CZ272599A3 - Sulfonamidové deriváty - Google Patents

Abstract

Funkce glutamátového receptoru u savců může být potencována použitím účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I): R1-L-NHSO2R2, ve kterém R1 značí nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu; R2 značí alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, chloralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou; nebo skupinu obecného vzorce R3R4N, ve kterém R3 a R4 každý nezávisle značí alkylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinovou, piperidylovou, morfolinovou, piperazinylovou, hexahydroazepinylovou nebo oktahydroazocinylovou skupinu; a L značí alkenylový řetězec nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými nezávisle z alkylové skupiny, arylalkylové skupiny, alkenylové skupiny, arylalkenylové skupiny a arylové skupiny nebo dvěma substituenty, které společně s atomem uhlíku nebo atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří karbocyklický kruh; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Description

Sulfonamidové deriváty

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje k potenciaci funkce glutamátových receptorů za použití určitých sulfonamidových derivátů. Rovněž se vztahuje k novým sulfonamidovým derivátům, způsobům jejich přípravy a k farmaceutickým přípravkům, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

V centrálním nervovém systému (CNS) savců je přenos nervových impulzů kontrolován interakcí mezi neurotransmiterem uvolňovaným vysílajícím neuronem, a povrchovým receptorem na přijímajícím neuronu, který způsobuje excitaci tohoto přijímacího neuronu. L-glutamát, který je nejhojněji se vyskytujícím neurotransmiterem v CNS, je hlavním mediátorem excitační dráhy u savců a je na něj odkazováno jako na excitační aminokyselinu (EEA). Receptory, které odpovídají na glutamát se nazývají excitační aminokyselinové receptory (EAA receptory), viz Watkins a Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev.

Pharmacol. Toxicol. 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci. 11, 25 (1990). Excitační aminokyseliny mají velký fyziologický význam, protože hrají roli v různých fyziologických procesech, jako je například dlouhodobá potenciace (učení a paměť), vývoj synaptické plasticity, kontrola motoriky, respirace, kardiovaskulární regulace a smyslové vnímání.

Receptory pro excitační aminokyseliny se klasifikují na dva obecné typy. Receptory, které jsou přímo spojeny s

........

otevíráním kationových kanálů v buněčné membráně neuronů, jsou označovány „ionotropní. Tento typ receptorů byl dále rozdělen alespoň na tři podtypy, které jsou určeny depolarizačními vlivy selektivních agonistů: N-methyl-D-aspartátu (NMDA), a-amino-3hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové kyseliny (AMPA) a kainátové kyseliny (KA). Druhým obecným typem receptoru je G-proteinový nebo s druhým poslem spojený „metabotropní excitační aminokyselinový receptor. Tento druhý typ je spojen s mnohonásobnými systémy druhých poslů, které vedou ke zvýšené fosfoinositidové hydrolýze, aktivaci fosfolipázy D, vzestupu nebo poklesu tvorby c-AMP a změnám funkce iontového kanálu (Schoepp a Conn, Trends in Pharmacol. Sci. 14, 13 (1993)). Ukazuje se, že oba typy receptorů zprostředkují nejenom normální synaptický přenos po excitačních drahách, ale rovněž se podílejí na modifikaci synaptických spojů během vývoje a během celého života (Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci. 11, 508 (1990); McDonald a Johnson, Brain Research Reviews 15, 41 (1990)).

AMPA receptory jsou složeny ze čtyř proteinových podjednotek známých jako GluRl až GluR4, kdežto receptory kyseliny kainátové jsou složeny z podjednotek GluR5 až GluR7 a KA-1 a KA-2 (Wong a Mayer, Molecular Pharmacology 44, 505-510 (1993)). Dosud není známo, jak jsou tyto subjednotky spojeny v přirozeném stavu. Avšak byla objasněna struktura určitých humánních variant každé podjednotky a byly klonovány buněčné linie exprimující jednotlivé varianty podjednotek a tyto byly začleněny do testovacích systémů navržených k identifikaci sloučenin, které se na ně váží nebo s nimi interagují, a proto mohou modulovat jejich funkci. Tedy Evropská patentová žádost publikační číslo EP-A2-0574257 popisuje humánní varianty podjednotek GluRIB, GluR2B, GluR3A a GluR3B. Evropská patentová přihláška publikačního čísla EP-A1-0 583 917 popisuje humánní variantu podjednotky GluR4B.

··♦· • ·· • ···

• · • ·

Jednou význačnou vlastností AMPA receptorů a receptorů kyseliny kainátové je jejich rychlá deaktivace a desenzitizace na glutamát (Yamada a Tang, The Journal of Neuroscience 13 (9), 3904-3915 (1993); Kathryn M., Partin J., Neuroscience 16 (21), 6634-6647 (1996)). Fyziologické důsledky rychlé desenzitizace a deaktivace, jsou-li nějaké, nejsou známy.

Je známo, že rychlá desenzitizace a deaktivace AMPA receptorů a/nebo receptorů kyseliny kainátové na glutamát může být inhibována použitím určitých sloučenin. Tento účinek těchto sloučenin je často alternativně označován jako „potenciace receptorů. Jednou takovou sloučeninou, která selektivně potencuje funkci AMPA receptorů je cyklothiazid (Partin a kol. Neuron. 11, 1069-1082 (1993)). Sloučeniny, které potencují AMPA receptory jsou často označovány ampakiny.

Mezinárodní patentová přihláška publikačního čísla WO 9625926 popisuje skupinu fenylthioalkylsulfonamidů,

S-oxidů a homologů, které potencují membránové proudění navozené kyselinou kainátovou nebo AMPA.

US patentový spis číslo 3 143 549 popisuje určité fenylalkylsulfamidy zahrnující l-methyl-2-fenylethyldimethylsulfamid. Tyto jsou uvedeny jako sloučeniny, které mají účinek na centrální nervový systém, zvláště mají antianxiózní a trankvilizační vlastnosti.

US patentový spis číslo 3 267 139 popisujé určité N'-trimethylacetyl-N-fenylalkylsulfamidy a -fenylcyklopropylsulfamidy, které mají účinek na centrální nervovou soustavu a antikonvulzívní účinek. Jsou rovněž uváděny jako sloučeniny, které u experimentálních zvířat vytvářejí Parkinson-like symptomy.

0000

000

00

US patentový spis číslo 3 860 723 popisuje způsob zvyšování příjmu potravy u zdravých zvířat za použití určitých fenylalkylsulfamidů.

Foye a kol., J. Pharm. Sci. 60 (7), 1095-1096 (1971) popisují určité fenylalkylmethylsulfonamidy zahrnující N-lmethyl-2-fenylethylmethansulfonamid, které mají hypotenzivní účinek.

Britský patentový spis číslo 1 059 360 popisuje určité fenylalkylsulfamidy, které mají účinek jako sedativa, narkotika a antikonvulzíva a které zahrnují l-(l-methyl-2fenylethylaminosulfonyl)piperidin.

US patentový spis číslo 4 210 749 popisuje N-l-methyl-2fenyl-3-methoxyethylbutansulfonamid.

Gualtieri a kol., J. Pharm. Sci. 62 (5), 849-851 (1973) popisují N-l-methyl-2-fenylethylbutansulfonamid a jeho využití jako repelentu proti komárům.

Foye a kol., J. Pharm. Sci. 68 (5), 591-595 (1979) popisuj i N-l-methyl-2-(4-chlorfenyl)ethylmethansulfonamid.

Foye a Saně, J. Pharm. Sci. 66 (7), 923-926 (1977) popisují N-methansulfonylové a N-trifIourmethansulfonylové deriváty amfetaminů a jejich určité 4-substituované analogy a jejich zhodnocení pro centrální nervový systém a anorektické účinky.

Evropská patentová přihláška publikačního čísla EP-A1-0657442 popisuje určité deriváty kyseliny naftyloxyoctové jako PGE2 agonisty a antogonisty. Na straně 53, řádek 38 je

444 4 •4 4444 ·4 4

4 4 ·

4 4 4

4· 44 popsán Ν-(2,2-difenylethyl)methansulfonamid jako meziprodukt.

US patentový spis číslo 3 629 332 popisuje určité N-aryl- a N-heteroalkylfluoralkansulfonamidy jako modifikátory rostlinného růstu, které zahrnují N-(α-methylfenylethyl)trifluormethansulfonamid, difluormethansulfonamid a fluormethansulfonamid. Některé z těchto sloučenin mají uváděny další biologické účinky zahrnující insekticidní, akaricidní, nematocidní, analgetické a protizánětlivé účinky.

Bylo ukázáno, že ampakiny zlepšují paměť u řady testů pro zvířata (Staubli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 91, 777-781 (1994) Neurobiology; Arai a kol., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 278, 627-638 (1996)).

Nyní bylo nalezeno, že cyklothiazidové a určité sulfonamidové deriváty potencují agonisty indukovanou excitabilitu humánního GluR4B receptoru exprimovaného v buňkách HEK 293. Protože o cyklothiazidu je známo, že potencuje funkci glutamátového receptoru in vivo, má se za to, že tyto nálezy jsou předzvěstí toho, že sulfonamidové deriváty budou rovněž potencovat funkci glutamátového receptrou in vivo, a proto že tyto sloučeniny budou vykazovat chování podobné ampakinu.

Podstata vynálezu

V souladu s tím poskytuje tento vynález způsob potenciace funkce glutamátových receptorů u savců vyžadujících takovou léčbu, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I)

R^:-T,-NHSO R (I) ·· ····

·· ·· • 9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9 ·· ve kterém

R¹ značí nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

R² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R³R⁴N, ve kterém R³ a R⁴ každý nezávisle značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidilovou, morfolinovou, piperazinylovou, hexahydroazepinylovou nebo oktahydroazocinylovou skupinu; a

L značí alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny (alkenylová část má 2 až 6 atomů uhlíku) a arylové skupiny nebo dvěma substituenty, které společně s atomem uhlíku nebo atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

V souladu s dalším aspektem poskytuje zde uvedený vynález použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je definována výše, pro výrobu léků pro potenciaci funkce glutamátového receptoru.

444 ·

4444

44 • 4 » 4 · • 4 4 ·

4 4 4 4 ·

4 4 4 4

44

V souladu s ještě dalším aspektem poskytuje zde uvedený vynález použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je definována výše, pro potenciaci funkce glutamátového receptoru.

V tomto popisu označuje výraz „potenciace funkce glutamátového receptoru jakékoli zvýšení citlivosti glutamátových receptorů, například AMPA receptorů, na glutamát nebo agonistu a zahrnuje inhibici rychlé desenzitizace a deaktivace AMPA receptorů na glutamát, ale není limitován na tento výčet.

Prostřednictvím účinku potenciace funkce glutamátových receptorů sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí může být léčeno nebo předcházeno celé řadě stavů. Tyto stavy zahrnují ty, které jsou spojeny s glutamátovou hypofunkcí, jako například psychiatrická a neurologická onemocnění, například kognitivní poruchy; neurodegenerativní onemocnění, jako je například Alzheimerova choroba; demence spojené se stářím; stářím navozené zhoršení paměti; onemocnění pohybová, jako je například tardivní dyskineza, Huntingtonova chorea, myoklonus a Parkinsonova choroba; zvratové stavy navozené drogami (jako například kokainem, amfetaminy, alkoholem navozené stavy); deprese; poruchy pozornosti; poruchy pozornosti a hyperaktivita (ADHD); psychózy; kognitivní deficity spojené s psychózami; drogami navozené psychózy. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být rovněž užitečné pro zlepšování paměti (krátkodobé i dlouhodobé) a schopnosti učení. Zde uvedený vynález poskytuje použití sloučenin obecného vzorce (I) pro léčbu každého z těchto stavů.

Bude uznáno, že sloučenina obecného vzorce (I) může obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a proto • ·· · ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · * · » · · • · 4 · · a « · · • · · ·· «4 4 · tedy bude existovat a bude používána ve formě jednotlivých enantiomerů. Zde uvedený vynález zahrnuje jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce (I).

Zde používaný výraz „aromatická skupina má stejný význam jako aryl a zahrnuje fenylové a polycyklické aromatické karbocyklické kruhy, jako například naftyl.

Výraz „heteroaromatická skupina zahrnuje aromatický 5nebo 6-členný kruh, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, a bicyklickou skupinu složenou z 5- nebo 6-členného kruhu, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, spojenou s benzenovým kruhem nebo jiným 5- nebo β-členným kruhem, který obsahuje 1 až 4 atomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku. Příklady heteroaromatických skupin jsou thienyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazoyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl·, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl a chinolyl.

Výraz „substituovaný, jak je použitý v pojmu „substituovaná aromatická nebo heteroaromatická skupina zde označuje, že může být přítomen jeden nebo více (například 1 nebo 2) substituentů, přičemž tyto substituenty jsou vybrány z atomů a skupin, které když jsou přítomny ve sloučenině obecného vorce (I), nezamezují sloučenině obecného vzorce (I) v její poten-ciaci funkce glutamátového receptorů.

Příklady substituentů, které mohou být přítomny v substituované aromatické nebo heteroaromatické skupině zahrnují atom halogenu; nitroskupinu; kyanoskupinu; hydroxyiminoskupinu;

• Λ · « ta * ta ta · ·

C · tata * · • · * t · • · ( · e·· 999 ·· ···· ta ta · · e ··· • « ·> · · ta ta · · • ta 99 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; hydroxycykloalkylovou skupinu (cykloalkylová část má 3 až 8 atomů uhlíku); oxocykloalkylovou skupinu (cykloalkylová část má 3 až 8 atomů uhlíku); halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹ skupinu, ve které y značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, síry, NR¹⁰, CO, COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, NR¹²COCOO, OCONR¹³, r⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹,

R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou vázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; N-alkylpiperazinyl (alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku); Nfenyl-alkylpiperazinyl (alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku); thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrothiazolyl; alkoxykarbonyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); alkoxykarbonyldimethyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce R^H-(L'j ,.-X²-(IŮ),,,, ve které X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, SO_?, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH;_?CONH nebo CH=CH, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden z n nebo m značí 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹'¹ značí fenylovou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituoavaná nebo substituovaná 1 nebo 2 ·· ··· · ·· · # • 99 9 9 9 · · · · • ··· · · · ♦ · · ♦ ♦ 9 · · · ·»···· • · · · · · · · · 9 «· · 999 9 Φ · · « · « · atomy halogenu; nitroskupinou; kyanoskupinou; alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; 4-(1,1dioxotetrahydro-1,2-thiazinyl); halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku; kyanoalkenylem se 2 až 10 atomy uhlíku; fenylem; a (CH₂)_ZX³R¹⁵, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁶, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR¹⁷, NR¹⁸CO, NHSO₂, NHSO2NR¹⁷, OCONR¹⁹ nebo NR¹⁹COO, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; fenylalkylovou skupinu (alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku), halogenalkylvou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu (alkoxylová i alkylová část mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylamino-alkylovou skupinu (obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), N-alkoxykarbonylalkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (alkoxylová a obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, kamforoyl, nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou (alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku) a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a R^lb,R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu.

Výraz alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

β ·

Zvláště hodnotné jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl a decyl.

Výraz alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště hodnotné jsou vinyl a prop-2-enyl.

Výraz alkinylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkinylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku. Zvláště hodnotný je prop-2-inyl.

Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku jako takový nebo v pojmu cykloalkoxyskupina zahrnuje monocyklické a polycyklické skupiny. Zvláště hodnotné jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a bicyklo[2,2,2]oktan. Výraz zahrnuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Výraz hydroxycykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku zahrnuje hydroxycyklopentyl, jako například 3-hydroxycyklopentyl.

Výraz oxocykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíku zahrnuje oxocyklopentyl, jako například 3-oxocyklopentyl.

Výraz atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

• ·· ·

Výraz halogenalkyl s 1 až 10 atomy ulíku zahrnuje fluoralkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, jako například trifluormethyl a 2,2,2-trifluorethyl, a chloralkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, jako například chlormethyl.

Výraz kyanalkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku zahrnuje 2-kyanethenyl.

Výraz alkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnuje ethylen, propylen a butylen. Zvláště hodnotný je ethylen.

Výraz thienyl zahrnuje thien-2-yl a thien-3-yl.

Výraz furyl zahrnuje fur-2-yl a fur-3-yl.

Výraz oxazolyl zahrnuje oxazol-2-yl, oxazol-4-yl a oxazol-5-yl.

Výraz isoxazolyl zahrnuje isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl a isoxazol-5-yl.

Výraz oxadiazolyl zahrnuje [1,2,4]oxadiazol-3-yl a [1.2.4] oxadiazol-5-yl.

Výraz pyrazolyl zahrnuje pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl a pyrazol-5-yl.

Výraz thiazolyl zahrnuje thiazol-2-yl, thiazol-4-yl a thiazol-5-yl.

Výraz thiadiazolyl zahrnuje [1,2,4]thiadiazol-3-yl a [1.2.4] thiadiazol-5-yl.

*· ··· · • 9 9 • 9 · • · · • · · · • 4 9 · • 9 9 ·

9 9 9

9 · · 9

9 9 9

99

Výraz isothiazolyl zahrnuje isothiazol-3-yl, isothiazol-4 yl a isothiazol-5-yl.

Výraz imidazolyl zahrnuje imidazol-2-yl, imidazol-4-yl a imidazol-5-yl.

Výraz triazolyl zahrnuje [1,2,4]triazol-3-yl a [l,2,4]tri azol-5-yl.

Výraz tetrazolyl zahrnuje tetrazol-5-yl.

Výraz pyridyl zahrnuje pyrid-2-yl, pyrid-3-yl a pyrid-4yl.

Výraz pyridazinyl zahrnuje pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl pyridazin-5-yl a pyridazin-6-yl.

Výraz pyrimidyl zahrnuje pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl a pyrimidin-6-yl.

Výraz benzofuryl zahrnuje benzofur-2-yl a benzofur-3-yl.

Výraz benzothienyl zahrnuje benzothien-2-yl a benzothien3-yl.

Výraz benzimidazolyl zahrnuje benzimidazol-2-yl.

Výraz benzoxazolyl zahrnuje benzoxazol-2-yl.

Výraz benzothiazolyl zahrnuje benzothiazol-2-yl.

Výraz indolyl zahrnuje indol-2-yl a indol-3-yl.

00 •0 0000 • 00 • 0 0 0 0 0 0 0 0 · ·

9 9 0 0 ·

09

Výraz chinolyl zahrnuje chinol-2-yl.

Výraz dihydrothiazolyl zahrnuje 4,5-dihydrithiazol-2-yl, a výraz alkoxykarbonyldihydrothiazolyl (alkoxyskupina má 1 až 4 atmy uhlíku) zahrnuje 4-methoxykarbonyl-4,5dihydrothiazol-2-yl.

Ve sloučenině obecného vzorce (I) značí L výhodně sloučeniny obecného vzorce

ve kterém dva z R⁵, R^fe, R⁷ a R⁸ značí atom vodíku a zbytek značí nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylovou skupinu (alkenylová část má 2 až 6 atomů uhlíku) nebo arylovou skupinu nebo společně s atomem uhlíku nebo atomy uhlíku, na které jsou navázány tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku.

Výhodně buď jeden nebo dva z R⁵, R^fa, R⁷ a R⁸ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylovou skupinu (alkenylová část má 2 6 atomů uhlíku) nebo arylovou skupinu, nebo dva z Rý R^b,

R' a R'⁽ společně s atomem uhlíku nebo atomy uhlíky, na které jsou navázány tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku;

• · · 9 9 0

99 · * · •0 0 00· * ♦ · 0 • 9 0 0 0 · · *

0 9 0 0 9 • 0 0 0 0

9 9 9 a zbytek z R⁵, R^b, R⁷ a R⁸ značí atom vodíku.

Příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku zastoupenými R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou methyl, ethyl a propyl. Příkladem arylalkylová skupiny, kde alkylová skupina má 1 atom uhlíku, je benzyl. Příkladem karbocyklického kruhu se 3 až 8 atomy uhlíku je cyklopropylový kruh.

Výhodněji R⁶ a R⁷ značí atom vodíku.

Výhodně R⁵ a R⁸ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku.

Výhodněji R⁸ značí methyl nebo ethyl, nebo R⁵ a R⁸ společně s atomem uhlíku na který jsou navázány tvoří cyklopropylový kruh. Když R⁸ značí methyl nebo ethyl, R⁵ výhodně značí atom vodíku nebo methyl.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R⁸ značí methyl a R⁵, R⁶ a R⁷ značí atom vodíku.

Výhodně značí každý R³ a R'¹ methyl.

Příklady substituentů R² jsou methyl, ethyl, propyl,

2-propyl, butyl, 2-methylpropyl, cyklohexyl, triflourmethyl,

2,2,2-trifluorethyl, chlormethyl, ethenyl, prop-2-enyl, methoxyethyl, fenyl, 4-fluorfenyl nebo dimethylaminoskupina. Výhodně značí R² ethyl, 2-propyl nebo dimethylaminoskupinu.

Příklady substituentů R^} jsou atom vodíku, methyl, ethyl, • A A 9 • ·· • · A AA A

A*

A A * • A A

A A A • · A A propyl, isopropyl, terc.-butyi, ethenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-pyrrolidinyl, morfolinová skupina nebo 2-tetrahydrofuryl.

Příklady substituentů R¹⁵ jsou atom vodíku, methyl, ethyl propyl, isopropyl, butyl, terc.-butyi, benzyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-methoxykarbonylethyl, cyklohexyl, 10-kamforoyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-trifluormethylfenyl,

4-trifluormethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 1-(5-dimethylamino)naftyl a 2-thienyl.

X¹ výhodně značí atom kyslíku, CO, CONH nebo NHCO. z je výhodně 0.

R⁹ výhodně značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, pyrrilidinyl, morfolinovou skupinu nebo tetrahydrofuryl.

Zvláštní substiuenty pro skupiny (CH₂)_yX¹R⁹ a (CH₂)_ZX³R¹⁵ zahrnují alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu a isobutoxyskupinu; alkenyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jako například prop

2-enyloxyskupinu; alkinyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje alkinyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jako například prop-2-inyloxyskupinu; a alkanoylovou skupiny s 1 a 6 atomy uhlíku, jako například formyl a ethanoyl.

Příklady zvláštních proměnných pro y jsou Oal.

Příklady zvláštních proměnných pro z jsou 0, 1, 2 a 3.

• »»·· ftft ···· Μ ·· »· · · · · ···· < · ·· · · « · · · 4 • «··· ·««»«· • · » « · · · « · · ·*«··· 99 99 ·» · 4

L·’ a L^b výhodně značí každý nezávisle CH₂.

X² výhodně značí vazbu, atom kyslíku, NH, CO, CH(OH),

CONH, NHCONH nebo OCH₂CONH.

Skupina (CH₂)_yX¹R⁹ výhodně značí CHO; COCH₃; OCH₃;

OCH(CH₃)₂; NHCOR⁹, kde R⁹ značí methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, ethenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-pyrolidinyl nebo morfolinovou skupinu; CONHR⁹, kde R⁹ značí cyklopropyl nebo cyklopentyl; NHCOCOOCH₃; nebo 2-tetrahydrofurylmethoxyskupinu.

Skupina (CH₂) _z X³R¹⁵ výhodně značí NH₂; CH₂NH₂; (CH₂)₂NH₂; (CH₂)₃NH₂; CONH₂; CONHCH₃; CON(CH₃)₂; N(C₂H₅)₂; CH₂OH; CH(OH)CH₃;

CH (OH) CH₂CH₂; CHO; COCH₃; COOH; COOCH₃; CH₂NHCOOC(CH₃)₃;

(CH₂) ₂NHCOOC (CH₃) ₃; NHSO2CH (CH₃) ₂; skupinu obecného vzorce (CH₂) ₂NHSO₂R¹⁵, kde R¹⁵ značí CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, (CH₂)₂CH₃, (CH₃) ₃CH₃, benzyl, CH₂CF₃, 2-methoxykarbonylethyl, cyklohexyl, 10-kamforoyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl, l—(2— dimethylamino) naftyl nebo 2-thienyl; CH (OH) CH₂NHSO₂CH₃;

(CH₂) ₃NHSO₂CH (CH₃) ₂; COCHzNOCOC (CH₃) ₂SO₂CH₃; COCH₂NHSO₂CH₃;

(CH₂) ₂NHCOR¹⁵, kde R¹⁵ značí CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, fenyl, 3fluorfenyl, 4-fluorfenyl, benzyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-thienyl, CH=CH, CH=CHCN, OCH₃ nebo O(CH₂)₃CH₃.

Příklady zvláštních proměnných pro (L^a) n-X²-(L^b) rn jsou vazba, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, S0₂, CO, CH₂, COCH₂, COCONH, CH(OH)CH₂, CONH, NHCO, NHCONH, CH₂0, OCH₂, OCH₂CONH, ch?nh, nhch₂ a CH₂CH₂.

R¹'¹ značí výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, naftyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, tetra9 9· · zolyl, pyridyl, pyrimidyl, benzothienyl nebo benzothiazolyl.

Příklady zvláštních proměnných pro R¹⁴ jsou fenyl, 2fluor-fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4bromfenyl, 4-jod-fenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,

3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 4-kyanfenyl, 3-nitrofenyl, 4-hydroxyimino-fenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4ethylfenyl, 3-propylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 2-prop-2enylfenyl,4-[4-(1,1-dioxotetrahydro)-1,2-thiazinyl]fenyl, 2trifluor-methylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl,2-brommethylfenyl, 2-fluor-4-trifluormethylfenyl,

4-(2-kyanethenyl)fenyl, 4-fenyl, 2-formylfenyl, 3-formylfenyl, 4-formyl-fenyl, 2-acetylfenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl,

2- propanoylfenyl, 2-(2-methylpropanoyl)fenyl, 2-methoxyfenyl,

3- methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, 2-hydroxymethylfenyl, 4-hydroxymethylfenyl, 2-(1-hydroxyethyl)fenyl,

3- (1-hydroxyethyl)fenyl, 4-(1-hydroxyethyl)fenyl, 2-(1-hydroxypropyl)fenyl, 4-(1-hydroxypropyl)fenyl, 2-(l-hydroxy-2,2dimethylpropyl)fenyl, 4-trifluormethoxyfenyl, 2-amínofenyl,

4- aminofenyl, 4-N,N-diethylaminofenyl, 4-aminomethylfenyl,

4-(2-amino-ethyl)fenyl, 4-(3-aminopropyl)fenyl, 4-karboxyfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-N-methylkarbamoylfenyl, 4-N,N-dimethylkarbamoylfenyl, 2-isopropylaminomethylfenyl, 4-terc.-butoxykarbonyl-aminomethylfenyl, 4-(2-isopropoxykarboxamido)ethylfenyl, 4-(2-terc.-butoxykarboxamido)ethylfenyl, 4-isopropylsulfonylaminofenyl, 4-(2-methansulfonylamino)ethylfenyl, 4—(2— ethyl-sulfonylamino)ethylfenyl, 4-(3-isopropylsulfonylamino)propylfenyl, 4-[1-/2-(2-propan)sulfonylamino/propyl]fenyl,

4-(2-propylsulfonylamino)ethylfenyl, 4-(2-isopropylsulfonylamino)ethylfenyl, 4-(2-butylsulfonylamino)ethylfenyl, 4— (1 — isopropylsulfonylaminomethyl)ethylfenyl, 4-(l-hydroxy-2methansulfonylamino)ethylfenyl, 4-[2- (2,2,2-trifluorethyl)··· · • ·· • c ··· · sulfonylaminoethyl]fenyl, 4-(2-cyklohexylsulfonylamino)ethylfenyl, 4-[2-(2,2,2-trifluorethyl)sulfonylamino]ethylfenyl, 4-(2-N,N-dimethylaminosulfonylamino)ethylfenyl, 4-(2-fenylsulfonylaminoethyl)fenyl, 4-[2-(2-fluorfenyl)sulfonylaminoethyl] fenyl, 4-[2-(4-fluorfenyl)sulfonylaminoethyl]fenyl, 4—[2— (2-trifluormethylfenyl)sulfonylaminoethyl]fenyl, 4-[2-(4trifluormethylfenyl)sulfonylaminoethyl]fenyl, 4-[2-(4-methoxyfenyl)sulfonylaminoethyl]fenyl, 4-[2-/1-(5-dimethylamino)naftalensulfonylamino/ethyl]fenyl, 4-[2-(2-thienyl)sulfonylaminoethyl] fenyl, 4-(2-benzamidoethyl)fenyl, 4—[2—(4— fluorbenzamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(3-methoxybenzamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(3-fluorbenzamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(4-methoxybenzamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(2-methoxybenzamido)ethyl]fenyl,

4-[1-/2-(2-methoxykarbonylethan)sulfonylamino/ethyl]fenyl,

4- [1-/2-(10-kamforosulfonyl]amino/ethyl]fenyl, 4-[1-/2-(benzylsulfonyl)amino/ethyl]fenyl, 4-(2-fenylacetamido)ethylfenyl, 4methansulfonylaminoethanoylfenyl, 4-[N-(terc.-butoxykarbonyl)methansulfonylaminoethanoyl]fenyl, 4-[2-(2-thienylkarboxamido)ethyl]fenyl, thien-2-yl, 5-hydroxymethylthien-2-yl, 5-formylthien-2-yl, thien-3-yl, 5-hydroxymethylthien-3-yl, 5-formylthien-3-yl, 2-bromthien-3-yl, fur-2-yl, 5-nitrofur-2-yl, fur-3yl, isoxazol-5-yl, 3-bromisoxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, 5-trimethylsilylisooxazol-3-yl, 5-methylisoxazol-3-yl, 5-hydroxymethylisoxazol-3-yl, 5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl, 5—{2— hydroxyethyl)isoxazol-3-yl, 5-acetylisoxazol-3-yl, 5-karboxyisoxazol-3-yl, 5-N-methylkarbamoylisoxazol-3-yl, 5-methoxykarbonylisoxazol-3-yl, 3-brom[1,2,4]oxadiazol-5-yl, pyrazol-1yl, thiazol-2-yl, 4-hydroxymethylthiazol-2-yl, 4-methoxykarbonylthiazol-2-yl, 4-karboxythiazol-2-yl, imidazol-l-yl, 2-sulfhydrylimidazol-l-yl, [1,2,4]triazol-l-yl, tetrazol-5-yl, 2methyltetrazol-5-yl, 2-ethyltetrazol-5-yl, 2-isopropyltetrazol5- yl, 2-(2-propenyl)tetrazol-5-yl, 2-benzyltetrazol-5-yl, pyrid-2-yl, 5-ethoxykarbonylpyrid-2-yl, pyrid-3-yl, 6-chlor20 • · · · tt ·· •tt ···· ·· · · • · · ♦ · · • · · · · · • · · tt · · · ·· ·· «· ·· pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 5-trifluormethylpyrid-2-yl, 6-chlorpyridazin-3-yl, 6-methylpyridazin-3-yl, 6-methoxypyrazin-3-yl, pyrimidin-5-yl, benzothien-2-yl, benzothiazol-2-yl a chinol-2yi.

Příklady nesubstituované nebo substituované aromatické nebo heteroaromatické skupiny reprezentované R¹ jsou nesubstituované nebo substituované fenyl, furyl, thienyl (jako například 3-thienyl) a pyridyl (jako například 3-pyridyl).

R¹ výhodně značí naftylovou skupinu nebo fenylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými nezávisle z atomu halogenu; nitroskupiny; kyanoskupiny; hydroxyiminoskupiny; alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; hydroxycykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; oxocykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; (O^yX^⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO, COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO,

NR¹²COCOO, OCONR¹³, R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, pyrrolindinyl, tetrahydrofuryl, morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R^u, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; Nalkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); Nfenylalkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku);

• 4

4··» ···· ♦ «

4« · *

4 ♦ ·· · • 4 9 thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl;

dihydrothiazolyl; alkoxykarbonyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); alkoxykarbonyldimethyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu obecného vzorce R¹⁴-(L^a) n-X²-(L^b)m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, S0₂, CO,

CH(OH), CONH, NHCONH, NHCO, NHCOO, COCONH, OCH₂CONH nebo CH=CH, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenyl nebo heteroaromatickou skpinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyiminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, 4-(1,1-dioxotetrahydro-l,2thiazinylem), halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, kyanalkenylem (alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku), fenylem a (CH₂)_ZX³R¹⁵, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4,

X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR^lb, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR¹⁷, NR¹⁸CO, NHSO₂, NHSO₂NR¹⁷, NHCONH, OCONR¹⁹ nebo NR¹⁹COO, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu (alkoxylová i alkylová část mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), N-alkoxykarbonylalkylsulfonylaminoalkyl (alkoxylová část a obě alkylové mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou ·· ···· skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, kamforoyl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou (alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku) a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R^lb, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu.

Výhodněji značí R¹ 2-naftyl nebo skupinu obecného vzorce t

ve kterém

R²⁰ značí atom halogenu; nitroskupinu; kyanoskupinu; hydroxyiminoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; hydroxycykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; oxocykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO, COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, NR^l2COCOO, OCONR¹³, R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou

4 • 4 ·

4

4444

4 4

4 4

4 4 4

4 4 4

44 skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, pyrrolindinyl, tetrahydrofuryl, morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; N-alkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); N-fenylalkyl-piperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrothiazolyl; alkoxykarbonyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); alkoxykarbonyldimethyldihyrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl;

benzothienyl; benzimidazolyl; benzothiazolyl; a skupinu obecného vzorce R¹⁴-(L^a) n-X²-(L^b) m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, SO₂, CO, CH(OH), CONH, NHCONH,

NHCOO, COCONH, OCH₂CONH nebo CH=CH, NHCO, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenylovou nebo heteroaromatickou skpinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu; nitroskupinou; kyanoskupinou; alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; 4-(1,1dioxotetrahydro-1,2-thiazinylem); halogenalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; kyanalkenylovou skupinou (alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku); fenylovou skupinou;

(CH?) ,X ^!R^P', kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR^1,J, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR¹⁷, NR^PiCO, NHSO?, NHSOzNR¹⁷, NHCONH, OCONR¹³ nebo NR¹'COO, R^p’ značí

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4

4444

44 •4 4444

4 4

4 4

4 4

4 4 4

44 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu (alkoxylová i alkylová část mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), N-alkoxykarbonylalkylsulfonylaminoalkyl (alkoxylová část a obě alkylové mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, kamforoyl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou (alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku) a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁶, R¹⁷', R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; a

R²¹ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Příklady zvláštních proměnných pro R²⁰ jsou fluor, chlor, brom, kyanoskupina, hydroxyiminoskupina, methyl, etyl, propyl,

2-propyl, butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 3-hydroxycyklopentyl, 3-oxocyklopentyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 2-propoxyskupina, acetyl, acetylamin, athylkarboxamid, propylkarboxamid,

1-butanoylamid, terč.-butylkaboxamid, akryloylamid, 2-pyrrolidinylarboxamid, 2-tetrahydrofurylmethoxyskupina, morfolinkarboxamid, methyloxalylamid, cyklopropylkarboxamid, cyklobutylkarboxamid, cyklopentylkarboxamid, cyklohexylkarboxamid,

····

00 • «000 0 0 0 ·

0 0 0 0 0

0 0 0 0

00 cyklopropylkarbamoyl, cyklopentylkarbamoyl, pyrrolidin-l-yl, morfolinová skupina, piperidin-l-yl, N-methylpiperazinyl, N-benzylpiperazinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, isoxazol-3-yl, thiazol-2-yl, tetrazol-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid3- yl, pyrid-4-yl, pyrimidin-5-yl, 4,5-dihydrothiazol-2-yl, 4,5 dihydro-4-methoxykarbonylthiazol-2-yl, 4, 5-dihydro-4-methoxykarbonyl-5,5-dimethylthiazol-2-yl, benzothien-2-yl, benzothiazol-2-yl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3nitrofenyl, 4-kyanfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4—[4— (1,1-dioxotetrahydro)-1,2-thiazinyl]fenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-(2-kyanethenyl)fenyl, 2formylfenyl, 3-formylfenyl, 4-formylfenyl, 3-acetylfenyl, 4acetylfenyl, 4-karboxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2 hydroxymethylfenyl, 4-hydroxymethylfenyl, 3-(1-hydroxyethyl)fenyl, 4-(1-hydroxyethyl)fenyl, 4-(1-hydroxypropyl)fenyl, 2aminofenyl, 4-aminofenyl, 4-N,N-diethylaminofenyl, 4-aminomethylfenyl, 4-(2-aminoethyl)fenyl, 4-(3-aminopropyl)fenyl,

4- (2-acetylamino-ethyl)fenyl, 4-(terč.-butoxykarboxylaminoethyl) fenyl, 4-(2-terc.-butoxykarboxylaminoethyl)fenyl, benzylsulfonylamin, 4-isopropylsulfonylaminofenyl, 4-(2methansulfonylaminoethyl)fenyl, 4-(2-ethylsulfonylaminoethyl)fenyl, 4-(2-propylsulfonylaminoethyl)fenyl, 4-(2-butylsulfonyl aminoethyl)fenyl, 4-(2-isopropylsulfonylaminoethyl)fenyl, 4—(1 hydroxy-2-methansulfonylaminoethyl)fenyl, 4-(2-dimethylaminosulfonylaminoethyl)fenyl, 4-[1-/2-(2-propyl)sulfonyl/aminopropyl]fenyl, 4-[2-(2,2,2-trifluorethyl)sulfonylaminoethyl]fenyl, 4-(2-cyklohexylsulfonylaminoethyl)fenyl, 4-(2-fenylsulfonylaminoethyl)fenyl, 4-[2-(2-fluorfenyl)sulfonylaminoethyl] fenyl, 4-[2-(4-fluorfenyl)sulfonylaminoethyl]fenyl, 4-[2 (2-trifluormethyl)sulfonylaminoethyl]fenyl, 4-[2-(4-trifluormethyl)sulfonylaminoethyl]fenyl, 4-[2-(4-methoxyfenyl)sulfonyl aminoethyl]fenyl, 4-[2-/1-(5-dimethylamino)naftalensulfonyl26 amino/ethyl]fenyl, 4-[2-(2-thienyl)sulfonylaminoethyl]fenyl,

4-(2-benzamidoethyl)fenyl, 4-[2-(4-fluorbenzamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(3-methoxybenzamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(3-fluorbenzamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(4-methoxybenzamido)ethyl]fenyl, 4-(2-(2methoxybenzamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(2-thienylkarboxamido)ethyl]fenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-methylkarbamoylfenyl, 4dimethylkarbamoylfenyl, 4-[2-(2-methylpropanamido)ethyl]fenyl, 4-[2-(3-methylbutanamido)ethyl]fenyl, benzoylmethyl, benzamid,

2-fluorbenzamid, 3-fluorbenzamid, 4-fluorbenzamid, 2,4-difluorbenzamid, 3-chlorbenzamid, 4-chlorbenzamid, 4-brombenzamid, 4jodbenzamid, 4-kyanbenzamid, 3-methylbenzamid, 4-methylbenzamid, 4-ethylbenzamid, 4-propylbenzamid, 4-terc.-butylbenzamid, 4-vinylbenzamid, 2-trifluormethylbenzamid, 3-trifluormethylbenzamid, 4-trifluormethylbenzamid, 2-fluor-4trifluormethylbenzamid, 2-methoxybenzamid, 3-methoxybenzamid, 4-methoxybenzamid, 4-butoxybenzamid, 4-fenylfenylkarboxamid, 4benzylkarboxamid, 4-fenoxymethylkarboxamid, 2-fluorbenzylamin, benzyloxyskupina, 2-fluorbenzyloxyskupina, 2-hydroxy-2fenylethyl, 2-fluorfenylkarbamoyl, 4-[1-/2-(2-methoxykarbonylethansulfonyl)amino/ethyl]fenyl, 4-[1-/2-(10-kamforosulfonyl)amino/ethyl]fenyl, 4-[1-(2-benzylsulfonylamino)ethyl]fenyl, 4[2—fenylacetamidoethyl]fenyl, 4-(methansulfonylaminoethanoyl)fenyl, 4-[N-(terc.-butoxykarbonyl)methansulfonylaminoethanoyl]fenyl, 2-thienylkarboxamid, 2-furylkarboxamid, 3-(5-methylisoxazolyl)karboxamid, 5-isoxazolylkarboxamid, 2-benzothienylkarboxamid, 4-(5-methyl-3-fenylisoxazolyl)karboxamid, 4pyridylkarboxamid, 2-(5-nitrofuryl)karboxamid, 2-pyridylkarboxamid, 6-chlor-2-pyridylkarboxamid, 2-thienylsulfonamid,

2- thienylmethylamin, 3-thienylmethylamin, 2-furylmethylamin,

3- furylmethylamin, 3-acetylureid a 2-(2-thienyl)ethylureid.

