nadpisu jako olejovité látky ve výtěžcích 48 % a 49 %.
Sloučenina Přípravy 88A [a]D 25 = -39,1 · (CHC13, c = 1,50)
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,86
1,23
1,69
1,92
2,57
3,30
3,80
3,82
4,05
4,67
5,18
6,46
7,14 (3H, triplet, J = 6 Hz);
- 1,38 (6H, multiplet);
- 1,81 (1H, multiplet);
- 2,04 (1H, multiplet);
(1H, dublet dubletu, J = 10 Hz & 13 Hz); (1H, dublet dubletů, J = 3 Hz & 13 Hz); (3H, singlet);
(3H, singlet);
- 4,19 (2H, multiplet);
- 4,76 (1H, multiplet);
(1H, triplet, J = 7 Hz);
- 6,50 (2H, multiplet);
- 7,33 (6H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1: 1784, 1698, 1613, 1507, 1457, 1383, 1295, 1210, 1079, 1038.
517
Sloučenina Přípravy 88B [a]D 25 = 80,7 ’ (CHC13, C = 1,06)
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDC13) δ ppm:
0,87 (3H, triplet, J = 6 Hz);
1,23 - 1,41 (6H, multiplet);
1,71 - 1,83 (1H, multiplet) ,Ι, 99 - 2,11 (1H, multiplet);
2.78 (1H, dublet dubletů, J = 10 Hz & 13 Hz);
3,35 (1H, dublet dubletů, J = 3 Hz & 13 Hz);
3.79 (6H, singlet);
4,04 - 4,16 (2H, multiplet);
4,58 - 4,67 (1H, multiplet);
5,26 (1H, triplet, J = 7 Hz);
6,43 - 6,49 (2H, multiplet);
7,18 - 7,36 (6H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1784, 1698, 1613, 1507, 1457, 1381, 1293, 1210, 1098,
1038.
Příprava 89 (+)-3-(2,4-Dimethoxyfenyl)oktanová kyselina
89(i) (-)-2-(2,4-DimethoxyfenylJheptanol
Suspenze 412 mg lithiumaluminiumhydridu v 20 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách během 1 hodiny k ledem chlazenému roztoku 4,12 g (9,68 mmol) (-)-3-[2-(2,4dimethoxyfenyl)heptanoyl]-4S-benzyl-2-oxazolidinonu (připraven jak je popsáno v Přípravě 88A) v 50 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 1
518 hodinu. Ke konci této doby se přidá 0,4 ml vody, 0,4 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a konečně 0,8 ml vody v uvedeném pořadí a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Reakční směs se potom filtruje za použití Celitu (ochranná známka) a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií přes 150 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 jako eluentu a získá se 2,18 g (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
[a]D 24 = -12,8 · (CHC13, c = 1,01).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmAV cm“1:
1613, 1588, 1505, 1464, 1289, 1260, 1208, 1158, 1136,
1038.
89(ii) (-)-2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptylkyanid
0,68 ml (8,79 mmol) methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 2,01 g (7,97 mmol) (-)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanolu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] v 20 ml methylenchloridu a potom se přidá ke vzniklé směsi po kapkách a za chlazení během 2 minut 1,3 ml (9,33 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs se míchá při téže teplotě 15 minut a potom se smíchá s vodou a extrahuje se diethyletherem. Extrakt se promyje 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml dimethy1formamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 611 mg (12,4 mmol) kyanidu sodného a 0,80 ml (4,0 mmol)
15-crown-5. Vzniklá směs se potom míchá při teplotě 50 'C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 100 C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti
519 a potom se smíchá s vodou a extrahuje se diethyletherem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes 150 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:10 až 1:5 a získají se frakce obsahující čistou sloučeninu. Frakce obsahující znečištěné produkty se opakovaně zpracují sloupcovou chromatografií za stejných podmínek jak je uvedeno shora. Celkem se získá 1,58 g (výtěžek 75 %) nitrilového derivátu uvedeného v nadpisu jako olejovitá látka.
[a]D 24 = -39,8 * (CHC13, C = 1,02).
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
2245, 1613, 1588, 1509, 1464, 1291, 1208, 1160, 1134,
1036.
89(iii) (+)-3-(2,4-Dimethoxyfenyl)oktanová kyselina
1,00 g (17,8 mmol) hydroxidu draselného se přidá k roztoku 1,27 g (4,86 mmol) (-)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)heptylkyanidu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] v 6 ml ethylenglykolu a vzniklá směs se zahřívá při refluxu v atmosféře dusíku 2,5 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a potom se okyselí 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.
Vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografií přes 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2 a získá se 1,19 g (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako krystaly, teploty tání 51 až 52 ’C (z pentanu).
520 [a]D 29 = 6,4 · (CHC13, c = 1,08).
Příprava 90 (-)-3-(2,4-Dimethoxyfenyl)oktanová kyselina
90(i) ( + )- 2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptanol
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 89(i), ale použije se (+)-3-[2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptanoyl]-4S-benzyl-2-oxazolidinon (připraven jak je popsáno v Přípravě 88B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
[a]D 26 = 13,2 ’ (CHC13, c = 1,01).
90(ii) (+-)-2-(2,4-Dimethoxyfenyl)heptylkyanid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 89(ii), ale použije se (+)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanol [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] a získá se nitrilový derivát jako olejovitá látka.
[a]D 26 = 38,5 ’ (CHC13, c = 1,01).
90(iii) (-)-3-(2,4-Dimethoxyfenyl)oktanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 89(iii), ale použije se ( + )-2-(2,4-dimethoxyfenyl)heptylkyanid [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] a získá se sloučenina uvedena v nadpisu jako olejovítá látka.
[a]D 25 = -6,5 · (CHC13, c = 1,00).
521
Příprava 9 ΙΑ
Methyl 3-[2-methoxy-4-(2-methoxyethyoxy)fenyl]-5-methylhexanoát
Následuje postup podobný tomu, který popsán v Přípravě 45A(i), ale použije se methyl 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)-5 -methylhexanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 58B) a
2-methoxyethylbromid a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm1:
1738, 1612, 1585, 1506, 1466, 1452, 1421, 1367, 1288,
1261, 1201, 1163, 1126, 1066, 1036.
Příprava 91B
Methyl 3-[2-methoxy-4-(2-ethoxyethoxy)fenyl]-5-methylhexanoát
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 45A(i), ale použije se methyl 3-(4-(hydroxy-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 58B) a 2-ethoxyethylbromid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
1738, 1612, 1585, 1506, 1464, 1452, 1421, 1367, 1288,
1261, 1201, 1163, 1122, 1066, 1038.
Příprava 92A
3-[2-Methoxy-4-(3-propylsulfonylpropoxy)fenyl]heptanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v
522
Přípravě 45A(i), ale použije se 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)heptanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 58A) a 1,3-dibrompropan a získá se 3-[4-(3-brompropoxy)-2-methoxyfenyl]heptanoát jako olejovítá látka.
Veškerý methyl 3-[4-(3-brompropoxy)-2-methoxyfenyl]heptanoát takto získaný a propylmerkaptan reagují podobným postupem jak je popsáno v Přípravě 51 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmqx cm“1:
3490, 3260, 1732, 1709, 1603, 1505, 1304, 1204, 1129,
1034.
Příprava 92B
3-[5-Chlor-2-methoxy-4-(3-propylsulfonylpropoxy)fenyl]heptoová kyselina
Následuje postup který je podobný tomu, který je piopsán v Přípravě 45A(i), ale použije se methyl 3-(5-chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)heptanoát (připraven jak je popsáno v Přípravě 56B) a 1,3-dibrompropan a získá se methyl 3-[-chlor-2-methoxy-4-(3-brompropoxy)fenyl]heptanoát jako olejovítá látka.
Veškerý methyl 3-[5-chlor-2-methoxy-4-(3-brompropoxy)fenyl]heptanoát takto získaný a propylmerkaptan potom reagují podle postupu popsaném v Přípravě 51 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovítá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm-1:
3500, 3240, 1709, 1613, 1507, 1289, 1200, 1129, 1038,
970.