Příklady zvláštních proměnných pro R^Z1 jsou atom vodíku a atom chloru. R'¹ je výhodně v polozo ortho k R^z.

• · · · • · · · · · • · · • · ··» · «φ ··« ·

Příklady zvláštních proměnných pro R¹ jsou 2-naftyl, 4brom-fenyl, 4-kyanfenyl, 4-benzamidofenyl, 4-methylfenyl, 4isopropylfenyl, 4-isobutylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-cyklopentylfenyl, 4-cyklohexylfenyl, 4-(2-hydroxymethylfenyl)fenyl, 4-(4-hydroxymethylfenyl)fenyl, 4-(2-furyl)fenyl, 4-(3-furyl)fenyl, 4-(2-thienyl)fenyl, 4-(3-thienyl)fenyl, 4-(pyrrolidin-l-yl)fenyl, 4-(piperidin-l-yl)fenyl, 3-chlor-4-piperidin~l-ylfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-(2-fluorfenyl)fenyl, 4-(3-fluorfenyl)fenyl, 4-(2formylfenyl)-fenyl, 4-(3-formylfenyl)enyl, 4-(4-formylfenyl)fenyl, 4-(4-methylfenyl)fenyl a 4-(2-methoxyfenyl)fenyl.

Určité sloučeniny obecného vzorce (I) jsou považovány za nové a poskytují další aspekt tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být označeny obecným vzorcem (la)

R¹— C — C—NHSO₂R²

(la) ve kterém

R¹ značí naftylovou skupinu nebo fenylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými nezávisle z atomu halogenu; atomu dusíku; kyanoskupiny; hydroxyiminoskupiny; alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; hydroxycykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; oxocykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH_;?)_yX’R'^J, kde y je 0 nebo celé • ·44· 4« 4444 44 44

4 44 44444

44·· 44 4 4444

444 4 444 44 4

4 4444 4 4 4 4 «44 44 4 44 44 ·· « « číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO,

C00, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, NR¹²COCOO, OCONR¹³, R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkínylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R^u, R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; N-alkylpiperazinylu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); N-fenylalkylpiperazinylu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); thienylu; furylu; oxazolylu; isoxazolylu; pyrazolylu; imidazolylu; thiazolylu; pyridylu; pyridazinylu; pyrimidinylu; dihydrothienylu; dihydrofurylu; dihydrothiopyranylu; dihydropyranylu; dihydrothiazolylu; alkoxykarbonyldihydrothiazolylu (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); alkoxykarbonyldimethyldihyrothiazolylu (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); tetrahydrothienylu; tetrahydrofurylu; tetrahydrothiopyranylu; tetrahydropyranylu; indolylu; benzofurylu; benzothienylu; benzimidazolylu; a skupiny vzorce R¹⁴-(L^a) n-X²-(L^b) m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, SO₂, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH₂CONH nebo CH=CH, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenyl nebo heteroaromatickou skpinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkínylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, 4-(1,1-dioxotetrahydro-l, 2thiazinylem), halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, kyanalkenylem (alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku), • ···· *· « • 9 99 • 9 9

9 *· »·»·

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9· 99 fenylem, a (CH₂)_ZX³R¹⁵, kde z značí O nebo celé číslo od 1 do 4, X^J značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR¹⁷, NR¹⁸CO, NHSO_2z NHSO₂NR¹⁷, NHCONH, OCONR¹⁹ nebo NR¹⁹C00, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu (alkoxylová i alkylová část mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), N-alkoxykarbonylalkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (alkoxylová část a obě alkylové mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, kamforoyl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou (alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku) a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu.

R² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R³R'¹N, ve kterém R’ a R'¹ každý nezávisle značí alkylovou skupinu s 1 až • · • · · · • · • · atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pyrrolidynyl, piperidinyl, morfolinovou skupinu, piperazinyl; a buď jeden z R^J, R⁶, R⁷ a R⁸ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylovou skupinu (alkenylová část má 2 6 atomů uhlíku) nebo arylovou skupinu, nebo dva z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ společně s atomem uhlíku nebo atomy uhlíky, na které jsou navázány tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku; a zbývající z R⁵,

R⁶, R⁷ a R⁸ značí atom vodíku; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, ale kromě N-(2,2-difenylethyl)methansulfonamidu a těch sloučenin obecného vzorce (I), kde R⁷ značí methyl; R⁵,

R⁶ a R⁸ značí atom vodíku; a (a) R¹ značí fenyl a R² značí methyl, butyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, dimethylamin nebo piperidinyl; nebo (b) R¹ značí 4-chlorfenyl, 4-nitrofenyl nebo 3methoxyfenyl a R² značí methyl; nebo (c) R¹ značí 4-nitrofenyl a R² značí trifluormethyl.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (II)

R¹-L-NH₂ (II) se sloučeninou obecného vzorce (III)

RSO..X (III) • * 9 9 9 * • 9 · 9 «9 *

9 · · ·9 9

9 9 9 9 * ve kterém

X značí odštěpující se atom nebo skupinu, následovanou tam, kde je to nutné a/nebo požadované při tvoření farmaceuticky přijatelné soli.

Odštěpující se atom nebo skupina reprezentovaná X může být například atom halogenu, jako například atom chloru nebo atom bromu.

Reakce se obyčejně provádí v přítomnosti báze, například hydroxidu alkalického kovu, jako je například hydroxid sodný, uhličitanu alkalického kovu, jako je například uhličitan draselný, a terciárního aminu, jako je například triethylamin nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en.

Vhodná rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky,jako například dichlormethan.

Reakce se obyčejně provádí při teplotě v rozmezí od -20 do 100 °C , výhodně od -5 do 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ značí 4-bromfenylovou skupinu mohou být obyčejně konvertovány na jiné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R značí další 4substituovanou fenylovou skupinu, reakcí s vhodným derivátem kyseliny boříté, například derivátem kyseliny benzenborité. Reakce se obyčejně provádí přítomnosti katalyzátoru tetrakis(triarylfosfin)palladia (0) a báze, například uhličitanu draselného. Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují aromatické uhlovodíky, jako například toluen. Teplota, při které se reakce provádí, se obyčejně pohybuje v rozmezí od 0 do 150 °C, výhodně od 75 do 125 °C. Bis-aromatické meziprodukty užitečné v přípravě sloučenin obecného vzorce (I) » · · · · ·0 · · · · • · · 9 · · ·

0 0 0 9 9 0 9 9 · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 9999

JL 999 999 »0 90 0» ·· se mohou připravit analogickým způsobem reakcí bromaromatické nebo bromheteroaromatické sloučeniny s aromatickou nebo heteroaromatickou kyselinou boritou.

Derivát kyseliny borité používaný jako výchozí látka se může připravit reakcí trialkylborátu, jako například triisopropyl-borátu, s vhodnou organolithiovou sloučeninou při snížené teplotě. Například kyselina 2-fluorbenzenboritá se může připravit reakcí 2-fluorbrombenzenu s butyllithiem v tetrahydrofuranu při teplotě asi -78 °C a potom reakcí této organolithiové sloučeniny s triisopropylborátem.

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ značí 4-bromfenylovou skupinu konvertovány na

4- (trimethylstanan)fenylovou nebo 4-(tri-n-butylstanan)fenylovou skupinu upravením odpovídajícího bromidu palladiovým (0) katalyzátorem, jako například tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0) a hexaalkydistananem, kde alkylová skupina je methyl nebo n-butyl, v aprotickém rozpouštědle, jako například toluenu, v přítomnosti báze terciárního aminu, jako například triethylaminu, při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 do 140 °C, výhodně od 90 do 110 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ značí 4-(trin-butylstanan) fenylovou skupinu se mohou potom nechat reagovat s aryl- nebo heteroarylbromidem, jako například 2-bromthiofen5- karboxaldehydem, v přítomnosti palladiového(0) katalyzátoru, jako například tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), nebo palladiového katalyzátoru(II), jako například bis(trifenylfosf in) palladium ( II ) dichloridu, v aprotickém rozpouštědle, jako například dioxanu, při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 do 140 °C, výhodně od 90 do 110 °C, což poskytne odpovídající 4-(aryl)fenylovou nebo 4-(heteroaryl)fenylovou *44 44 * 4*4« • 4*4 · «44 44 4

-.-. * *····«···

J J 44*444 4 4 4 4 4 *4 substituovanou sloučeninu.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ značí 4bromfenylovou skupinu, mohou být konvertovány na jiné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ značí 4substituovanou alkylovou nebo cykloalkylfenylovou skupinu, jako například 4-cyklopentylfenyl, upravením odpovídajícího bromidu s vhodným alkylovým nebo cykloalkylovým Grignardovým činidlem, jako například cyklopentylmagnesiumbromidem, v přítomnosti paladiového(II) katalyzátoru, jako například [1,1'-bis(difenylfosfin)ferocén]dichlorpalladia(II) (PdCl₂ (dppf)), v aprotickém rozpouštědle, jako například diethyletheru, při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 do 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ značí 4bromfenylovou skupinu, mohou být konvertovány na 4-substituované karboxyaldehydfenylové (formylfenylové) skupiny reakcí odpovídajícího bromidu s plynným oxidem uhelnatým, který se nechá probublávat reakční směsí při atmosférickém tlaku v přítomnosti palladiového(II) katalyzátoru, jako například bis(trifenylfosfin)palladium(II) dichloridu, a formiátu sodného v aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, při teplotě pohybující se v rozmezí od 70 do 110 °C, výhodně při teplotě 90 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ značí 4hydroxyfenylovou skupinu, mohou být konvertovány na jiné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ značí alkoxyskupinu, upravením odpovídající hydroxyfenylové skupiny s vhodným halogenalkylem, jako například benzylbromidem, v přítomnosti hydridu sodného v aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, při teplotě pohybující se v rozmezí od 25 do 100 °C, výhodně od 50 do 90 °C.

φ ♦··· ·· »··· ·· «·

9 4 4 9 4

4 94 9 9 9 4 4 4 4

4 9 4 4 4 4 9 4 9 4

Ή · ···«*♦··· '44 4 444 4 9 4 4 4 9 4 9

Sloučeniny vzorce (II) jsou známy nebo mohou být připraveny pomocí konvenčních metod, například redukcí odpovídajícího amidu nebo nitrilu za použití boranu.

Některé z nitrilů nebo amidů, které se používají jako výchozí látky, se mohou obyčejně připravit upravením acetonitrilu obecného vzorce R¹CH₂CN, například substituovaného fenylacetonitrilu, jako například 4-methoxyfenylacetonitrilu, nebo acetátu obecného vzorce R^HžCOOR (kde R značí například alkylovou skupinu), například fenylacetátu, jako například 4terc.-butylfenylacetátu, se silnou lithiumamidovou bází, jako například bis(trimethylsilyl)amidem lithia nebo sodíku, a halogenalkylu, jako například jodmethylu, v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 do 25 °C. Estery se konvertují na amidy hydrolýzou (vodou, alkoholem a hydroxidem sodným nebo draselným) na kyselinu, konverzí kyseliny na chlorid kyseliny (SOC1₂ nebo COC1₂) plus DMF (1 kapka)), poté konverzí na amid vodným amonikakem a spolurozpouštědlem, jako například tetrahydrofuranem nebo dioxanem.

Určité nitrily, které se používají k přípravě sloučenin obecného vzorce (II) mohou být rovněž obyčejně připraveny reakcí odpovídajícího derivátu ketonu, například sloučeniny obecného vzorce R^OR⁸, jako například (2-acetyl-5-thien-3-yl) thiofenu, s tosylmethylisokyanidem a terč.-butoxidem draselným v dimethyletheru.

Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) potencovat funkci glutamátového receptorů může být demonstrována použitím následujících testovacích postupů.

Připraví se 96-jamkové desky obsahující plynulé vrstvy ír β · · · ·· • tata tata • · ·· · · • « ta · « • ta · · ······ · · ta · » x» · · · • · · · » ta · · ta· · • · · · · · •· ·· ·· (monolayers) HEK buněk, které stále exprimují humánní GluR4B (získané jak je popsáno v evropské patentové přihlášce publikačního čísla EP-A1-583 917) . Médium pro tkáňovou kulturu se potom vyřadí a jamky se každá promývají jednou 200 μΐ 5 NaCa pufru (glukóza 10-milimolární; chlorid sodný 138-milimolární, chlorid horečnatý 1-milimolární; chlorid draselný 5-milimolární, chlorid vápenatý 5-milimolární, N-[2-hydroxyetyí]piperazin-N-[ethansulfonová kyselina] 10-milimolární; pH 7,1 až 7,3). Desky se potom nechají inkubovat po dobu 60 minut v temnu s 20-mikromolárním barvivém Fluo3-AM (získané od Molecular Probes lne, Eugene, Oregon) v 5 NaCa pufru v každé jamce. Po inkubaci se každá jamka jednou promývá 100 μΐ 5 NaCa pufru, přidá se 200 μΐ 5 NaCa pufru a desky se nechají inkubovat po dobu 30 minut.

Roztoky pro použití v testu se připraví následovně. 30mikromolární, 10-mikromolární, 3-mikromolární a 1-mikromolární roztoky testované sloučeniny se připraví za použití 5 NaCa pufru z 10-milimolárního roztoku testované sloučeniny v DMSO. 100-mikromolární roztok cyklothiazidu se připraví přidáním 3 μΐ 100-milimolárního cyklothiazidu ke 3 ml 5 NaCa pufru. Kontrolní pufrovací roztok se připraví přidáním 1,5 μΐ DMSO ke 498,5 μΐ 5 NaCa pufru.

Každý test se potom provádí následovně. 200 μΐ 5 NaCa pufru z každé jamky se odstraní a nahradí se 45 μΐ 5 NaCa pufru. Potom se uskuteční první odečítání za použití fluorimetru FLUORSKAN II (získaný od Labsystems, Needham Heights, MA, USA, a Division of Life Sciences International Plc). Pufr se potom odstraní z jamek, 45 μΐ 5 NaCa pufru se přidá do vnějších jamek a do vnitřních jamek se přidá 45 μΐ roztoku testované sloučeniny. Provede se druhé odečítání za použití fluorimetru. Desky se potom nechají ve fluorimetru po dobu 5 minut a provede se třetí odečítání. Potom se do každé jamky přidá 15 pl 400-mikro-molárního roztoku glutamátu (konečná koncentrace glutamátu je 100-miromolární) a okamžitě se provede čtvrté odečítání. Přibližně po 3 minutách se provede páté odečítání.

Aktivita testovaných sloučenin, kontroly a cyklothiazidových roztoků se určí rozdílem třetího a čtvrtého odečítání (fluorescence způsobená glutamátem). Aktivita testovaných sloučenin se vyjádří ve vztahu k aktivitě 100-mikromolárního cyklothiazidu.

V dalším testu se HEK 293 buňky, které stále exprimují humánní GluR4 (získané jak je popsáno v Evropské patentové přihlášce číslo EP-A1-0 583 917) použijí při elektrofyziologické charakterizaci látek, které potencují AMPA receptory. Extracelulární záznamový roztok obsahuje (v milimolech): 140 NaCl, 5 KC1, 10 HEPES, 1 MgCl₂, 2 CaCl₂, 10 glukóza, pH = 7,4 s NaOH, 295 mOsm kg^-1. Intracelulární záznamový roztok obsahuje (v milimolech): 140 CsCl, 1 MgCl₂, 10 HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazin-N¹-[ethansulfonová kyselina]), 10 EGTA (ethylenbis(oxyethylennitril)tetraoctová kyselina), pH = 7,2 s CsOH, 295 mosm kg^-1. S těmito roztoky mají záznamové pipety odpor 2 až 3 miliohmy. Za použití techniky celkového buněčného napěťového clampu se buňky nastaví na napětí -60 mV a evokují se kontrolní odpovědi na 100-mikromolární glutamát. Jakmile se získají stálé základní odpovědi na výzvy agonisty, do extracelulárního roztoku, který omývá buňky se zavede potencující látka při nejnižší koncentraci a určí se odpovědi na 100-mikromolární glutamát v přítomnosti této koncentrace potencující látky.

Koncentrace potencující látky v omývacím roztoku a ·« ·· ··* · » »»«♦» • ··· · « · « · · · « « · ♦ · ·»·«·* ··»··· ·· ·· «» ·· společně aplikovaném roztoku agonisty stoupá v polovičních logaritmických jednotkách až do té doby, než je vidět maximální potenciace. Takto získané hodnoty se upraví Hillovou rovnicí a poskytnou hodnotu EC₅₀, která udává sílu potencující látky. Potencující látka se poté promývá kontrolním roztokem a roztokem obsahujícím agonistu za účelem zkoumání jejich obratu. Jakmile se kontrolní odpovědi na působení agonisty znovu ustanoví, určí se poteciace těchto odpovědí pomocí 100-mikromolárného cyklothiazidu v omývacím roztoku a v roztoku obsahujícím agonistu. Tímto způsobem se může určit účinnost potencující látky vzhledem k cyklothiazidu.

Bylo nalezeno, že sloučeniny ve zde uvedených příkladech dávají EC₅o přinejmeším 30-mikromolární. Například sloučenina z příkladu 28 dala EC₅₀ 230 ± 59-nanomolární.

V souladu s dalším aspektem poskytuje zde uvedený vynález farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce (Ia) definovanou výše, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Farmaceutické přípravky se připraví pomocí známých postupů za použití dobře známých a snadno dostupných složek. Při přípravě přípravku zde uvedeného vynálezu se účinná složka obvykle smíchá s nosičem nebo se zředí nosičem nebo se uzavře v nosiči a může být ve formě kapsle, váčku, papíru nebo v jiném obalu. Když nosič slouží jako ředidlo, může být jako pevná látka, polotuhá nebo tekutá látka, která slouží jako vehikulum, excipient nebo jako médium pro aktivní složku. Přípravky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, váčků, oplatek, tinktur, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů, mastí, které obsahují, například 10 % aktivní sloučeniny vztaženo na hmotnost, měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilně balených prášků.

Některé příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, klovatinu, arabskou gumu, kalciumfosfonát, algináty, tragant, želatinu, kalciumsilikát, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodný sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoáty, talek, stearát hořečnatý a minerální olej. Přípravky mohou dále obsahovat lubrikační činidla, zvlhčující činidla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, doslazující činidla nebo chuťová činidla. Přípravky vynálezu mohou být použitím postupů známých v oboru vytvořeny tak, aby po podání pacientovi umožňovaly rychlé, setrvalé nebo prodloužené uvolňování aktivní sloučeniny.

Přípravky jsou výhodně připravovány ve formě jednotkové dávky, kde každá dávka obsahuje do asi 1 mg do asi 500 mg, výhodněji od asi 5 mg do asi 300 mg (například 25 mg) účinné složky). Výraz „ forma jednotkové dávky ukazuje fyzikálně diskrétní jednotku vhodnou jako jednotkové dávkování pro humánní subjekty a další savce, každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní látky, které je vypočítáno tak, aby přineslo požadovaný terapeutický účinek, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.

Následující příklady směsí jsou pouze ilustrativní a nejsou určeny pro jakékoli omezení rozsahu vynálezu.

• 9 • · · 9

9 9

9 9 9 9 • 9999

9 9 • 9 99 • ·

9999

Formulace 1

Tvrdé želatinové kapsle se připraví za použití následujících složek:

Množství (mg/kapsle)

Aktivní složka Škrob, sušený Stearát hořečnatý Celkem	250 200 10
460 !	mg
Výše uvedené složky se smísí a v množstvích 460	mg se
naplní do tvrdých želatinových kapslí.
Formulace 2
Tablety, každá obsahující 60 mg aktivní složky,	se vyrobí
následovně:
Aktivní složka	60	mg
Škrob	45	mg
Mikrokrystalická celulóza	35	mg
Polyvinylpyrrolidon	4	mg
Natriumkarboxymethyl škrob	4,5	mg
Stearát hořečnatý	0, 5	mg
Talek	1	mg
Celkem	150	mg

·· tttt • ♦ ··· < · 1 ♦ · · · • · ·· · · · ···· • « · · · ·♦♦··· • · ···· ····

Aktivní složka, škrob a celulóza prochází přes síto (rozměr částic 0,300 mm) a důkladně se smísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí s výsledným práškem, který potom prochází přes síto (rozměr částic 1,168 mm). Takto vytvořená zrnka se suší při teplotě 50 °C a prochází přes síto (rozměr částic 1,000 mm). Natriumkarboxymethyl škrob, stearát hořečnatý a talek se předtím nechají projít přes síto (rozměr částic 0,246 mm) a poté se přidají k zrnkům, po smísení se stlačují na tabletovém stroji za vzniku tablet o hmotnosti každé 150 mg.

Jednotlivá dávka sloučeniny podávané v souladu s tímto vynálezem se samozřejmě určí podle jednotlivých okolností případu a zahrnuje podávanou sloučeninu, způsob podání, jednotlivý stav, který má být léčen, a podobné ohledy. Sloučeniny mohou být podávány různými způsoby, které zahrnují orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskuíární nebo intranazální. Alternativně může být sloučenina podávána kontinuální infúzí. Typická denní dávka obsahuje od asi 0,01 mg/kg do asi 100 mg/kg aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu. Výhodně je denní dávka asi od 0,05 mg/kg do asi 50 mg/kg, výhodněji od asi 0,1 mg/kg do asi 25 mg/kg.

Následující přípravy a příklady ilustrují tento vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

2-(4-Bromfenyl)propionitril

Roztok 50,0 g (225,0 mmol) 4-bromfenylacetonitrilu a 1,8 g (12,8 mmol) uhličitanu draselného v 387 ml dimethylkarbonátu se v uzavřené nádobě zahřívá při teplotě 180 °C po dobu 16 hodin.

0 0 0 9

09

Roztok se potom ochladí, zředí se 200 ml ethylacetátu a jednou se promývá 100 ml vody, jednou 100 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného a jednou 100 ml solného roztoku. Organická část se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek destilací pod vakuem přes destilační aparát s krátkou kolonou poskytne 40,3 g (85 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 2

2-(4-Bromfenyl)propylaminhydrochlorid

K roztoku 35,2 g (167,6 mmol) látky z přípravy 1 ve 35,0 ml tetrahydrofuranu pod refluxem se pomocí stříkačky pomalu přidá 18,4 ml (184,3 mmol) 10-molárního borandimethylsulfidu. Roztok se zahřívá pod refluxem další hodinu po skončení přidávání. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidává nasycený roztok chlorovodíku v methanolu, dokud se nedosáhne hodnoty pH = 2. Výsledná suspenze se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v methanolu a odpaří se dvakrát ve vakuu. Z výsledné pevné látky se vytvoří suspenze v ethyletheru, filtruje se, promývá se ethyletherem a suší se ve vakuu, čímž poskytne 31,2 g (74 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 3

Kyselina 2-fluorbenzenboritá

Roztok 50 g (285,6 mmol) 2-fluorbrombenzenu ve 400 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C a kanylou se přidá 200 ml (320,0 mmol) 1,6-molárního n-butyllithia. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 60 minut a potom se kanylou přidá 98,9 ml (428,4 mmol) triisopropylborátu a pokračuje se v míchání po dobu 60 minut. Odstraní se chladící lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá 1,5 hodiny, poté se přidá 150 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a pokračuje se v míchání po dobu 1,5 • 4

4·4·

44 ···· 44 44 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 ·

4 4 4 4 4 4

4 4 · 4 4 φ ·· 44 44 44 hodiny. Ke směsi se přidá 100 ml solného roztoku, potom se oddělí organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 30 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek rekrystalizaci z vody poskytne 25,2 g (63 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 4

2-(4-Bromfenyl)-N-(terc.-butoxykarbonyl)propylamin

K roztoku 11,8 g (55,0 mmol) látky z přípravy 2 ve 100 ml chloroformu a 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného se přidá 12,0 g (55,0 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 30 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 16,5 g (95 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 5

2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]-N-(terč.-butoxykarbonyl)propylamin

K odplyněnému roztoku 12,5 g (39,8 mmol) látky z přípravy 4, 6,7 g (47,7 mmol) látky z přípravy 3 a 8,2 g (59,7 mmol) uhličitanu draselného ve 140 ml toluenu se přidá 2,3 g (1,9 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se po dobu 18 hodin zahřívá při teplotě 90 °C. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a přidá se 300 ml vody a 150 ml etheru.

Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (500 g silikagelu, 10% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 9, 3 g (71 %) sloučeniny z názvu.

• •44 ··

4· ·44·

4 4

4 4

4 ·

4 4 4

44

44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 ·

4 4 4

44

Příprava 6

2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propylamin

Roztok 9,3 g látky z přípravy 5 ve 100 ml 20% kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Směs odpařením ve vakuu poskytne 11,7 g látky. Tato látka se rozpustí ve 100 ml etheru a dvakrát se promývá 50 ml IN hydroxidem sodným. Odpaření organické vrstvy ve vakuu poskytne 5,48 g (85 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 7

2- (4-1sopropylfenyl)propionitril

V baňce o objemu 250 ml se v dusíkové atmosféře rozpustí 8,00 g (50,2 mmol) 4-isopropylfenylacetonitrilu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1-molární v tetrahydrofuranu; 52,8 ml; 52, 8 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. K této reakční směsi se přidá 3,29 g (52,8 mmol) jodmethanu. Výsledná reakční směs se pomalu po dobu více než 16 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se reakce přeruší 0,2-molární kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje diethyletherem. Organické frakce se spojí, suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografii (SiO₂, 20% ethylacetát/hexany) se dostane 6,32 g (73 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 173.

Analýza pro Ci₂H_r,N:

Teorie (v %): C 83,19; H 8,73; N 8,08.

Nalezeno (v %): C 82,93; H 8,57; N 8,02.

• · «444

4 4 4 4

4 4 4 »

4 · 4 4 4

4 4 4 ·

44 ··

Příprava 8

2-(4-Isopropylfenyl)propylaminhydrochlorid

V baňce o obsahu 100 ml opatřené kondenzátorem se v dusíkové atmosféře rozpustí 1,90 g (11,0 mmol) 2-(4-isopropylfenyl)propionitrilu v 70 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá boranmethylsulfidový komplex (10,0 až 10,2-molární v tetrahydrofuranu; 1,20 ml; 12,1 mmol) a směs se po dobu 3 hodin zahřívá pod refluxem. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidává nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu, dokud se nevytvoří bílá sraženina. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledná pevná bílá látka se trituruje (4 x) diethyletherem. Sušením ve vakuu se dostane 1,76 g (73 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 9

2-(4-Methoxyfenyl)propionitril

Podle způsobu uvedeného v přípravě 7, ale za použití 4methoxyfenylacetonitrilu 5,00 g (34,0 mmol) se získá 6,32 g sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 161.

Analýza pro CiqHuNO:

Teorie (v %): C 74,51; H 6,88; N 8,69.

Nalezeno (v %): C 74,34; H 6,67; N 8,93.

Příprava 10

2-(4-Methoxyfenyl)propylaminhydrochlorid

Podle způsobu uvedeného v přípravě 8, ale za použití 2,75 g (17,1 mmol) produktu z přípravy 9, se získá 2,77 g (81 %) sloučeniny z názvu.

Analýza pro C|,,Hi.,ClNO:

·*»·

99

9

9999

Teorie (v %): C 59,55; H 8,00; N 6,94.

Nalezeno (v %): C 59,33; H 7,89; N 6,71.

Příprava 11

Methyl-2-(4-terc.-butylfenyl)propanoát

Při teplotě -78 °C v dusíkové atmosféře za míchání se po kapkách přidává 23,3 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1,0molární, 23 mmol) do methyl-4-terc.-butylfenylacetátu ve 100 ml bezvodého THF. Směs se při této teplotě míchá po dobu 45 minut, poté se po kapkách přidá 1,5 ml (24 mmol) jodmethanu a roztok se další 1 hodinu míchá při teplotě -78 °C. Směs se nalije do 200 ml vody a požadovaný produkt se dvakrát extrahuje 500 ml diethyletheru. Organická vrstva se jednou zpětně promývá 500 ml vody, suší se uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku poskytne 5,12 g tmavého oleje. Olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu k hexanu/ethylacetátu v poměru 19:1. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpařením za sníženého tlaku poskytnou 2,65 g (53 %)sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M = 220.

Příprava 12

Methyl-[2-(4-terc.-butylfenyl)butanoát]

4,0 g (19 mmol) methyl-4-terc.-butylfenylacetátu, 17,5 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1-molární, 19 mmol) a 3,12 g (20 mmol) jodethanu reagují tak, jak je popsáno v přípravě 11 a poskytnou 5,13 g hnědého oleje. Chromatografie na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu k hexanu/ethylacetátu 19:1 v poměru poskytne 2,35 g (53 %)sloučeniny z názvu Hmotnostní spektrum: M = 234.

• ·*·· ·» ···· ·« r· ··· · » *»«·· • ··» » · · t · · · ,, » ···· ·*»··* · ·······»» »·»·»ι> ·· ·· «· ·*

Příprava 13

Methyl-2-(4-terc.-butylfenyl)-2-methylpropanoát

4,75 g (23 mmol) methyl-4-terc.-butylfenylacetátu, 46,6 ml (1-molární; 46 mmol) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu a 6,80 g (48 mmol) jodmethanu reagují tak, jak je popsáno v přípravě 11 a poskytnou 4,73 g surového oleje. Chromatografie na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu k hexanu/ethylacetátu v poměru 19:1 skýtá 2,0 g (37 %) sloučeniny z názvu. Hmotnostní spektrum: M = 234.

Příprava 14

Ethyl-[2-(2-naftyl)propanoát] g (23 mmol) ethyl-2-naftylacetátu, 23,3 ml (1-molární, mmol) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu a 1,5 ml (24 mmol) jodmethanu reagují tak, jak je popsáno v přípravě 11 a poskytnou 5,71 g tmavého oleje. Chromatografie na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu k hexanu/ethylacetátu v poměru 19:1 dá 2,85 g (54 %) sloučeniny z názvu. Hmotnostní spektrum M = 228.

Příprava 15

Kyselina 2-(4-terc.-butylfenyl)propanová

2,60 g (12 mmol) produktu z přípravy 11 a 1,75 g (42 mmol) hydroxidu lithného se umístí do roztoku tří rozpouštědel, tetrahydrofuranu (189 ml), CHjOH (63 ml) a vody (63 ml), a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se potom odpaří ve vakuu za sníženého tlaku a výsledná pevná bílá látka se vnese do 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové a požadovaný produkt se extrahuje 250 ml ethylacetátu. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane 1,21 g (49 %) φ A A · A

A A A A

AAA «

• A A sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M = 206.

Příprava 16

Kyselina 2-(4-terč.-butylfenyl)butanová

Sloučenina z názvu (2,14 g) se připraví způsobem uvedeným v přípravě 15, výchozí látkou je produkt z přípravy 12, a rekrystalizaci z hexanu.

Hmotnostní spektrum: M = 220.

Příprava 17

Kyselina 2-(4-terc.-butyífenyl)-2-methylpropanová

Sloučenina z názvu (1,75 g ) se připraví způsobem uvedeným v přípravě 15, výchozí látkou je produkt z přípravy 13, a rekrystalizaci z hexanu.

Hmotnostní spektrum: M = 220.

Příprava 18

Kyselina 2-(2-naftyl)propanová

Sloučenina z názvu (3,81 g) se připraví způsobem uvedeným v přípravě 15, výchozí látkou je produkt z přípravy 14, a rekrystalizaci z hexanu/ethylacetátu 9:1.

Hmotnostní spektrum: M = 214.

Příprava 19

2- (4-terc.-Butyífenyl)propionamid

900 mg (4,4 mmol) produktu z přípravy 15 se při teplotě místnosti a v dusíkové atmosféře po částech přidá k oxalylchloridu (10 ml), následně se přidá CH₂C1₂ (10 ml).

• · · · · ·

Iniciace reakce se dosáhne přidáním jedné kapky DMF. Zjistí se vyvíjení plynu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž poskytne olej. Pro zajištění rozpustnosti se přidá dioxan (10 ml) a zatímco se směs míchá při teplotě místnosti, přidá se 28% hydroxid amonný (10 ml) a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin. Roztok se poté odpaří za sníženého tlaku, čímž poskytne pevnou bílou látku. Tato pevná látka se vnese do 50 ml ethylacetátu, zpětně se promývá 50 ml vody, suší se uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku poskytne 770 mg pevné látky. Rekrystalizaci z hexanu/ethylacetátu 1:1 se dostane 555 mg (61 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M = 205.

Příprava 20

2- (4-terc.-Butylfenyl)butanamid

Sloučenina z názvu se připraví způsobem uvedeným v přípravě 19, výchozí látkou je produkt z přípravy 16. Čištění se dosáhne chromatografíí (Chromatotron-2000 micron rotor) na silikagelu eluováním rozpouštědlem hexan/ethylacetát 1:1, která poskytne 471 mg (60 %).

Hmotnostní spektrum: M = 219.

Příprava 21

2-(4-terc.-Butylfenyl)-2-methylpropionamid

Sloučenina z názvu se připraví způsobem uvedeným v přípravě 19, výchozí látkou je produkt z přípravy 17. Surový produkt se trituruje roztokem hexanu/ethylacetátu 19:1 po dobu 0,5 hodiny a filtrací poskytne 1,16 g pevné bílé látky. Následnou rekrystalizaci z ethylacetátu/ethanolu 1:1 se dostane 80 % výtěžku látky ve formě destiček.

Hmotnostní spektrum: M = 219.

• 99 • 4 4·4· • 4 4 · • «4 · · « 9 « 4 4 4 · 9 9

Příprava 22

2-(2-Naftyl)propionamid

Sloučenina z názvu se připraví způsobem uvedeným v přípravě 19, výchozí látkou je produkt z přípravy 18. Rekrystalizace z hexanu/ethylacetátu 1:1 poskytne 1,65 g (90%). Hmotnostní spektrum: M = 199.

Příprava 23

2- (4-terc.-Butylfenyl)propylamin

Při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře se 25 ml borantetra-hydrofuranového komplexu (1-molární; 0,025 mol) přidá stříkačkou k 1,10 g (5,4 mmol) produktu z přípravy 19 (60 ml). Směs se poté po dobu 16 hodin zahřívá při teplotě 60 až 65 °C. Poté se při teplotě místnosti za silného pěnění stříkačkou přidá nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (5 ml) a směs se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná bílá pevná látka se vnese do 100 ml IN hydroxidu sodného a uvolněný volný amin se jednou extrahuje 200 ml diethyetheru. Organická vrstva se poté zpětně promývá 200 ml vody, suší se uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku poskytne 1,21 g hnědého oleje. Chromatografií (Chromatotron-2000 micron rotor) eluováním gradientem rozpouštědla od ethylacetátu/MeOH v poměru 9:1 k MeOH se dostane 856 mg (83 %).

Hmotnostní spektrum: M = 191.

Příprava 24

2-(4-terč.-Butylfenyl)butylamin

540 mg sloučeniny z názvu ve formě oleje se připraví způsobem uvedeným v přípravě 23, výchozí látkou je produkt z přípravy 20.

4· ····

Hmotnostní spektrum; Μ = 205.

Příprava 25

2-(4-terc.-Butylfenyl)-2-methylpropylamin

428 mg (42%) sloučeniny z názvu se připraví způsobem uvedeným v přípravě 23, výchozí látkou je produkt z přípravy 21, a použitím methanolu jako chromatografického rozpouštědla. Hmotnostní spektrum: M = 205.

Příprava 26

2- (2-Naftyl)propylamin

450 mg (44%) sloučeniny z názvu ve formě oleje se připraví způsobem uvedeným v přípravě 23, výchozí látkou je produkt z přípravy 22, a použitím methanolu jako chromatografického rozpouštědla.

Hmotnostní spektrum; M = 185.

Příprava 27

Methyl-[1-(4-terc.-butylfenyl)cyklopropankarboxylát] g (19,4 mmol) methyl-(4-terc.-butylfenylacetátu, 39 ml (1-molární; 2 ekvivalenty) líthiumbis(trimethylsilyl)amidu a 3 g (2 ekvivalenty) l-brom-2-chlorethanu ve 100 ml bezvodého THF reaguje tak, jak je popsáno v přípravě 11, kromě toho, že směs se před zahájením míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tato reakce poskytne 4,21 g hnědého oleje. Tato látka se čistí chromatografií na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu k hexanu/EtOAc v poměru 19:1 a poskytne 1,57 g (35 %) sloučeniny z názvu ve formě světle žluté pevné látky, bod tání 58 až 60 °C.

Vypočítáno pro C^H-oO?:

99 9

9 9 9 9 <

9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 · • 9 9 « 9 9 9 «· ·9 99

Teorie (v %) : C 77,37; H 8,81.

Nalezeno (v %): C 77,54; H 8,68.

Příprava 28

Kyselina 1-(4-terc.-butylfenyl)cyklopropankarboxylová g (4,3 mmol) produktu z přípravy 27 a 650 mg (15,5 mmol) hydroxidu lithného se umístí do roztoku tří rozpouštědel, THF (66 ml), methanolu (22 ml) a vody (22 ml), a reaguje tak, jak je popsáno v přípravě 15, čímž poskytne 840 mg pevné látky.

Tato látka se čistí chromatografii na silikagelu eluováním rozpouštědlem hexan/EtOAc v poměru 1:1 a poskytne 600 mg (64 %) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky, teplota tání >150 °C (rozklad).

Vypočítáno pro Ci₄Hi₈O₂:

Teorie (v %): C 77,03; H 8,31.

Nalezeno (v %): C 77,08; H 8,02.

Příprava 29

1- (4-terc.-Butylfenyl)cyklopropankarboxamid

580 mg (2,7 mmol) produktu z přípravy 27, oxalylchlorid (10 ml), methylenchlorid (10 ml) a 1 kapka DMF reagují tak, jak je posáno v přípravě 19, čímž poskytnou 573 mg surového chloridu kyseliny. Konverze amidu se dosáhne pomocí 28% hydroxidu amonného (10 ml) a dioxanu, jak je posáno v přípravě 27, a poskytne 590 mg pevné látky. Triturování hexanem/EtOAc v poměru 19:1 a následná filtrace poskytne 510 mg (87 %) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky, teplota tání 178 až 180 °C.

Vypočítáno pro CnHioNO:

Teorie (v %) : C 77,38; H 8,81; N 6,45.

Nalezeno (v %): C 77,53; H 8,77; N 6,39.

4 4 4 · 4 · • 4 · » · 4 · 4 « 4 Λ « • 444

Příprava 30

1- (4-terc.-Butylfenyl)cyklopropylmethylamin ml boran-tetrahydrofuranového komplexu (1-molární; 7 mmol) a 500 mg (2,3 mmol) produktu z přípravy 29 v THF (29 ml) reaguje tak, jak je posáno v přípravě 23, čímž poskytne 510 mg oleje. Čištění se dosáhne chromatografií na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od EtOAc/methanolu v poměru 9:1 k methanolu, která poskytne 222 mg (47 %) bílé pevné látky, teplota táni 39 až 41 °C.