523
Příprava 93A
1-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)-3-methylbutylalkohol ml (55 mmol) 1,0 M roztoku isobutylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 23,6 g (73,1 mmol) tetrabutylamoniumbromidu v 50 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se ihned ochladí v lázni suchý led-aceton a potom se přidá po kapkách během 30 minut roztok 10,25 g (36,5 mmol)
4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxybenzaldehydu (připraven jak je popsáno v Přípravě 40) v 60 ml tetrahydrofuranu. Po skončení přikapávání se reakčni teplota pozvolně nechá vystoupit na teplotu místnosti a potom se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakčni směs se potom extrahuje diethyletherem a extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí Sloupcovou chromatografií přes 250 g silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 až 2:1 jako eluentu a získá se 6,81 g (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1615, 1586, 1505, 1464, 1420, 1368, 1254, 1190, 1158,
1096, 1042.
Příprava 93B
1-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)butylakohol
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 93A, ale použije se propylmagnesiumbromid a získá se
524 sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovítá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm”1: 1615, 1584, 1505, 1464, 1418, 1372, 1256, 1190, 1158, 1098, 1040.
Příprava 93C
1-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)-2-methylpropylalkohol
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 93A, ale použije se isopropylmagnesiumbromid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm”1:
1615, 1584, 1505, 1464, 1420, 1368, 1256, 1190, 1158,<
1094, 1040.
Příprava 94A
3-(4-Acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 41(ii) až (vi), ale použije se 1-(4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)-3-methylbutylalkohol (připraven jak je popsáno v Přípravě 93A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovítá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm1:
1740, 1709, 1615, 1582, 1509, 1464, 1422, 1381, 1366,
1260. ,
Příprava 94B
3-(4-Acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)hexanová kyselina
525
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 41(ii) až (vi), ale použije se 1-(4-terc,butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxyfenyl)butanol (připraven jak je popsáno v Přípravě 93B) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako olejovitá látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmax cm“1:
1740, 1707, 1615, 1582, 1509, 1464, 1422, 1379, 1364, 1262, 1231.
Příprava 95A
N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 61, ale použije se 3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)-5-methylhexanová kyseliny (připravena jak je popsáno v Přípravě 94A) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (kapalný film) vmaY cm“1:
1723, 1653, 1613, 1518, 1509, 1464, 1437,, 1418, 1366,
1302, 1252.
Příprava 95B
N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)hexanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 61, ale použije se 3-(4-acetoxymethyl-2-methoxyfenyl)hexanová kyselina (připravena ják je popsáno v Přípravě 94B a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
526
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm’1:
1723, 1657, 1653, 1613, 1514, 1437, 1416, 1366, 1302, 1252, 1123.
Příprava 96
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)heptanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 31, ale použije se 3-(4-isopropylsulfony1-2-methoxy fenyl)heptanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 301) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vTOAy cm-1:
3260, 1722, 1694, 1656, 1493, 1404, 1303, 1247, 1133,
1032.
Příprava 97
N-(2-terc.butyl-5-karboxymethylfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)heptanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 15, ale použije se 3-(4-isopropylsulfony1-2-methoxy fenylJheptanová kyselina (připravena jak je popsáno v Přípravě 301) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmay cm1:
3318, 3263, 1732, 1655, 1519, 1494, 1403, 1303, 1248,
1139, 1032.
527
Příprava 98
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-isobutyrylfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 93A, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)oktanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 63A) a isopropylmagnesiumbromid a získá se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-[4-(1-hydroxy-2-methylpropyl-2-methoxyfenyl]oktanamid. Tento amid se pak převede na sloučeninu uvedenou v názvu ve formě krystalů, tajících při teplotě 132 až 134 *c (methylenchlorid-hexan) postupem podobným tomu, který je uveden v Přípravě 64(ii) a (iii) ·
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
1722, 1684, 1663, 1609, 1570, 1517, 1504, 1466, 1413,
1256, 1207.
Příprava 99
N-(2-terc.buty1-5-karboxyfeny1)-3-(4-isopropylsulfony1-2-methoxyfenyl)oktanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 31, ale použije se 3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)oktanová kyselina (připravena jako je popsáno v Přípravě 30J) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm -¼
1693, 1612, 1568, 1512, 1493, 1466, 1421, 1404, 1367,
1302, 1265, 1138, 1032.
528
Příprava 100
N-(2-terc.butyl-5-karboxyfenyl)-3-(2-methoxy-4-butyry)fenyl)hexanamid
Následuje postup podobný tomu, který je popsán v Přípravě 64A, ale použije se N-(2-terc.butyl-5-methoxykarbonylfenyl)-3-(4-formyl-2-methoxyfenyl)hexanamid (připraven jak je popsáno v Přípravě 63C a propylmagnesiumbromid a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako pěně podobná látka.
Infračervené absorpční spektrum (film) vmax cm-1:
1723, 1682, 1651, 1609, 1570, 1520, 1410, 1366, 1302, 1250, 1123.
Farmaceutický prostředek γ·
Tvrdé kapsle
..
Směs 150 mg práškovitého N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylf enyl )-3-( 2,4-dimethoxyfenyl)oktanamidu (sloučenina č. 31, připravena jak je popsáno v Příkladu l), 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého se naplní do kapsle z tvrdé želatiny běžného typu a kapsle se omyjí a usuší.

Claims (41)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém
    R1 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;
    R2a, R2b, R2c a R2d jsou stejné nebo různé a každý znamená:
    atom vodíku;
    alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku; alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituovaná 1 až 5 atomy fluoru;
    alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná nechráněnou nebo chráněnou hydroxyskupinou; skupinu obecného vzorce -(0=0)-61 kde B1 znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu obecného vzorce -0-D kde D znamená atom vodíku nebo karboxychránící skupinu, skupinu obecného vzorce -NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku,
    1-pyrrolidinylskupinu, která je substituovaná nebo je nesubstituovaná, 1-piperidinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nebo 4-morfolinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
    530 nitroskupinu;
    skupinu obecného vzorce -NRcRd kde Rc znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R^ znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; skupinu obecného vzorce -O-B2-C(=0)-13¼ kde B1 má význam uvedený shora a B2 znamená alkylenskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
    skupinu obecného vzorce -O-B2-B3 kde B2 má význam definovaný shora a B3 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinu obsahující l až 6 atomů uhlíku;
    kyanoskupinu; ' ; skupinu obecného vzorce -CH=N-OB4 kde B4 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkylsulfinylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkylsulfonylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    skupinu obecného vzorce -S02NReR^ kde Re znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Rf znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    nebo atom halogenu; nebo
    R2a a R2b jsou navzájem sousední a tvoří spolu skupinu vzorce kde m znamená celé číslo 1 až 3;
    R3 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    531
    R4 znamená skupinu obecného vzorce II, III, IV, V, VI, VII, VIII nebo IX:
    5a
    R•R5b
    -A1-CON-ζ (n) 2 I /R5a
    -A-N-CON (ví) \sb
    5a
    R· “R5b
    -a’-OCOlZ on.
    -A1-CONHCO-A3-R8 (VII) •A1-CN (IV) -A2-NHCO-A3-R8 (VIII)
    A1-NHSO2R6 (V)
    CORy •A1(IX)
    COR10 kde A1 znamená jednoduchou vazbu, alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
    A2 znamená alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
    A3 znamená jednoduchou vazbu, alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
    R^a a R5b jsou stejné nebo různé a každý zanemná atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A4R5c kde A4 znamená jednoduchou vazbu, alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenskupinu
    532 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
    * * *
    R znamena alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrazinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, imidazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, thiazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nebo
    1,2,4-triazolylskupinU/ která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
    nebo R5a a R5b společně tvoří skupinu obecného vzorce -<CH2)pl-(A5)p2-(CH2)p3kde pl znamená 1 nebo 2; p2 znamená 0 nebo 1; p3 znamená 1 nebo 2; A5 znamená atom kyslíku, iminoskupinu, nebo alkyliminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R6 znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
    R znamena atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    Q
    R znamená alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylskupinu obsahující 1 až 12' atomů uhlíku, která je substituovaná nechráněnou nebo chráněnou karboxyskupinou, alkylskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituovaná 1 až 5 atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aralkoxyskupinu ve které alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je substituovaná karbocyklickou arylskupinou obsahující 6 až 10 kruhových uhlíkových atomů, fenylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyridylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrimidinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrazinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, piperidinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrrolidinylskupinu, která je
    533 substituovaná nebo nesubstituovaná, morfolinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, piperazinylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, imidazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, pyrazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, thiazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná nebo
    1,2,4-triazolylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
    R9 a R10 jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R9 a R10 společně tvoří skupinu obecného vzorce
    -(CH2)p4kde p4 znamená číslo 2 až 4 nebo ortho-fenylenskupinu a n znamená 0 nebo 1 a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát močoviny podle nároku 1, ve kterém R1 znamená propylovou, isoprópylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou nebo heptylovou skupinu.