Vypočítáno pro Ci₄H₂iNO:

Teorie (v %): C 82,70; H 10,41; N 6,89.

Nalezeno (v %): C 81,36; H 10,13; N 7,24.

Příprava 31

2- (4-Bromfenyl)propylaminhydrochlorid

K roztoku 50,0 g (251,2 mmol) 4-bromacetofenonu a 49,0 g (251,2 mmol) tosylmethylisokyanidu v 800 ml bezvodého dimethoxyethanu, který má teplotu -15 °C, se po kapkách přidává horký roztok 50,7 g (452,2 mmol) terč.-butoxidu draselného ve 230 ml terč.-butylalkoholu tak, aby se teplota udržovala pod 0 °C. Po dokončení přidávání se směs míchá při teplotě -5 °C po dobu 45 minut. Chladící lázeň se poté odstraní a reakční směs se míchá další 2,5 hodiny. Směs se odpaří va vakuu na objem 200 ml a zředí se 500 ml vody. Vodná směs se čtyřikrát extrahuje diethyletherem a spojené organické části se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 55 ml tetrahydrofuranu a zahřívá se pod refluxem. K tomuto roztoku se pomalu po kapkách přidává 27,6 ml (276,3 mmol) 10-molárního boran-dimethylsilfidového komplexu. Reflux pokračuje ještě 20 minut po skončení přidávání. Směs se ochladí na teplotu místnosti a velice pomalu se přidává methanol nasycený chlorovodíkem, a to do té doby, než se dosáhne hodnoty pH = 2 . Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v methanolu a znovu se ve vakuu odpaří. Pevný odparek suspendovaný ve 125 ml ethanolu se filtruje, promývá se ethanolem a poté diethyletherem. Bílá pevná látka sušením ve vakuu poskytne 25,4 (40 %) sloučeniny z názvu. Filtrát se odpaří ve vakuu a suspenduje se v diethyletheru. Pevná látka se filtruje, promývá se diethyletherem a sušením ve vakuu poskytne dalších 15,6 g (25 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 32

2- (4-Methylfenyl)propionitril

Sloučenina z názvu se připraví z 4-methylfenylacetonitrilu způsobem popsaným v přípravě 7.

Analýza pro Ci₀H_uN:

Teorie (v %): C 82,72; H 7,64; N 9,65.

Nalezeno (v %): C 82,75; H 7,42; N 9,94.

Příprava 33

2-(4-Methylfenyl)propylaminhydrochlorid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z přípravy 32 způsobem popsaným v přípravě 8.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 150 (M-HC1).

Příprava 34

2-(4-Benzyloxyfenyl)propionotril

15,3 g; 114,9 mmol 4-hydroxyfenylacetonitrilu se rozpustí v dimethylformamidu (120 ml) a k tomu se přidá 23,78 g, 172,4 mmol uhličitanu draselného, 20,64 g; 120,6 mmol benzylbromidu a

3,81 g; 30,0 mmol jodidu draselného. Roztok se míchá při

4· ···· teplotě místnosti po dobu 6 hodin a poté se přidá voda. Z roztoku se vysráží 4-benzyloxyfenylacetonitril. Suspenze se filtruje a precipitát se třikrát promývá vodou a poskytne 24,8 g (97%) ve formě žlutých krystalů. Sloučenina z názvu se připraví z 4-benzyloxyfenylacetonitrilu způsobem popsaným v přípravě 7. Výtěžek 76 %.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 237,2.

Analýza pro C₁₆H₁₅NO.·

Teorie (v %): C 80,98; H 6,37; N 5,90.

Nalezeno (v %): C 80,93; H 6,46; N 6,11.

Příprava 35

2- (4-Benzyloxyfenyl)propylaminhydrochlorid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z přípravy 34 způsobem popsaným v přípravě 2.

Analýza pro C₁₆H₂oC1NO:

Teorie (v %) : C 59,55; H 8,00; N 6,94.

Nalezeno (v %): C 59,33; H 7,89; N 6,71.

Příprava 36

N-terc.-Butoxykarbonyl-N-[2-(4-hydroxyfenyl)propyl]-2-propansulfonamid

7,6 g ; 23,8 mmol produktu z příkladu 40 se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a k této směsi se přidá 5,71 g; 26,2 mmol di-terč.-butyldikarbonátu a 1,45 g; 11,9 mmol 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Reační směs se promývá nasyceným vodným roztokem hydrogensíránu sodného a solným roztokem. Organická frakce se suší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. 9,00 g; 21,0 mmol chráněného sulfonamidu se rozpustí v ethylacetátu/vodě v poměru 5:1 a ke směsi se přidá mravenčan amonný (2,0 g; 31,5 '0 ·

«· • ·0 0 0 0 0 0 ··· 09 0 0··»

000 0 000 09 9 • 9900 ·· 0 · 0

900 90 ·0 · · * ·

000 *

0« 0000 mmol). Poté se k reakční směsi přidá palladium na uhlí (10%) (0,9 g) a reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 6 hodin. Suspenze se filtruje přes celit a odpařením výsledného roztoku ve vakuu se dostane 5,51 g (78 %) sloučeniny z názvu. Hmotnostní spektrum s desorpčním polem; M = 329,1.

Analýza pro C₁₅H₂3NO₅S:

Teorie (v %): C 54,69; H 7,04; N 4,25.

Nalezeno (v %): C 53,70; H 7,72; N 4,04.

Příprava 37

2-(4-Bromfenyl)-1-nitro-l-methylethylen

Roztok 30,0 g (162 mmol) 4-brombenzaldehydu, 116 ml (1,6 mol) nitroethanu a 37,5 g (486 mmol) octanu amonného ve 200 ml toluenu se zahřívá pod Deanovým a Stárkovým odlučovačem po dobu 18 hodin. Směs se poté ochladí na 80 °C, přidá se 1 ml koncentrované kyseliny sírové a potom se směs při teplotě 80 °C míchá po dobu 2 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a promývá se 200 ml solného roztoku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se třikrát extrahuje 60 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek rekrystalizaci z methanolu poskytne 18,7 g (47 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 38

2- (4-Bromfenyl)-1-nitro-l-methylethan

Suspenze 1,3 g (33,9 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 55 ml tetrahydrofuranu (THF) se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 4,1 g (16,9 mmol) látky z přípravy 37 v 5 ml THF. Poté se po sobě přidá 1,3 ml vody, 1,3 ml 1-molárního hydroxidu sodného a 4,0 ml vody. Směs se filtruje přes celit a promývá se dichlormethanem. Organické vrstvy odpařením ve vakuu ···· «· ·· • 9 9 9 9 · · ♦ • · · 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 · poskytnou 3,0 g (83 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 39

N-2-(4-Bromfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok 15,0 g (59,9 mmol) látky z přípravy 31 a 18,4 ml (131,8 mmol) triethylaminu ve 150 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 20 minut, poté se ochladí na teplotu 0 °C po dobu delší než 5 minut se upravuje po kapkách 8,1 ml (71,9 mmol) 2-propylsulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs jednou promývá 200 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 100 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří ve vakuu. Chromatografie (500 g silikagelu, 30% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 11,0 g (57 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 40

N-2-(4-Tri-n-butylstananfenyl)propyl-2-propansulfonamid

K odplyněnému roztoku 4, 8 g (15,1 mmol) látky z přípravy 39, 2,1 ml (15,1 mmol) triethylaminu a 8,0 ml (15,9 mmol) hexabutyldicínu v 35 ml toluenu se přidá 0,9 g (0,8 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 35 ml ethylacetátu. Směs se promývá 50 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná se dvakrát extrahuje, pokaždé 50 ml ethylacetátu. Spojené organické části se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (350 g silikagelu, 20% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 3,5 g (44 %) sloučeniny z názvu ve formě čirého bezbarvého oleje.

···« ·· 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9

Analýza vypočítaná pro C₂4H₄₅NO₂SSn:

Teorie (v %) : C 54,35; H 8,55; N 2,64.

Nalezeno (v %): C 54,41; H 8,16; N 2,74.

Hmotnostní spektrum: M = 530.

Příprava 41

2-(4-Bromfenyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)ethylamin

K roztoku 10,0 g (50,0 mmol) 4-bromfenylethylaminu a 11,0 g (50,0 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu ve 100 ml chloroformu o teplotě místnosti, se přidá 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se při teplotě místnosti míchá 1,5 hodiny a zředí se 100 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 100 ml chloroformu. Spojené organické části se jednou promývají 10% vodným hydrogensíranem sodným, suší se síranem sodným, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 14,6 g (97 %).

Hmotnostní spektrum: M+l = 301.

Příprava 42

Kyselina 4-kyanfenylboritá

Roztok 10,0 g (54,9 mmol) 4-brombenzonitrilu ve 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -85 °C, načež se přidá 36,0 ml (57,6 mmol) 1,6-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá po dobu 5 minut a přidá se 19,0 ml (82,4 mmol) triisopropylborátu. Směs se při teplotě -85 °C míchá po dobu 30 minut, poté se po dobu více než 1 hodiny ohřívá na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá 35 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a míchání pokračuje po dobu 2,5 hodiny. Směs se zředí 100 ml nasyceného vodného chloridu sodného a třikrát se extrahuje, pokaždé 100 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve • ••ta

999 9

• · • ta »· ·· « · ta « • ·> · • «« · • ·· · ta ta· vakuu. Rekrystalizace odparku z vody a filtrace poskytne 2,0 g (25 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 43

N-2-(4-Formylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok 4,6 g (14,5 mmol) látky z přípravy 39 v 50 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -85 °C a stříkačkou se přidá 19 ml (30,5 mmol) 1,6-molárního n-butyllithia. Směs se při teplotě -85 °C míchá po dobu 30 minut a poté se stříkačkou přidá 2,2 ml (29,0 mmol) N,N-dimethylformamidu a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut a poté se přidá 100 ml solného roztoku a 50 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 20 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (200 g silikagelu, 40% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 2,2 g (56 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 44

N-2-[4-/4-(l-Hydroxy-2-(N-(terč.-butoxykarbonyl)methylsulfonamido)ethyl)fenyl·/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

A. N-(terč.-Butoxykarbonyl)methansulfonamid: K roztoku 15,0 g (157,7 mmol) methansulfonamidu, 17,6 g (173,5 mmol) triethylaminu a 1,9 g (15,8 mmol) 4-dimethylaminopyridinu ve 200 ml dichlormethanu se po dobu více než 10 minut přidává 37,9 g (173,5 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu ve 200 ml dichlormethanu. Směs se při teplotě místnosti míchá 2,25 hodiny a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu a jednou se promývá 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové, jednou 100 ml vody a jednou 100 ml nasyceného vodného chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým, filtruje

A A

A A A ·

A A A ·

A A A A

AA ··*·

A A A

AAA

AA A· se a odpaří se ve vakuu. Odparek se suspenduje ve 100 ml hexanu, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 26,1 g (85 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₇Hi₃NO₄S:

Teorie (v %): C 36,91; H 6,71; N 7,17.

Nalezeno (v %) : C 36, 97; H 6,79; N 7,04.

Hmotnostní spektrum: M+l = 196.

Β. N-(4-Bromfenyl)karbonylmethyl-N-terc.-butoxykarbonylmethansulfonamid: Roztok 1,0 g (5,1 mmol) látky z kroku A, 1,4 (5,1 mmol) 2,4'-dibromacetofenonu a 0,8 g (5,6 mmol) uhličitanu draselného ve 25 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Směs se zředí 25 ml ethylacetátu a jednou se promývá 15 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 20% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 1,5 g (76 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₄H₁₇NBrO₅S:

Teorie (v %) : C 42,87; H 4,63; N 3,57.

Nalezeno (v %): C 43,11; H 4,66; N 3,37.

Hmotnostní spektrum: M-l = 391.

C. N-[2-(4-Bromfenyl)-2-hydroxyethyl]-N-(terc.butoxykarbonyl)methansulfonamid: K roztoku 2,6 g (6,7 mmol) látky z kroku B ve 25 ml ethanolu se přidá 0,3 g (6,7 mmol) borhydridu sodného a směs se míchá po dobu 16 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi 25 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 2,6 g (98 %) sloučeniny z názvu.

• · 99 9

9 • · • ·* ·

Analýza vypočítaná pro CuH^NBrOsS:

Teorie (v %): C 42,65; H 5,11; N 3,55.

Nalezeno (v %) : C 42,60; H 5,08; N 3,46.

Hmotnostní spektrum: M = 394.

D. K odplyněnému roztoku 0,6 g (1,5 mmol) látky z kroku C a 0,8 g (1,5 mmol) látky z přípravy 40 v 5 ml toluenu se přidá 0,08 g (0,07 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá pod refluxem, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 10 ml ethylacetátu. Směs se jednou promývá 8 ml nasyceného vodného fluoridu draselného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,3 g (32 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C26H38N2O7S2 x 0,05 CHC1₃:

Teorie (v %): C 55,80; H 6,84; N 5,00.

Nalezeno (v %): C 55,47; H 6,93; N 4,72.

Hmotnostní spektrum: M = 554.

Příprava 45

Dibromformaldoxim

Roztok 150 g (1,6 mol) kyseliny glyoxylové a 142 g (2,0 mol) hydroxylaminhydrochloridu ve 1200 ml vody se míchá po dobu 2 dní. Ke směsi se pomalu přidá 342 g (4,1 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 1000 ml dichlormethanu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá roztok 147 ml (2,8 mol) bromu v 700 ml dichlormethanu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 300 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem horečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 93,1 g (28 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 46

2-Trimethylstananthiazol

A. K roztoku 5,0 g (58,7 mmol) thiazolu ve 120 ml tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C se přidá 36,7 ml (58,7 mmol) 1,6molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá po dobu 20 minut, načež se po kapkách po dobu delší než 15 minut přidává 11,7 g (58,7 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 2 hodin. Směs se zředí 100 ml vody a třikrát se extrahuje 100 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml ethyletheru, filtruje se přes silikagel a odpařením ve vakuu poskytne 3,6 g (24 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 47

N-2-(4-Bromfenyl)ethyl-2-propansulfonamid

K roztoku 10,0 g (50 mmol) 4-bromfenethylaminu a 7,6 ml (55 mmol) triethylaminu ve 150 ml dichlormethanu se po kapkách přidá roztok 6,2 ml (55 mmol) isopropylsulfonylchloridu ve 40 ml dichlormethanu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin. Směs se promývá 100 ml vodné kyseliny IN chlorovodíkové, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se jednou extrahuje 100 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 6,7 g (44 %) sloučeniny z názvu.

• 000 » · ♦ « • 0 ·♦ • 00

I ···

Příprava 48

N-2-[4-(tri-n-Butylstanan)fenyl]ethyl-2-propansulfonamid

K roztoku 5,0 g (16,3 mmol) látka z přípravy 47, 9,9 g (17,1 mmol) bis-tri-n-butylstananu a 2,3 ml (16,3 mmol) triethylaminu v 55 ml toluenu se přidá 0,9 g (0,8 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 55 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 20 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se. Chromatografie (400 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 3,5 g (42 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 49

4-(4-Bromfenyl)-1,1-dioxotetrahydro-l,2-thiazin

A. Ethyl-4-bromfenylacetát: Roztok 25,0 g (116,3 mmol) kyseliny 4-bromfenyloctové, 21,4 g (174,4 mmol) uhličitanu draselného a 10,2 ml (127,9 mmol) jodethanu ve 250 ml acetonitrilu se při teplotě 70 °C zahřívá po dobu 16 hodin.

Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 200 ml ethylacetátu a jednou se promývá 200 ml nasyceného vodného hydrogenuhliči-tanu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 75 ml ethylacetátu.

Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 16,2 g (57 %) sloučeniny z názvu.

B. Fenyl-[3-karbethoxy-3-(4-bromfenyl)propylsulfonát]: Roztok 16,2 g (66,6 mmol) látky z kroku A, 4,6 g (33,3 mmol) uhličitanu draselného a 4,4 g (16,7 mmol) 18-crown-6 ve 130 ml ·* • · ♦ • · · • » · • · · ·♦ ····

toluenu se zahřeje na teplotu 90 °C a po dobu delší než hodinu se po kapkách přidává 6,1 g (33,3 mmol) fenylvinylsulfonátu ve 35 mí toluenu. Směs se zahřívá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 100 ml ethylacetátu. Směs se jednou promývá 100 ml polonasyceného solného roztoku. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se jednou extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené orgaické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (Waters 2000, 15% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 4,8 g (17 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci8H₁₉O₅SBr:

Teorie (v %) : C 50,59; H 4,48.

Nalezeno (v %): C 50,61; H 4,47.

Hmotnostní spektrum: M+1 = 428.

C. Fenyl-[3-karboxy-3-(4-bromfenyl)propylsulfonát]: K roztoku 4,8 g (11,3 mmol) látky z kroku B ve 40 ml methanolu se přidá 6,8 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml vody a třikrát se extrahuje, pokaždé 20 ml ethyletheru. Vodná vrstva se okyselí na pH = 2 za použití 10% vodného hydrogensíranu sodného a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 20 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 4,1 g (91 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆Hi₅O5SBr:

Teorie (v %): C 48,13; H 3,79.

Nalezeno (v %): C 48,17; H 3,53.

Hmotnostní spektrum: M = 399.

D. Fenyl-[3-karboxamido-3-(4-bromfenyl)propylsulfonát]: K roztoku 4,1 g (10,2 mmol) látky z kroku C a 2,0 ml (14,3 mmol) triethylaminu ve 23 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0 °C se přidá ··»· • ·· »

1,9 ml (14,3 mmol) isobutylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 25 minut načež se přidá 11,2 ml (22,4 mmol) 2N roztoku amoniaku v methanolu. Odstraní se chladící lázeň a směs se míchá po dobu 16 hodin. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu a jednou se promývá 50 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 25 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (250 g silikagelu, 35% aceton/hexan) odparku poskytne 1,7 g (44%) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M = 398.

E. 4-(4-Bromfenyl)-1,1,3-trioxotetrahydro-l,2-thiazin: K roztoku 9,0 ml (9,0 mmol) 1-molárního roztoku terč.-butoxidu draselného v 15 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0 °C se po kapkách po dobu delší než 30 minut přidává roztok 1,7 g (4,5 mmol) látky z kroku D ve 14 ml tetrahydofuranu. Po míchání při teplotě 0 °C trvajícím 2 hodiny se odstraní chladící lázeň a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Směs se zředí 25 ml vody a dvakrát se extrahuje, pokaždé 10 ml ethyletheru. Vodná část se okyselí na pH = 2 za použití 10% vodného hydrogensíranu sodného a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 20 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (75 g silikagelu, 0,25% kyselina octová/40% aceton/hexan) odparku poskytne 0,2 g (17 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₀Hi₀NO₃SBr:

Teorie (v %): C 39,49; H 3,31; N 4,61.

Nalezeno (v %): C 39,74; H 3,23; N 4,42.

Hmotnostní spektrum: M = 304.

F. K suspenzi 0,13 g (0,4 mmol) látky z kroku E a 0,2 g (4,9 mmol) borhydridu sodného ve 3 ml dioxanu se pomalu injekční stříkačkou přidá 0,4 (4,9 mmol) kyseliny .: :·♦· .··.···: .··..··.

•J ··· 4 · · · ·· * « 4 4444 4444

444 444 44 ·· ·· ** trifluoroctové. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut se směs po dobu 5 hodin zahřívá pod refluxem. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 3 ml methanolu a míchá se po dobu 16 hodin. Směs se odstraní a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Směs se odpaří ve vakuu, rozpustí se v 10 ml ethylacetátu a dvakrát se promývá, pokaždé 5 ml kyseliny IN chlorovodíkové a jednou 5 ml 20% nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného/solného roztoku. Organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0,1 g (89%) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₀Hi₂NO₃SBr:

Teorie (v %): C 41,39; H 4,17; N 4,83.

Nalezeno (v %): C 41,10; H 4,34; N 4,76.

Hmotnostní spektrum: M-l = 289.

Příprava 50

Hydrochlorid methylesteru D,L-penicillaminu

Suspenzí 10,0 g (67,0 mmol) D,L-penicillaminu ve 200 ml methanolu se po dobu 5 minut nechá probublávat chlorovodík.

Směs se nechá pod refluxem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se suspenduje v ethyletheru, filtruje se a sušením poskytne 12,6 g (94%) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M = 163.

Příprava 51

N-(terč.-Butoxykarbonyl)-4-tributylstanananilin

A. N-(terč.-Butoxykarbonyl)-4-bromanilin: K roztoku 6,0 g (39,4 mmol) 4-bromani1 inu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 69,8 ml (69,8 mmol) 1-molárního roztoku natřium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Ke směsi se přidá 7,6 g (34,9 ·#·· ·· ···· mmol) di-terc.-butyldikarbonátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a jednou se promývá 50 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 25 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (250 g silikagelu, 10% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 5,0 g (53 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CnHi₄NO₂Br:

Teorie (v %): C 48,55; H 5,19; N 5,15.

Nalezeno (v %): C 48,81; H 5,29; N 4,95.

Hmotnostní spektrum: M-l = 271.

B. Odplyněný roztok 4,9 g (18,0 mmol) látky z kroku A, 2,6 ml (18,9 mmol) triethylaminu, 9,6 ml (18,9 mmol) bis(tributylcínu) a 1,0 g (0,9 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 45 ml toluenu se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 40 ml ethylacetátu. Směs se jednou promývá 50 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organické vrstvy a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 20 ml ethylacetátu.

Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (400 g silikagelu, 5% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 1,4 g (16 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M+l = 483.

Příprava 52

N-2-(4-tri-n-Butylstananfenyl)propylmethansulfonamid

Sloučenina z názvu (3,6 g) se připraví způsobem uvedeným v přípravě 40, výchozí látkou je produkt z příkladu 1.

• 9« 9 9

999 ·* 9999

Příprava 53

N-2-[4-(3-Thienyl)fenyl]propylamin

A. 2-(3-Thienyl)fenyl-N-(terč.-butoxykarbonyl)propylamin: K roztoku 0,7 g (2,2 mmol) látky z přípravy 4, 0,3 g (2,4 mmol kyseliny thiofen-3-borité a 0,46 g (3,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,025 g (0,11 mmol) octanu palladnatého a 0,58 (0,22 mmol) trifenylfosfinu. Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml solného roztoku. Oddělí se organická vrstva, suší se, filtruje a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,44 g (60 %) sloučeniny z názvu.

B. Roztok 0,4 g (1,3 mmol) látky z přípravy 53A ve 4 ml dichlormethanu a 1 ml kyseliny triflouroctové se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a 5 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0,21 g (74 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 54A

4-(N,N-Dibenzylamino)fenylacetonitril

Roztok 20,0 g; 151,3 mmol 4-aminofenylacetonitrilu v bezvodém DMF (150 ml) se upraví 50,1 g; 363,1 mmol uhličitanu draselného , 54,4 g ; 318 mmol benzylbromidu a 5 g; 30,3 mmol jodidu draselného. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 12 hodin. Ke směsi se přidá 100 ml vody a organická vrstva se extrahuje etherem (3 x 200 ml). Spojená organická frakce se promývá solným roztokem (200 ml) , suší se • · • · · · · · ·· · · ·· • · · * e · · · · · · · · « • · · · ··· ·· · síranem sodným a odpaří se. Surový produkt se následně čistí mžikovou chromatografií (SiO₂, 20% EtOAc/hexany), čímž se dostane 36,2 g (76 %) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 312.

Příprav 54B

1- Chlorprop-2-ylsulfonylchlorid

K nasycenému roztoku chloru ve 100 ml vody o teplotě 0 °C se po kapkách přidává 15,7 ml (200 mmol) propylensulfidu, zatímco se směsí nechá probublávat chlor. Směs se po přidání míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Výsledný olej se oddělí a vodná část se dvakrát extrahuje, pokaždé 20 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší chloridem vápenatým, filtrují se odpaří se ve vakuu. Vakuová destilace poskytne 10,8 g (30%) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M-l = 176.

Příprava 55

2- [4-(N,N-Dibenzylamino)fenyl]propionitril

Roztok 22,8 g ;73 mmol látky z přípravy 54A v bezvodém THF (70 ml) o teplotě -78 °C se upraví lithiumbis(trimethylsilyl)amidem (1-molární v THF; 76,6 ml; 76,6 mmol). Výsledná směs se při teplotě -78 °C míchá po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá 4,8 ml; 76,6 mol jodmethanu. Reakční směs se při teplotě -78 °C míchá po dobu 1 hodiny a postupně se po dobu delší než 12 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá kyselina chlorovodíková (0,2-molární; 100 ml) a organická vrstva se extrahuje etherem (3 x 200 ml). Spojená organická frakce se promývá vodou (3 x 200 ml), solným roztokem (200 ml), • « · · • · · · * · · · « · · · · ······ »4 • tf tf · suší se síranem sodným a odpaří se. Surový produkt se následně čistí mžikovou chromatografií (SiO₂, 20% EtOAc/hexan), čímž se dostane 22,6 g (95 %) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 326.

Příprava 56

2-[4-(N,N-Dibenzylamino)fenyl]propylaminhydrochlorid

Roztok látky z přípravy 55 (23,6 g; 72,3 mmol) v bezvodém THF (100 ml) o teplotě 0 °C se upraví boranmethylsulfidem (10-molární v THF; 8 ml; 80 mmol). Reakční směs se míchá pod refluxem po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a upravuje se nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v methanolu, dokud se nevytvoří sraženina. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledná bílá pevná látka se trituruje etherem (4 x 100 ml). Požadovaná hydrochloridová sůl sušením ve vakuu poskytne 28,2 g (97 %) čistého produktu, který se použije v dalším kroku bez jakéhokoli dalšího čištění. NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Příprava 57

N-2-[4-(Ν',N'-Dibenzylamino)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Suspenze látky z přípravy 56 (15,2 g ; 37,7 mmol) v dichlormethanu (125 ml) o teplotě 0 °C se upraví triethylaminem (11,4 g; 113 mmol) a následně 2-propylsulfonylchloridem (9,2 g; 56,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (100 ml). Organická vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojená organická frakce se • · · · • · • 1 · ····<· • · · 9 1 1 9 9 11

9 1 1 119 9 9 1 • 1111 1111 • ··· ·· 11 99 11 promývá kyselinou chlorovodíkovou (0,2-molární; 100 ml), vodou (3 x 200 ml), solným roztokem (100 ml), suší se síranem sodným a odpařením ve vakuu se dostane surová látka, která se dále čistí mžikovou chromatografii (SiO₂, 30% EtOAc/hexan), čímž se dostane 10,32 g (63 %) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 436.

Příprava 58

N-2-(4-Aminofenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 57 (2,5 g; 5,72 mmol) v EtOH (30 ml) se upraví formiátem amonným (0,4 g; 6,3 mmol) a palladiem na uhlí (0,25 g; 10 mol%). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 6 hodin. Směs se filtruje přes celitový koláč a odpařením filtrátu ve vakuu se dostane 1,36 g (93%) čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 257.

Příprava 59

N-terc.-Butyloxykarbonyl-N-2-[4-(Ν',N'-dibenzylamino)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 57 (2,5 g; 5,72 mmol) v bezvodém dichlormethanu (25 ml) se upraví di-terc.-butyldikarbonátem (1,47 g; 6,3 mmol) a 4-dimethylaminopyridinem (0,37 g; 2,8 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Reakce se zastaví přidáním vody (20 ml). Organická vrstva se extrahuje etherem (3 x 30 ml). Spojená organická frakce se promývá 20% roztokem hydrogensíránu sodného (2 x 30 • · · · · · · · · · · « • ·· ·«««· • ·· · · * ···« • * * · « 4 · ·· · • · · 0 · « · « «, ··· ·· ·» ·· ·· ml), vodou (3 χ 100 ml), solným roztokem (30 ml), suší se síranem sodným a odpařením ve vakuu poskytne surovou látku, která se dále čistí mžikovou chromatografií (SiO_2/ 30% EtOAc/hexan), čímž se dostane 3,07 g (100 %) sloučeniny z názvu. NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = XXX.

Příprava 60

N-terc.-Butoxylkarbonyl-N-2-(4-aminofenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 59 (3,07 g; 5,72 mmol) v EtOH (30 ml) se upraví mravenčanem amonným (0,54 g; 8,6 mmol) a palladiem na uhlí (0,3 g; 10 mol%) . Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 6 hodin. Směs se filtruje přes celitový koláč a odpařením filtrátu se dostane 1,9 g (93 %) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 257.

Příprava 61

2-(4-Nitrofenyl)propionitril

Roztok 4-nitroacetofenonu (16,5 g; 100 mmol) a tosylmethylisokyanidu (29,3 g; 150 mmol) v methoxyethyletheru (400 ml) o teplotě -15 °C se pomalu upravuje roztokem terc.butoxidu draselného (28 g; 250 mmol) v terč.-butanolu (200 ml), který má teplotu místnosti. Reakční směs se při teplotě -15 °C míchá po dobu 1 hodiny a potom se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá voda (100 ml) a organická vrstva se extrahuje etherem (3 x 200 ml). Spojená organická • · · · · · ···· · · · · • · · ··«·* ··· ·· · · ·9 · • · · · ··· · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· ·· * · · · · · frakce se promývá vodou (3 x 200 ml), solným roztokem (100 ml), suší se síranem sodným a odpařením ve vakuu poskytne surovou látku, která se dále čistí mžikovou chromatografii (SiO₂, 30% EtOAc/hexan), čímž se dostane 13,6 g (77 %) sloučeniny z názvu. NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 225.

Příprava 62

2-(4-Nitrofenyl)propylamin

Roztok látky z přípravy 60 (11,8 g; 67 mmol) v bezvodém THF (200 ml) o teplotě 0 °C se upraví boran-tetrahydrofuranem (1-molární v THF; 72 ml; 72 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. K reakční směsi se postupně přidá roztok THF/MeOH (1:1; 10 ml) a hydroxid sodný (5N; 40 ml) a směs je pod refluxem po dobu 5 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Organická vrstva se extrahuje dichlormethenam (3 x 100 ml). Spojená organická frakce se promývá vodou (3 x 200 ml), solným roztokem (100 ml), suší se uhličitanem draselným a odpařením ve vakuu se dostane surová látka, která se dále čistí mžikovou chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan), čímž se dostane 8,5 g (71%) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 181.

Příprava 63

N-2-(4-Nitrofenyl)propyl-2-propansulfonamid

Suspenze látky z přípravy 62 (8,2 g; 45,3 mmol) v dichlormethanu (200 ml) o teplotě 0 °C se upraví 1,8-diaza-

• ·

9

9

9 • β bicyklo[5,4,0]undecenem (7,6 g; 49,8 mmol) a následně 2-propylsulfonylchloridem (12 g; 49,8 mmol). Reakční směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti se míchá dalších 12 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (100 ml). Organická vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojená organická frakce se promývá vodou (3 x 200 ml), solným roztokem (100 ml), suší se uhličitanem draselným a odpařením ve vakuu poskytne surovou látku, která se dále čistí mžikovou chromatografií (SiO₂, 30% EtOAc/hexan), čímž se dostane 8,9 g (68 %) čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 287.

Příprava 64

N-2-(4-Aminofenyl)propyl)-2-propansulfonamid

Odplyněný roztok látky z přípravy 63 (8,75 g; 31 mmol) v ethylacetátu (200 ml) se upraví palladiem na uhlí (4 g; 50 mol%). Směs se po dobu 2 hodin protřepává za tlaku 41,22 kPa s plynným vodíkem. Reakční směs se filtruje přes celitový koláč a odpaření filtrátu ve vakuu poskytne 7,44 g (94 %) čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 257.

Příprava 65

N-2-[4-(Benzylamino)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

V tlakové zkumavce se odplyněný roztok bromidu z přípravy 39 (3 g; 0,58 mmol) v bezvodém toluenu (40 ml) upraví benzylaminem (1,27 ml; 11,6 mmol), tris(dibenzylidenaceton)• · · ·

...... .... ·..··..· dipalladiem(0) (170 mg; 0,19 mmol), S(-)-BINAP (360 mg; 0,58 mmol) a terč.-butoxidem sodným (1,95 mg; 20,3 mmol). Reakční směs se při teplotě 80 °C míchá po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá 5 ml vody a organická vrstva se extrahuje etherem (3x5 ml). Spojená oranická frakce se promývá vodou (2x5 ml), solným roztokem (5 ml), suší se síranem sodným a odpařením ve vakuu poskytne surovou látku, která se dále čistí mžikovou chromatografií (SiO₂, 20% EtOAc/hexany), čímž se dostane 1,9 g (58 %) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Příprava 66

2-(4-Aminofenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 65 (1,5 g; 4,33 mmol) v EtOAc (30 ml) se upraví formiátem amonným (0,41 g; 6,5 mmol) v přítomnosti palladia na uhlí (0,15 g; 10 %mol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Směs se filtruje přes celitový koláč a odpařením filtrátu ve vakuu se dostane 1,1 g (98 %) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M^l = 257.

Příprava 67

N-2-[4-(Karboxy)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 39 (220 mg; 0,65 mmol) v bezvodém THF (2 ml) o teplotě -85 °C se upraví roztokem n-butyllithia (0,87 ml; 1,37 mmol; 1,6-molární roztok). Reakční směs se při teplotě -85 °C míchá po dobu 10 minut a pak se směs • 9 ·

9 9 9 ·· 99 ·· 99 ♦ »9 9 « 9 9 4

9 9 9 po dobu 1 minuty nechá probublávat karbondioxidovým plynem. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá voda (5 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a organická vrstva se extrahuje etherem (3 x 10 ml).

Spojená organická frakce se promývá vodu (2 x 10 ml), solným roztokem (5 ml), suší se síranem sodným a odpařením ve vakuu poskytne 210 mg (98%) čistého produktu, který se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.

Příprava 68

N-terc.-Butyloxykarbonyl-4-piperazinoacetofenon

Roztok 4-piperazinoacetofenonu (10 g; 49 mmol) v tetrahydrofuranu/vodě (200 ml; směs 1:1) se upraví uhličitanem draselným (8,43 g; 58 mmol) a di-terc.-butyldikarbonátem (13,1 g; 53,9 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Ke směsi se přidá voda (300 ml) a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojená organická frakce se promývá vodou (2 x 200 ml), solným roztokem (100 ml), suší se síranem sodným a odpařením ve vakuu poskytne 17,41 g žlutavé pevné látky. Surová látka se následně čistí za použití Prep LC 2000 eluováním 30% EtOAc/hexany, čímž se dostane 10,9 g (73 %) sloučeniny z názvu, která je ve formě pevné bílé látky.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 305.

Příprava 69

2-(N-terc.-Butyloxykarbonyl-4-piperazinofenyl)propionitrii

1,8 g (16 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví způsobem uvedeným v přípravě 61, výchozí látkou je produkt z přípravy 68, za použití tosylmethylisokyanidu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z

• · názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 316.

Příprava 70

2-(N-terc.-Butyloxykarbonyl-4-piperazinofenyl)propylamin

1,78 g (100 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví způsobem uvedeným v přípravě 62, výchozí látkou je produkt z přípravy 69, za použití boran-methylsulfidu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 319.

Příprava 71

N-2-(N-terc.-Butyloxykarbonyl-4-piperazinofenyl)propyl-2propansulfonamid

676 mg (61 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví způsobem uvedeným v přípravě 63, výchozí látkou je produkt z přípravy 70, za použití boranmethylsulfidu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M¹ = 319.

Příprava 72

N-2-(4-Piperazinofenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 71 (800 mg; 1,88 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se upraví kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Ke směsi se přidá IN roztok hydroxidu sodného (10 ml) a organická vrstva se extrahje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojená organická frakce se promývá vodu (2 x 20 ml), solným

94 4

4 4 4 4 4 4 4

494 9 4 4 4 4 4 4

4 9 4 4 4 4 9 4 4

4 4 4 9 4 9 4 4

494 49 94 44 44 roztokem (20 ml), suší se uhličitanem draselným a odpařením ve vakuu se dostane 560 mg (91 %) čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 319.

Příprava 73

N-2-(N-Benzoyl-4-piperazinofenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 72 (80 mg; 0,25 mmol) v díchlormethanu (10 ml) o teplotě 0 °C se upraví triethyaminem (28 mg; 0,27 mmol) a anhydridem kyseliny benzoové (61 mg; 0,27 mmol). Reakční směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut. Ke směsi se přidá voda (5 ml) a organická vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 5 ml). Spojená organická frakce se promývá vodou (2x5 ml), solným roztokem (5 ml), suší se uhličitanem draselným a odpařením ve vakuu se dostane 94 mg (87 %) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 430,2.

Příprava 74

3-Tributylcín-2-cyklopenten-l-on

Roztok hexabutyldicínu (4,6 g; 7,9 mmol) v bezvodém THF (15 ml) o teplotě -20 °C se upraví n-butyllithiem (nBuLi) (4,9 g; 7,9 mmol; 1,6-molární roztok v hexanech). Reakční směs se při teplotě -20 °C míchá po dobu 30 minut a potom se ochladl na teplotu -78 °C. Směs se upraví 3-ethoxy-2-cyklopenten-l-onem (1,0 g; 7,9 mmol) a reakční směs se potom při teplotě -78 °C míchá po dobu 30 minut. Přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (2 ml), následně voda (30 ml) a organická vrstva se ♦ ···· ·

• · extrahuje hexany (2 x 30 ml). Spojená organická frakce se promývá solným roztokem (20 ml), suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Takto se dostane 2,7 g (93 %) surového produktu, který se použije bez dalšího čištění.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Příprava 75

N-2-[4-/1-(3-Oxo)cyklopentenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 39 (1,0 g; 3,22 mmol) v bezvodém odplyněném THF (15 ml) se upraví produktem z přípravy 74 (1,8 g; 4,83 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladiem(II) (45 mg; 0,06 mmol). Reakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 48 hodin. Směs se ochladí a rozdělí se mezi acetonitril a hexany. Acetonitrilová vrstva se promývá hexany (3 x 20 ml) a poté se odpaří ve vakuu. Surový produkt se dále čistí mžikovou chromatografií (SiO₂, 70% EtOAc/hexany), čímž se dostane 0,71 g (68 %) sloučeniny z názvu ve formě čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 321,1.

Příprava 76

1-(4-Bromfenyl)-2,5-dimethylpyrrol

4-Bromanilin (56,0 g; 0,33 mol), 2,5-hexandion (37,6 g; 0,33 mol) a kyselina octová (5 ml) se umístí do toluenu (500 ml) a zářívají se pod refluxem po dobu 8 hodin za použití Dean Stárková odlučovače k odstranění vody z reakční směsi. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se v redukovaném vakuu. Výsledný olej se vnese do ethylacetátu, jednou se promývá 2N kyselinou chlorovodíkovou, 2N hydroxidem sodným, ·· ·999 • 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 »

99 99 9 9999

999 9 9 9 9 9 « 9

9 · · · · ····

999 999 99 99 ·9 99 vodou, suší se síranem sodným a odpařením za sníženého vakua poskytne hnědou pevnou látku. Látka se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu eluováním hexanem. Odpaření příslušných frakcí poskytne 55,0 g (68 %) světle žluté pevné látky.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 249, teplota tání 71 až 73 °C.

Příprava 77

1-(4-Acetylfenyl)-2,5-dimethylpyrrol

Roztok látky z přípravy 76 (25,0 g; 0,1 mol) v bezvodém etheru (500 ml) o teplotě -30 °C se upraví n-butyllithiem (70 ml; 1,6-molární; 0,12 mol) a při teplotě -30 °C se míchá po dobu 1 hodiny. Přidá se N,N,-dimethylacetamíd (9,7 g; 0,12 mol) a reakce pokračuje při stejné teplotě po dobu 4 hodin. Reakčni směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá přes noc. Ráno se směs zředí ethylacetátem a spojené organické vrstvy se jednou promývají 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší se síranem sodným a odpařením za sníženého vakua poskytnou bílou pevnou látku. Látka se trituruje hexanem a filtrací poskytne 12,8 g (60 %) bílé pevné látky, teplota tání 106 až 108 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 214.

Příprava 78

1-[4-(1-Kyan)ethylfenyl] — 2,5-dimethylpyrrol

Výchozí keton z přípravy 77 (44,3 g; 0,21 mol), • · 4 4 4 · • ·

4444

44 4 · 4 4 ·

444 4 4 4 4 4 4 4

444 4 4 4 · · « »

4 4 4 · 4444

444 ·4 44 44 44 tosylmethylisokyanid (40,6 g; 0,21 mol), terč.-butoxid draselný (39,2 g; 0,35 mol) a terč.-butylalkohol (250 ml) se nechají reagovat v ethylenglykoldimethyletheru (500 ml) tak, jak je popsáno v přípravě 61, čímž poskytnou žlutou pevnou látku. Čištění se dosáhne použitím mžikové chromatografie na silikagelu s eluováním hexanem/ethylacetátem v poměru 4:1, která poskytne 32,3 g (68 %) žlutých krystalů, teplota tání 79 až 80 °C.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 225.

Příprava 79

1-[4-/2-(2-Kyan)propyl/fenyl]-2,5-dimethylpyrrol

Roztok látky z přípravy 78 (7,0 g; 32 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) o teplotě -78 °C se upraví líthiumbis(trimethylsilyl)amidem (40 ml; 1-molární; 1,3 ekvivalentu). Po 30 minutách míchání při této teplotě se po kapkách přidává jodmethan (2,6 ml; 1,3 ekvivalentu) a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místosti. Směs se zředí etherem a spojené organické vrstvy se jednou promývájí vodou, suší se uhličitanem draselným a odpařením za sníženého vakua poskytnou 7,61 g žluté pevné látky. Látka se čistí použitím mžikové chromatografie na silikagelu eluováním hexanem/ethylacetátem 9:1, která poskytne 6,30 g (83 %) žluté pevné látky, teplota tání 135 až 137 °C.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M* +1 = 239.

Příprava 80

1-[4-/2-(3-Amino-2-methyl)propyl]fenyl-2,5-dimethylpyrrol

Nitril z přípravy 79 (6,23 g; 26,2 mmol) v tetrahydrofuranu se upraví boran-THF komplexem (17,1 ml; 1-molární) způsobem popsaným v přípravě 62, čímž poskytne 6,37 g pěny.

• · · · • tatata ·· • · · ··«·· • ·· tata · ·>·· ta·· ta ··· ·« · • tata·· ···· ··· ·· ta· tata ··

Tato látka se čistí chromatografii na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od dichlormethanu k dichlormethanu/methanolu 9:1, čímž se dostane 4,08 g (65 %) bílé pevné látky. Teplota tání 95 až 97 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 243.

Příprava 81

N-2-[4-(2,5-Dimethylpyrrol)fenyl]-2-methylpropyl-2-propansulfonamid

Amin z přípravy 80 (4,0 g; 16,6 mmol) se upraví 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undecenem (3,28 g; 1,3 ekvivalentu) a 2-propylsulfonylchloridem (3,2 ml; 1,3 ekvivalentu) v dichlormethanu (80 ml) způsobem popsaným v přípravě 63, čímž poskytne 6,1 g žlutého oleje. Tato látka se čistí chromatografii na silikagelu eluováním izokratickým rozpouštědlem hexanu/ethylacetátu v poměru 4:1, čímž poskytne 4,3 g (62 %) bílé pevné látky. Teplota tání 110 až 112 °C. NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu. Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 349.

Příprava 82

N-2-(4-Aminofenyl)-2-methylpropyl-2-propansulfonamid

Sulfonamid z přípravy 81 (2,17 g; 6,3 mmol) se upraví hydroxylamihydrochloridem (2,0 g; 13,8 mmol) a hydroxidem draselným (0,96 g; 20,0 mmol) v absolutním ethanolu (16 ml) a vodě (6 ml). Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 24 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do vody a požadovaný produkt se extrahuje etherem. Organická vrstva se jednou zpětně promývá vodou, suší se uhličitanem draselným a • · · · • · ··· · odpařením za sníženého tlaku poskytne 1,57 g oleje. Tato látka se čistí chromatografíí na silikagelu eluováním izokratickým rozpouštědlem hexanu/ethylacetátu v poměru 1:1, čímž poskytne 1,41 g (84 %) bílé pevné látky. Teplota tání 87 až 88°C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 271.

Příprava 83

N-2-(4-Nitrofenyl)propyl-N,N-dimethylsulfamid

Nitroamin z přípravy 62 (1,8 g; 0,01 mol) se upraví 1,8diazabicyklo[5,4, 0]undecenem (1,70 g; 1,1 ekvivalentu) a N,Ndimethylsulfamoylchloridem (2,1 ml; 1,1 ekvivalentu) v dichlormethanu (40 ml) způsobem uvedeným v přípravě 63, čímž poskytne 3,60 g tmavého oleje. Tato látka se čistí chromatografíí na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu/ethylacetátu v poměru 9:1 k hexanu/ethylacetátu v poměru 7:3, čímž poskytne 1,0 g (50 %) bílé pevné látky.

Teplota tání 79 až 81 °C.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 288.

Příprava 84

N-2-(4-Aminofenyl)propyl-N,N-dimethylsulfamid

Nitrosulfamid z přípravy 83 (1,0 g; 3,5 mmol) se upraví 5% Pd/C (20,g; přebytek) a vodíkem v ethylacetátu (100 ml) způsobem popsaným v přípravě 64, čímž poskytne 820 mg (91 %) bílé pevné látky. Teplota tání 101,5 až 103 °C.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 258.

• · ···· ··· ·· ·· ··

Příprava 85

4-Bromfenylacetylchlorid

Roztok 50,0 g (232 mmol) kyseliny 4-bromfenyloctové v 15 ml thionylchloridu se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin. Odpaření směsi ve vakuu poskytne 54 g (100 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 86 (R)-(-)-4-Benzyl-3-(4-bromfenylacetyl)-2-oxazolidinon

Roztok 20,0 g (117 mmol) (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu ve 300 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá 73,0 ml (117 mmol) 1,6-molárního n-butyllithia. Směs se míchá po dobu 30 minut a potom se pomalu kanylou při teplotě -78 °C přidá roztok 25 g (107 mmol) látky z přípravy 85 ve 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se přidá 300 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 100 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (750 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku pokytne 27,4 g (68 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₈Hi₆BrNO3:

Teorie (v %): C 57,77; H 4,31; N 3,74.

Nalezeno (v %): C 57,62; H 4,21; N 3,74.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 374.

[oť]_L,^;'’ = -59, 83 ° (c = 1,04; CHCl-J .

···· • A AA··

A A AA

AA· AA » A A A A • AAA A A A A A A A • ···« AAA AAA • A ···· A··· • AA AAA A« AA AA <·

Příprava 87 (-)-4R-Benzyl-3-[2R-(4-bromfenyl)propionyl]-2-oxazolidinon

Roztok 48 g (128 mmol) látky z přípravy 86 ve 200 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá 141 ml (141 mmol) 1-molárního bis(trimethylsilyl)amidu. Směs se míchá po dobu 60 minut a poté se pomalu přidá roztok 20 g (141 mmol) jodmethanu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se při teplotě -78 °C míchá po dobu 60 minut a poté se nechá zahřát na teplotu místnosti na dobu 60 minut. K reakční směsi se přidá 10% vodný hydrogensíran sodný, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 100 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (500 g silikagelu, 25% ethylaetát/hexan) odparku poskytne 28,7 g (58 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₉Hi₈BrNO₃:

Teorie (v %): C 58,78; H 4,67; N 3,61.

Nalezeno (v %): C 58,81; H 4,63; N 3,54.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 388.

[cť]_D ²⁰ = -110,4 °(c = 0,96; CHC1₃) .

Příprava 88 (R)-(+)-2-(4-Bromfenyl)propanol

Roztok 28,7 g (74 mmol) látky z přípravy 87 ve 250 ml etheru se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 74 ml (148 mmol) 2-molárního lithiumborhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, poté se přidá IN hydoxid sodný a směs se míchá, dokud se organická a vodná fáze neprojasní. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu.

4

4

444 44 4 4 4 4 4

4444 4 4 4 4 44 4

444 4 444 44 4

4 4444 4444

444444 44 44 44 44

Chromatografie (800 g silikagelu, 25% ethylaetát/hexan) odparku poskytne 12,3 g (79 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CgHuBrO:

Teorie (v %): C 50,26; H 5,15.

Nalezeno (v %): C 48,96; H 4,91.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 216.

[oí]_d ²° = +13,79 ° (c = 1,06; CHC1₃) .

Příprava 89 (R) -2-(4-Bromfenyl)propylmethansulfonát

Roztok 12,2 g (56,7 mmol) látky z přípravy 88 a 8,7 ml (62,4 mmol) triethylaminu ve 180 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 4,8 ml (62,4 mmol) methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Ledová lázeň se odstraní a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Směs se promývá 200 ml 10% vodného hydrogensíránu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 60 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 15,9 g (96 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 90 (R)-2-(4-Bromfenyl)propylazid

Roztok 15,8 g (54 mmol) látky z přípravy 89 ve 180 ml N,Ndimethylformamidu a 7,0 g (108 mmol) azidu sodného se při teplotě 80 °C zahřívá po dobu 15 hodin. Směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozděl mezi 100 ml vody a 100 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát promývá, pokaždé 30 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 12,13 g (94 %) sloučeniny z názvu.

• · · · · ·

Příprava 91 (R)- ( +)-2-(4-Bromfenyl)propylaminhydrochlorid

Roztok 12,2 g (50,4 mmol) látky z přípravy 90 ve 168 ml tetrahydrofuranu a 3,6 ml vody se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin. Směs se zředí 100 ml etheru a 50 ml solného roztoku. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml etheru a k tomuto se přidá 200 ml etheru nasyceného chlorovodíkem. Filtrace výsledné pevné látky poskytne 11,9 g (94 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₉H_uBrClN:

Teorie (v %): C 43,14; H 5,23; N 5,59.

Nalezeno (v %) : C 43,44; H 5,23; N 5,56.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: [M-HC1] = 214.

[cd_D ²⁰ = +24,06 ° (c = 1,00; H₂0) .

Příprava 92 (R) -2-(4-Bromfenyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)propylamin

K roztoku 5,0 g (20,0 mmol) látky z přípravy 91 ve 30 ml chloroformu a 30 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného se přidá 4,3 g (20,0 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu. Směs se při teplotě místnoti míchá po dobu 18 hodin. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 6,2 g (100 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 93 (S) -(+)-4-Benzyl-3-(4-bromfenylacetyl)-2-oxazolidinon

Podle postupu z přípravy 86 a za použití (S)-{-)-4-benzyl• ·· ·

9 9 9 • · · 9 9

9·· 999 • 9 99

-2-oxazolidinonu místo (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu se dostane 25,3 g (63 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₈Hi₆BrNO₃:

Teorie (v %): C 57,77; H 4,31; N 3,74.

Nalezeno (v %): C 57,69; H 4,18; N 3,82.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 374.

[oí]_d ²° = +59, 35 ° (c = 1,04; CHC1₃) .

Příprava 94 (+)-4S-Benzyl-3-[2S-(4-bromfenyl)propionyl]-2-oxazolidinon

Podle postupu z přípravy 87 a za použití látky z přípravy místo látky z přípravy 86 se dostane 28,9 g (51 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₉H_iaBrNO₃:

Teorie (v %): C 58,78; H 4,67; N 3,61.

Nalezeno (v %): C 59,40; H 4,61; N 3,64.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 388.

[oí]d²° = +114,8 ° (c = 1,01; CHC1₃) .

Příprava 95 (S)-(-)-2-(4-Bromfenyl)propanol

Podle postupu z přípravy 88 a za použití látky z přípravy místo látky z přípravy 87 se dostane 12,3 g (79 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CgHnBrO:

Teorie (v %): C 50,26; H 5,15.

Nalezeno (v %): C 50,38; H 5,08.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 216.

[a]p²⁰ = -13,25 ° (c = 1,06; CHC1₃) .

»4 ·

z přípravy

• · ·

Příprava 96 (S)-2-(4-Bromfenyl)propylmethansulfonát

Podle postupu z přípravy 89 a za použití látky 95 místo látky z přípravy 88 se dostane 16,9 g (100 sloučeniny z názvu.

Příprava 97 (S)-2-(4-Bromfenyl)propylazid

Podle postupu z přípravy 90 a za použití látky z přípravy 96 místo látky z přípravy 89 se dostane 13,0 g (94%) sloučeniny z názvu.

Příprava 98 (S)-(-)-2-(4-Bromfenyl)propylaminhydrochlorid

Podle postupu z přípravy 91 a za použití látky z přípravy 97 místo látky z přípravy 90 se dostane 11,6 g (86 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C_gH₁₃BrClN:

Teorie (v %): C 43,14; H 5,23; N 5,59.

Nalezeno (v %): C 43,36; H 5,39; N 5,64.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: [M-HC1] = 214.

[oí]d²° = -25, 3 ° (c = 1, 02; H₂O) .

Příprava 99 (S)-2-(4-Bromfenyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)propylamin

Podle postupu z přípravy 92 a za použití látky z přípravy 98 místo látky z přípravy 91 se dostane 5,9 g (94 %) sloučeniny z názvu.

• · · · • ·

Příprava 100 (R) -2-[4-(3-Thienyl)fenyl]-N-(terč.-butoxykarbonyl)propylamin

K roztoku 2,0 g (6,4 mmol) látky z přípravy 92, 0, 9 g (7,0 mmol) kyseliny thiofen-3-borité a 1,3 g (9,6 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml dioxanu a 5 ml vody se přidá 0,4 g (0,32 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 20 ml vody a 20 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem horečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (150 g silikagelu, 15% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 1,4 g (70 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 101 (S) -2-[4-(3-Thienyl)fenyl]-N-(terč.-butoxykarbonyl)propylamin

Podle postupu z přípravy 100 a za použití látky z přípravy 99 místo látky z přípravy 92 se dostane 5,9 g (94 %) sloučeniny z názvu.

Příprava 102

2R-[4-(3-Thienyl)fenyl]propylamin

Roztok 1,4 g látky z přípravy 100 v 15 ml 25% kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 20 ml IN hydroxidu sodného a 20 ml ethylacetátu. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje, pokaždé 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0,85 g (89 %) sloučeniny z názvu.

• · ··

Příprava 103

2S-[4-(3-Thienyl)fenyl]propylamin

Podle postupu z přípravy 102 a za použití látky z přípravy 101 místo látky z přípravy 100 se dostane 0,9 g (94 %) sloučeniny z názvu.

Příklad 1

N-2-(4-Bromfenyl)propylmethansulfonamid

K roztoku 2,8 g (11,3 mmol) látky z přípravy 2 ve 30 ml dichlormethanu o teplotě místnosti a 30 ml 10% vodného hydroxidu sodného se přidá 1,1 ml (13,6 mmol) methansulfonylchloridu. Po 1 hodině se přidá dalších 1,1 ml (13,6 mmol) methansulfonylchloridu a míchání pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Oddělí se organická fáze a vodná část se dvakrát extrahuje, pokaždé 25 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se jednou promývají 25 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, suší se síranem sodným, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 2,7 g (81 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₀Hi₄NBrO₂S:

Teorie (v %): C 41,11; H 4,83; N 4,79.

Nalezeno (v %): C 40,92; H 4,78; N 4,85.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M-l = 291.

Příklad 2

N-2-[4-(3-Fluorfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,5 g (5,1 mmol) látky z příkladu 1,

1,1 g (7,7 mmol) kyseliny 3-fluorbenzenborité a 1,1 g (7,7 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml toluenu se přidá 0,2 g (0,3 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II) dichloridu. Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, ochladí se na • ·44· 44 4444 44 44

444 · 4 4 4444

4444 44 4 4444

4 · 4 · ······

4 4444 4444 teplotu místnosti a zředí se 20 ml ethylacetátu. Směs se jednou promývá 25 ml vody a organická část se oddělí. Vodná část se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografií na 75 g silikagelu (20% ethylacetát/toluen) následovanou rekrystalizaci z ethyletheru, filtrací a sušením ve vakuu při teplotě 60 °C se dostane 0,15 g (9 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci_eHi₈NFO₂S x 0,25 H₂O:

Teorie (v %) : C 61,62; H 5,98; N 4,49.

Nalezeno (v %): C 61,67; H 5,83; N 4,64.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 307.

Přiklad 3

N-2-[4-(3-Formylfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,5 g (5,1 mmol) látky z příkladu 1,

1,2 g (8,1 mmol) kyseliny 3-formylbenzenborité a 1,1 g (8,1 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml toluenu se přidá 0,3 g (0,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, načež se přidá 5 ml vody a zahřívání pokračuje po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 10 ml vody. Oddělí se organická část a vodná část se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie na 50 g silikagelu (40% ethylacetát/hexan) poskytne 0,7 g (41 %) sloučeniny z názvu. Analýza vypočítaná pro Ci7H_l9NO₃SO:

Teorie (v %): C 64,33; H 6,03; N 4,41.

Nalezeno (v %): C 64,33; H 6,06; N 4,01.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 317.

• •00 000000 ·· ·· • 0 0 · · 0 · 0 • 00 ·· 0 0 0 0 0 • · · · ··· 0 · 0 • · · · · 0 0 0 0 • •0 ·· 00 00 00

Příklad 4

N-2-[4-(4-Formylfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,5 g (5,1 mmol) látky z příkladu 1,

1,2 g (8,1 mmol) kyseliny 4-formylbenzenborité a '1,1 g (8,1 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml toluenu se přidá 0,3 g (0,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 4 hodin, načež se přidá 0,3 g (2,0 mmol) kyseliny 4-formylbenzenborité a 0,1 g (0,09 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a zahřívání pokračuje po dobu 16 hodin. K tomuto roztoku se přidá 5 ml vody a zahřívání pokračuje 1 hodinu. Poté se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 10 ml vody. Oddělí se organická část a vodná část se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografií na 50 g silikagelu (50% ethylacetát/hexan) se dostane pevná látka, která rekrystaluje z brombutanu/ethylacetátu a filtrací a sušením ve vakuu při teplotě 60 °C se dostane 0,5 g (32 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CnHi₉NO₃S:

Teorie (v %): C 64,33; H 6,03; N 4,41.

Nalezeno (v %): C 64,62; H 5,97; N 4,36.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 317.

Příklad 5

N-2-[4-(3-Thienyl)fenyl]propylmethansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,5 g (5,1 mmol) látky z příkladu 1, 1,0 g (7,7 mmol) kyseliny thiofen-3-benzenborité a 1,1 g (7,7 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml toluenu se přidá 0,3 g (0,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 4 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 20 ml ethylcetátu. Směs se jednou promývá

9999

·· ··

9 9 9

9 9 9 · 9 9 vodou a oddělí se organická část. Vodná část se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se suší síranem horečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografií na 50 g silikagelu (35% ethylacetát/hexan) se dostane pevná látka, která rekrystaluje z brombutanu a filtrací a sušením ve vakuu při teplotě 60 °C se dostane 0,4 g (27 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₄Hi₇NO₂S₂:

Teorie (v %): C 56,92; H 5,80; N 4,74.

Nalezeno (v %): C 57,00; H 5,92; N 4,78.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 295.

Příklad 6

N-2-[4-(2-Methoxyfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,0 g (3,4 mmol) látky z příkladu 1,

0,8 g (5,1 mmol) kyseliny 2-methoxybenzenborité a 0,7 g (5,1 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml dioxanu a 5 ml vody se přidá 0,2 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0).

Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 10 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie na 50 g silikagelu (35% ethylacetát/hexan) poskytne 1,0 g (90 %) sloučeniny z názvu ve formě viskózního olej e.

Analýza vypočítaná pro Cr?H₂iNO3S:

Teorie (v %): C 63,92; H 6,62; N 4,39.

Nalezeno (v %): C 63,68; H 6,78; N 4,23.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 319.

Příklad 7

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenylethyl]-2-propansulfonamid

00 • 0 0 9 9 • 9 · · · • 9 9 9 9 ·

9 9 9 0

09 99

A. 2-(4-Bromfenyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)ethylamin: K roztoku 10,0 g (50,0 mmol) 4-bromfenylethylaminu ve 100 ml chloroformu a 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného se přidá 11,0 g (50,0 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu. Roztok se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 30 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 15 g (100 %) sloučeniny z názvu.

B. 2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]-N-(terč.-butoxykarbonyl)fenethylamin: K odplyněnému roztoku 7,9 g (26,2 mmol) látky z kroku A, 5,5 g (39,3 mmol) látky z přípravy 3 a 5,4 g (39,3 mmol) uhličitanu draselného v 90 ml toluenu se přidá 1,5 g (1,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 90 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (400 g silikagelu, 15% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 7,1 g látky, která se trituruje hexanem, čímž poskytne 3,5 g (42 %) sloučeniny z názvu.

C. 2-[4'-(2-Fluorbifenyl)]ethylamin: Roztok 3,5 g látky z kroku B ve 40 ml 20% kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Směs odpařením ve vakuu poskytne 3,9 g (100%) sloučeniny z názvu.

D. Roztok 1,0 g (3,0 mmol) látky z kroku C a 1 ml (7,6 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,33 ml (3,0 mmol) isopropylsulfonylchloridu v 5 ml dichlormethanu. Odstraní se ··

4 4 9

4 4 · · · « 4

4 4 4

44 • *·«*· • · * • ··· • « · ·· ··»· • · · • · · • · « • · · · »t »» ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Směs se zředí 10 ml etheru a promývá se 20 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml etheru.

Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0,5 g (52 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci7H₂₀FNO₂S x 0,25 H₂0:

Teorie (v %): C 62,65; H 6,34; N 4,30.

Nalezeno (v %): C 62,62; H 6,15; N 4,49.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 321.

Příklad 8

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propylethensulfonamid

Roztok 1,0 g (4,4 mmol) látky z přípravy 6 a 0,67 ml (4,8 mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,46 ml (4,4 mmol) 2-chlor-l-ethansulfonylchloridu ve 2 ml dichlormethanu.

Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Směs se zředí 1 ml etheru a promývá se 15 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 30% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,6 g (43 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CizHi₈FNO₂S:

Teorie (v %): C 63,93; H 5,68; N 4,39.

Nalezeno (v %): C 63,98; H 5,58; N 4,42.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 319.

0··· 00 0 0000 96 * 0·00 »00000

0 0000 0000

Příklad 9

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propylethansulfonamid

Roztok 0,2 g (0,80 mmol) látky z přípravy 6 a 0,13 ml (0,95 mmol) triethylaminu v 5 ml díchlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,076 ml (0,80 mmol) ethansulfonylchloridu v 1 ml díchlormethanu. Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin. Směs se promývá 5 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se jednou extrahuje 5 ml díchlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,20 g (78 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H20FNO2S:

Teorie (v %): C 63,53; H 6,27; N 4,36.

Nalezeno (v %): C 63,24 H 6,27; N 4,39.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 321.

Příklad 10

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,2 g (0,80 mmol) látky z přípravy 6 a 0,13 ml (0,95 mmol) triethylaminu v 5 ml díchlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,090 ml (0,80 mmol) isopropylsulfonylchloridu v 1 ml díchlormethanu. Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin. Směs se promývá 5 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se jednou extrahuje 5 ml díchlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,040 g (15 %) sloučeniny z názvu.

N 4,81

Analýza vypočítaná pro C₁₈H₂₂FNO₂S:

Teorie (v %) : C 64,45; H 6,61;

Nalezeno (v %): C 64,2; H 6,51; N 4,02.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 335.

Příklad 11

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propyl-N',N'-dimethylsulfamid

Roztok 0,2 g (0,80 mmol) látky z přípravy 6 a 0,13 ml (0,95 mmol) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,086 ml (0,80 mmol) dimethylsulfamoylchloridu v 1 ml dichlormethanu. Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin. Směs se promývá 5 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se jednou extrahuje 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,20 g (74 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₇H₂₁FN₂O₂S:

Teorie (v %): C 60,69; H 6,29; N 8,33.

Nalezeno (v %): C 60,42; H 6,23; N 8,06.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 336.

Příklad 12

N-2-[4-Isopropylfenyl]propyltrifluormethansulfonamid

Suspenze 0,30 g (1,40 mmol) produktu z přípravy 8 ve 20 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. K suspenzi se přidá 0,59 ml (4,21 mmol) triethylaminu a následně 0,16 ml (1,54 mmol) trifluormethansulfonylchloridu. Roztok se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Postup reakce se monitoruje pomocí chromatografie na • ·· tenké vrstvě. Po spotřebování výchozí látky se reakčni směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická frakce se promývá 0,2-molární kyselinou chlorovodíkovou, solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (SiO₂, 30% ethylacetát/hexany) poskytne 0,35 g (81 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 309.

Analýza vypočítaná pro C13H18F3NO3S:

Teorie (v %): C 50,48; H 5,86; N 4,53.

Nalezeno (v %): C 50,40; H 5,78; N 4,74.

Příklad 13

N-2- (4-Isopropylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Suspenze 0,30 g (1,40 mmol) produktu z přípravy 8 ve 20 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. K suspenzi se přidá 0,59 ml (4,21 mmol) triethylaminu a následně 0,16 ml (1,54 mmol) isopropylsulfonylchloridu. Roztok se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Postup reakce se monitoruje pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po spotřebování výchozí látky se reakčni směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická frakce se promývá 0,2-molární kyselinou chlorovodíkovou, solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (SiO₂, 30% ethylacetát/hexany) poskytne 0,35 g (81 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 283.

Analýza vypočítaná pro Ci₃Hi₈F_;íNO3S :

Teorie (v %): C 63,57; H 8,89; N 4,94.

Nalezeno (v %): C 63,63; H 8,90; N 5,18.

Příklad 14

N-2-(4-Methoxyfenyl)propyltri fluormethansulfonamid

Suspenze 1,00 g (4,96 mol) produktu z přípravy 10 v 50 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. K suspenzi se přidá 2,09 ml (14,9 mmol) triethylaminu a následně 0,58 ml (5,45 mmol) trifluormethansulfonylchloridu. Roztok se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Postup rekace se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po spotřebování výchozí látky se reakční směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická frakce se promývá 0,2-molární kyselinou chlorovodíkovou, solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (SiO₂, 30% ethyacetát/hexany) poskytne 1,07 g (73 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 297.

Analýza vypočítaná pro C11H14F3NO3S:

Teorie (v %): C 44,44; H 4,75; N 4,77.

Nalezeno (v %): C 44,54; H 4,55; N 4,80.

Příklad 15

N-2-(4-Cyklopentyfenyl)propylmethansulfonamid

Podmínka 1: Produkt z příkladu 1, 0,50 g (1,71 mmol) se v dusíkové atmosféře rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). K tomuto se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,099 g; 0,086 mmol) a následně cyklopentylmagnesiumbromid (2-molární v diethyletheru; 2,14 ml; 4,28 mmol). Roztok se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se zpětně dvakrát extrahuje diethyletherem a organické frakce se spojí. Organické vrstvy se promývájí solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (SiO₂, 30% ethyacetát/hexany) poskytne 0,06 g (13 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 281.

Analýza vypočítaná pro C··H. NO S:

• · ♦

100 • · · ·

• * ♦ · • (I

Teorie (v %): C 64,02; H 8,24; N 4,98

Nalezeno (v %): C 64,30; H 8,35; N 4,84.

Podmínka 2: Následně bylo nalezeno, že optimální podmínky pro výše uvedenou reakci jsou následující: Bromid se rozpustí v diethyletheru a ochladí se na teplotu -78 °C. Přidá se [1,1'bis(difenylfosfin)ferocén]dichlorpalladium(II) (PdCl₂(dppf)) a následně odpovídající alkylhořčíkové reagens. Roztok se míchá po dobu 1 hodiny a poté se za dobu delší než 2 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti. Zpracování je stejné jako v podmínce 1 posané výše.

Příklad 16

N-2-(4-terc.-Butylfenyl)propylmethansulfonamid mg (0,57 mmol·) methansulfonylchloridu v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře po kapkách přidá k roztoku 100 mg (0,52 mmol) produktu z přípravy 23 a 60 mg (0,59 mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a výsledná poiotuhá látka se dá do 25 ml ethylacetátu, jednou se promývá 25 ml vody, suší se uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku.

Rekrystalizaci z hexanu/ethylacetátu v poměru 9:1 se získá 65 mg (46 %) sloučeniny z názvu ve formě bílých krystalů. Analýza vypočítaná pro Ci₄H₂₃NO₂S:

Teorie (v %): C 62,42; H 8,61; N 5,20.

Nalezeno (v %): C 62,64; H 8,41; N 5,19.

Hmotnostní spektrum: M = 269.

Příklad 17

N-2-(4-terc.-Butylfenyl)propyltrifluormethansulfonamid • · « · ·· · ta ta ta

101 • · « · * · ta ta • »· · • · · · • ·· · «ta »· mg (29 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje se připraví podle způsobu z příkladu 16, výchozí látkou je produkt z přípravy 23, za použití trifluormethansulfonylchloridu.

Analýza vypočítaná pro C14H20NO2SF3:

Teorie (v %): C 52,00; H 6,23; N 4,33.

Nalezeno (v %): C 51,79; H 6,20; N 4,27.

Hmotnostní spektrum: M = 323.

Příklad 18

N-2-(4-terč.-Butylfenyl)butylmethansulfonamid

140 mg (67 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje se připraví podle způsobu z příkladu 16, výchozí látkou je produkt z přípravy 24. Čištění se dosáhne chromatografii (Chromatotron1000 micron rotor) na silikagelu eluováním rozpouštědlem hexan/ethylacetát v poměru 3:1.

Analýza vypočítaná pro C15H25NO2S:

Teorie (v %): C 63,57; H 8,89; N 4,94.

Nalezeno (v %): C 63,63; H 8,49; N 4,93.

Hmotnostní spektrum: M = 283.

Příprava 19

N-2-(4-terc.-Butylfenyl)-2-methylpropyltrifluormethansulfonamid

131 mg (40 %) sloučeniny z názvu se přiraví ve formě krystalické pevné látky z hexan/ethylacetátu v poměru 19:1 podle způsobu z příkladu 16, výchozí látkou je produkt z přípravy 25, za použití trifluormethansulfonylchloridu.

Analýza vypočítaná pro C_: di_;. NO; 5F.:

Teorie (v %): C 53,40; H 6,57; N 4,15.

Nalezeno (v %): C 53,75; H 6,40; N 4,02.

Hmotnostní spektrum: M = 337.

4 4 4 4 4

Příklad 20

N-2-(2-Naftyl)propyltrifluormethansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu z příkladu 16, výchozí látkou je produkt z přípravy 26. Čištění se dosáhne chromatografií (Chromatotron-1000 micron rotor) na silikagelu eluováním rozpouštědlem hexan/ethylacetát v poměru 19:1, která poskytne 140 mg (44 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky. Analýza vypočítaná pro C14H14NO2SF3:

Teorie (v %): C 52,99; H 4,45; N 4,41.

Nalezeno (v %): C 52,90; H 4,42; N 4,32.

Hmotnostní spektrum: M = 317.

Příklad 21

N-2- (4-terc.-Butylfenyl)butyltrifluormethansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu z příkladu 16, výchozí látkou je produkt z přípravy 24, za použití trifluormethansulfonylchloridu. Vyčištění se dosáhne chromatografií (Chromatotron-2000 micron rotor) na silikagelu eluováním rozpouštědlem hexan/ethylacetát v poměru 19:1, která poskytne 187 mg (57 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje. Analýza vypočítaná pro C15H22NO2SF3:

Teorie (v %): C 53,56; H 6,31; N 4,12.

Nalezeno (v %): C 53,40; H 6,57; N 4,15.

Hmotnostní spektrum: M = 337.

Příklad 22

N-2-(4-terc.-Butylfenyl)butyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu z příkladu 16, výchozí látkou je produkt z přípravy 24, za použití isopropylsulfonylchloridu. Vyčištění se dosáhne chromatografií • ·· · «4 4444

103 • ·*

I

444 (Chromatotron-2000 micron rotor) na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu k hexanu/ethylacetátu v poměru 4:1, která poskytne 73 mg (32 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

Analýza vypočítaná pro C17H29NO2S:

Teorie (v %): C 66,55; H 9,38; N 4,50.

Nalezeno (v %): C 64,65; H 8,96; N 4,60.

Hmotnostní spektrum: M = 311.

Příklad 23

N-2-(4-terc.-Butylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu z příkladu

16, výchozí látkou je produkt z přípravy 23, za použití isopropylsulfonylchloridu. Vyčištění se dosáhne chromatografii (Chromatotron-2000 micron rotor) na silikagelu eluováním rozpouštědlem hexan/ethylacetát v poměru 4:1, která poskytne 111 mg (29 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₆H₂7NO₂S:

Teorie (v %): C 64,61; H 9,15; N 4,71.

Nalezeno (v %) : C 64,53; H 8,99; N 4,92.

Hmotnostní spektrum: M = 297.

Příklad 24

N-l-(4-terc.-Butylfenyl)cyklopropylmethyltrifluormethansulfonamid

165 mg (0,98 mmol) trifluormethylsulfonylchloridu, 100 mg (0,49 mmol) produktu z přípravy 30 a 100 mg (0,98 mmol) triethylaminu se spojí v dichlormethanu (15 ml) a reagují tak, jak je popsáno v příkladu 16, čímž poskytnou 164 mg oleje. Tato látka se čistí chromatografii na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu k hexanu/EtOAc v poměru 9:1,

99«

104 která poskytne 100 mg (61 %) sloučeniny z názvu ve formě pomalu krystalujícího oleje. Teplota tání 82 až 82 °C.

Analýza vypočítaná pro C15H20N02SF3:

Teorie (v %): C 53,72; H 6,01; N 4,18.

Nalezeno (v %): C 53,97; H 6,12; N 4,10.

Hmotnostní spektrum: M = 335.

Přiklad 25

N-1-(4-terc.-Butylfenyl)cyklopropyl-2-propansulfonamid

140 mg (0,98 mmol) isopropylsulfonylchloridu, 100 mg (0,49 mmol) produktu z přípravy 30 a 100 mg (0,98 mmol) triethylaminu se spoji v dichlormethanu (15 ml) a reagují tak, jak je popsáno v příkladu 16, čímž poskytnou 147 mg oleje. Tato látka se čistí chromatografii na silikagelu eluováním gradientem rozpouštědla od hexanu/EtOAc v poměru 19:1 k hexanu/EtOAc v poměru 1:1, která poskytne 33 mg (22 %) sloučeniny z názvu ve formě pomalu krystalizujícího oleje. Teplota tání 87 až 89,5 °C.

Analýza vypočítaná pro C17H27NO2S:

Teorie (v %) : C 65,98; H 8,79; N 4,53.

Nalezeno (v %): C 65,78; H 9,01; N 4,35.

Příklad 26

N-2-[4-(4-Methylfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,4 g (4,7 mmol) produktu z příkladu 1, 1,0 g (7,1 mmol) kyseliny 4-methylbenzenborité, 1,0 g (7,1 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml toluenu a 10 ml vody se přidá 0,3 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0).

Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a oddělí se organická část. Vodná část se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické části se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu.

···· • 9 9919

Chromatografie odparku na silikagelu (30% ethylacetát/hexan) poskytne bělavou pevnou látku. Pevná látka se suspenduje v diethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 0,6 g (43 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H21NO2S:

Teorie (v %) : C 67,29; H 6,98; N 4,62.

Nalezeno (v %): C 66,98; H 6,96; N 4,36.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 307.

Příklad 27

N-2-(4-Bromfenyl)propyl-2-propylsulfonamid

K suspenzi 0,5 g (2,0 mmol) produktu z přípravy 31 v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,6 ml (4,0 mmol) triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 0,2 ml (2,0 mmol) isopropylsulfonylchloridu. Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 20 minut se směs jednou promývá 10% vodným hodrogensíraném sodným a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické části se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu.

Chromatografie na 50 g silikagelu (35% ethylacetát/hexan) poskytne 0,2 g (25 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₂H_ieNO₂SBr:

Teorie (v %): C 45,01; H 5,67; N 4,37.

Nalezeno (v %): C 45,30; H 5,92; N 4,43.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 321.

Příklad 28

N-2-[4-(3-Thienyl)fenylpropyl]-2-propansulfonamid

A. N-2-[4-(3-Thienyl)fenyl]-N-terc.-butoxykarbonylpropylamin: K odplyněnému roztoku 8,2 g (26,0 mmol) látky z přípravy 4, 4,0 g (31,2 mmol) kyseliny thiofen-3-borité a 5,3 g (39,0 •9 9999

106 ··*·

• · • ·

4· ·· • · 9 9 9

9 9 9 • · 9 9 9 · • 9 9 9 9 mmol) uhličitanu draselného v 75 ml dioxanu a 25 ml vody se přidá 1,5 g (1,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0).

Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 200 ml vody a 100 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 60 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (500 g silikagelu, 10% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 7,8 g (94 %) sloučeniny z názvu.

B. Sůl kyseliny 2-[4-(3-thienyl)fenyl]propylamintrifluoroctové: Roztok 7,8 g (24,6 mmol) látky z kroku A v 80 ml 20% kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 5 hodin. Směs odpařením ve vakuu poskytne 8,1 g (100 %) sloučeniny z názvu.

C. Roztok 0,5 g (1,5 mmol) látky z kroku B a 0,52 ml (3,7 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,17 ml (1,5 mmol) isopropylsulfonylchloridu v 1 ml dichlormethanu. Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 5 hodin. Směs se promývá 10 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 35% sthylacetát/hexan) odparku poskytne 0,100 g (21 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂₁NO₂S₂:

Teorie (v %): C 59,41; H 6,54; N 4,33.

Nalezeno (v %): C 59,34; H 6,34; N 4,29.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 323.

·· ····

Příklad 29

N-2-[4-(3-Thienyl)fenylpropyl]dimethylsulfamid

A. Roztok 0,5 g (1,5 mmol) látky z příkladu 28B a 0,52 ml (3,70 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,16 ml (1,5 mmol) dimethylsulfamoylchlorídu v 1 ml dichlormethanu. Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 5 hodin. Směs se promývá 10 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek se suspenduje v 50% etheru/hexanu a filtrací poskytne 0,22 g (46 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C15H20N2O2S2:

Teorie (v %): C 55,53; H 6,21; N 8,63.

Nalezeno (v %): C 55,51; H 6,21; N 8,39.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 324.

Příklad 30

N-2-(4-Methoxyfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z přípravy 10 způsobem popsaným v příkladu 13.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 271,4.

Analýza vypočítaná pro Ci₃H₂₁NO₃S:

Teorie (v %): C 56,71; H 8,16; N 4,86.

Nalezeno (v %): C 57,54; H 7,80; N 5,16.

Příklad 31

N-2-(4-Methylfenyl·)propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z přípravy 33 ··*« ·· ····

108 způsobem popsaným v příkladu 13.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 255,2.

Analýza vypočítaná pro Ci₃H₂iNO₂S:

Teorie (v %) : C 61,14; H 8,29; N 5,48.

Nalezeno (v %) : C 61,23; H 8,35; N 5,30.

Příklad 32

N-2-(4-Isopropylfenyl)propylethansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z přípravy 8 způsobem popsaným v příkladu 13 s tou výjimkou, že místo isopropylsulfonylchloridu se použije ethansulfonylchlorid. Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 269,1.

Analýza vypočítaná pro Ci₄H₂₃NO₂S:

Teorie (v %) : C 62,42; H 8,61; N 5,20.

Nalezeno (v %): C 62,68; H 8,34; N 5,11.

Příklad 33

N-2-(4-Isopropylfenyl)propyldimethylsulfamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z přípravy 8 způsobem popsaným v příkladu 13 s tou výjimkou, že místo isopropylsulfonylchloridu se použije dimethylsulfamoylchlorid Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 349,1.

Analýza vypočítaná pro Ci₄H₂₃NO₂S:

Teorie (v %): C 55,00; H 6,35; N 4,01.

Nalezeno (v %): C 54,70; H 6,12; N 3,82.

Příklad 34

N-2-(4-Isobutylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z 2-(4-isobutylfenyl)propylaminhydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 13.

»·*·

109 • · ··· · • · · ·* ····

• · • · • · • ·

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 297,2.

Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂7NO₂S:

Teorie (v %): C 64,61; H 9,15; N 4,71.

Nalezeno (v %): C 64,84; H 9,10; N 4,74.

Příklad 35

N-2-(4-Cyklopentylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z [(4-brom)-2-methylfenethyl]-2-propansulfonamidu způsobem popsaným v příkladu 15, podmínka 2.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 309,3.

Analýza vypočítaná pro Ci₇H₂₇NO₂S:

Teorie (v %): C 65,98; H 8,79; N 4,53.

Nalezeno (v %): C 66,21; H 9,04; N 4,54.

Příklad 36

N-2-(4-Cyklohexylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z příkladu 27 způsobem popsaným v příkladu 15, podmínka 2, s tou výjimkou, že místo cyklopentylmagnesiumbromidu se použije cyklohexylmagnesiumbromid.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 323,3.

Analýza vypočítaná pro Ci₈H₂9NO₂S:

Teorie (v %) : C 66,83; H 9,04; N 4,33.

Nalezeno (v %): C 67,00; H 9,18; N 4,09.

Příklad 37

N-2-(3-Chlor-4-piperidinylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z 2-(3-chlorpiperidinylfenyl)propylaminhydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 13.

•9 ····

110 ·· 9

499 ·

• 9

9· 9 ···

9 9 •99 ·· 9 • 9 9 ·

99 • ·· 9 • · · 9 • ·· 9 ·« ··

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 358,2. Analýza vypočítaná pro CnHžiClNzCkS:

Teorie (v %): C 56,89; H 7,58; N 7,80. Nalezeno (v %): C 57,19; H 7,68; N 8,02.

Příklad 38

N-2-(-)-[(4-Piperidinylfenyl)propyl]-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z (-)2-(4piperidinylfenyl)-propylaminhydrochloridu (Synthesis 6, 447 (1991)) způsobem popsaným v příkladu 13.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 324,2.

Analýza vypočítaná pro C17H28N2O2S:

Teorie (v %): C 62,93; H 8,70; N 8,63.

Nalezeno (v %): C 63,22; H 8,51; N 8,49.

Příklad 39

N-2-(+)-[(4-Piperidinylfenyl)propyl]-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z (+)2-(4piperidinylfenyl)-propylaminhydrochloridu (Synthesis 6, 447 (1991)) způsobem popsaným v příkladu 13.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 324,2.

Analýza vypočítaná pro CvH₂8N₂O2S:

Teorie (v %): C 62,93; H 8,70; N 8,63.

Nalezeno (v %): C 62,68; H 8,45; N 8,72.

Příklad 40

N-2-(4-Benzyloxyfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z přípravy 35 způsobem popsaným v příkladu 13.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 347,2.

lil ·· · • ··· ♦ * ···· • 0 • · · · · • · · ♦ · ·· »ř

Analýza vypočítaná pro Ci₉H₂₅NO₃S:

Teorie (v %): C 65,68; H 7,25; N 4,03. Nalezeno (v %) : C 65,63; H 7,31; N 4,07.

Příklad 41

N-2-(4-Isopropoxyfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Produkt z přípravy 36 (0,14 g; 0,40 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu a přidá se hydrid sodný (0,018 g; 0,44 mmol) Po 10 minutách se přidá 2-brompropan (0,054 g; 0,44 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická frakce se promývá solným roztokem, suší se síranem hořečnatým odpaří se ve vakuu. Chromatografie (SiO₂, 20% ethylacetát/hexany) poskytne 0,11 g (70 %) alkylované látky. Tato látka se rozpustí v díchlormethanu a při teplotě místnosti se upraví kyselinou trifluoroctovou. Reakční směs se promývá vodou, solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu poskytne 0,083 g sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 299,0.

Analýza vypočítaná pro C15H25NO3S:

Teorie (v %): C 60,17; H 8,42; N 4,68.

Nalezeno (v %) : C 58,57; H 8,40; N 4,31.

Příklad 42

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propyl-2-methansulfonamid

Roztok 1,6 g (6,5 mmol) látky z přípravy 6 a 1,2 ml (7,1 mmol) N,N-diisopropylethylaminu ve 20 ml díchlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,51 ml (6,5 mmol) methansulfonylchloridu v 1 ml díchlormethanu. Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Směs se promývá 20 mi 10% vodného

112

hydrogensíránu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 5 ml dichlormethanu/etheru v poměru 1:1. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu poskytnou 1,9 g (100 %) sloučeniny z názvu. Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 307.

Analýza vypočítaná pro C₁₆Hi8FNO₂S:

Teorie (v %) : C 62,52; H 5,90; N 4,56.

Nalezeno (v %): C 64,41; H 5,99; N 4,67.

Příklad 43

N-l-Methyl-2-(4-bromfenyl)ethyl-2-methansulfonamid

Roztok 3,0 g (14,0 mmol) produktu z přípravy 38 a 2,1 ml (15,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 1,1 ml (14,0 mmol) methansulfonylchloridu ve 2 ml dichlormethanu. Směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 1 hodiny. Směs se promývá 50 ml 10% vodného hydrogensíránu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 20 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (100 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 1,5 g (37 %) sloučeniny z názvu.

Příklad 44

N-l-Methyl-2-[4-(2-fluorfenyl)fenyl]ethyl-2-methansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,5 g (5,1 mmol) produktu z příkladu

43, 1,1 g (7,7 mmol) produktu z přípravy 3 a 1,1 g (7,7 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml toluenu se přidá 0,3 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 20 ml vody. Oddělí se organická vrstva a • · · · • · · ·

113 vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek se suspenduje v diethyletheru a filtrací poskytne 0,673 g (43 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 307.

Analýza vypočítaná pro C₁₆Hi₈FNO₂S:

Teorie (v %): C 62,52; H 5,90; N 4,56.

Nalezeno (v %): C 62,26; H 5,92; N 4,49.

Příklad 45

N-2-[4-(4-Formylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Odplyněný roztok 2,4 g (7,5 mmol) látky z přípravy 39, 1,7 g (11,2 mmol) kyseliny 4-formylfenylborité, 1,6 g (11,2 mmol) uhličitanu draselného a 0,4 g (0,4 mmol) tetrakis)trifenyl)palladia(0) ve 33 ml dioxanu a 11 ml vody se při teplotě 100 °C zahřívá přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 20 ml vody a třikrát se extrahuje, pokaždé 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (175 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 1,8 g (71 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H23NO3S:

Teorie (v %): C 66,06; H 6,71; N 4,05.

Nalezeno (v %): C 66,23; H 6,69; N 4,11.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 345.

Příklad 46

N-2-[4-/4-(Hydroxymethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,5 g (1,45 mmol) látky z příkladu 45 a 0,055 g (1,45 mmol) borhydridu sodného v 5 ml ethanolu se při teplotě místnosti míchá přes noc a poté se odpaří ve vakuu. Odparek se • · · ·

114 rozdělí mezi 25 ml vody a 25 ml ethylacetátu, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 25 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 60% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 1,8 g (71 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H25NO3S:

Teorie (v %): C 65,68; H 7,25; N 4,03.

Nalezeno (v %): C 65,40; H 7,40; N 4,02.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 347.

Příklad 47

N-2-[4-(2-Formylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Připraví se způsobem uvedeným v příkladu 45 za použití 8,1 g (25,1 mmol) látky z přípravy 39, 4,7 g (31,4 mmol) kyseliny 2-formylfenylborité, 5,2 g (37,3 mmol) uhličitanu draselného a 1,5 g (1,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 93 ml dioxanu a 24 ml vody. Tak se dostane 7,5 (86 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₉H2₃NO₃S:

Teorie (v %): C 66,06; H 6,71; N 4,05.

Nalezeno (v %): C 66,06; H 6,70; N 4,10.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 345.

Příklad 48

N-2-[4-/2-(Hydroxymethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Připraví se způsobem uvedeným v příkladu 46 za použití 2,0 g (5,8 mmol) látky z příkladu 47 a 0,22 g (5,8 mmol) borhydridu sodného v 5 ml ethanolu. Tak se dostane 1,7 g (84 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci>H₂.,NO₃S:

• · · ·

99

115

Teorie (v %): C 65,68; H 7,25; N 4,03.

Nalezeno (v %): C 65,14; H 6,73; N 3,76.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 347.

Příklad 49

N-2-[4-/4-(2-terč.-Butoxykarbonylamino)ethyl/fenyl]fenylpropyl2-propansulfonamid

K roztoku 2,0 g (3,8 mmol) látky z přípravy 40 a 1,4 g (4,5 mmol) látky z přípravy 41 v 15 ml toluenu se přidá 0,2 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 6,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 15 ml ethyletheru. Směs se jednou promývá 15 ml nasyceného vodného fluoridu draselného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (100 g silikagelu, 30% ethylcetát/hexan) odparku poskytne 0,6 g (35 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C25H₃₆N2O₄S:

Teorie (v %) : C 65,19; H 7,88; N 6,08.

Nalezeno (v %): C 65,29; H 7,84; N 5,84.

Hmotnostní spektrum: M = 460.

Příklad 50

N-2-[4—/4-(2-Aminoethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,6 g (1,3 mmol) látky z příkladu 49 v 5 ml 20% kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi 10 ml dichlormethanu a 5 ml 5N vodného hydroxidu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml dichlormethanu. Spojené organické • ···· *·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 · 9 · · · extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Výsledná pevná látka se suspenduje v hexanu, filtruje se, jednou se promývá hexanem a sušením ve vakuu při teplotě místnosti poskytne 0,4 g (88 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₂₀H₂₈N₂O₂S:

Teorie (v %) : C 66,63; H 7,83; N 7,77.

Nalezeno (v %) : C 66,93; H 7,79; N 7,94.

Hmotnostní spektrum: M = 360.

Příklad 51

N-2-[4-/4-(2-Methansulfonamidoethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

K roztoku 0,1 g (0,3 mmol) látky z příkladu 50 a 0,06 ml (0,4 mmol) triethylaminu ve 2 ml dichlormethenu o teplotě místnosti se přidá 0,03 ml (0,4 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin. Chromatografie (10 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) reakční směsi poskytne 0,1 g (94 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₂iH₃oN₂04S₂ :

Teorie (v %): C 57,51; H 6,89; N 6,39.

Nalezeno (v %): C 57,90; H 6,72; N 6,33.

Hmotnostní spektrum: M = 438.

Příklad 52

N-2-[4-/4-(Hydroxymethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,5 mmol) látky z příkladu 45 v 5 ml ethanolu se přidá 0,06 g (1,5 mmol) borhydridu sodného. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin, odpaří se ve vakuu a rozdělí se mezi 10 ml ethylacetátu a 5 ml vody. Oddělí se organická část a vodná část se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem

4 4 4

44 • 4 · « •4 4444

117 horečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 60% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,5 g (98 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H25NO3S:

Teorie (v %): C 65,68; H 7,25; N 4,03.

Nalezeno (v %): C 65,40; H 7,40; N 4,02.

Hmotnostní spektrum: M = 347.

Příklad 53

N-2-(4-Kyanfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Suspenze 10,0 g (31,2 mmol) látky z přípravy 39, 11,2 g (124,8 mmol) kyanidu měďného a 23,8 g (124,8 mmol) jodidu měďného ve 230 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě 140 °C zahřívá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se suspenduje ve 200 ml ethylacetátu, filtruje se přes celit a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (500 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 6,4 g (77 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₃Hi₈N₂O₂S:

Teorie (v %): C 58,62; H 6,81; N 10,51.

Nalezeno (v %): C 58,44; H 6,64; N 10,23.

Hmotnostní spektrum: M = 266.

Příklad 54

N-2-[4-(5-Brom-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propyl-2propansulfonamid

Suspenze 2,0 g (7,5 mmol) látky z příkladu 53, 0,8 g (3,8 mmol) látky z přípravy 45 a 1,3 g (12,0 mmol) ve 3 ml toluenu se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 7 hodin, ochladí se a zředí se 10 ml ethylacetátu. Směs se jednou promývá 10 ml vody, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje,

118 pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (150 g silikagelu, 30% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,06 g (4 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CuHis^BrCAS:

Teorie (v %): C 43,31; H 4,67; N 10,82.

Nalezeno (v %) : C 43,58; H 4,65; N 10,76.

Hmotnostní spektrum: M-l = 387.

Příklad 55

N-2- [4-(2-Furyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z příkladu 27 a 0,6 g (1,7 mmol) 2-(tributylstanan)furanu v 5 ml dioxanu se přidá 0,1 g (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 5 ml ethyletheru. Směs se jednou promývá 5 ml nasyceného vodného fluoridu draselného, oddělí se organická vrstva a vodná část se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne žlutý olej, který rekrystalizaci z ethyletheru/hexanu poskytne 0,2 g (51 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₆H₂iNO3S:

Teorie (v %): C 62,51; H 6,89; N 4,56.

Nalezeno (v %): C 62,73; H 6,90; N 4,31.

Hmotnostní spektrum: M = 307.

Příklad 56

N-2[4-/4-(2-N' , N'-Dimethylaminosu1fonamido)ethyl/fenyl]fenylpropyl-2-propansulfonamid • · ·

119 : . · · · : . · » · · · · ,......

Sloučenina z názvu se připraví z N,N-dimethylsulfamoylchloridu způsobem popsaným v příkladu 51.

Analýza vypočítaná pro C22H33N3O4S?:

Teorie (v %) : C 56, 50; H 7,11; N 8,99.

Nalezeno (v %): C 56,21; H 7,20; N 8,71.

Hmotnostní spektrum: M = 467.

Příklad 57

N-2-[4-/2-(4, 5-Dihydro)thiazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,2 g (0,8 mmol) látky z příkladu 53 a 0,1 g (1,5 mmol) 2-aminoethanthiolu v 5 ml ethanolu se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 50% ethylacetát/-hexan) odparku poskytne 0,2 g (86 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci5H₂₂N₂O₂S2:

Teorie (v %): C 55,18; H 6,79; Ν 8,58.

Nalezeno (v %): C 55,03; H 6,73; N 8,37.

Hmotnostní spektrum: M = 326.

Příklad 58

N-2-[4-(4-Kyanfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K odplyněnému roztoku 4,0 g (12,4 mmol) látky z příkladu 27, 2,0 g (13,6 mmol) látky z přípravy 42 a 1,9 g (13,6 mmol) uhličitanu draselného v 73 ml 75% dioxanu/vody se přidá 0,7 g (0,6 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se 30 ml vody a třikrát se extrahuje, pokaždé 35 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie

120

• 9 99 9	4 4	4 4 4 4	44	4 4
• ·	•	4	4	4	4	4	4	4
•	• 44	4	4 4		4	4	4	4
•	4 4	4	9	4	4 4	4	4	4
•		4 4	4 4		4 4			4 4 9

(250 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 2,3 g (56 %) sloučeniny z názvu ve formě světle žluté pevné látky. Rekrystalizace 0,16 g z chlorbutanu poskytne 0,12 g čisté sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H22N2O2S:

Teorie (v %): C 66,64; H 6,48; N 8,18.

Nalezeno (v %): C 66,86; H 6,42; N 8,09.

Hmotnostní spektrum: M = 342.

Příklad 59

N-2-[4-(4-terc.-Butoxykarbonylaminomethylfenyl)fenyl]propyl-2propansulfonamid

A. N-2-[4-(4-aminomethylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid: Roztok 2,2 g (6,4 mmol) látky z příkladu 58 v 70 ml ethanolu a 3 ml IN kyseliny chlorovodíkové se při teplotě místnosti a při tlaku 41,22 kPa a v přítomnosti 0,2 g 5% palladia na uhlí hydrogenuje po dobu 16 hodin. Směs se filtruje přes celit a odpaří se ve vakuu. K odparku se přidají 4 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml ethanolu a směs se odpaří ve vakuu. Odparek se suspenduje v 50 ml ethylacetátu a míchá se po dobu 1 hodiny, filtruje se a odpařením ve vakuu poskytne 1,7 g (75 %) sloučeniny z názvu.

Β. K suspenzi 1,1 g (3,3 mmol) v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,5 ml (3,6 mmol) triethylaminu a směs se míchá po dobu 15 minut. Ke směsi se přidá 0,7 g (3,3 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin. Směs se jednou promyje 5 ml 10% vodného hydrogensíránu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve

4

4444 44

4 4

4 4 4 4 • 44 ·

4 ·

• 44

121 vakuu. Chromatografie (75 g silikagelu, 30% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,5 g (32 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C24H34N2O4S:

Teorie (v %): C 64,55; H 7,67; N 6,27.

Nalezeno (v %): C 64,70; H 7,69; N 6,39.

Hmotnostní spektrum: M = 446.

Příklad 60

Sůl N-2-[4-(4-aminomethylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu s kyselinou trifluoroctovou

Roztok 0,5 g (1,0 mmol) látky z příkladu 59 v 5 ml 20% kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Směs se odpaří ve vakuu, rozpustí se v 5 ml dichlormethanu a promývá se 5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. K odparku se přidají 4 ml dichlormethanu a výsledná sraženina se filtruje, promývá se ethyletherem a sušením ve vakuu při teplotě 60 °C poskytne 0,2 g (49 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H26N2O2S x C₂HO₂F₃:

Teorie (v %) : C 54,77; H 5,91; N 6,08.

Nalezeno (v %): C 54,70; H 5,95; N 6,11.

Hmotnostní spektrum: M = 346.

Příklad 61

N-2-[4-(2-Thienyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z příkladu 27, 0,3 g (2,3 mmol) kyseliny thiofen-2-borité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 7 ml dioxanu a 2 ml vody se přidá 0,1 g (0,1 mmol) •9 9999 tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se 5 ml vody a třikrát se extrahuje, pokaždé 5 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek rekrystaluje z ethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 0,2 g (47 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CieH₂iNO₂S₂:

Teorie (v %): C 59,41; H 6,54; N 4,33.

Nalezeno (v %): C 59,36; H 6,44; N 4,11.

Hmotnostní spektrum: M = 323.

Příklad 62

N-2-[4-/4-(l-Hydroxy-2-methansulfonamidoethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,3 g (0,5 mmol) látky z přípravy 44 (krok D) ve

3,5 ml 14% kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 4 hodin. Přidá se 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se při teplotě 50 °C zahřívá po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a jednou se promývá 5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu.

Chromatografie (10 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,1 g (51 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C21H30N2O5S2 x 0,05 CHC1₃:

Teorie (v %): C 54,89; H 6,58; N 6,08.

Nalezeno (v %): C 54,66; H 6,79; N 6,27.

Hmotnostní spektrum: M = 454.

9999

9···

9

Příklad 63

N-2-[4-(5-Tetrazolyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

0,2 g (0,8 mmol) látky z příkladu 53 a 0,5 g (1,5 mmol) azidotributylstananu se při teplotě 80 °C zahřívá po dobu 72 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 5 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu, směs se míchá po dobu 30 minut a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 5 ml hexanu. Aceton!trilová vrstva se odpaří ve vakuu a výsledná pevná látka se suspenduje v 10 ml ethyletheru a sušením ve vakuu při teplotě 60 °C poskytne 0,2 g (89 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C13 h₁₉n₅o₂s·.

Teorie (v %) : C 50,47; H 6,19; N 22,64.

Nalezeno (v %): C 50,19; H 6,11; N 22,54.

Hmotnostní spektrum: M+l = 310.

Příklad 64

N-2-[4-/5-(2-Methyl)tetrazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,1 g (0,3 mmol) látky z příkladu 63, 0,07 g (0,5 mmol) uhličitanu draselného a 0,03 ml (0,4 mmol) jodmethanu ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 80 °C zahřívá po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 10 ml vody a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 25% ethylacetát/-hexan) odparku poskytne 0,05 g (48 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₄H_2lN₅O₂S:

Teorie (v %) : C 51,99; H 6,54; N 21,65.

Nalezeno (v %): C 52,28; H 6,54; N 21,83.

·· ·· » ·· · ) ·· · » ta· « » ·· · • · ·«

124 ···· ta ta · · ·· tata··

Hmotnostní spektrum: M = 323.

Příklad 65

N-2-[4-(2-Thiazolyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,7 g (2,1 mmol) látky z přípravy 39, 0,5 g (2,2 mmol) látky z přípravy 46 a 0,1 g (0,1 mml) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 6 ml dioxanu se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 10 ml ethyletheru a jednou se promývá 10 ml nasyceného vodného fluoridu draselného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (30 g silikagelu, 45% ethylacetát/hexan) odparku poskytne olej, který rekrystaluje z ethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu při teplotě 60 °C poskytne 0,3 g (41 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C15H20N2O2S?:

Teorie (v %): C 55,53; H 6,21; N 8,63.

Nalezeno (v %): C 55,75; H 6,29; N 8,63.

Hmotnostní spektrum: M = 324.

Příklad 66

N-2-[4-/2-(4S-Methoxykarbonyl-4,5-dihydro)thiazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,3 g (0,9 mmol) látky z příkladu 53, 0,3 g (1,9 mmol) hydrochloridu methylesteru L-cysteinu a 0,3 ml (1,9 mmol) triethylaminu v 5 ml ethanolu se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a jednou se promývá 5 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické • A ····

125 • · · · ··· · · · • A « A A A • A A A A

AAA AA AA • A A A • A A «

A A A A

A A AA extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 45% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,05 g (15 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M = 384.

Příklad 67

N-2-[4-/2-(4R-Methoxykarbonyl-4,5-dihydro)thiazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,3 g (0,9 mmol) látky z příkladu 53, 0,2 g (1,4 mmol) hydrochloridu methylesterů D-cysteinu a 0,2 ml (1,4 mmol) triethylaminu v 5 ml ethanolu se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin. Ke směsi se přidá 0,16 g (0,9 mmol) hydrochloridu methylesterů D-cysteinu a zahřívání pod refluxem pokračuje po dobu 7 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a jednou se promývá 5 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 45% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,04 g (11 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H24N2O4S2:

Teorie (v %): C 53,10; H 6,29; N 7,29.

Nalezeno (v %): C 52,99; H 6,35; N 7,49.

Hmotnostní spektrum: M = 384.

Příklad 68

N-[2-/4-(4-(2-(2-Propan)sulfonamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

K roztoku 0,1 g (0,3 mmol) látky z příkladu 50 a 0,07 ml (0,5 mmol) triethylaminu v 1 ml dichlormethanu se přidá 0,04 ml (0,3 mmol) isopropylsulfonylchloridu. Směs se při teplotě

126 místnosti míchá po dobu 16 hodin. Směs se jednou promývá 1,5 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 1 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,05 g (39 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₂₃H₃₄N₂O4S₂ ·

Teorie (v %): C 59,20; H 7,34; N 6,00.

Nalezeno (v %): C 59,08; H 7,33; N 5,76.

Hmotnostní spektrum: M = 466.

Příklad 69

N-2-[4-(5-Formylthien-3-yl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K odplyněnému roztoku 0,4 g (0,8 mmol) látky z přípravy 40 a 0,09 g (0,8 mmol) 4-brom-2-thiofenkarboxaldehydu ve 3 ml dioxanu se přidá 0,05 g (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O). Směs se při teplotě 100 °C míchá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 3 ml ethylacetátu. Směs se jednou promývá 3 ml nasyceného vodného fluoridu draselného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne pevnou látku, která se suspenduje v ethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 0,1 g (42 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci7H₂₁NO₃S₂:

Teorie (v %) : C 58,09; H 6,02; N 3,99.

Nalezeno (v %): C 58,29; H 6,04; N 3,71.

Hmotnostní spektrum: M = 351.

• ·

Příklad 70

N-2-[4-(5-Hydroxymethylthien-3-yl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid • · · · · ·

127

K roztoku 0,09 g (0,3 mmol) látky z příkladu 69 ve 2 ml ethanolu se přidá 0,01 g (0,3 mmol) borhydridu sodného. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi 5 ml ethylacetátu a 5 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu.

Chromatografie (1 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,06 g (69 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M = 353

Příklad 71

N-2-[4—/4-(1-Hydroxyethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,2 g (0,4 mmol) látky z příkladu 45 ve 3 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá 0,3 ml (0,9 mmol) 3-molárního roztoku methylmagnesiumbromidu v ethyletheru. Směs se míchá po dobu 16 hodin, zředí se 5 ml vody a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 45% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,1 g (74 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₂oH₂7N0₃S x 0,2 CHC1₃:

Teorie (v %): C 62,96; H 7,11; N 3,63.

Nalezeno (v %): C 63,31; H 7,02; N 3,62.

Hmotnostní spektrum: M = 361.

• * · · · · • · ··· ·· · · · · · • · · · · · · ···· • *··· ······ • · ···· · · · · ······ · · 9· ·· 9 9

Příklad 72

N-2-[4-/4-(1-Hydroxypropyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

128

K roztoku 0,3 g (0,7 mmol) látky z příkladu 45 ve 4 ml tetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá 0,5 ml (1,5 mmol) 3-molárního roztoku ethylmagnesiumbromidu v ethyletheru. Směs se míchá po dobu 16 hodin, zředí se 5 ml polonasyceného solného roztoku a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (15 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,1 g (42 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C21H29NO3S:

Teorie (v %): C 67,17; H 7,78; N 3,73.

Nalezeno (v %): C 66,95; H 7,69; N 3,59.

Hmotnostní spektrum: M = 375.

Příklad 73

N-2-[4-(4-Karboxyfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,0 g (3,1 mmol) látky z přípravy 39, 0,8 g (4,7 mmol) kyseliny 4-karboxyfenylborité a 0,7 g (4,7 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml 75% dioxanu/vody se přidá 0,2 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 15 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného. Směs se třikrát extrahuje, pokaždé 20 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Rekrystalizace odparku z chlorbutanu poskytne 0,4 g (37 %) sloučeniny z názvu. Rekrystalizace 0,1 g vzorku poskytne 0,07 g čisté sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C^H/NCtS:

129 • 4444 44 4444 44 44

444 44 4 4444

4444 4 4 4 4 44 4

444 4 444 44 4

4 4444 4444

444 444 44 ·· 44 ·4

Teorie (v %) : C 63,14; H 6,41; N 3,88.

Nalezeno (v %) : C 63,25; H 6,42; N 3,79.

Hmotnostní spektrum: M = 361.

Příklad 74

N-2-[4-(4-Karbamoylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,3 g (0,9 mmol) látky z příkladu 73 a 0,1 ml (0,9 mmol) 4-methylmorfolinu v 5 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C se přidá 0,1 ml (0,9 mmol) isobutylchlorformiátu a směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut. Jedna třetina směsi se při teplotě 0 °C přidá ke 2 ml 2-molárního amoniaku v methanolu a odstraní se chladící lázeň. Po 20 minutách se výsledná pevná látka filtruje a sušením ve vakuu při 60 °C poskytne 0,034 g (33 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H24N2O3:

Teorie (v %): C 63,31; H 6,71; N 7,77.

Nalezeno (v %) : C 63, 68; H 6,85; N 7,61.

Hmotnostní spektrum: M = 360.

Příklad 75

N-2-[4-(4-Methylkarbamoylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,9 g (2,4 mmol) látky z příkladu 73 a 0,3 ml (2,5 mmol) 4-methylmorfolinu v 5 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C se přidá 0,3 ml (2,5 mmol) isobutylchlorformiátu a směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut. Ke směsi se při teplotě 0 °C přidá 10 ml 40% vodného methylaminu a odstraní se chladící lázeň. Po 1 hodině se přidá 10 ml vody, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Rekrystalizace z methanolu/chlorbutanu poskytne 0,4 g (44 %) sloučeniny z názvu.

9999 • · • 9 • · ·

130 • 9 • 9

• · • 9 • 9

Analýza vypočítaná pro C₂oH₂₆N₂03S:

Teorie (v %) : C 64,14; H 7,00; N 7,48. Nalezeno (v %) : C 63, 97; H 6,92; N 7,33.

Hmotnostní spektrum: M = 374.

Příklad 76

N-2-[4-(4-Dimethylkarbamoylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,3 g (0,9 mmol) látky z příkladu 73 a 0,1 ml (0,9 mmol) 4-methylmorfolinu v 5 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C se přidá 0,1 ml (0,9 mmol) isobutylchlorformiátu a směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut. Jedna třetina směsi se při teplotě 0 °C přidá ke 2 ml 2-molárního dimethylaminu v tetrahydrofuranu a odstraní se chladící lázeň. Po 25 minutách se směs zředí 5 ml ethylacetátu a jednou se promývá 5 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 2 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek rekrystaluje z ethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu při 60 °C poskytne 0,04 g (36 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro 0₂ιΗ_2θΝ₂θ33:

Teorie (v %) : C 64,92; H 7,26; N 7,21.

Nalezeno (v %): C 64,84; H 7,19; N 6,92.

Hmotnostní spektrum: M = 388.

Příklad 77

N-2-[4-(4-Acetylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,0 g (3,1 mmol) látky z přípravy 39, 0,8 g (4,7 mmol) kyseliny 4-acetylfenylborité a 0,7 g (4,7 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml 75% dioxanu/vody se přidá 0,2 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se

0

0000

131 • 0000 • 00 0 0 • 000 0 W • · 0 0 0

0 0 0 při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 4,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 15 ml vody. Výsledná pevná látka se filtruje, suší se a rekrystalizaci z chlorbutanu poskytne 0,7 g (65 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C20H25NO3S:

Teorie (v %): C 66,82; H 7,01; N 3,90.

Nalezeno (v %) : C 66,95; H 7,16; N 3,63.

Hmotnostní spektrum: M = 359.

Příklad 78

N-2- [4-/2-(5-Formyl)thienyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K odplyněnému roztoku 0,4 g (0,8 mmol) látky z přípravy 40 a 0,09 ml (0,8 mmol) 5-brom-2-thiofenkarboxaldehydu ve 3 ml dioxanu se přidá 0,05 g (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, přidá se 0,04 ml (0,4 mmol) 5-brom-2-thiofenkarboxaldehydu a zahřívání pokračuje po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne pevnou látku, která se suspenduje v ethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 0,06 g (24 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H21NO3S:

Teorie (v %): C 58,09; H 6,02; N 3,99.

Nalezeno (v %): C 58,22; H 6,07; N 3,69.

Hmotnostní spektrum: M = 351.

Příklad 79

N-2-[4-/2-(5-Hydroxymethyl)thienyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

K roztoku 0,03 g (0,08 mmol) látky z přípravy 78 v 1 ml ethanolu se přidá 0,003 g (0,08 mmol) borhydridu sodného. Směs ·· 9999

9 9

9

132

9 9 9

9 9 9

V ♦ 9 4

9 9 4

9 9 9

9 9 9

9 99 se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin, odpaří se ve vakuu a rozdělí se mezi 2 ml ethylacetátu a 2 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná část se třikrát extrahuje, pokaždé 1 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (1 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,02 g (64 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H23NO3S2 x 0,05 CHC1₃:

Teorie (v %) : C 56, 97; H 6,46; N 3,90.

Nalezeno (v %): C 57,13; H 6,34; N 3,75.

Hmotnostní spektrum: M = 353.

Příklad 80

N-2-[4-/2-(5-Methoxykarbonyl)thiazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 2,0 g (5,2 mmol) látky z příkladu 66 a 0,9 ml (5,8 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 15 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C se po kapkách po dobu delší než 8 minut přidává 0,5 ml (5,8 mmol) bromtrichlormethanu. Směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 2 hodin a jednou se promývá 10 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (100 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 1,5 g (76 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₇H22N₂O4S2:

Teorie (v %): C 53,38; H 5,80; N 7,32.

Nalezeno (v %): C 53,08; H 5,94; N 7,18.

Hmotnostní spektrum: M = 382.

0

133

Příklad 81

N-2-[4-(2-Aminofenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K odplyněnému roztoku 0,5 g (0,9 mmol) látky z přípravy 40 a 0,2 g (0,9 mmol) 2-bromanilinu ve 3 ml toluenu se přidá 0,06 g (0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, načež se přidá 0,03 g (0,03 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a zahřívání pokračuje po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) poskytne olej, který krystalizaci z chlorbutanu /hexanu poskytne 0,06 g (20 %) sloučeniny z názvu. Analýza vypočítaná pro Ci₈H₂4N₂O₂S:

Teorie (v %): C 65,03; H 7,28; N 8,43.

Nalezeno (v %): C 65,17; H 7,40; N 8,29.

Hmotnostní spektrum: M = 332.

Příklad 82

N-2-[4-(4-Fenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K odplyněnému roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,3 g (2,3 mmol) kyseliny fenylborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 9 ml 7:? dioxanu/vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 5 ml vody. Směs se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,4 g (71 %) sloučeniny názvu.

Analýza vypočítaná pro Cií₍H₂₃NO₂S:

Teorie (v %): C 68,14; H 7,30; N 4,41.

Nalezeno (v %): C 67,81; H 7,23; N 4,61.

• · »

• · • · · ·· 4

134

Hmotnostní spektrum: M = 317.

Příklad 83

N-2-[4-/2-(5-Karboxy)thiazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 1,4 g (3,7 mmol) látky z příkladu 80 ve 25 ml methanolu/tetrahydrofuranu v poměru 4:1 se přidá 4,1 ml (4,1 mmol) IN vodného hydroxidu sodného. Po 5 hodinách se přidá 1,0 ml (1,0 mmol) IN vodného hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 16 hodin a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 25 ml vody a jednou se extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se okyselí 10% vodným hydrogensíranem sodným na hodnotu pH = 2. Vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje, pokaždé 25 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Výsledná pevná látka se suspenduje v ethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 1,0 g (70 %) sloučeniny z názvu.

Rekrystalizace 0,2 g vzorku z methanolu/ethylacetátu poskytne 0,1 g čisté sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂oN₂O2S2:

Teorie (v %): C 52,15; H 5,47; N 7,60.

Nalezeno (v %): C 52,24; H 5,40; N 7,42.

Hmotnostní spektrum: M = 368.

Příklad 84

N-2-[4-/4-(2-Kyanethenyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K suspenzi 0,4 g (10,4 mmol) hydridu sodného (promytého třikrát hexanem) ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,6 ml (10,4 mmol) diethylkyanmethylfosfonátu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 15 minut. Ke směsi se přidá roztok 3,0 g (8,7 mmol) látky z příkladu 45 v 15 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání se směs zředí 25 ml vody a třikrát se

4* · ·

135 • · · • « · · · * · · · · ·· »· extrahuje, pokaždé 20 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (150 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne bílou pevnou látku, která se suspenduje v ethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 2,5 g (79 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₂iH₂₄N₂O₂S:

Teorie (v %): C 68,45; H 6,56; N 7,60.

Nalezeno (v %): C 68,65; H 6,49; N 7,55.

Hmotnostní spektrum: M = 368.

Příklad 85

N-2-[4-/3-(2-Brom)thienyl·/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,1 g (0,3 mmol) látky z příkladu 28 v 0,5 ml chloroformu/kyseliny octové 1:1 se přidá suspenze 0,06 g (0,3 mmol) N-bromsukcinimidu v 1 ml chloroformu/kyseliny octové 1:1. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny a zředí se 1,5 ml vody. Oddělí se organická vrstva, jednou se promývá IN vodným hydroxidem sodným, suší se síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 1 ml dichlormethanu, filtruje se přes vrstvu silikagelu eluováním 35% ethylacetátem/hexanem a odpařením ve vakuu poskytne 0,1 g (72 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₆H2oN0₂S₂Br:

Teorie (v %): C 47,76; H 5,01; N 3,48.

Nalezeno (v %): C 48,02; H 5,22; N 3,48.

Hmotnostní spektrum: M+2 = 404.

Příklad 86

N-2-[4-/4-(2-(N-(terč.-Butoxykarbonyl)methylsulfonamido)ethanoyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansu1fonamid ·

136

A. N-(4-Tri-n-butylstananfenyl)karbonylmethyl-N-terc.butoxykarbonylmethansulfonamid: K odplyněnému roztoku 5,0 g (12,7 mmol) látky z přípravy 44 (krok B), 7,1 ml (14,0 mmol) bis-(tributylcínu) a 2,0 ml (14,0 mmol) triethylaminu v 35 ml toluenu se přidá 0,7 g (0,6 mmol) tetrakis)trifenylfosfin)palladia(0). Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 35 ml ethylacetátu. Směs se jednou promývá 30 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 15 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (200 g silikagelu, 5% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 2,2 g (28 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₂₆H₄₅NO₅SSn:

Teorie (v %): C 51,84; H 7,53; N 2,33.

Nalezeno (v %): C 52,12; H 7,56; N 2,57.

Hmotnostní spektrum: M+2 = 604.

Β. K odplyněnému roztoku 1,1 g (3,5 mmol) látky z přípravy 39, 2,1 g (3,5 mmol) látky z kroku A v 10 ml toluenu se přidá 0,2 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 92 °C zahřívá po dobu 16 hodin, přidá se 0,2 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a zahřívání pokračuje 4 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 5 ml ethylacetátu. Přidá se 5 ml nasyceného vodného fluoridu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje přes infuzoriovou hlinku, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 40% ethylacetát/hexan) odparku poskytne žlutohnědou pevnou látku, která se suspenduje v ethyletheru, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 0,2 g (10 %) sloučeniny z názvu.

137

Analýza vypočítaná pro C_2SH36N₂O₇S₂:

Teorie (v %): C 56,50; H 6,57; N 5,07.

Nalezeno (v %) : C 56,56; H 6,73; N 5,18.

Hmotnostní spektrum: M = 552.

Příklad 87

N-2- [4-/4-(2-Methansulfonamidoethanoyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Roztok 0,2 g (0,3 mmol) látky z příkladu 86 ve 2,5 ml 20% kyseliny octové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří ve vakuu, rozpustí se v 5 ml dichlormethanu a promývá se 5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 60% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,1 g (60 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₂iH28N₂O₅S₂:

Teorie (v %) : C 55,73; H 6,24; N 6,19.

Naleženo (v %): C 55,44; H 6,17; N 6,15.

Hmotnostní spektrum: M = 452.

Příklad 88

N-2-[4-/4-(4-(1,1-Dioxotetrahydro)-1,2-thiazinyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,1 g (0,4 mmol) látky z přípravy 49 a 0,2 g (0,4 mmol) látky z přípravy 40 ve 2 ml 20% dioxanu/toluenu se přidají 4 mg (0,02 mmol) octanu palladnatého a 9 mg (0,04 mmol) trifenylfosfinu. Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin a přidá se 0,1 g (0,2 mmol) látky z přípravy 40.

Zahřívání pokračuje po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na teplotu • · · · · · ·

138 místnosti, zředí se 2 ml ethylacetátu a 1 ml nasyceného vodného fluoridu draselného. Po jednohodinovém míchání se oddělí organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 1 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 40% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,04 g (22 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C22H30N2O4S2:

Teorie (v %): C 58,64; H 6,71; N 6,22.

Nalezeno (v %): C 58,34; H 6,77; N 6,06.

Hmotnostní spektrum: M-l = 449.

Příklad 89

N-2-[4-/5-(3-Benzyl)tetrazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,2 g (0,7 mmol) látky z příkladu 63, 0, 1 g (1,0 mmol) uhličitanu draselného a 0,09 ml (0,7 mmol) benzylbromidu ve 4 ml Ν,N,-dimethylformamidu se při teplotě 80 °C zahřívá po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 10 ml vody a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (20 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,2 g (79 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C20H25N5O2S:

Teorie (v %): C 60,13; H 6,31; N 17,53.

Nalezeno (v %): C 60,36; H 6,17; N 17,71.

Hmotnostní spektrum: M+1 = 400.

Příklad 90

N-2-[4-/2-(4,5-Dihydro-4-methoxykarbonyl-5,5-dimethyl)thiazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

4444

139

4 4

4 9

4 «

4 « 4

44

Roztok 0,3 g (0,9 mmol) látky z příkladu 53, 0,5 g (2,4 mmol) látky z přípravy 50 a 0,3 ml (2,4 mmol) triethylaminu v 8 ml ethanolu se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a jednou se promývá 10 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná část se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu.

Chromatografie (15 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,17 g (43 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H28N2O4S2:

Teorie (v %): C 55,31; H 6,84; N 6,79.

Nalezeno (v %): C 55, 35; H 6,95; N 6,64.

Hmotnostní spektrum: M = 412.

Příklad 91

N-2-[4-/5-(2-Ethyl)tetrazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z příkladu 63 způsobem popsaným v příkladu 64 s tou výjimkou, že místo jodmethanu se použije jodethan.

Analýza vypočítaná pro C15H23N5O2S:

Teorie (v %): C 53,39; H 6,87; N 20,75.

Nalezeno (v %): C 53,49; H 6,89; N 20,45.

Hmotnostní spektrum: M = 338.

Příklad 92

N-2-[4-/5-(2-(2-Propyl))tetrazolyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z příkladu 63 způsobem popsaným v příkladu 64 s tou výjimkou, že místo jodmethanu se použije 2-jodpropan.

9

9

140 • 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 9 9

9 · 9 9 « « 9 ·

9 9 9 9

9 9 9 9 ·

9 9 9 9 • 9 9 « 9 9

Analýza vypočítaná pro C16H25N5O2S:

Teorie (v %): C 54,68; H 7,17; N 19,93.

Nalezeno (v %): C 54,78; H 6,93; N 19,76.

Hmotnostní spektrum: M+l = 352.

Příklad 93

N-2-[4-/5-(2-Prop-3-enyl)tetrazolyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z příkladu 63 způsobem popsaným v příkladu 64 s tou výjimkou, že místo jodmethanu se použije allylbromid.

Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂3N₅O₂S:

Teorie (v %) : C 54,99; H 6,63; N 20, 04.

Nalezeno (v %): C 54,99; H 6,40; N 19,77.

Hmotnostní spektrum: M+l = 350.

Příklad 94

N-2-[4-(4-Aminofenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

A. N-2-[4-(4-terc.-Butoxykarbonylaminofenyl)fenyl]propyl2-propansulfonamid: Odplyněný roztok 0,9 g (2,9 mmol) látky z příkladu 39, 1,4 g (2,8 mmol) látky z přípravy 51 a 0,2 g (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 10 ml toluenu se zahřívá pod refluxem po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (100 g silikagelu, 30% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,15 g (12 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum: M = 432.

B. Roztok 0,2 g (0,5 mmol) látky z kroku A ve 2,5 ml 20% kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Směs se odpaří ve vakuu, rozpustí se ve

4444

141

4 4 4 ml dichlormethanu a jednou se promývá 1 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 1 ml· dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek krystalizací z chlorbutanu/hexanu poskytne 0,03 g (20 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci8H₂₄N₂O₂S:

Teorie (v %): C 65,03; H 7,28; N 8,43.

Nalezeno (v %): C 65,11; H 7,52; N 8,23.

Hmotnostní spektrum: M = 350.

Příklad 95

N-2-[4-(3-Furyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,8 g (2,6 mmol) látky z přípravy 39 a 1,0 g (2,9 mmol) 3-(tributylstanan)furanu v 10 ml dioxanu se přidá 0,2 g (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 4 hodin, ochladí se a zředí se 10 ml vody. Směs se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml ethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne pevnou látku, která se suspenduje v hexanu, filtruje se a sušením ve vakuu poskytne 0,3 g (42 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci_f,H₂₁NO₃S:

Teorie (v %): C 62,51; H 6,89; N 4,56.

Nalezeno (v %): C 62,64; H 6,92; N 4,69.

Hmotnostní spektrum: M = 307.

Příklad 96

N-2-[4-/2-(4-Hydroxymethyl)thiazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

142 • •44 • · ·

4 4 4 • · · » • · 4 · · 4 4 • · · ·

K roztoku 0,8 g (2,0 mmol) látky z příkladu 83 v 6 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0 °C se přidá 0,4 ml (4,1 mmol) 10molárniho boran-dimethylsulfidu. Směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut a nechá se zahřát na teplotu místnosti po dobu 16 hodin. Ke směsi se pomalu přidají 3 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí 10 ml vody a čtyřikrát se extrahuje, pokaždé 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek se filtruje přes 5 g silikagelu a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (2 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,03 g (4 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C16H22N2O3S2 x 0,05 CHC1₃:

Teorie (v %): C 53,48; H 6,17; N 7,77.

Nalezeno (v %): C 53,31; H 6,46; N 7,93.

Hmotnostní spektrum: M = 354.

Příklad 97

N-2-[4-(4-Fluorfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

K odplyněnému roztoku 1,5 g (5,1 mmol) látky z příkladu 1, 1,1 g (7,7 mmol) uhličitanu draselného a 1,1 g (7,7 mmol) kyseliny 4-fluorbenzenborité ve 30 m toluenu se přidá 0,2 g (0,3 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se zředí 20 ml ethylacetátu, filtruje se přes infuzoriovou hlinku a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 30% ethylacetát/hexan) odparku poskytne bílou pevnou látku, která se suspenduje v ethyletheru, filtruje se a rekrystalizací z chlorbutanu poskytne 0,2 g (12 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 307.

143 · · · · · · 9 9 · · • 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 9 9 99

Příklad 98

N-2-[4-(2,3-Difluorfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

K roztoku 0,4 g (0,8 mmol) látky z přípravy 52, 0,2 g (0,8 mmol) 2,3-difluorfenyltrifluormethansulfonátu, 0,1 g (2,3 mmol) chloridu lithného v 5 ml toluenu se přidá 0,03 g (0,04 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se zředí 5 ml ethycetátu a promývá se 5 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne olej, který krystalizací z diethyletheru poskytne 0,1 g (37 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆HnNO₂SF₂:

Teorie (v %): C 59,06; H 5,27; N 4,30.

Nalezeno (v %): C 59,05; H 5,14; N 4,08.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 325.

Příklad 99

N-2-(4-Bromfenyl)propyltrifluormethansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z přípravy 2 způsobem popsaným v přípravě 39 s tou výjimkou, že místo isopropylsulfonylchloridu se použije trifluormethansulfonylchlorid.

Analýza vypočítaná pro CioHnN0₂SBrF₃:

Teorie (v %): C 34,70; H 3,20; N 4,05.

Nalezeno (v %): C 34,95; H 3,32; N 4,00.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 347.

• · ·· · 4 4 4 94

9 9 4 9

9 49 9 9 9

9 4 · 9

144

Příklad 100

N-2-[4-(2-Formylfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z příkladu 1 způsobem popsaným v příkladu 97 s tou výjimkou, že místo kyseliny 4-fluorbenzenborité se použije kyselina 2-formylbenzenboritá a místo dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) se použije tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).

Analýza vypočítaná pro C17H19NO3S:

Teorie (v %): C 64,33; H 6,03; N 4,41.

Nalezeno (v %) : C 64,13; H 5,90; N 4,40.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 317.

Příklad 101

N-2-[4-(2-Methylfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z příkladu 1 způsobem popsaným v příkladu 100 s tou výjimkou, že místo kyseliny 2-formylbenzenborité se použije kyselina 2-methylbenzenboritá a k reakční směsi se přidá 10 ml vody.

Analýza vypočítaná pro C17H21NO2S:

Teorie (v %) : C 67,29; H 6,98; N 4,62.

Nalezeno (v %): C 67,11; H 7,18; N 4,53.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 303.

Příklad 102

N-2-[4-(4-Methoxyfenyl)fenyl]propylmethansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví z produktu z příkladu 1 způsobem popsaným v příkladu 6 s tou výjimkou, že místo kyseliny 2-methoxybenzenborité se použije kyselina 4-methoxybenzenboritá.

Analýza vypočítaná pro C17H21NO3S:

·* ··♦· • *

145

Teorie (v %): C 63,92; H 6,63; N 4,39.

Nalezeno (v %): C 63,92; H 6,50; N 4,18.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 319.

Příklad 103

N-2-[4-(3-Thienyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 3,1 g (14,4 mmol) látky z přípravy 53 (krok B) a 4,8 g (31,7 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 50 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C se přidá roztok 2,8 g (15,8 mmol) látky z přípravy 54 v 10 ml dichlormethanu. Směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut, odstraní se chladící lázeň a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se jednou promývá 30 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva třikrát se extrahuje, pokaždé 10 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (300 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 1,0 g (22 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆Hi₉NO₂S2:

Teorie (v %): C 59,78; H 5,96; N 4,36.

Nalezeno (v %): C 59,90; H 6,10; N 4,26.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 322.

Příklad 104

N-2-[4-(Hydroxyiminoyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,5 g (1,9 mmol) látky z přípravy 43 a 0,14 g (2,0 mmol) hydroxylaminhydrochloridu v 6 ml ethylalkoholu se zahřívá pod refluxem po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi 5 ml vody a 5 ml ethylacetátu. Oddělí se organická vrstva a vodná vrsva se dvakrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší • · · · • ·

146 • · · * » • · · · · · * · · · • · · · · ·· ·« síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0, 4 g (74 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C13H20N2O3S:

Teorie (v %) : C 54,91; H 7,09; N 9,85.

Nalezeno (v %) : C 56,04; H 6,82; N 10,43.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 284.

Příklad 105

N-2-[4-/3-(5-Hydroxymethyl)isoxazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,3 g (1,0 mmol) látky z příkladu 104, 0,1 g (2,0 mmol) propargylalkoholu a 0,3 g (3,0 mmol) hydrogenuhličitanu draselného ve 3 ml ethylacetátu a 1 kapce vody se přidá 0,1 g (1,0 mmol) N-chlorsukcinimidu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin a poté se přidají 3 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (12 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,037 g (11 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂2N₂O₄S:

Teorie (v %): C 56,79; H 6,55; N 8,28.

Nalezeno (v %): C 51,97; H 5,93; N 10,96.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 338.

Příklad 106

N-2-[4-/3-(5-Methoxykarbonyl)isoxazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

A. N-2-[4-(l-Hydroxy-2-chloriminoyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid: K roztoku 1,0 g (3,5 mmol) látky z příkladu 104 v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidává 0,5 g (3,5 mmol) ·«·«

N-chlorsukcinimidu v malých částech pevné látky. Roztok se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Směs se nalije do 40 ml ledu a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtruji se a odpařením ve vakuu poskytnou 1,25 g (100 %) sloučeniny z názvu.

Β. K roztoku 0,5 g (1,0 mmol) látky z příkladu 106A a 0,3 g (3,1 mmol) methylpropiolátu ve 3 ml ethylacetátu a 1 kapce vody se přidá 0,5 g (4,7 mmol) hydrogenuhličitanu draselného. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin a poté se přidají 3 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethlacetát/hexan) odparku poskytne 0,34 (51 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CníbjNsOsS:

Teorie (v %) : C 55,72; H 6,05; N 7,64.

Nalezeno (v %) : C 55,95; H 6,24; N 7,37.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 366.

Příklad 107

N—2—[4 — /3—(5-Karboxy)isoxazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,3 g (0,8 mmol) látky z příkladu 106B ve 3 ml methylalkoholu a 1 ml (1 mmol) IN hydroxidu sodného se při teplotě 50 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Ke směsi se přidá 1 ml (1 mmol) IN hydroxidu sodného a směs se při teplotě 50 °C zahřívá po dobu 7 hodin. Směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi 3 ml vody a 3 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát promývá, pokaždé 3 ml etheru. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH = 1. Vodná vrstva se třikrát

4 ···· • ·· extrahuje, pokaždé 3 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0,11 q (39 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂₀N₂O₅S:

Teorie (v %): C 54,53; H 5,72; N 7,95.

Nalezeno (v %) : C 55,80; H 5,27; N 7,74.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 352.

Příklad 108

N-2-[4-/3-(5-Trimethylsilyl)isoxazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z příkladu 106A a 0,3 g (3,1 mmol) (trimethylsilyl)acetylenu ve 3 ml ethylacetátu a 1 kapce vody se přidá 0,5 g (4,7 mmol) hydrogenuhličitanu draselného. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin a poté se přidají 3 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,36 g (59 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₈H28N₂O₃SSi:

Teorie (v %): C 56,81; H 7,42; N 7,36.

Nalezeno (v %): C 57,63; H 7,41; N 7,52.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 380.

Příklad 109

N-2-[4-/3-(5-Acetyl)isoxazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,07 g (0,2 mmol) látky z příkladu 106A a 0,029 g (0,4 mmol) 3-butin-2-onu ve 3 ml ethylacetátu a 1 kapce vody se přidá 0,066 g (0,6 mmol) hydrogenuhličitanu draselného. Směs

4444 se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin a poté se přidají 3 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (12 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,04 g (57 %) sloučeniny z názvu.

.Analýza vypočítaná pro C17H22N2O4S:

Teorie (v %): C 58,27; H 6,33 N 7,99.

Nalezeno (v %): C 59,08; H 6,29; N 7,36.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 350.

Příklad 110

N-2-[4-/3-(5-(Ν'-Methylkarbamoyl))isoxazolyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Roztok 0,1 g (0,28 mmol) látky z příkladu 107 a 0,03 g (0,3 mmol) N-methylmorfolinu ve 2 ml dichlormethanu se ochladí na telotu 0 °C. Přidá se roztok 0,033 ml (0,3 mmol) isobutylchlorformiátu v 1 ml dichlormethanu a směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 30 minut. Směs se nalije do 2 ml 40% methylaminu a vody a při teplotě 0 °C se míchá po dobu 30 minut. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (12 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,04 g (39 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H23N3O4S:

Teorie (v %) : C 55,87; H 6,34; N 11,50.

Nalezeno (v %): C 55,97; H 6,28; N 11,20.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 365.

·«·· • 9 9999

Příklad 111

N-2 - [ 4 - (3-Isoxazolyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok 0,3 g (0,79 mmol) látky z příkladu 108 a 0,079 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidají 2 kapky koncentrovaného hydroxidu amonného a směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a rozdělí se mezi 5 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (12 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,038 g (16 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C15H20N2O3S:

Teorie (v %) : C 58,42; H 6,54; N 9,08.

Nalezeno (v %): C 58,28; H 6,67; N 8,78.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 308.

Příklad 112

N-2-[4-/3-(5-(2-Hydroxy)ethyl)isoxazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,58 g (1,8 mmol) látky z příkladu 106A a 0,25 g (3,6 mmol) 3-butin-1-olu ve 3 ml ethylacetátu a 1 kapce vody se přidá 0,54 g (5,4 mmol) hydrogenuhličitanu draselného. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin, poté se přidají 3 kapky 3-butin-l-olu, směs se míchá po dobu 2 hodin a poté se přidají 3 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 75% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,24 g (38 %) sloučeniny z názvu.

151 ··· · « • · 9

00 • ·

0 >0

0 0 ·

0 0 0 «

0 0 ·

0·

Analýza vypočítaná pro Ci₇H₂4N₂O₄S:

Teorie (v %): C 57,93; H 6,86; N 7,95. Nalezeno (v %): C 58,23; H 6,99; N 8,14.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 352.

Příklad 113

N-2-[4-/5-(3-Brom)isoxazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

A. N-2-(Ethinylfenyl)propyl-2-propansulfonamid: K roztoku 2,0 g (6,2 mmol) látky z přípravy 39 a 2,0 g (6,2 mmol) tri-nbutylstananethinu ve 20 ml toluenu se přidá 0,36 g (0,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a filtruje přes infuzoriovou hlinku, promývá se 20 ml ethylacetátu a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (100 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,3 g (18 %) sloučeniny z názvu.

Β. K roztoku 0,3 g (1,1 mmol) látky z příkladu 113A a 0,1 g (0,5 mmol) látky z přípravy 45 ve 2 ml ethylacetátu a 1 kapce vody se přidá 0,17 g (0,7 mmol) hydrogenuhličitanu sodného.

Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin, poté se přidá 0,1 g (0,5 mmol) látky z přípravy 45, směs se míchá po dobu 5 hodin a poté se přidají 2 ml vody. Organická vrstva se oddělí, suší se síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (12 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,1 g (23 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₅H₁₉BrN₂O.-)S:

Teorie (v %): C 46,52; H 4,94; N 7,23.

Nalezeno (v %): C 46, 73; H 5,00; N 6,94.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M-l = 386.

«V lf··

0 ·

152

• 0 • · » 9

9 · • 9 9 * « 9 9 · • 9 9 9 • 9 ·»

Příklad 114

N-2-[4-(2-Pyridyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 4,3 g (13,4 mmol) látky z přípravy 39 a 4,9 g (13,4 mmol) 2-(tri-n-butylstanan)pyridinu v 10 ml toluenu se přidá 0,78 g (0,67 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Potom se přidá 0,025 g (0,03 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II) chloridu a směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (400 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 4,3 g (98 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H22N2O2S x 0,5 H₂O:

Teorie (v %): C 62,35; H 7,08; N 8,55.

Nalezeno (v %): C 62,05; H 6,78; N 8,23.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 318.

Příklad 115

N-2-[4-(4-Pyridyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 1,0 g (3,1 mmol) látky z přípravy 39 a 1,1 g (3,1 mmol) 4-(tri-n-butylstanan)pyridinu v 10 ml dioxanu se přidá 0,072 g (0,062 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Potom se přidá 0,1 g (0,08 mmol) bis(trifenylfosfin)palladia(0), 0,5 g (1,5 mmol) 4-(tri-n-butylstanan)pyridinu a směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a filtruje se přes infuzoriovou hlinku a promývá se 10 ml ethylacetátu. Organická část se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpař se ve vakuu. Odparek se suspenduje v 10 ml dichlormethanu a pevná látka se filtruje a promývá se 10 ml hexanu, čímž poskytne 0,24 g (24 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C. H_;.N.O_:. S:

• ·· ·

153

Teorie (v %) : C 64,12; H 6,96; N 8,80.

Nalezeno (v %): C 63,90; H 6,71; N 8,93.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 318.

Příklad. 1 1 6

N-2-[4-(3-Pyridyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 1,0 g (3,1 mmol) látky z přípravy 39 a 1,1 g (3,1 mmol) 1-(tri-n-butylstanan)pyridinu v 10 ml toluenu se přidá 0,072 g (0,062 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Potom se přidá 0,1 g (0,08 mmol) bis(trifenylfosfin)palladia(0), 0,5 g (1,5 mmol) 3-(tri-n-butylstanan)pyridinu a směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a filtruje se přes infuzoriovou hlinku a promývá se 10 ml ethylacetátu. Filtrát se odpaří se ve vakuu. Chromatografie (75 g silikagelu, 75% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,43 g (44 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₇H₂₂N₂O₂S x 0,25 H₂0:

Teorie (v %) : C 63,23; H 7,02; N 8,67.

Nalezeno (v %); C 63,31; H 7,04; N 8,01.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 318.

Příklad 117

N-2-[4-(5-Pyrimidinyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

A. 5-(tri-n-Butylstanan)pyrimidin: Roztok 19,6 ml (31,4 mmol) 1,6-molárního n-butyllithia ve 100 ml etheru se ochladí na teplotu -100 °C a po kapkách se přidá roztok 5 g (31,4 mmol) 5-brompyrimidinu ve 20 ml etheru. Směs se při teplotě -78 °C míchá po dobu 30 minut a poté se po kapkách přidá 8,5 ml (31,4 mmol) tri-n-butylstananchloridu ve 20 ml etheru. Směs se míchá po dobu 30 minut a poté se přidá 100 ml vody. Oddělí se

154

organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 30 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (250 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 3,3 g (28 %) sloučeniny z názvu.

Β. K roztoku 1,4 g (4,4 mmol) látky z přípravy 39 a 3,3 g (8,9 mmol) látky z příkladu 117A v 15 ml dioxanu se přidá 0,25 g (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Odparek se suspenduje v 10 ml acetonitrilu, pevná látka se filtruje a promývá 5 ml acetonitrilu, čímž poskytne 0,06 g (4 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂iN3O₂S:

Teorie (v %): C 60,16; H 6,63; N 13,15.

Nalezeno (v %) : C 60,18; H 6,62; N 13,00.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 319.

Příklad 118

N-2-[4-(3-Thienyl)fenyl]ethyl-2-propansulfonamid

K roztoku 1,0 g (3,3 mmol) látky z přpravy 47, 0,5 g (3,9 mmol) kyseliny thiofen-3-borité a 0,7 g (4,9 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml dioxanu a 2 ml vody se přidá 0,18 g (0,16 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 10 ml vody a 10 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,6 g (59 %) sloučeniny z názvu.

• · • · · · · • · · · · ·· ·· • · · · • ··

155

Analýza vypočítaná pro Ci₅H₁₉NO₂S₂:

Teorie (v %) : C 58,22; H 6,19; N 4,53.

Nalezeno (v %) : C 58,30; H 5,96; N 4,48.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 309.

Příklad 119

N-2-[4-(4-Formylfenyl)fenyl]ethyl-2-propansulfonamid

K roztoku 4,0 g (13,3 mmol) látky z přípravy 47, 2,3 g (15,7 mmol) kyseliny 4-formylbenzenborité a 2,7 g (19,6 mmol) uhličitanu draselného ve 32 ml dioxanu a 8 ml vody se přidá 0,7 g (0,6 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 40 ml vody a 40 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 20 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (200 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 3,6 g (83 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₈H₂iNO₃S:

Teorie (v %): C 65,23; H 6,39; N 4,23.

Nalezeno (v %): C 65,38; H 6,43; N 4,05.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 331.

Příklad 120

N-2-[4-(4-Hydroxymethylfenyl)fenyl]ethyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,5 mmol) látky z příkladu 119 ve 20 ml ethylalkoholu se přidá 0,056 g (1,5 mmol) borhydridu sodného. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin a potom se přidá 10 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Oddělí s organická vrstva a vodná vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem • · · ·· ·

156 horečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0,5 g (100 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₈H₂3NO₃S:

Teorie (v %): C 64,84; H 6,95; N 4,20.

Nalezeno (v %): C 64,74; H 6,92; N 4,36.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 333.

Příklad 121

N-2-[4-/4-Ν'-(2-Propansulfonylanilino)/fenyl]ethyl-2-propansul· fonamid

A. 4-Brom-N-(terč.-butoxykarbonyl)anilin: K roztoku 6, 0 g (34,9 mmol) 4-bromanilinu ve 110 ml tetrahydrofuranu se přidá 70 ml (70 mmol) IN bis(trimethylsilyl)amidu sodného. Směs se míchá po dobu 15 minut a přidá se 7,6 g (34,9 mmol) di-terc.butyldikarbonátu. Směs se míchá po dobu 18 hodin a poté se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi 120 ml 10% vodného hydrogensíránu sodného a 120 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a dvakrát se promývá, pokaždé 50 ml solného roztoku. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří sé ve vakuu. Chromatografie (250 g silikagelu, 10% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 5,4 g (57 %) sloučenin z ná zvu.

B. N-2-[4-(4-N'-terč.-Butoxykarbonylaminofenyl)fenyl](terč.-butoxykarbonyl)propylamin: K roztoku 1,75 g (3,4 mmol) látky z přípravy 48 a 1,0 g (3,4 mmol) látky z příkladu 121A v 10 ml toluenu se přidá 0,2 g (0,17 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a přidá se 10 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie

157 (100 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,2 (14 %) sloučeniny z názvu.

C. Roztok 0,2 g (0,48 mmol) látky z příkladu 121B ve 4 ml dichlormethanu a 1 ml kyseliny trifluoroctové se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 0,15 ml (1,0 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Roztok s ochladí na teplotu 0 °C a přidá se roztok 0,06 ml (0,5 mmol) isopropylsulfonylchloridu v 1 ml dichlormethanu. Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 4 hodin. Směs se promývá 5 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu.

Chromatografie (12 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,005 g (2 %) sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 424.

Příklad 122

N-2-[4-(4-Kyanfenyl)fenyl]ethyl-2-propansulfonamid

K roztoku 1,7 g (3,4 mmol) látky z přípravy 48 a 0,6 g (3,4 mmol) 4-brombenzennitrilu v 10 ml toluenu se přidá 0,2 g (0,17 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, pevná látka se filtruje a promývá se 10 ml hexanu, čímž poskytne 0,4 g (36 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C18H20N2O2S:

Teorie (v %): C 65,83; H 6,14; N 8,53.

Nalezeno (v %): C 65,61; H 5,87; N 8,44.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 328.

• · ·

9 99

I ► ·· ···

Příklad 123

N-2-[4-(4-N',N'-Diethylaminofenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

A. Kyselina 4-N,N-diethylaminobenzenboritá: Roztok 10 g (43,8 mmol) 4-brom-N,N-diethylanilinu ve 150 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá 30 ml (48,2 mmol) 1,6-molárního n-butyllithia. Směs se při teplotě -78 °C míchá po dobu 60 minut, poté se po kapkách přidá 15,2 ml (65,7 mmol) triisopropylborátu a míchání pokračuje po dobu 60 minut. Odstraní se chladící lázeň, poté se přidá 75 ml vody a přidává se 5N kyselina chlorovodíková, až je hodnota pH = 6, a míchání pokračuje po dobu 18 hodin. Oddělí se vodná vrstva a organická vrstva se dvakrát extrahuje, pokaždé 25 ml IN hydroxidu sodného. Spojené vodné extrakty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH = 7. Výsledná pevná látka se filtruje promývá se 20 ml methylalkoholu, čímž poskytne 2,8 (33 %) sloučeniny z názvu.

Β. K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,36 g (1,9 mmol) látky z příkladu 123A a 0,33 g (2,4 mmol) uhličitanu draselného ve 4 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,07 mmol) terakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místosti a přidá se 10 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,38 g (61 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C . .H _(;.N;O.?S:

Teorie (v %): C 68,00; H 8,30; N 7,21.

Nalezeno (v %): C 67,70; H 8,52; N 6,98.

• 4 4444

4 • 4 44

159.:, ...

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 388.

Příklad 124

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propyl-l-chlormethansulfonamid

Roztok 0,4 g (1,7 mmol) látky z přípravy 6 a 0,27 ml (1,9 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se roztok 0,15 ml (1,7 mmol) methansulfonylchloridu v 1 ml dichlormethanu. Odstraní se ledová lázeň a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Směs se promývá 10 ml 10% vodného hydrogensíranu sodného, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 5 ml dichlormethanu/etheru v poměru 1:1. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0,60 g (100 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆HnClFNO₂S:

Teorie (v %): C 56,22; H 5,01; N 4,10.

Nalezeno (v %): C 56,55; H 5,27; N 4,10.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 341.

Příklad 125

N-2-[4-/4-(1-(2-(2-Propan)sulfonylamino)propyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 1,3 g (2,5 mmol) látky z přípravy 40 a 0,65 g (5,0 mmol) 3-chlor-6-methylpyridazinu v 10 ml toluenu se přidá 0,14 g (0,12 mmol) terakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a filtruje se přes infuzoriovou hlinku a promývá se 10 ml ethylacetátu. Filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,20 g (33 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C?„H n.N/CLS:

• ♦ • · • ·

160, • tatata • ta· • ta ····

Teorie (v %): C 59, 97; H 7,55; N 5,83.

Nalezeno (v %): C 59,67; H 7,55; N 5,97.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M-l = 479.

Příklad 126

N-2-[4-/4-(1-(2-(2-Propan)sulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]ethyl-2-propansulfonamid

K roztoku 1,5 g (4,9 mmol) látky z přípravy 47, 0,8 g (2,4 mmol) hexamethyldicínu a 0,6 g (14,7 mmol) chloridu lithného ve 20 ml dioxanu se přidá 0,1 g (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a filtruje se přes infuzoriovou linku a propláchne se 10 ml ethylacetátu. Filtrát se jednou promyje 10 ml vody a suší se síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (75 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,054 g (2,5 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C22H32N2O4S2:

Teorie (v %): C 58,38; H 7,13; N 6,19.

Nalezeno (v %): C 58,54; H 7,08; N 5,92.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 452.

Příklad 127

N-2-[4-/4-(1-(2-Kyan)ethenyl)fenyl/fenyl]ethyl-2-propansulfonamid

K roztoku 1,5 g (8,4 mmol) diethylkyanmethylfosfonátu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá 8,4 ml (8,4 mmol) 1-molárního bis(trimethylsilyl)amidu sodného. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 30 minut a potom se přidá roztok látky z příkladu 119 v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a promývá se 20 ml vody. Oddělí se organická vrstva a vodná

161

•	4 4 4 4		• 4	4444		44	44
• ·	•	•		4 4	4	4	4 4
•	4 44	•		4 4	4	4	4 4
•	• 4	•		4 4	4 4	4	4 4
•			44	44		4 4	44

vrstva se třikrát extrahuje 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek se suspenduje v 5 ml dichlormethanu a výsledná pevná látka filtrací poskytne 1,2 g (56%) sloučeniny z názvu. Filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografie (100 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne dalších 0,5 g (23 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C20H22N2O2S:

Teorie (v %): C 67,77; H 6,26; N 7,90.

Nalezeno (v %); C 67,50; H 6,21; N 7,73.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 354.

Příklad 128

N-2-[4-/4-(1-(3-Amino)propyl)fenyl/fenyl]ethy1-2-propansulf onamidhydrochlorid

Roztok 0,47 g (1,3 mmol) látky z příkladu 127 a 0,32 g 5% palladia na uhlí v 75 ml ethylalkoholu a 3 ml 5N kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje v Parrově třepačce při tlaku 41,22 kPa a při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin. Směs se filtruje a odpaří se ve vakuu. Odparek se suspenduje v 10 ml IN kyseliny chorovodíkové a filtruje se. Rekrystalizace z acetonitrilu a methylalkoholu poskytne 0,1 g (20 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C20H29N2O7S x 0,85 HCI:

Teorie (v %): C 61,20; H 7,67; N 7,14.

Nalezeno (v %): C 61,06; H 7,70; N 6,91.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M-l = 360.

Příklad 129

N-2-[4-/4-(1-(3-(2-Propan)sulfonylamino)propyl)fenyl/fenyl]ethyl-2-propansulfonamid ···· ·· ····

162 • · ·

·· ·»

K roztoku 0,09 g (0,2 mmol) látky z příkladu 128 a 0,07 ml (0,5 mmol) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,025 ml (0,2 mmol) isopropylsulfonylchloridu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 8 hodin. Směs se promývá 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se jednou extrahuje 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou 0,050 g (53%) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C23H34N2O4S2 x 0,5 CHC1₃:

Teorie (v %) : C 53,62; H 6,61; N 5,32.

Nalezeno (v %): C 53,18; H 6,78; N 4,97.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 466.

Příklad 130

N-2-[4-(3-Thienyl)fenyl]propylethensulfonamid

K roztoku 0,21 g (0,9 mmol) látky z přípravy 53B a 0,15 ml (1,0 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,10 ml (1,0 mmol) 2-chlor-l-ethansulfonylchloridu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 4 hodin. Směs se promývá 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 5 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,2 g (71 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C1.5H17NO2S2 x 0,2 CHC1₃:

Teorie (v %): C 55,10; H 5,23; N 4,22. Nalezeno (v %): C 55,40; H 5,10; N 4,20.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M-l = 306.

Přiklad 131

N-2-[4-(3-Thienyl)fenyl]propylethansulfonamid

163 w ·· »

Mt ····

Roztok 0,024 g (0,078 mmol) látky z příkladu 130 a 5 mg 5% palladia na uhlí v 5 ml ethylacetátu se třikrát odplyňuje pod vodíkovým balónem a při teplotě místnosti se míchá po dobu 4 hodin. Směs se filtruje a odpaří se ve vakuu. Odparek rekrystalizaci z etheru a hexanu poskytne 0,024 g (99 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C15H19NO2S2:

Teorie (v %): C 58,22; H 6,19; N 4,53.

Nalezeno (v %): C 58,63; H 5,71; N 4,32.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 310.

Příklad 1.32

N-2-[4-(3-Acetylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 3,2 g (10,2 mmol) látky z přípravy 39, 2,0 g (12,2 mmol) kyseliny 3-acetylbenzenborité a 2,1 g (15,2 mmol) uhličitanu draselného ve 28 ml dioxanu a 78 ml vody se přidá 0,59 g (0,51 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 30 ml vody a 30 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 10 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (150 q silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 2,4 g (66 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C20H25N03S:

Teorie (v %): C 66,82; H 7,01; N 3,89.

Nalezeno (v %): C 66,38; H 6,96; N 3,73.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 359.

Příklad 133

N-2-[4-/3-(1-Hydroxyethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid • ·

164

K roztoku 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 132 v 5 ml ethylalkoholu se přidá 0,05 g (1,4 mmol) borhydridu sodného. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin, odpaří se ve vakuu a poté se přidá 10 ml ethylacetátu a 10 ml vody.

Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (40 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,3 g (65 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C20H27NO3S:

Teorie (v %): C 66,40; H 7,53; N 3,87.

Nalezeno (v %): C 66,56; H 7,65; N 3,92.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 361.

Příklad 134

N-2-[4-(2-Benzothienyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,5 mmol) látky z přípravy 39, 0,3 g (1,9 mmol) kyseliny benzo[b]thiofen-2-borité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného ve 4 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml vody, 5 ml etheru a 10 ml ethylacetátu. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a promývá se 10 ml solného roztoku.

Organická vrstva se oddělí a suší se síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,08 g (14 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C. ti. ,NO_;.S_; x 0,1 CHCI.-,:

Teorie (v %): C 62,40; H 6,07; N 3,63.

Nalezeno (v %): C 62,63; H 6,04; N 3,63.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 373.

165

Příklad 135

N-2-[4-(3, 4-Dichlorfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,4 g (1,9 mmol) kyseliny 3,4-dichlorbenzenborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (75 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,52 g (86 %) sloučeniny z názvu. Druhá chromatografie (40 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) sloučeniny z názvu poskytne 0,25 g (41 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₈H₂iC1₂NO2S :

Teorie (v %): C 55,95; H 5,48; N 3,62.

Nalezeno (v %): C 56,22; H 5,28; N 3,56.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M-l - 385.

Příklad 136

N-2-[4-(4-Methylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,25 g (1,9 mmol) kyseliny 4-methylbenzenborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 q (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se orqanická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie

166 (30 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,42 g (82 %) sloučeniny z názvu. Druhá chromatografie (25 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) sloučeniny z názvu poskytne 0,24 g (46 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H25NO2S:

Teorie (v %): C 68,80; H 7,60; N 4,20.

Nalezeno (v %): C 69,11; H 7,70; N 4,10.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 331.

Příklad 137

N-2-[4-(4-Chlorfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,29 g (1,9 mmol) kyseliny 4-chlorbenzenborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 3 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (35 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,36 g sloučeniny z názvu. Sloučenina rekrystalizaci do čistoty s etherem poskytne 0,36 g (65 %) sloučeniny z názvu. Analýza vypočítaná pro C18H22CINO2S:

Teorie (v %): C 61,40; H 6,30; N 3,98.

Nalezeno (v %): C 61,48; H 6,11; N 3,62.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 351.

Příklad 138

N-2-[4-(2-Methylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,25 g

Μ · · · ·

167 ·· (1,9 mmol) kyseliny 2-methylbenzenborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 4 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (30 g silikagelu, 30% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,35 g (68 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H25NO2S:

Teorie (v %): C 68,8; H 7,60; N 4,20.

Nalezeno (v %): C 68,82; H 7,75; N 4,23.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 331.

Příklad 139

N-2-[4-(3,5-Dichlorfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,36 g (1,9 mmol) kyseliny 3,5-dichlorbenzenborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin a poté se přidá 0,36 g (1,9 mmol) kyseliny 3,5-dichlorbenzenborité. Směs se při teplotě 90 °C ohřívá dalších 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 10 ml vody a 10 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 5 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu.

Chromatografie (35 g silikaqelu, 10% ethylacetát/toluen) odparku poskytne 0,36 g (60 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro CipH^NCI^OzS :

Teorie (v %): C 55,90; H 5,50; N 3,60.

• 9 9 9 9 9

168

9 9 9 9 9 ·

99 9 · ··

9 9 9

9 9 9

9 · ·

9 9 9

99

Nalezeno (v %): C 56,22; H 5,50; N 3,39.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M-l = 385.

Příklad 140

N-2-[4-(4-Trifluormethylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,35 g (1,9 mmol) kyseliny 4-trifluormethylbenzenborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 4 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 20% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,40 g (67 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H22F3NO2S:

Teorie (v %): C 59,20; H 5,75; N 3,60.

Nalezeno (v %): C 59,14; H 5,67; N 3,34.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 385.

Pří kl ad 141

N-2-[4-(3-Trifluormethylfenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,35 g (1,9 mmol) kyseliny 3-trifluormethylbenzenborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 4 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem

169

000·

00 «···

0 ·

0 0 0 0« * · · ·

00

00

0 0 ·

0 · ·

0 0 0

0 0 ·

0 0 horečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 20% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,44 g (73 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H22F3NO2S:

Teorie (v %): C 59,20; H 5,75; N 3,60.

Nalezeno (v %}: C 59,20; H 5,72; N 3,62.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 385.

Příklad 142

N-2-[4-(3-Nitrofenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,5 g (1,6 mmol) látky z přípravy 39, 0,31 g (1,9 mmol) kyseliny 3-nitrobenzenborité a 0,3 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dioxanu a 1 ml vody se přidá 0,09 g (0,08 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5 ml vody a 5 ml etheru. Oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje, pokaždé 4 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 35% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,40 g (71 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C18H22N2O4S:

Teorie (v %): C 59,60; H 6,12; N 7,73.

Nalezeno (v %): C 59,59; H 6,07; N 7,74.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 362.

Příklad 143

N-2-[4-(3-Thienyl)fenyl]propyl·-1-(2-methyl)propansulfonamid

A. Isobutylsulfonylchlorid: Roztok 13 g (73 mmol) diisobutyldisulfidu ve 100 ml vody se ochladí na teplotu 0 °C. Vodným roztokem se probublává plynný chlor dokud je přítomen

170

4 44 4

4 4 4 4

444 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4

444 444 44 • 4 44 • 4 4 4 4

4 4 ··

4 4 4 4 ·

4 4 4 4 4

44 44 žlutý roztok a poté se po dobu 15 minut probublává plynný dusík. Reakční směs se zředí 100 ml etheru, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Odparek destilací poskytne 12 g (52 %) sloučeniny z názvu.

Β. K roztoku 0,5 g (2,3 mmol) látky z přípravy 53B a 0,42 ml (3,0 mmol) triethylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,47 g (3,0 mmol) látky z příkladu 143A. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin. Směs se promývá 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 5 ml etheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 30% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,6 g (77 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₇H23NO₂S2:

Teorie (v %): C 60,50; H 6,87; N 4,15.

Nalezeno (v %): C 60,30; H 6,88; N 4,07.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 337.

Pří kl ad 1 4.4

N-2-[4-(2-Benzothiazolyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,4 g (0,7 mmol) látky z přípravy 40 a 0,13 g (0,7 mmol) 2-chlorbenzothiazolu v 5 ml xylenu se přidá 0,016 g (0,02 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II). Směs se při teplotě 120 °C zahřívá po dobu 18 hodin, ke směsi se přidá 0,010 g (0,02 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) a směs se při teplotě 120 °C zahřívá po dobu 5 hodin. Směs se ochladí a přidá se 20 ml nasyceného fluoridu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a odstraní se organická vrstva, suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve * · • 9

171 • 9 • · · β V

9 9 «9 9 9 vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,03 g (11 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C19H22N2O2S2:

Teorie (v %): C 60,93; H 5,92; N 7,48.

Nalezeno (v %): C 61,24; H 6,05; N 7,04.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 374.

Příklad 145

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propyl-2-methoxyethansulfonamid

Roztok 0,5 g (1,6 mmol) látky z příkladu 8 v 5 ml 2-molárního amoniaku v methylalkoholu se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin. K roztoku se přidají 2 ml koncetrovaného hydroxidu amonného a míchání pokračuje po dobu 5 hodin. Směs se odpaří ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan s 2% methylalkoholem) odparku poskytne 0,03 g (5 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C18H22FNO3S:

Teorie (v %): C 61,52; H 6,31; N 3,99.

Nalezeno (v %): C 65,02; H 6,17; N 4,06.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 351.

Příklad 146

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]ethyltrifluormethansulfonamid

Roztok 1,0 g (3,0 mmol) látky z příkladu 7C a 1,0 ml (7,6 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 0,32 ml (3,0 mmol) trifluormethansul fonylchloridu . Směs se při teplotě 0 °C míchá po dobu 1 hodiny. Směs se promývá 10 ml 10% hydrogensíránu sodného, oddělí se orqanická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 10 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpařením ve vakuu poskytnou • * · ··· · • · 0

172

0,45 g (43 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci5Hi₃F₄NO₂:

Teorie (v %): C 51,87; H 3,77; N 4,03.

Nalezeno (v %): C 53,45; H 3,91; N 4,15.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 347.

Příklad 147

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propyltrifluormethansulfonamid

Připraví se zásobní roztok 0,53 g (2,3 mmol) látky z přípravy 6 ve 26 ml chloroformu, 1 ml se odebere a přidá se do teflonem zavíčkované lahvičky o objemu 4 ml. Do lahvičky se přidá 0,038 g (0,13 mmol) póly(4-vinylpiperidinové), ze 2 % zesíťované pryskyřice a 11,5 pl (0,11 mmol) trifluormethansulfonylchloridu. Lahvička se protřepává při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté se přidá 0,040 g (0,8 mmol) aminomethylpolystyrenu a lahvička se protřepává po dobu 8 hodin. Reakční směs se filtruje přes bavlněnou vložku a filtrát odpařením ve vakuu poskytne sloučeninu z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

^;H NMR 300 MH? (CDC1₃) δ = 1,3 (d) .

Příklad 148

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propyltrifluorethansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 12,2 pl (0,11 mmol) 2,2,2-trifluorethansulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

^TH NMR (CDCls) δ = 3, 9 (m) .

Příklad 149

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propylbenzensulfonamid tttt

173

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 14,0 μΐ (0,11 mmol) benzensulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+l = 370.

Příklad 150

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)fenyl]propyl-4-fluorbenzensulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 21 mg (0,11 mmol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

NMR (CDCI J 5 = 4,3 (m) .

Příklad 151

N-2-[4-/4-(2-(Ethansulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 7,6 ul (0,11 mmol) ethansulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 451.

Příklad 15?

N-2-[4—/4-(2-(1-Propansulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2 propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 q (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 9,0 pl (0,11 mmol) 1-propan• ·

174 • 9 9 ·

99 sulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 465.

Příklad 153

N-2-[4-/4-(2-(1-Butansulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2 propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 10,4 μΐ (0,11 mmol) 1butansulfonyl-chloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 479.

Příklad 154

N-2-[4-/1-(2-(lS-10-Kamforoylsulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl] propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 20 mg (0,11 mmol) 1S-10-kamforoyl sulfonylehloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 573.

Příklad 155

N-2-[4-/1-(2-(IR-10-Kamforoylsulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl] propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v přikladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 q (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 20 mg (0,11 mmol) lR-10-kamforoyl

4 4

4

175 • 444 4 4 4 4 · • · ·

44 · 4 4 • 44 · • · 4 4

444 ♦ · 44 sulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 573.

Příklad 156

N-2-[4-/1-(2-(2-Methoxykarbonylethansulfonylamino)ethyl)fenyl/ fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 15 mg (0,11 mmol) 2-karbmethoxymethansulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: [M + H₂O] = 528.

Příklad 157

N-2-[4-/1-(2-(2-Trifluorethansulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 8,8 μΐ (0,11 mmol) 2,2,2-trifluorethansulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 505.

Příklad 158

N-2-[4-/1-(2-(Benzensulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 14 mg (0,11 mmol) benzensulfonyl* *

176 ·· ···· chloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 499.

Příklad 159

N-2-[4-/1-(2-(Benzylsulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 15 mg (0,11 mmol) oí-toluensulfonylch1ori du.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 513.

Příklad 160

N-2-[4-/1-(2-(Cyklohexansulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 15 mg (0,11 mmol) cyklohexansulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 505.

Pří klad 161

N-2-[4-/4-(2-(2-Fluorbenzensulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 15 mg (0,11 mmol) 2-fluorbenzen0 9 • 0 0 9

177 sulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 517.

Příklad 162

N-2-[4-/4-(2-(3-Trifluormethylbenzensulfonylamino)ethyl)fenyl/ fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 19 mg (0,11 mmol) 3-trifluormethyl benzensulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 567.

Příklad 163

N-2-[4-/4-(2-(4-Fluorbenzensulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 g (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 15 mg (0,11 mmol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 517.

Příklad 164

N-2-[4-/4-(2-(2-Thiofensulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku 0,5 g z (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 14 mg (0,11 mmol) 2-thiofen9···

99

178

9 9 9 9 9 9 9 9

9· 9 9 9 9 99 sulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 505.

Příklad 165

N-2-[4-/4-(2-(4-Methoxybenzensulfonylamin)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku 0,5 g z (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 16 mg (0,11 mmol) 4-methoxybenzensulf ony lchloridu .

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 529.

Příklad 166

N-2-[4-/4-(2-(4-Trifluormethylbenzensulfonylamin)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 q (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 20 mg (0,11 mmol) 4-trifluormethyl benzensulfonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 567.

Příklad 1 67

N-2-[4-/4-(2-(1-(5-Dimethylamino)naftalensulfonylamino)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,5 q (1,4 mmol) látky z příkladu 50 a 22 mg (0,11 mmol) dansylchloridu.

• ta tata « ·· ·*··« ta··· tata · ta··· • ·*·· ······ • ta ···· ···· ··· ··· ·· ·· ·· ··

179

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+l = 594.

Příklad 168

N-2-[4-/4-(2-(Benzamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 15 μΐ (0,11 mmol) benzoylchloridu NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+l = 465.

Příklad 169

N-2-[4-/1-(2-(3-Methylbutanamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0, 6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 13 μΐ (0,11 mmol) valerylchloridu NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+l = 445.

Příklad 170

N-2-[4-/4-(2-(4-Fluorbenzamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0, 6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 13 μΐ (0,11 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+l = 483.

• · · · · ·

180 ···· «

• ·· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · • ·· · · · · · ·· ·· »· ··

Příklad 171

N-2-[4-/4-(2-(3-Methoxybenzamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 18 mg (0,11 mmol) 3-methoxybenzoyl chloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+l = 495.

Příklad 172

N-2-[4-/4-(2-(2-Thiofenamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 11 μΐ (0,11 mmol) 2-thiofenkarbonylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+l = 471.

Příklad 173

N-2-[4-/4-(2-(3-Fluorbenzamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 13 μΐ (0,11 mmol) 3-fluorbenzoylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+l = 483.

• ·· · • 4 4444

181 ··· · · · • · 4 4

4 4 4

444 44 44

4 4 4

4 4 4

4 4 ·

4 4 4

44

Příklad 174

N-2-[4-/4-(2-(4-Methoxybenzamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0, 6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 13 μΐ (0,11 mmol) 4-methoxybenzoyl chloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+1 = 495.

Příklad 175

N-2-[4-/4-(2-(2-Methylpropanamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 11 pl (0,11 mmol) isobutyrylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+1 - 431.

Příklad 176

N-2-[4-/4-(2-(2-Methoxybenzamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 16 μΐ (0,11 mmol) 2-methoxybenzoyl chloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+1 = 495.

182 ···· ·♦ ···· ·· ·· • · · · · · « · ··· ·· · · · · » • · · · ··· · · «

Příklad 177

N-2-[4-/4-(2-(Fenylacetamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0,6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 14 μΐ (0,11 mmol) fenylacetylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M+1 = 479.

Příklad 178

N-2-[4-/4-(2- (Acetamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 147 za použití 1 ml zásobního roztoku z 0, 6 g (1,8 mmol) látky z příkladu 50 a 8 μΐ (0,11 mmol) acetylchloridu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Elektrosprejové hmotnostní spektrum: M-l = 401.

Příklad 179

N-2-[4-N-(Benzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 60 (333 mg; 0,93 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se upraví benzoylchloridem (197 mg; 1,4 mmol) a triethylaminem (140 mg; 1,4 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Ke směsi se přidá voda (10 ml) a organická vrstva se extrahuje etherem (3 x 10 ml). Spojená organická frakce se promývá solným roztokem (10 ml), suší se síranem sodným a odpařením ve vakuu poskytne surový produkt, který se dále čistí mžikovou chromatografií (SiO₂, 30% EtOAc/hexany). Čistý produkt se upraví kyselinou trifluorocto183 ··«· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · • ·· ·· · · · · · • · · · ··· · · · • ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· vou/dichlormethanem (5 ml, směs 1:1). Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá voda (10 ml) a organická frakce se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojená organická frakce se promývá vodou (2 x 10 ml), solným roztokem (10 ml), suší se síranem sodným a odpařením ve vakuu poskytne 248 mg (74 %) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou sloučeninou.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 360.

Analýza pro C19H24N2O3S:

Teorie (v %): C 63,31; H 6,71; N 7,77.

Nalezeno (v %): C 63,17; H 6,67; N 7,73.

Příklad 180

N-2-[4-N-(Acetamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

118 mg (75 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 179 za použití acetylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 60.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M^l = 360.

Analýza pro C14H22N2O3S:

Teorie (v %) : C 56,35; H 7,43; N 9,39.

Nalezeno (v %) : C 57,36; H 7,98; N 10,40.

Příklad 181

N-2-[4-N-(2-Fluorbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

160 mg (75 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 179 za použití 2fluorbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 60. NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

• 4 ····

184

4

4 444 44 4

44 4 4 44 4

4· 44 44 44

44

4 4 ··

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 378,3.

Analýza pro C19H23FN2O3S:

Teorie (v %) : C 60,30; H 6,13; N 7,40.

Nalezeno (v %): C 59,51; H 5,98; N 7,11.

Příklad 182

N-2-[4-N-(2-Furylkarboxamido)fenyl]propyi-2-propansulfonamid

150 mg (47 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 179 za použití 2-furoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 60.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M* = 352,3.

Analýza pro CUH22N2O4S:

Teorie (v %): C 58,29; H 6,33; N 7,99.

Nalezeno (v %): C 58,19; H 6,81; N 7,25.

Příklad 183

N-2-[4-N-(2-Thienylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

150 mg (33 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 1 za použití 2-thiofenchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 7.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M^b = 366,2.

Analýza pro C17H22N2O3S2:

Teorie (v %) : C 55,71; H 6,05; N 7,64.

Nalezeno (v %): C 55,59; H 5,01; N 7,80.

Příklad 184

N-2-[4-N-(4-Vinylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

185 • 000 • 00 · 0 0 · • 0 · • · *

0 0 0

0 0 0

00

00

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0 • 0 00

420 mg (56 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 179 za použití 4-vinylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 60.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 387,2.

Analýza pro C21H24N2O3S:

Teorie (v %): C 65,26; H 6,78; N 7,25.

Nalezeno (v %): C 64,99; H 6,69; N 7,17.

Příklad 185

N-2-[4-N-(4-Jodbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

610 mg (73 %) sloučeniny z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 179 za použití 4-jodbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 60. NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 487,2.

Analýza pro C19H23N2O3S:

Teorie (v %): C 46,91; H 4,73; N 5,76.

Nalezeno (v %): C 47,13; H 4,51; N 5,60.

Příklad 186

N-2-[4-/4-N-(1-(2-(2-Propan)sulfony1amino)propyl)benzamido/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 67 (210 mg; 0,77 mmol) v bezvodém acetonu (5 ml) o teplotě 0 °C se upraví N-methylmorfolinem (120 mg; 1,2 mmol) a iso-butylchlorformiátem (120 mg; 0,85 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Odstraní se rozpouštědlo a výsledná pevná látka se rozpustí v DMF (5 ml).

186 ♦ Φ ·Φ φ · ·· φφ φ φ • · φφ φφ • φ φ · • φ φ » • · φ φ φ · · ·

Φ· φφ

Směs se upraví anilinem z přípravy 58 (220 mg; 0,85 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin.

Ke směsi se přidá voda (10 ml) a organická frakce se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojená organická frakce se promývá vodou (2 x 10 ml), solným roztokem (10 ml), suší se síranem sodným a odpařením se dostane surový produkt, který se dále čistí mžikovou chromatografíí (S1O2, 30% EtOAc/hexan), čímž poskytne 100 mg (25 %) čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 509,8.

Analýza pro C₂.iH₃₅N₃O₅S2:

Teorie (v %) : C 56,78; H 6,55; N 8,28.

Nalezeno (v %): C 56,71; H 6,64; N 8,01.

Příklad 187

N-2-[4-N-(Cyklohexankarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 58 (20 mg; 0,08 mmol) v bezvodém

THF (1 ml) v teflonem zavíčkované lahvičce o obsahu 4 ml se upraví póly(4-vinylpiridinovou), ze 2 % zesíťovanou pryskyřicí (200 mg; 1,6 mmol) a příslušným chloridem kyseliny (1,2 ekvivalentu; 0,096 mmol). Lahvička se protřepává při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se filtruje přes iontoměničem naplněnou kolonu (0,5 g předplněná SCX 1211-3039), aby se odstranil nezreagovaný anilin. K filtrátu se přidá aminomethylpolystyren (400 mg; 0,8 mmol) a směs se při teplotě místnosti protřepává po dobu 24 hodin. Reakční směs se filtruje přes bavlněnou vložku a odpařením filtrátu se dostane čistý amid.

NMR každého amidu je v souladu s předpokládanou strukturou. Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 366,3.

• ·

Příklad 188

N-2-[4-N-(4-Fluorbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-fluorbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 378,2.

Příklad 189

N-2-[4-N-(3-Methylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 3-methylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 374,2.

Příklad 190

N-2-[4-N-(3-Trifluormethylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 3-methylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 428,2.

• 4

188

Příklad 191

N-2- [4-N- (2-Trifluormethylbenzamido) fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 2-trifluormethylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 428,2.

Příklad 192

N-2-[4-N-(3-Fluorbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 3-fíuorbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 378,2.

Příklad 193

N-2-[4-N-(2-Methoxybenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 2-methoxybenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 390, 2.

Příklad 194

N-2-[4-N-(3-Methoxybenzamido)fenyl]propyl-2-propansu1fonamid • ·

189

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 3-methoxybenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 390,2.

Příklad 195

N-2-[4-N-(4-terc.-Butylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-terc.-butylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 416,2.

Příklad 196

N-2-[4-N-(2,4-Difluorbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 2,4-difluorbenzoyl chloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M‘ = 396,2.

Příklad 197

N-2-[4-N-(4-Methoxybenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-methoxybenzoyl•9 9999

190 chloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 390,2.

Příklad 198

N-2-[4-N-(4-Ethylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-ethylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 388,2.

Příklad 199

N-2-[4-N-(Cyklobutylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití cyklobutankarbonyl chloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 338,2.

Příklad 200

N-2-[4-N-(Fenylacetamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití fenylacetylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z tttt tttttttt

191 tt tttttttt • tttt tttt • tttttt · · • tttttttt tttt • tt tttt • · tt · · • tttttttt • tttt tttt tt • tttttttt • tttt tttt názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 374,2.

Příklad 201

N-2-[4-N-(4-Methylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-methylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 374,2.

Příklad 202

N-2-[4-N-/3-(5-Methyl)isoxazolylkarboxamido/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití chloridu kyseliny 5-methyl-3-isoxazolové, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 365,2.

Příklad 203

N-2-[4-N-/(2-Fluor-4-trifluormethyl)benzamido/fenyl]propyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 2-fluor-4-(trifluormethyl )benzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

•0 0000

192

0 0 0 0 0 0 0

0 00 0 0 0

0 0

00

0 0 0

0 0 ·

0 0 0

0 0 ·

00

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 446,1.

Příklad 204

N-2-[4-N-(4-Trifluormethylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-(trifluormethyl)benzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 444,1.

Příklad 205

N-2-[4-N-(4-n-Butxybenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-n-butoxybenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 432,2.

Příklad 206

N-2-[4-N-(Cyklopropylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití cyklopropankarbonylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

• · ·· *· »··» »»··

193 ······ • · · • ···

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 324,2.

Příklad 207

N-2-[4-N-(Cyklopentylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití cyklopentankarbonylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 353.

Příklad 208

N-2-[4-N-(Ethylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití propionylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 312.

Příklad 209

N-2-[4-N-(Propylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití butanoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

«· ··.·

194 .:.... -· ·♦ ·’

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 326.

Příklad 210

N-2-[4-N-(5-Isoxazolylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití chloridu kyseliny 5-isoxazolové, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 351.

Příklad 211

N-2-[4-N-(2-Benzothiofenylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití chloridu kyseliny 2-benzothiofenové, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 416.

Příklad 212

N-2-[4-N-(4-Fenylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-fenylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M‘ = 436.

195 • · · e • · · ο φ · · « • · · · • » · · • · » ·

Příklad 213

N-2-[4-N-(4-Propylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-propylbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 402.

Příklad 214

N-2-[4-N-(4-Kyanbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-kyanbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 385.

Příklad 215

N-2-[4-N-(2-Thiofenylacetamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 2-thiofenacetylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 380.

Příklad 216

N-2-[4-N-/4-(3-Fenyl-5-methyl)isoxazolyl/karboxamidofenyl]propyl-2-propansulfonamid

196

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití chloridu kyseliny 3-fenyl-5-methyl-4-isoxazolové, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 441.

Příklad 217

N-2-[4-N-(4-Morfolinylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-morfolinkarbonylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 369.

Příklad 218

N-2-[4-N-(Isonikotinylamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití isonikotinylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M^f = 361.

Příklad 219

N-2-[4-N-(3-Chlorbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle

197 ···· ·· · ·· · • 0 0 9 · · · « ··· · 9 0 0909

9 0 9 9 0 0 9 9 · • ···· ··«· ··· ·· 0 0 9 9 9 9 způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 3-chlorbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 395.

Příklad 220

N-2- [4-N-(4-Brombenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-brombenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 439,4.

Příklad 221

N-2-[4-N-(4-Chlorbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 4-chlorbenzoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 395.

Příklad 222

N-2-[4-N-(Methyloxalylamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití methyloxalylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z • ·· ·

198 názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 343.

Příklad 223

N-2-[4-N-(Fenoxyacetamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití fenoxyacetylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 391.

Příklad 224

N-2-[4-N-(Akryloylamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití akryloylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 311.

Příklad 225

N-2-[4-N-(5-Nitro-2-furylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 5-nitro-2-furoylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M¹ = 396.

• 4 ····

199

Příklad 226

N-2-(4-N-(6-Chlornikotinylkarbamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 6-chlornikotinylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 396.

Příklad 227

N-2-[4-N-(Pikonioylkarbamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití pikonioylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 362.

Příklad 228

N-2-[4-N-/2-(S)-(-)-N-(Trifluoracetyl)pyrrolidinylkarboxamido/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití (S)-(-)-N-(trifluoracetyl ) prolylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 450.

* · • · · · • ·

200 ·· ·

Příklad 229

N-2-[4-N-(Pivaloylkarbamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu ve formě pevné látky se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití pivaloylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 341.

Příklad 230

N-2-[4-N-(3-Acetylfenylureid)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 58 (15 mg; 0,058 mmol) v bezvodém THF (1 ml) v teflonem zavíčkované lahvičce o obsahu 4 ml se upraví 3-acetylfenylisokyanátem (12 mg; 0,073 mmol). Reakční směs se protřepává po dobu 16 hodin. K reakční směsi se přidá aminomethylpolystyrenová pryskyřice (150 mg; 0,3 mmol) a směs se nechá míchat po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje přes iontoměničem naplněnou kolonu (0,5 g, předplněná SCX 12113039), aby se odstranil nezreagovaný anilin. Reakční směs se filtruje přes bavlněnou vložku a odpařením filtrátu se dostane 32 mg čistého amidu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 417,5.

Příklad 231

N-2-[4-N-/2-(2-Thienyl)ethylureid/fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 58 (15 mg; 0,058 mmol) v bezvodém THF (1 ml) v teflonem zavíčkované lahvičce o objemu 4 ml se

201 upraví 2-(thien-2-yl)ethylisokyanátem (12 mg; 0,073 mmol). Reakční směs se protřepává po dobu 16 hodin. K reakční směsi se přidá aminomethylpolystyrenová pryskyřice (150 mg; 0,3 mmol) a směs se nechá míchat po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje přes iontoměničem naplněnou kolonu (0,5 g předplněná SCX 12113039), aby se odstranil nezreagovaný anilin. Reakční směs se filtruje přes bavlněnou vložku a odpařením filtrátu se dostane 26,5 mg čistého amidu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 409,6.

Příklad 232

N-2-[4-(4-N-Benzylpiperazino)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 73 (80 mg; 0,18 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se upraví boranmethylsulfidem (1-molární; 3 ml; 3 mmol). Reakční směs se pod refluxem míchá po dobu 4 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a upraví se 5N hydroxidem sodným (5 ml) a methanolem (5 ml). Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a ke směsi se přidá voda (10 ml). Organická vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml).

Spojená organická frakce se promývá vodou (2 x 10 ml), solným roztokem (10 ml), suší se uhličitanem draselným a odpařením ve vakuu poskytne surovou látku, která se dále čistí mžikovou chromatograií (SiO?, 30% dichlormethan/EtOAc) , čímž se dostane 34 mg (45%) sloučeniny z názvu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 436.

Analýza pro C?₍H_ltNOS:

Teorie (v %): C 66,47; H 8,00; N 10,11.

····

202 • 44 4 4 · · · 4 4 • · ·· 44 4 4 44 4

444 4 4·· 44 4

4 4444 444·

444444 44 44 4* 44

Nalezeno (v %): C 65,72; H 7,89; N 9,68.

Příklad 233

N-2-[4-(4-Methylpiperazino)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 72 (80 mg; 0,18 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se upraví formaldehydem (0,7 ml; 37%). Reakční směs se při teplotě 80 °C zahřívá po dobu 1 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá voda (10 ml). Hodnota pH se přivede na 10 přidáním IN hydroxidu sodného. Organická vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojená organická frakce se promývá vodou (2 x 10 ml), solným roztokem (10 ml), suší se uhličitanem draselným a odpařením ve vakuu poskytne surovou látku, která se dále čistí mžikovou chromatograií (SiO₂, 10% methanol/dichlormethan), čímž se dostane 46 mg (75 %) čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 436.

Analýza pro C17H29N3O2S:

Teorie (v %): C 60,14; H 8,61; N 12,38.

Nalezeno (v %): C 59,31; H 8,57; N 11,58.

Příklad 234

N-2-[4-(2-Thienyl)methylaminofenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 58 (0,15 g; 0,42 mmol) v methanolu (3 ml) a ledové kyselině octové (1 kapka) se upraví 2-thiofenkarboxaldehydem (0,031 g; 0,28 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 90 minut a přidá se borhydrid sodný (0,015 g; 0,42 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin. Přidá se voda (5 ml) a organická vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 10 ml). Spojené organické • * 0 0 0· • ·

203

00 · · « 0 · ··· · 0 * 000« 0 0 0 0 0 · 0 00 0 0 00·· ···· ··· Μ 00 00 »0 vrstvy se promývají solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a přidá se TFA (5 kapek). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin, poté se přidá voda (3 ml). Organická vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promývají solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt z názvu se čistí mžikovou chromatografií (SiO₂, 30% EtOAc/hexany), čímž se dostane 0,060 g (60 %) čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 353.

Analýza pro C17H24N2O2S2:

Teorie (v %) : C 57, 92; H 6,86; N 7,95.

Nalezeno (v %): C 58,11; H 6,71; N 7,79.

Příklad 235

N-2-[4-(2-Furyl)methylaminofenyl]propyl-2-propansulfonamid mg (85 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě oleje podle způsobu uvedeného v příkladu 234 za použití 2-furaldehydu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 336.

Analýza pro C17H24N2O3S:

Teorie (v %): C 60,69; H 7,19; N 8,33.

Nalezeno (v %): C 60,52; H 7,03; N 8,45.

Příklad 236

N-2-[4-(3-Thienyl)methylaminofenyl]propyl-2-propansulfonamid mg (54 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě oleje

204

9999 99 9999 99 • ·· 94444 »·9 9 9 9 «994 • 99 9 99« 9« 4 • ···· 4944

9·· 49 «< 4 · 44 podle způsobu uvedeného v příkladu 234 za použití 3-thiofenkarboxaldehydu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 336,1.

Analýza pro C17H24N2O3S:

Teorie (v %) : C 60,69; H 7,19; N 8,33.

Nalezeno (v %): C 60,89; H 7,16; N 8,09.

Příklad 237

N-2-[4- (3-Furyl)methylaminofenyl]propyl-2-propansulfonamid mg (21 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě oleje podle způsobu uvedeného v příkladu 234 za použití 3-furaldehydu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 352.

Analýza pro C17H24N2O2S2:

Teorie (v %) : C 57, 92; H 6,86; N 7,95.

Nalezeno (v %) : C 57,80; H 6,63; N 7,78.

Příklad 238

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)methylaminofenyl·]propyl-2-propansulfonamid mg (52 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě oleje podle způsobu uvedeného v příkladu 234 za použití 2-fluorbenzaldehydu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = xxx.

Analýza pro C . H. FN..O.5:

9 9 99 9 • 9

205 · 99 9 • 99 99 9 9999

999 9 9 9 9 9 9 9

999 9 999 99 9

9 9999 9999

999 999 99 99 99 99

Příklad 239

N-2-(4-Morfolinofenyl)propyl-2-propansulfonamid mg (47 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě oleje podle způsobu uvedeného v přípravě 65 za použití morfolinu, výchozí látkou je produkt z přípravy 39 (část 1).

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = xxx.

Analýza pro Ci₆H₂₆N₂O3S:

Příklad 240

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)methoxyfenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 36 (0,3 g; 0,84 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) se upraví hydridem sodným (0,037 g; 0,92 mmol) a 2-fluorbenzylbromidem (0,17 g; 0,92 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 5 hodin. Přidá se voda (10 ml) a organická vrstva se extrahuje etherem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promývají solným roztokem (20 ml), suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surová látka se dá do methylenchloridu (20 ml) a přidá se TFA (2 ml).

Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Přidá se voda (5 ml) a organická vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promývají solným roztokem (20 ml), suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se dále čistí mžikovou chromatografii (SiO₂, 30% EtOAc/hexany), čímž se dostane 0,25 g (82 %) bílé pevné látky jako čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 365.

Analýza pro C] ,H₂₄FNO ₍S :

·« ···· • ···· • · · · · · · · · ·

Teorie (v %): C 62,44; H 6,62; N 3,83.

Nalezeno (v %): C 62,42; H 6,59; N 3,76.

Příklad 241

N-2-[4-(2-Tetrahydrofuryl)methoxyfenyl)]propyl-2-propansul fonamid

150 mg (52 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 240 za použití tetrahydrofurfurylbromidu, výchozí látkou je produkt z přípravy 36.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M‘ = 341,1.

Analýza pro C17H27NO4S:

Teorie (v %) : C 59,80; H 7,97; N 4,10.

Nalezeno (v %) : C 59,84; H 8,00; N 3,80.

Příklad 242

N-2-(4-Benzoylmethylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 39 (1,0 g; 3,2 mmol) v bezvodém odplyněném tetrahydrofuranu (25 ml) se upraví palladiumchloridem (0,028 g; 0,16 mmol), tri-o-tolylfosfinem (0,097 g; 0,32 mmol), tributylstananfluoridem (1,0 g; 3,4 mmol) a l-fenyl-1-(trimethylsiloxy)ethylenem (1,0 ml; 4,8 mmol).

Reakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin. Ke směsi se přidá voda (50 ml) a organická vrstva se extrahuje etherem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promývájí solným roztokem (50 ml), suší se síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu poskytnou surový produkt, který se dále čistí mžikovou chromatografíí (Si0₂, 30% EtOAc/hexany), čímž se dostane 0,28 g (24 %) oranžové pevné látky jako čistého produktu.

• 99 ·

207 • 9 9 9 9 9 9 • · 9 9f··

9 999 99 ·

99 9 9 99 9

99 99 ·9

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum (rozstřik iontů): M+l = 360,0; M-l = 358,0. Analýza pro C20H25NO3S:

Teorie (v %): C 66,82; H 7,01; N 3,90.

Nalezeno (v %): C 66,86; H 7,16; N 3,85.

Příklad 243

N-2-(4-Acetylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 39 (2,0 g; 6,4 mmol) v bezvodém THF (30 ml) o teplotě -80 °C se pomalu upraví roztokem nBuLi (8,0 ml; 13,5 mmol; 1,7-molární roztok v hexanech). Reakční směs se při teplotě -80 °C míchá po dobu 30 minut a poté se upraví dimethylacetamidem (0,6 ml; 12,8 mmol). Reakční směs se při teplotě -80 °C upraví vodným nasyceným roztokem chloridu amonného (2 ml). Ke směsi se přidá voda (30 ml) a organická vrstva se extrahuje etherem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promývají solným roztokem (50 ml), suší se síranem sodným a odpaří se. Surový produkt se dále čistí mžikovou chromatografií (SiO₂, 30% EtOAc/hexany), čímž se dostane 1,0 g (55 %) bílé pevné látky jako čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 283,0.

Analýza pro Cn^iNCLS:

Teorie (v %): C 59,34; H 7,47; N 4,94.

Nalezeno (v %): C 59,36; H 7,65; N 5,10.

Příklad 244

N-2 - ( 4-Cyklopropylkarbamoylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

Roztok produktu z přípravy 67 (0,18 g; 0,63 mmol) v • tt tttttttt

208 • · tttt · tttttt tttt • «tttt · · · • tttttttt tt · tttttt • tttt tttttt tttt tttt • tt ·· • tttt · • tttt tt tt tttt · • tttt · • tt tttt acetonu o teplotě 0 °C se upraví 4-methylmorfolinem (0,095 g; 0,94 mmol) a isobutylchlorformiátem (0,094 g; 0,69 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a odpaří se ve vakuu. Výsledná bílá pevná látka se vnese do DMF a přidá se cyklopropylamin (0,040 g; 0,69 mmol) a DMAP (katalyzátor). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin. Přidá se voda (5 ml) a organická vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promývají nasyceným vodným roztokem hydrogensíranu sodného (20 ml), solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surová látka se dále čistí mžikovou chromatografii (SiO₂, 30% EtOAc/hexany), čímž se dostane 0,09 g (56 %) bílé pevné látky jako čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 324,2.

Analýza pro CigH₂₄N₂O₃S :

Teorie (v %) : C 59,23; H 7,46; N 8,63.

Nalezeno (v %): C 59,35; H 7,69; N 8,53.

Příklad 245

N-2-(4-Cyklopentylkarbamoylfenyl)propyl-2-propansulfonamid mg (41 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 244 za použití cyklopentylaminu, výchozí látkou je produkt z přípravy 67.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M^! = 352,2.

Analýza pro CiaH₂₈N₂O₃S:

Teorie (v %): C 61,33; H 8,01; N 7,95.

Nalezeno (v %): C 61,08; H 7,78; N 8,07.

A A AAAA

209 • A· A · A A A

AAA A A A A A A A

AAA A AAA AA A • AAAA AAA A AAA AAAA A A AA

Příklad 246

N-2-[4-(2-Fluorfenyl)karbamoylfenyl]propyl-2-propansulfonamid

105 mg (50 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 244 za použití 2-fluoranilinu, výchozí látkou je produkt z přípravy 67.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M* = 378.

Analýza pro Ci₈H₂8N₂O3S:

Teorie (v %): C 61,20; H 6,42; N 7,14.

Nalezeno (v %): C 61,12; H 6,27; N 6,87.

Příklad 247

N-2-(4-Benzylsulfonylaminofenyl)propyl-2-propansulfonamid mg (82 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 179 za použití benzylsulfonylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58 .

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 396.

Příklad 248

N-2-[4-(2-Thienylsulfonylamino)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 187 za použití 2-thienylsulfonylchloridu, výchozí látkou je produkt z přípravy 58.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 428,2.

• 44 · • 44 ···♦

210

Příklad 249 a 250

N-2-[4-(3-Oxocyklopentyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid (A) a

N-2-[4-(3-hydroxycyklopentyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid (B)

Roztok látky z přípravy 75 (0,15 g; 0,47 mmol) v EtOAc (5 ml) se upraví palladiem na uhlí (0,02 g; 10 % molárních) ve vodíkové atmosféře. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 4 hodin a poté se při teplotě 50 °C zahřívá po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje přes celitový koláč a filtrát se odpaří ve vakuu. Surová směs obou produktů z názvu se čistí mžikovou chromatografii (SiO₂, 70% EtOAc/hexany), čímž se dostane 0,06 g (40%) první sloučeniny z názvu (A) a 0,05 g (33%) druhé sloučeniny z názvu (B).

(A) NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 323.

Analýza pro C17H25NO3S:

Teorie (v %): C 63,13; H 7,91; N 4,33.

Nalezeno (v %): C 63,34; H 7,76; N 4,30.

(B) NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M* = 325.

Analýza pro CnH₂7NO₃S:

Teorie (v %): C 62,74; H 8,36; N 4,30.

Nalezeno (v %): C 62,54; H 8,27; N 4,24.

Příklad 251

N-2- [4-(2-Hydroxy-2-fenyl)ethylfenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok sloučeniny z názvu z příkladu 242 (65 mg; 0,18 mmol) v ethanolu (5 ml) se upraví borhydridem sodným (9 mg;

• t ··*·

211 w··· ··· • · ♦ · · · · • · ·····♦ • ·· · · ·· · *· ♦· ·· ··

0,22 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a pomalu se přidá voda (2 ml). Směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promývájí solným roztokem (95 ml), suší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Výsledný surový produkt se zředí EtOAc a filtruje se přes vrstvu silikagelu o tloušťce 2,5 cm a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 61 mg (94 %) bezbarvého oleje jako čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 361.

Analýza pro C20H27NO3S:

Teorie (v %) : C 66, 45; H 7,53; N 3,87.

Nalezeno (v %) : C 66, 36; H 7,77; N 3,63.

Příklad 252

N-2-(4-Formylfenyl)propyl-2-propansulfonamid

1,18 g (68 %) sloučeniny z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 243 za použití dimethylformamidu, výchozí látkou je produkt z přípravy 39.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M^f = 269,3.

Analýza pro C13H19NO3S:

Teorie (v %): C 57,97; H 7,11; N 5,20.

Nalezeno (v %): C 57,78; H 6,95; N 5,00.

Příklad 253

N-2-[4-(1-Pyrrolidinyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z přípravy 60 (0,17 g; 0,45 mmol) v DMF (20 ml) se upraví dijodbutanem (0,15 g; 0,95 mmol) a následně hydridem sodným (38 mg; 0,47 mmol). Reakční směs se při teplotě • ·

212 «000

9··

9« «9*9 ) «τ °C zahřívá po dobu 4 hodin. Přidá se voda (10 ml) a organická vrstva se extrahuje etherem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promývají solným roztokem (10 ml), suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se dále čistí mžikovou chromatografií (SÍO2, 20% EtOAc/hexany), čímž se dostane 0,10 g oleje. Tento olej se zředí methylen-chloridem (10 ml) a přidá se TFA (2 ml). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin. Přidá se voda (5 ml) a organická vrstva se dále promývá solným roztokem (5 ml), suší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Mžiková chromatografie (SiO₂, 30% EtOAc/hexany) poskytne 20 mg (14 %) bílé pevné látky jako čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 310,2.

Příklad 254

N-2-[4-N-(Benzamido)fenyl]-2-methylpropyl-2-propansulfonamid

K roztoku aminu z přípravy 82 (150 mg; 0,56 mmol) a triethylaminu (65 mg; 1,1 ekvivalentu) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidá benzoylchlorid (87 mg; 1,1 ekvivalentu) v dichlormethanu (5 ml). Po 1 hodině je reakce dokončena. Roztok se jednou promývá vodou, suší se uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku poskytne 206 mg pevné látky. Látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 5:1, čímž poskytne 141 mg (67 %) látky ve formě krystalů, teplota tání 202,5 až 204 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M = 375.

Analýza pro C2oH2óN₂0_:(S:

Teorie (v %): C 64,14; H 7,00; N 7,48.

• · • ·

213 • · · · ta • · · · · ·· • tatata tata · · • ·*·· · · · • · · · · · · • ••••ta ·· ·· ·· ··

Nalezeno (v %) : C 64,20; H 7,25; N 7,58.

Příklad 255

N-2-[4-N-(Cyklobutylkarboxamido)fenyl]-2-methylpropyl-2-propan sulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 254, výchozí látkou je produkt z přípravy 82 (100 g; 0,37 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se cyklobutanylkarbonylchloridem (48 mg;

1,1 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu 4:1, čímž poskytne 74 mg (57 %) krystalů, teplota tání 186 až 188 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 353.

Analýza pro C18H28N2O3S:

Teorie (v %): C 61,33; H 8,01; N 7,95

Nalezeno (v %): C 61,51; H 7,77; N 7,80.

Příklad 256

N-2-[4-N-(Propanoylamido)fenyl]-2-methylpropyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 254, výchozí látkou je produkt z přípravy 82 (100 g; 0,37 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se propanoylchloridem (40 mg; 1,1 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu 4:1, čímž poskytne 75 mg (58 %) krystalů, teplota tání 154 až 155 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

• 4

214 • · · · · · · · • 44 · 4 · 44·· • 44 4 4 4 · 4« 4

4444 4444

444 44 44 44 44

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 327.

Analýza pro Ci_óH_2óN₂O₃S:

Teorie (v %): C 58,87; H 8,03; N 8,58.

Nalezeno (v %) : C 58,96; H 7,75; N 8,54.

Příklad 257

N-2-[4-N-(2-Thienylkarboxamido)fenyl]-2-methylpropyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 254, výchozí látkou je produkt z přípravy 82 (100 g; 0,37 mmol) a upraví se 2-thiofenchloridem (66 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu 2:1, čímž poskytne 77 mg (55 %) krystalů, teplota tání 183 až 185 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 381.

Analýza pro C₁₈H₂₄N₂O₃S₂:

Teorie (v %): C 56,81; H 6,36; N 7,36.

Nalezeno (v %): C 56, 90; H 6,57; N 7,39.

Příklad 258

N-2-[4-N-/3-(5-Methyl)isoxazolylkarboxamido/fenyl]-2-methylpropyl -2 -propansul fonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 254, výchozí látkou je produkt z přípravy 82 (100 g; 0,37 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se chloridem kyseliny 5-methyl-3isoxazolové (68 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 1:1, čímž poskytne 83 mg (59 %) krystalů, teplota tání 118 až 120 °C.

215

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 380.

Analýza pro C₁₈H₂₅N₃O₄S:

Teorie (v %) : C 56, 97; H 6,64 N 11,07.

Nalezeno (v %): C 57,11; H 6,68; N 11,16.

Příklad 259

N-2-[4-N-(Fenoxymethylkarboxamido)fenyl]-2-methylpropyl-2propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 254, výchozí látkou je produkt z přípravy 82 (100 g; 0,37 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se fenoxyacetylchloridem (76 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 1:1, čímž poskytne 80 mg (54 %) krystalů, teplota tání 143 až 144 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 405.

Analýza pro C₂iH₂₈N₂O₄S:

Teorie (v %) : C 62,35; H 6,98; N 6,93.

Nalezeno (v %) : C 62,37; H 6,83; N 6,74.

Příklad 260

N-2-[4-N-(4-Ethylbenzamido)fenyl]-2-methylpropyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v přikladu 254, výchozí látkou je produkt z přípravy 82 (100 g; 0,37 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se 4-ethylbenzoylchloridem (76 mg; 1,2

• ·

216 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 1:1, čímž poskytne 68 mg (46 %) krystalů, teplota tání 118 až 119 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 403.

Analýza pro C22H30N2O3S:

Teorie (v %) : C 65, 64; H 7,51; N 6,96.

Nalezeno (v %): C 65,84; H 7,47; N 7,06.

Příklad 261

N-2-[4-N-(Cyklohexylkarboxamido)fenyl]-2-methylpropyl-2-propan sulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 254, výchozí látkou je produkt z přípravy 82 (100 g; 0,37 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se cyklohexankarbonylchloridem (51 mg;

1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 3:1, čímž poskytne 91 mg (65 %)krystalů, teplota tání 203 až 205 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M* = 381.

Analýza pro C_; . Η :.;N: O ,S:

Teorie (v %): C 63,13; H 8,48; N 7,36.

Nalezeno (v %): C 63,41; H 8,66; N 7,58.

Příklad 262

N-2-[4-N-(Isonikotinylamido)fenyl]-2-methylpropyl-2-propansulfonamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle

0« 0000 • 00 0 · 0 0 ·

0·· 0· 0 0000 ··· 0 · · 0 0· 0 způsobu uvedeného v příkladu 254, výchozí látkou je produkt z přípravy 82 (100 g; 0,37 mmol) a triethylamin (90 mg; 2,2 ekvivalentu) a upraví se isonikotinoylchloridem HC1 (100 mg;

1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 1:1, čímž poskytne 90 mg (65 %) krystalů, teplota tání 174 až 175 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 376.

Analýza pro C19H25N3O3S:

Teorie (v %): C 60,78; H 6,71; N 11,19.

Nalezeno (v %): C 61,01; H 7,01; N 11,04.

Příklad 263

N-2-[4-N-(Benzamido)fenyl]propyl-2-dimethylsulfamid

K roztoku aminu z přípravy 84 (100 mg; 0,39 mmol) a triethylaminu (45 mg; 0,43 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře po kapkách přidá benzoylchlorid (61 mg; 1,2 ekvivalentu) v dichlormethanu (5 ml). Po 1 hodině je reakce dokončena. Roztok se jednou promývá vodou, suší se uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku poskytne 139 mg pevné látky. Látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 3:1, čímž poskytne 70 mg (50 %) krystalů, teplota tání 146 až 148 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M^f = 362.

Analýza pro CL8H23N3O3S:

Teorie (v %): C 59,81; H 6,41; N 11,63.

Nalezeno (v %): C 60,08; H 6,36; N 11,45.

• · · · · · • · • ·

218

Příklad 264

N-2-[4-N-(Cyklobutylkarboxamido)fenyl]propyl-N,N-dimethylsulfamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 263, výchozí látkou je produkt z přípravy 84 (100 g; 0,39 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se cyklobutankarbonylchloridem (55 mg;

1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu 3:1, čímž poskytne 55 mg (42 %) krystalů, teplota tání 161 až 162 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 340.

Analýza pro Ci₆H₂5N₃O₃S:

Teorie (v %): C 56,61; H 7,42; N 12,38.

Nalezeno (v %) : C 56,91; H 7,66; N 12,45.

Příklad 265

N-2-[4-N-(Propionylamido)fenyl]propyl-N,N-dimethylsulfamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 263, výchozí látkou je produkt z přípravy 84 (100 g; 0,39 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se propionylchloridem (40 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu 4:1, čímž poskytne 57 mg (51 %) krystalů, teplota tání 109 až 110,5 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M* = 314.

Analýza pro ChIHjNziOíS:

Teorie (v %): C 53,65; H 7,40 N 13,41.

φ ·· · φ φ φφφφ

219

ΦΦΦ «

ΦΦΦ

Nalezeno (v %) : C 53,91; Η 7,48; Ν 13,41.

Příklad 266

N-2-[4-N-(2-Thienylkarboxamido)fenyl]propyl-Ν,N-dimethylsulfamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 263, výchozí látkou je produkt z přípravy 84 (100 g; 0,39 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se 2-thiofenchloridem (70 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu 1:1, čímž poskytne 62 mg (43 %) krystalů, teplota tání 148 až 150 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M' = 368.

Analýza pro Ci₆H2iN₃O₃S₂:

Teorie (v %): C 52,30; H 5,76; N 11,43.

Nalezeno (v %): C 52,59; H 5,78; N 11,23.

Příklad 267

N-2-[4-N-/3-(5-Methyl)isoxazolylkarboxamido/fenyl]propyl-Ν,Ndimethylsulfamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 263, výchozí látkou je produkt z přípravy 84 (100 g; 0,39 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se chloridem kyseliny 5-methyl-3isoxazolové (70 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu v poměru 4:1, čímž poskytne 78 mg (55 %) krystalů, teplota tání 138,5 až 140 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

φφ φφφφ

220

Φ φφφφ φφ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ · φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 367. Analýza pro C16H22N4O4S:

Teorie (v %): C 52,44; H 6,05; N 15,29. Nalezeno (v %): C 52,71; H 6,20; N 15,28.

Příklad 268

N-2-[4-N-(Fenoxymethylkarboxamido)fenyl]propyl-N,N-dimethylsulfamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 263, výchozí látkou je produkt z přípravy 84 (100 g; 0,39 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se fenoxyacetylchl·oridem (73 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 9:1, čímž poskytne 73 mg (48 %) krystalů, teplota tání 120 až 121 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 392.

Analýza pro C19H25N3O4S:

Teorie (v %) : C 58,29; H 6,44; N 10,73.

Nalezeno (v %): C 58,49; H 6,22; N 10,45.

Příklad 269

N-2-[4-N-(4-Ethylbenzamido)fenyl}propyl-N,N-dimethylsulfamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 263, výchozí látkou je produkt z přípravy 84 (100 g; 0,39 mmol) a triethylamin (45 mg; 1,2 ekvivalentu) a upraví se 4-ethylbenzoylchloridem (80 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 2:1, čímž poskytne 87 mg (57 %) krystalů, teplota tání 131 až 133 °C.

444 ·

221 • ·«»· ·· · · · • 4 · 4 4 4 > 4 4 4 4

4 4 4 • 44444 44 «4 4 4 • · · · ·

4 4 4 «

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 44

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 390.

Analýza pro C20H27N3O3S:

Teorie (v %) : C 61,67; H 6,99; N 10,79.

Nalezeno (v %): C 61,49; H 6,79; N 10,97.

Příklad 270

N-2-[4-N-(Isonikotinylamido)fenyl3propyl-N,N-dimethylsulfamid

Sloučenina z názvu se připraví ve formě pevné látky podle způsobu uvedeného v příkladu 263, výchozí látkou je produkt z přípravy 84 (73 g; 0,29 mmol) a triethylamin (75 mg; 2,2 ekvivalentu) a upraví se isonikotinoylchloridem HCI (78 mg; 1,2 ekvivalentu). Výsledná pevná látka rekrystaluje z hexanu/ethylacetátu 2:1, čímž poskytne 70 mg (50 %) krystalů, teplota tání 156 až 157 °C.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 363.

Analýza pro C17H22N4O3S:

Teorie (v %): C 56,34; H 6,12; N 15,46.

Nalezeno (v %): C 56,62; H 5,80; N 15,17.

Příklad 271

N-2-(2-Thien-3-yl-5-thienyl)propyl-2-propansulfonamid

A. (2-Acetyl-5-thien-3-yl)thiofen: Roztok 1,45 g (7,10 mmol) 2-acetyl-5-bromthiofenu, 2,0 g (7,81 mmol) kyseliny thiofen-3-borité, 328 mg (0,28 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 1,47 g (10,6 mmol) uhličitanu draselného ve 32 ml dioxanu a 8 ml vody se při teplotě 90 °C zahřívá po dobu 3 dní. Přidá se solný roztok a třikrát se extrahuje ethylacetátem.

222

Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Chromatogra-fie (300 g silikagelu, 25% ethyacetát/hexan) odparku poskytne 1,10 g (74%) sloučeniny z názvu.

B. 2-[2-(Thien-3-yl)-5-thienyl]propylamin: K roztoku 1,1 g (5,3 mmol) látky připravené v kroku A a 1,05 g (5,35 mmol) tosylmethylisokyanidu v 18 ml DME o teplotě -15 °C se pomalu přidává horký roztok 1,07 g (9,54 mmol) terč.-butoxidu draselného v 5 ml terč.-butanolu. Směs se při teplotě -5 °C míchá po dobu 45 minut a při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidá se voda a třikrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu.

Surová látka se rozpustí v 15 ml diethyletheru a poté se přidá k suspenzi 218 mg (5,75 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 5 ml diethyletheru. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Přidá se Na₂SO₄ x 10H₂0 a směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 30 minut. Pevná látka se filtruje a organický roztok se odpaří ve vakuu. Chromatografie (150 g silikagelu, ethylacetát/hexan/methanol 10:10:1) odparku poskytne 250 mg (22 %) sloučeniny z názvu.

C. K roztoku 200 mg (0,89 mmol) látky připravené v kroku B v díchlormethanu (5 ml) o teplotě 0 °C se přidá triethylamin 0,15 ml (1,07 mmol) a následně isopropylsulfonylchlorid (0,12 ml; 1,07 mmol). Odstraní se ledová lázeň a roztok se se při teplotě místnosti míchá přes noc. Organický roztok se promývá IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solným roztokem, suší se síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (100 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 61 mg (21 %) sloučeniny z názvu.

Analýza pro C_;4H·. ,NO. S .:

Teorie (v %): C 51,03; H 5,81; N 4,25.

• · ···· 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999 • · · · « ».····· 3^0 * · ··»· 9 9 9 9

L/.S 999 99 9 9 9 *0 *7 9 9

Nalezeno (v %): C 51,30; H 5,81; N 4,25.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 329.

Příklad 272

N-2-(2-Thien-3-yl-4-thienyl)propyl-2-propansulfonamid

Připraví se jako v příkladu 271 za použití 4,38 g (21,31 mmol) 4-acetyl-2-bromthiofenu a 3 g (23,44 mmol) kyseliny thiofen-3-borité. Po třech krocích poskytne 421 mg (6 % celkový výtěžek).

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 329.

Příklad 273

N-2-(2-Thien-3-yl-5-pyridyl)propyl-2-propansulfonamid

A. 2-(2-thien-3-yl-5-pyridyl)propannitril: Roztok 960 mg (5,28 mmol) 5-acetyl-2-brompyridinu, 676 mg (5,28 mmol) kyseliny thiofen-3-borité, 222 mg (0,19 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 995 mg (7,2 mmol) uhličitanu draselného ve 13 ml dioxanu a 3 ml vody se při teplotě 90 °C zahřívá přes noc. Přidá se solný roztok a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. K roztoku surové látky a 475 mg (14,4 mmol) kyanidu lithného v 16 ml THF se při teplotě místnosti přidá 2,2 ml (14,4 mmol) nezředěného diethylkyanfosfonátu.

Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 30 minut. Přidá se voda a extrahuje se roztokem ethylacetátu/hexanu 1:1. Organický roztok se suší síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Surová látka se rozpustí v 10 ml THF a po kapkách se přidá roztok jodidu samaritého, který se připraví z 3,32 g (22,08 mmol) samaria a 3,89 g (13,8 mmol) 1,2-dijodethanu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny. Přidá se 2,5 N roztok kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje diethyletherem. Organická

224 fáze se promývá 1 N roztokem thiosíranu sodného. Organický roztok se suší síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (100 g silikagelu, 25% ethyacetát/hexan) odparku poskytne 225 mg (22 %) sloučeniny z názvu.

Β. K roztoku 214 mg (1 mmol) látky připravené v kroku A v 5 ml THF o teplotě místnosti se po kapkách přidá 0,11 ml 10molárního roztoku boran-methylsulfidového komplexu (1,1 mmol) v THF. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Poté se přidá 0,1 ml 10-molárního roztoku boran-methylsulfidového komplexu (1,1 mmol) v THF a směs se míchá přes noc. Přidá se nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (5 ml) a míchá se po dobu 10 minut. Roztok se odpaří ve vakuu. Surová látka se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C, přidá se triethylamin 0,44 ml (3,2 mmol) a následně isopropylsulfonyl-chlorid (0,14 ml; 1,2 mmol).

Odstraní se ledová lázeň a roztok se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solným roztokem, suší se síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (50 g silikagelu, 33% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 25 mg (7 %) sloučeniny z názvu. Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 324.

Příklad 274 (+)-N-2R-[4-(3-Thienyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

K roztoku 0,75 g (3,5 mmol) látky z přípravy 102 a 0,60 ml (3,8 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 10 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C se přidá 0,40 ml (3,5 mmol) 2-propansulfonylchloridu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 4 hodin a poté se promývá 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se jednou extrahuje 5 • tt··· ·· tttttttt ·· tttt tttttt tttt · ···· • tttttt ·· · ···· • · · · tt ······ c · · tttttttt tttttttt tttttttttte «· ·· o· ·· ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Rekrystalizaci z methylakoholu poskytnou 0,46 g (41 %) sloučeniny z názvu. Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂iNO₂S₂:

Teorie (v %): C 59,41; H 6,54; N 4,33.

Nalezeno (v %) : C 59, 69; H 6,68; N 4,42.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 324.

[a]_D ²⁰ = +42,55 ⁰ (c = 0,99; CHC1₃) .

Příklad 275 (+)-N-2S-[4-(3-Thienyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Podle způsobu uvedeného v příkladu 274 a za použití látky z příkladu 103 místo látky z příkladu 102 se dostane 0,45 g (39 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro Ci₆H₂iNO₂S₂:

Teorie (v %): C 59,41; H 6,54; N 4,33.

Nalezeno (v %): C 59,71; H 6,35; N 4,43.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 324.

[cd_D ²⁰ = -43, 98 ⁰ (c = 1,05; CHC1₃) .

Příklad 276 (+)-N-2R-[4-(3-Thienyl)fenyl]propyl-N',N'-dimethylsulfamid

K roztoku 0,1 g (0,46 mmol) látky z přípravy 102 a 0,07 ml (0,46 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 10 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C se přidá 0,05 ml (0,46 mmol) N,Ndimethylsulfamoylchloridu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 4 hodin a poté se promývá 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se jednou extrahuje 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (10 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan)

226 odparku poskytne 0,04 g (26 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C15H20N2O2S2:

Teorie (v %): C 55,53; H 6,21; N 8,63.

Nalezeno (v %) : C 55,39; H 6,08; N 8,50.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 325.

[oí]_d ²⁰ = +20, 75 ⁰ (c = 0,77; CHCl₃) .

Příklad 277 (-)-N-2S-[4-(3-Thienyl)fenyl]propyl-N',N'-dimethylsulfamid

Podle způsobu uvedeného v příkladu 276 a za použití látky z přikladu 103 místo látky z příkladu 102 se dostane 0,02 g (13 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C₁₅H2oN₂02S2:

Teorie (v %) : C 55, 53; H 6,21; N 8,63.

Nalezeno (v %): C 55,31; H 6,23; N 8,36.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M+l = 325.

[a]_D ²⁰ = -25, 81 ⁰ (c = 1,24; CHC1₃) .

Příklad 278 (τ)-N-2R-[4-(2-Pyridyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

A. (R)-2-[4-(2-Pyridyl)fenyl]-N-(terč.-butoxykarbonyl)propylamin: K roztoku 1,0 g (3,2 mmol) látky z přípravy 92 a 1,2 g (3,2 mmol) 2-(tri-n-butylstanan)pyridinu v 10 ml dioxanu se přidá 0,18 g (0,16 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Směs se při teplotě 100 °C zahřívá po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (150 g silikagelu, 25% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,87 g (85 %) sloučeniny z názvu.

Β. K roztoku 0,85 g (2,7 mmol) látky z příkladu 278A v 5 ml ethylacetátu se přidá 5 ml nasyceného roztoku kyseliny • •♦4 «00 e · • · • 9

227 chlorovodíkové v ethylacetátu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 3 hodin a poté se odpaří ve vakuu. Odparek se supenduje v 5 ml methylalkoholu, odpaří se ve vakuu a poté se rozpustí v 5 ml dichlormethanu. Ke směsi se přidá 1,2 ml (8,4 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K této směsi se přidá 0,30 ml (2,7 mmol) 2propansulfonylchloridu. Směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 4 hodin a poté se promývá 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové, oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se třikrát extrahuje 5 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Chromatografie (25 g silikagelu, 50% ethylacetát/hexan) odparku poskytne 0,49 g (57%) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H22N2O2S:

Teorie (v %): C 64,12; H 6,96; N 8,80.

Nalezeno (v %): C 64,22; H 6,71; N 8,82.

Hmotnostní spektrum: M+1 = 319.

[a]_D ²⁰ = +40 ⁰ (c = 1,0; CHC1₃) .

Příklad 279 (+)-N-2S-[4-(2-Pyridyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Podle způsobu uvedeného v příkladu 278 a použití látky z příkladu 99 místo látky z příkladu 92 se dostane 0,36 g (47 %) sloučeniny z názvu.

Analýza vypočítaná pro C17H22N2O2S:

Teorie (v %): C 64,12; H 6,96; N 8,80.

Nalezeno (v %): C 63,93; H 6,86; N 8,65.

Hmotnostní spektrum: M+1 = 319.

[a],/'¹ = -36 ⁰ (c = 1,0; CHC1J .

·· · · · ·

228 • · · · · • · · · · · t··· ·<·· ·· · ♦··♦ • · · · · ······ • · ···· ···· ta·· ··· ·· ·· ·· ·*

Příklad 280

N-2-[4-N-(Fenyloxylamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamid

Roztok látky z příkladu 222 (0,28 g; 0,79 mmol) v THF (5 ml) o teplotě -78 °C se upraví fenylmagnesiumbromidem (0,27 ml; 0,82 mmol). Reakční směs se trochu zahřeje, aby se rozpustila pevná látka. Po 1 hodině se při teplotě -78 °C přidá další fenylmagnesiumbromid (0,27 ml; 0,82 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakce se přeruší při teplotě -78 °C 10% chloridem amonným. Organická vrstva se extrahuje etherem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promývají solným roztokem (10 ml), suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se dále čistí mžikovou chromatografii (SiO₂, 30% EtOAc/hexany), čímž poskytne 0,31 g (46 %) žlutého oleje jako čistého produktu.

NMR je v souladu s předpokládanou strukturou sloučeniny z názvu.

Hmotnostní spektrum s desorpčním polem: M⁺ = 389,3.

Claims (27)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I)

   R¹-L-NHSO₂R² (I) ve kterém

   R¹ značí nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

   R² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R³R⁴N, ve kterém R³ a R⁴ každý nezávisle značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidilovou, morfolinovou, piperazinylovou, hexahydroazepinylovou nebo oktahydroazocinylovou skupinu; a

   L značí alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny (alkenylová část má 2 až 6 atomů uhlíku) a arylové skupiny nebo dvěma substituenty, které společně s atomem uhlíku nebo atom uhlíku, na který jsou vázány, tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku;

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku

   230 ··«·

   99 9999 • 9 pro potenciaci funkce glutamátového receptoru.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde R² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R³R⁴N, ve kterém R³ a R⁴ každý nezávisle značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinovou, piperazinylovou, hexahydroazepinylovou nebo oktahydroazo-cinylovou skupinu.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde L značí skupinu obecného vzorce ve kterém dva z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ značí atom vodíku a zbytek značí nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylovou skupinu (alkenylová část má 2 6 atomů uhlíku) nebo arylovou skupinu nebo společně s atomem uhlíku nebo atomy uhlíku, na které jsou navázány tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku.
4. 4. Použití podle nároku 3, kde R¹' a R' značí atom vodíku a

   R' a R'^f značí nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou

   231 • 4 4 4 4

   4 4 4 4 4 4 4

   4444 ·· · 4

   4 4444 4·4

   44 44 44 44 navázány tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku.
5. 5. Použití podle nároku 4, kde R⁸ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R⁵ a R⁸ společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány tvoří cyklopropylový kruh.
6. 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R² značí methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-methylpropyl, cyklohexyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, chlormethyl, ethenyl, prop-2-enyl, methoxyethyl, fenyl, 4-fluorfenyl nebo dimethylaminoskupinu.
7. 7. Použití podle nároku 6, kde R² značí ethyl, 2.propyl nebo dimethylaminoskupinu.
8. 8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R¹ značí naftylovou skupinu nebo fenylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými nezávisle z atomu halogenu; nitroskupiny; kyanoskupiny; hydroxyiminoskupiny; alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku;

   hydroxycykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; oxocykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO,

   COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, NR¹²COCOO, OCONR¹³, R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, pyrrolindinyl, tetrahydrofuryl, morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R^lu, R¹¹, R^lz a R¹ ’ každý nezávisle značí atom vodíku nebo ···♦ • ··

   232 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹² nebo R^1J společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; N-alkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); N-fenylalkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrothiazolyl; alkoxykarbonyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); alkoxykarbonyldimethyldihyrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu obecného vzorce R¹⁴-(L^a) n-X²-(I?) m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH nebo CH=CH, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenyl nebo heteroaromatickou skpinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyiminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, 4-(1,1dioxotetrahydro-1,2-thiazinylem), halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, kyanalkenylem (alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku), fenylem a (CH2)_ZX³R¹⁵, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR^lb, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR¹⁷, NR¹⁸CO, NHSO₂, NHS0_zNR¹⁷, NHCONH,

   OCONR¹⁹ nebo NR¹⁹COO, R^1b značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku) , halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu (alkoxylová i alkylová

   00 ····

   233

   0 · 0 0

   0 0 0 ·

   Φ 0 0 ·

   0 0 0 0

   00 00 část mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), Nalkoxykarbonyl-alkylsulfonylaminoalkyl (alkoxylová část a obě alkylové mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, kamforoyl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou (alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku) a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu.
9. 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R¹ značí naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými nezávisle z atomu halogenu; nitroskupiny; kyanoskupiny; alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;

   (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO, COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, OCONR¹³,

   R³ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹² a R^1J každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹-' nebo R^{1 !} společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo • · · · · • 4 4

   4 444

   234

   44 4 444 morfolinovou skupinu; thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu obecného vzorce R¹⁴(L^a) n-X²- (L^b) m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, S02, CO, CONH nebo NHCO, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, a (CH2)_zX³R¹⁵, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4,

   X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁶, CO, COO, OCO, CONR¹⁷, NR^ltíCO, OCONR¹⁹, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu.
10. 10. Použití podle nároku 8, vzorce _R ²⁰—<

    kde značí R¹ 2-naftyl nebo

    R .2 0

    N ti ttit

    4 99

    235

    9· * • 4 4 9 • 9 ·· ve kterém

    R²⁰ značí atom halogenu; nitroskupinu; kyanoskupinu;

    hydroxyiminoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; hydroxycykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; oxocykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO, COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, NR¹²COCOO nebo OCONR¹³,

    R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, pyrrolindinyl, tetrahydrofuryl, morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; N-alkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); N-fenylalkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrothiazolyl; alkoxykarbonyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); alkoxykarbonyldimethyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl·; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce R¹'¹-(L'^J) ,,-X²-(L^lj) kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, SO₂, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH-CONH nebo CH=CH, L' a L¹’ každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), jeden z n a m je 0 nebo 1 a

    236 • · · · • ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· druhý je O a R¹⁴ značí fenyl nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu; nitroskupinou; kyanoskupinou; hydroxyiminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; 4-(1,1dioxo-tetrahydro-1,2-thiazinylem); halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku; kyanalkenylem (alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku); fenylem; (CH2)ZX³R¹⁵, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR^lb, CO, CH(OH), C00, OCO, CONR¹⁷, NR¹⁸CO, NHSO2, NHSO₂NR¹⁷, NHCONH,

    OCONR¹⁹ nebo NR¹⁹COO, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu (alkoxylové i alkylová část mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), (Nalkoxy-karbonyl)alkylsulfonylaminoalkyl (alkoxylové část a obě alkylové mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, kamforoyl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a R^lb, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; a

    R²¹ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
11. 11. Použití podle nároku 9, kde R¹ značí 2-naftyl nebo skupinu obecného vzorce • · · • · · ·· 49 ve kterém

    R²⁰ značí atom halogenu; nitroskupinu; kyanoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO,

    COO, OCO, CONR^U, NR¹²CO nebo OCONR¹³, R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl;

    dihydropyranyl; tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl;

    tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce R¹⁴-(L^a) r,-X²(L^b)m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, SO₂, CO, CONH nebo NHCO, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu; nitroskupinou; kyanoskupinou; alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou «9 ···»

    238 ··*·· • · · • 9 • 9 9

    9 9 ·

    9 9 9

    9 9 9 9

    9« 99

    99 »9

    9 9 9 9

    9 · · ·

    9 9 9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 99 skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_ZX³R^{12 13 * 15}, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁶, CO, COO, OCO, CONR¹⁷, NR¹⁸CO, OCONR¹⁹, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; a

    R²¹ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
12. 12. Použití podle nároku 11, kde R¹ značí 2-naftyl, 4bromfenyl, 4-benzamidofenyl, 4-methylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-isobutylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-cyklopentylfenyl, 4-cyklohexylfenyl, 4-(2-hydroxymethylfenyl)fenyl, 4-(4-hydroxymethylfenyl)fenyl, 4-(2-furyl)fenyl, 4-(3-furyl)fenyl, 4-(2-thienyl)fenyl, 4-(3-thienyl)fenyl, 4-(pyrrolidin-l-yl)fenyl, 4-(piperidin-l-yl)fenyl, 3chlor-4-piperidin-l-ylfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-(2-fluorfenyl)fenyl, 4-(3-fluorfenyl)fenyl, 4-(2-formylfenyl)fenyl, 4(3-formylfenyl)fenyl, 4-(4-formylfenyl)fenyl, 4-(4-methylfenyl)fenyl nebo 4-(2-methoxyfenyl)fenyl.
13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I)

    R¹-L-NHSO₂R· (I) ve kterém

    R¹ značí nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou nebo

    I · · « »í · φ

    Φ «

    239 heteroaromatickou skupinu;

    R² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku) , fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R³R⁴N, ve kterém R³ a R⁴ každý nezávisle značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří azetidinylovou, pyrrolidynylovou, piperidínylovou, morfolinovou, piperazinylovou, hexahydroazepinylovou nebo oktahydroazocinylovou skupinu; a

    L znáči alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny (alkenylová část má 2 až 6 atomů uhlíku) a arylové skupiny nebo dvěma substituenty, které společně s atomem uhlíku nebo atom uhlíku, na který jsou vázány, tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu kognitivních poruch; neurodegenerativních onemocnění; demencí spojených se stářím; stářím navozeného zhoršení paměti; onemocnění pohybových; zvratových stavů navozených drogami; deprese; poruchy pozornosti; poruchy pozornosti a hyperaktivity; psychózy; kognitivní deficity spojené s psychózami; nebo drogami navozené psychózy.

    • ·· · φ

    φ · ·
14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) (I)

    240

    R¹-L-NHSO₂R² ve kterém

    R¹ značí nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu;

    R² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fluoraíkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu (alkoxylové část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R³R⁴N, ve kterém R³ a R⁴ každý nezávisle značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinovou, piperazinylovou, hexahydroazepinylovou nebo oktahydroazocinylovou skupinu; a

    L značí alkylenový řetězec se 2 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupiny (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny (alkenylová část má 2 až 6 atomů uhlíku) nebo arylové skupiny nebo dvěma substituenty, které společně s atomem uhlíku nebo atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro zlepšování paměti a schopnosti učení.

    241
15. 15. Sloučenina obecného vzorce (la)

    R⁸ R⁶ ι i ^Rl - c — c—ŇHSO2R² R⁵ R⁷ (la) ve kterém

    R¹ značí naftylovou skupinu nebo fenylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými nezávisle z atomu halogenu; nitroskupiny; kyanoskupiny; hydroxyiminoskupiny; alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; hydroxycykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; oxocykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO,

    COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, NR¹²COCOO nebo OCONR¹³, R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, pyrrolindinyl, tetrahydrofuryl, morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R^1<J, R¹¹, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; N-alkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); N-fenylalkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl;

    • ·

    242 dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydrothiazolyl; alkoxykarbonyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); alkoxykarbonyldimethyldihydrothiazolyl· (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce R¹⁴-(L^a) n-X²-(L^b) m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, S02, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH nebo CH=CH, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden znám je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenyl nebo heteroaromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyiminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, 4-(1,1-dioxotetrahydro-l,2thiazinylem), halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, kyanalkenylem (alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku), fenylem a (CH2)_ZX³R¹⁵, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4,

    X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁶, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR¹⁷, NR^1SCO, NHSO₂, NHSO₂NR¹⁷, NHCONH, OCONR¹⁹ nebo NR¹⁹COO, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu (alkoxylová i alkylová část mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), (N-alkoxykarbonyl)alkylsulfonylaminoalkyl (alkoxylová část a obě alkylové mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, kamforoyl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nesubstituovanou

    243 • 99 9 • 99

    9 · · · 9 · • 9 · · · *

    9 9 9 9 <9 9

    99 · 9 99 ·« nebo substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R^lb, R^1Z, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu.

    R² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, chloralkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R³R⁴N, ve kterém R³ a R⁴ každý nezávisle značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pyrrolidynyl, piperidinyl, morfolinovou skupinu, piperazinyl, hexahydroazepinylovou nebo oktahydroazocinylovou sklupinu; a buď jeden nebo dva z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku), alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylovou skupinu (alkenylová část má 2 6 atomů uhlíku) nebo arylovou skupinu, nebo dva z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ společně s atomem uhlíku nebo atomy uhlíky, na které jsou navázány tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku; a zbytek z R^J, R^c, R^z a R⁸ značí atom vodíku; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ale kromě N-(2,2-difenylethyl)methansulfonamidu a těch sloučenin obecného vzorce (I), kde R^z značí methyl; R'^J, R‘‘ a R⁸ značí atom vodíku; a (a) R¹ značí fenyl a R' značí methyl, butyl, fluormethyl, ·«

    244 difluormethyl, trifluormethyl, dimethylaminoskupinu nebo piperidinyl; nebo (b) R^l značí 4-chlorfenyl, 4-nitrofenyl nebo 3-methoxyfenyl a R značí methyl; nebo (c) R¹ značí 4-nitrofenyl a R² značí trifluormethyl.
16. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde

    R¹ značí naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými nezávisle z atomu halogenu; nitroskupiny; kyanoskupiny; alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO, COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, OCONR¹³,

    R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkínylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyi; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce R¹⁴-(Lb) ,,-X²- (L^h)r„, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, SO2, CO, CONH nebo NHCO, L'¹ a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenylovou skupinu, která je

    245

    4 · 4 4

    4 ·· • 4 ·· nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, a (CH₂)_ZX³R¹⁵, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4,

    X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁶, CO, COO, OCO, CONR¹⁷, NR¹⁸C0, OCONR¹⁹, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; a

    R² značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce R³R⁴N, ve kterém R³ a R⁴ každý nezávisle značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinovou skupinu, piperazinyl, hehydroazepinylovou nebo oktahydroazocinylovou skupinu.
17. 17. Sloučeninu podle nároku 15 nebo 16, kde R^b a R⁷ značí atom vodíku.
18. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde R⁵ a R⁸ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku.
19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde R” značí methyl nebo > · · · « » · »·· · • · ·

    246 ethyl nebo R¹ a R společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří cyklopropylový kruh.
20. 20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19, kde R¹ značí 2-naftyl nebo skupinu obecného vzorce ve kterém

    R^2u značí atom halogenu; nitroskupinu; kyanoskupinu; hydroxyiminoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; hydroxycykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; oxocykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; halogealkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁰, CO, COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, NR¹²COCOO, OCONR¹³, R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, pyrrolindinyl, tetrahydrofuryl, morfolinovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹' a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹·' nebo R¹' společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoři azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo

    4444

    4 44

    247 morfolinovou skupinu; N-alkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); N-fenylalkylpiperazinyl (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; dihydro-thiazolyl; alkoxykarbonyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); alkoxykarbonyldimethyldihydrothiazolyl (alkoxylová část má 1 až 4 atomy uhlíku); tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl;

    benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce R¹⁴-(L^a) n-X²(L^b)m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, S0₂, CO, CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH₂CONH nebo CH=CH, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenyl nebo heteroaromatickou skpinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu; nitroskupinou;

    kyanoskupinou; hydroxyiminoskupinou; alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; 4-(1,1-dioxotetrahydro-l, 2thiazinylem); halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku;

    kyanalkenylem (alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku); fenylem; (CH₂)_ZX³R¹⁵, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR^lb, CO, CH(OH), COO, OCO,

    CONR¹⁷, NR¹⁸CO, NHSO₂, NHSO₂NR¹⁷, NHCONH, OCONR¹⁹ nebo NR¹⁹COO, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu (alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku), halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu (alkoxylová i alkylová část mají 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu (obě alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku), (N-alkoxykarbonyl)alkylsulfonylaminoalkyl (alkoxylová část a obě alkylové mají 1 ·· ···«

    248 až 10 atomy uhlíku.

    až 4 atomy uhlíku) , alkenylovou skupinu se 3 uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, kamforoyl nebo aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R^lb, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; a

    R²¹ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
21. 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19, kde R¹ značí 2-naftyl nebo skupinu obecného vzorce ve kterém

    R²⁰ značí atom halogenu; nitroskupinu; kyanoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH₂)_yX¹R⁹, kde y je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X¹ značí atom kyslíku, atom síry, NR^W, CO, COO, OCO, CONR¹¹, NR¹²CO, OCONR¹³, R⁹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10

    249 • tttttt tttt · · · · ·· ·· • ♦ tt tt···· ··· tttt tt tttttttt ··· · ··· ·· · • tttttttt tttt·· • tttt ·· ·· ·· ·· atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, R¹¹, R¹² nebo R¹³ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; thienyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; pyrazolyl; imidazolyl; thiazolyl; pyridyl; pyridazinyl; pyrimidinyl; dihydrothienyl; dihydrofuryl; dihydrothiopyranyl; dihydropyranyl; tetrahydrothienyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrothiopyranyl; tetrahydropyranyl; indolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzimidazolyl; a skupinu vzorce R¹⁴-(L^a) n-X²-(L^b) m, kde X² značí vazbu, atom kyslíku, NH, atom síry, SO, SO2, CO, CONH nebo NHCO, L^a a L^b každý značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), jeden z n a m je 0 nebo 1 a druhý je 0 a R¹⁴ značí fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 atomy halogenu; nitroskupinou; kyanoskupinou; alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku; alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; alkinylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; halogenalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku; (CH2)_zX³R^lb, kde z značí 0 nebo celé číslo od 1 do 4, X³ značí atom kyslíku, atom síry, NR¹⁶, CO, COO, OCO, CONR¹⁷, NR¹⁸CO, OCONR¹⁹, R¹⁵ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R¹⁶, R¹', R¹⁸ a R¹⁹ každý nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R¹⁵ a R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ nebo R¹⁹ společně s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří azetinidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinovou skupinu; a

    R²¹ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

    ·· ·· • · · • ·♦*· ·♦ · ·· · · ♦ • ··· · · ·

    250
22. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde R¹ značí 2-naftyl, 4bromfenyl, 4-benzamidofenyl, 4-methylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-isobutylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-isoprop oxyfenyl, 4-cyklopentylfenyl, 4-cyklohexylfenyl, 4-[4-(hydroxy methyl)fenyl]fenyl, 4-[2-(hydroxymethyl)fenyl]fenyl, 4—(2— furyl)fenyl, 4-(3-furyl)fenyl, 4-(2-thienyl)fenyl, 4—(3— thienyl)fenyl, 4-(pyrrolidin-l-yl)fenyl, 4-(piperidin-l-yl)fenyl, 3-chlor-4-piperidin-l-ylfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 4-(2fluorfenyl)fenyl, 4-(3-fluorfenyl)fenyl, 4-(2-formylfenyl)fenyl, 4-(3-formylfenyl)fenyl, 4-(4-formylfenyl)fenyl, 4-(4methyl-fenyl)fenyl nebo 4-(2-methoxyfenyl)fenyl.
23. 23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 až 22, kde R² značí methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, 2-methylpropyl, cyklohexyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, chlormethyl, ethenyl, prop-2-enyl, methoxyethyl, fenyl, 4-fluorfenyl nebo dimethylaminoskupinu.
24. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde R² značí ethyl, 2-propyl nebo dimethylaminoskupinu.
25. 25. Sloučenina podle nároku 15, která je vybrána z:

    N-2-[4-(3-thienyl)fenylpropyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-(3-thienyl)fenylpropyldimethylsufamidu;

    N-2-(4-cyklopentylfenyl)propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-/4-(2-methansulfonamidoethyl)fenyl/fenyl]propyl-2propansulfonamidu;

    N-2-[4-(5-brom-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propyl-2propansulfonamidu;

    N-2-[4-/5-(2-methyl)tetrazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-(4-aminofenyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    • Φ φφφφ φφφφ φ

    φφφ φ

    251 φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ

    Ν-2-[4-/3-(5-(2-hydroxy)ethyl)isoxazolyl/fenyl]propyl-2propansulfonamidu;

    N-2-[4-/5-(3-brom)isoxazolyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-(2-pyridyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-/4-(2-(acetamido)ethyl)fenyl/fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-N-(benzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-N-(4-ethylbenzamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-N-(cyklobutylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-N-(5-isoxazolylkarboxamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-N-(6-chlornikotinylkarbamido)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu;

    N-2-[4-N-(pikonioylkarbamido)fenyl]propyl-2propansulfonamidu;

    N-2-[4-N-(benzamido)fenyl]propyldimethylsulfamid;

    N-2-(2-thien-3-yl-5-thienyl)propyl-2-propansulfonamid;

    (+)-N-2R-[4-(3-thienyl)fenyl]propyl-2-propansulfonamidu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
26. 26. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 15 až 25 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
27. 27. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 15 až 25 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) (II) ···· ·· ··« ·

    252 ·· · • ··· • · • · ··· ··· • · · • · · · • · · · ·· ·· se sloučeninou obecného vzorce (III)

    R²SO₂X (III) ve kterém

    X značí odštěpující se atom nebo skupinu, následovanou tam, je to nutné a/nebo požadované vytvořením farmaceuticky přijatelné soli.