  3. 3. Derivát močoviny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém dvě sousední skupiny R2a, R2b, R2c R2d společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu a každá ze zbývajících dvou skupin znamená atom vodíku.
  4. 4. Derivát močoviny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém dvě nebo tři skupiny R2a, R2b, R2c R2d znamenají methoxyskupinu a zbývající dvě skupiny nebo jedna skupina znamenají atom vodíku. 5 * * *
  5. 5. Derivát močoviny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém jedna skupina R2a, R2b, R2c R2d znamená methoxyskupinu, další znamená hydroxyskupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
    534
  6. 6. Derivát močoviny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém jedna skupina R2a, R2b, R2c R2d znamená methoxyskupinu, další znamená ethoxyskupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
    ' *
  7. 7. Derivát močoviny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém jedna skupina R2a, R2b, R2c R2d znamená methoxyskupinu, další znamená 1-hydroxy-l-methylethylovou, 1-hydroxypropylovou, l-hydroxy-2-methylpropylovou, 1-hydroxybutylovou nebo l-hydroxy-3-methylbutylovou skupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
  8. 8. Derivát močoviny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém jedna skupina R2a, R2b, R2c R2d znamená methoxyskupinu, další znamená propionylovou, isobutyrylovou, butyrylovou nebo isovalerylovou skupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
    .: *'
    ...
  9. 9. Derivát močoviny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém jedna skupina R2a, R2b, R2c R2d znamená methoxyskupinu, další znamená isopropylsulfonylovou, isobutylsulfonylovou nebo butylsulfonylovou skupinu a zbývající dvě skupiny znamenají atom vodíku.
  10. 10. Derivát močoviny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve kterém R3 znamená isopropylovou nebo terc.butylovou skupinu.
  11. 11. Derivát močoviny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve kterém R4 znamená karbamoylovou, methylkarbamoylovou, karbamoylmethylovou, 2-karbamoylethylovou, methylkarbamoylmethylovou, 2-(N-karbamoyl)ethylovou, karbamoyloxymethylovou, kyanovou, kyanomethylovou, methylsulfonylaminomethylovou, etthylsulfonylaminomethylovou, aminokarbonylaminomethylovou, (methylamino)karbonylamino(methylovou), acetylaminokarbonylovou,
    535 propionylaminokarbonylovou, (2-methylpropionyl)aminokarbonylovou, 3-(pyridyl)aminokarbonylovou nebo ftalimidomethylovou skupinu.
  12. 12. Derivát močoviny podle nároku 11, ve kterém R4 znamená karbamoylovou, methylkarbamoylovou, karbamoylmethylovou, 2-karbamoylethylovou, methylkarbamoylmethylovou nebo 2-N-methylkarbamoylethylovou skupinu.
  13. 13. Derivát močoviny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve kterém n znamená 0.
  14. 14. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,3-methylendioxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,3-dimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-N'-methylkarbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  18. 18. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-(karbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  19. 19. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoylmethyl)fenylJ-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    536
  20. 20. Derivát močoviny podle nároku l, kterým je N-[2-terc.butyl-5-[2-(N-methylkarbamoyl)ethyl]fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfeny 1) oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  21. 21. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-(karbamoyloxymethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfeny 1)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-(N-methylkarbamoylmethyl)fenyl]-3-(2,4-dimethoxyfeny 1) heptanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 24. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)nonanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli. wr
  25. 25. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-N'-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)heptyl]močovina a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  26. 26. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl]-3-(2,3,4-trimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  27. 27. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  28. 28. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2--methoxyfenyl]oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli
    537
  29. 29. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl) -3- [ 4- (1-hydroxybutyl) -2-methoxyfenyl ] oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  30. 30. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-butyryl-2-methoxyfenyl) oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  31. 31. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-acetylaminokarbonylf enyl) -3.-.( 2,4-dimethoxyfenyl) oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  32. 32. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-(2-methylpropanoyl)aminokarbonylfenyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  33. 33. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-propanoylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  34. 34. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-acetylaminokarbonylfenyl)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)heptanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  35. 35. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-ethoxy-2-methoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  36. 36. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-[2-terc.butyl-5-(2-karbamoylethyl)fenyl]-3-(2,4,5-trimethoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  37. 37. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoylfenyl)-3-(4-isopropylsulfonyl-2-methoxyfenyl)oktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    - 538 -
  38. 38. ' Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoýlfenyl)-3-(4-isobutyryl-2-methoxyfenyljoktanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  39. 39. Derivát močoviny podle nároku 1, kterým je N-(2-terc.butyl-5-karbamoy1fenyl)-3-(2,4-dimethoxyfeny 1)-6-methylheptanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  40. 40. Přípravek proléčení nebo profylaxi hypercholesteremie J nebo arteriosklerózy, vyzná čujxcísetím, j že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozího nároku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl vě směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  41. 41. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 39 Γ nebo její soli k přípravě léčiva pro léčení nebo profylaxi | hypercholesteremie nebo arteriosklerózy u savců, kterým může být člověk. 1
CZ962722A 1995-09-18 1996-09-17 Novel derivatives of urea exhibiting acat inhibition activity, their preparation and therapeutic and prophylactic application CZ272296A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23804295 1995-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ272296A3 true CZ272296A3 (en) 1997-04-16

Family

ID=17024309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962722A CZ272296A3 (en) 1995-09-18 1996-09-17 Novel derivatives of urea exhibiting acat inhibition activity, their preparation and therapeutic and prophylactic application

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5880147A (cs)
EP (1) EP0763524B1 (cs)
KR (1) KR970015564A (cs)
CN (1) CN1171394A (cs)
AT (1) ATE195724T1 (cs)
AU (1) AU712467B2 (cs)
CA (1) CA2185737A1 (cs)
CZ (1) CZ272296A3 (cs)
DE (1) DE69609912T2 (cs)
DK (1) DK0763524T3 (cs)
ES (1) ES2151640T3 (cs)
GR (1) GR3034426T3 (cs)
HU (1) HUP9602538A3 (cs)
IL (1) IL119266A0 (cs)
MX (1) MX9604165A (cs)
NO (1) NO307879B1 (cs)
NZ (1) NZ299403A (cs)
PT (1) PT763524E (cs)
RU (1) RU2128165C1 (cs)
ZA (1) ZA967840B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9602538A3 (en) * 1995-09-18 1997-08-28 Sankyo Co New urea and amide derivatives having acat inhibitory activity, their preparation and their use
IT1283782B1 (it) * 1996-08-09 1998-04-30 Ct Lab Farm Srl Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
JP2002521373A (ja) 1998-07-24 2002-07-16 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾイルシクロヘキサンジオン類
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) * 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19946853A1 (de) 1999-09-30 2001-04-05 Bayer Ag Substituierte Arylketone
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
GB9930318D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003047579A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
PL370989A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
ATE529406T1 (de) * 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1636585B2 (en) * 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
EP1663978B1 (en) * 2003-07-23 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
EP2927693A1 (en) 2004-10-06 2015-10-07 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
AU2006204724A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
CA2628074C (en) * 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
EP2094268A2 (en) * 2006-05-26 2009-09-02 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
US8653067B2 (en) * 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
KR101324426B1 (ko) * 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
CN102186841A (zh) * 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
EP2415756A4 (en) * 2009-03-31 2012-08-29 Shionogi & Co ISOTHIOROUS DERIVATIVES OR ISO-HARVEST DERIVATIVES WITH BACE1-HEMMENDER EFFECT
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4536346A (en) * 1983-05-06 1985-08-20 American Cyanamid Company Aralkanamidophenyl compounds
ATE98223T1 (de) * 1988-03-30 1993-12-15 Warner Lambert Co N-(((2,6-disubstituierte)phenyl>n'- arylalkyl> harnstoffe als antihypercholesterolemische und antiatherosclerotische mittel.
AU629376B2 (en) 1989-08-04 1992-10-01 Mitsubishi Chemical Corporation 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivatives
AU6578090A (en) * 1989-11-06 1991-05-09 Warner-Lambert Company Acat inhibitors
JPH05310678A (ja) 1990-01-22 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
AU4028393A (en) 1992-05-28 1993-12-30 Pfizer Inc. New (N)-aryl and (N)-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (ACAT)
CA2107196A1 (en) * 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
US5534529A (en) * 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
AU3085895A (en) * 1994-07-26 1996-02-22 Sankyo Company Limited N-phenylated amide and urea derivatives
KR970706242A (ko) * 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
HUP9602538A3 (en) * 1995-09-18 1997-08-28 Sankyo Co New urea and amide derivatives having acat inhibitory activity, their preparation and their use
GB2305649B (en) * 1995-09-30 2000-01-12 Cane & Able Ltd Apparatus for raising a person

Also Published As

Publication number Publication date
KR970015564A (ko) 1997-04-28
EP0763524B1 (en) 2000-08-23
EP0763524A1 (en) 1997-03-19
HK1011349A1 (en) 1999-07-09
ZA967840B (en) 1997-04-07
ES2151640T3 (es) 2001-01-01
IL119266A0 (en) 1996-12-05
DE69609912D1 (de) 2000-09-28
DK0763524T3 (da) 2000-10-09
MX9604165A (es) 1997-10-31
DE69609912T2 (de) 2001-04-05
HUP9602538A3 (en) 1997-08-28
AU712467B2 (en) 1999-11-04
AU6565996A (en) 1997-03-20
HUP9602538A2 (en) 1997-05-28
CA2185737A1 (en) 1997-03-19
US5880147A (en) 1999-03-09
NO963896D0 (no) 1996-09-17
RU2128165C1 (ru) 1999-03-27
NO307879B1 (no) 2000-06-13
NO963896L (no) 1997-03-19
GR3034426T3 (en) 2000-12-29
US6040339A (en) 2000-03-21
HU9602538D0 (en) 1996-11-28
CN1171394A (zh) 1998-01-28
ATE195724T1 (de) 2000-09-15
NZ299403A (en) 1997-12-19
PT763524E (pt) 2001-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6040339A (en) Urea derivatives having ACAT inhibitory activity, their preparation and their therapeutic and prophylactic use
US6835726B2 (en) Pyrimidine derivatives
RU2059615C1 (ru) Производные сульфонамида
CA2190973C (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US6962922B2 (en) Alkynylated quinazoline compounds
CZ374692A3 (en) Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives
HU211679A9 (en) Benzamide derivatives
CA2578955A1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
SK287419B6 (sk) Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy
KR20130126912A (ko) 약물 유도체
EP0591830A1 (en) Carboxamide and urea derivatives having ACAT-inhibiting activityM
US4572910A (en) Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
JP3119758B2 (ja) ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
WO1996003378A1 (en) N-phenylated amide and urea derivatives
EP0542371A1 (en) Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
CS226034B2 (en) Method of preparing pyridine derivatives
EP0291230A2 (en) 1-(2-(Hydroxymethyl)-cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US5578623A (en) Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
RU2404966C2 (ru) Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе
JPH10316562A (ja) 抗動脈硬化剤
JPH09143137A (ja) アミド及び尿素誘導体
HK1011349B (en) Urea and amide derivatives having acat inhibitory activity, their preparation and their therapeutic and prophylactic use
EP0298040B1 (en) 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives
GB2247019A (en) 5-bisaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyl transferase
EP0500137B1 (en) 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic