CZ276799A3

CZ276799A3 - Způsob výroby 2,3- dihydroxypropylaminoderivátů

Info

Publication number: CZ276799A3
Application number: CZ19992767A
Authority: CZ
Inventors: David Redick Lane; Janis Vasilevskis
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1998-02-05
Filing date: 1998-02-05
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů zahrnuje reakční kroky: /i/ získání allylaminové sloučeniny, /ii/ epoxidace uvedené allylaminové sloučeninykzískání epoxypropylaminové sloučeniny, a/iii/ hydrolyzování uvedené epoxypropylaminové sloučeniny kzískání 2,3-dihydroxypropylaminové sloučeniny. Tento způsob může být použit kvýrobějednoduché 2,3- dihydroxypropylaminové sloučeniny,jakojeAPD, nebo komplexutakovýchjednoduchých sloučenin,jakojeBAPD /meziprodukt pn výrobě iohexolu/.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby iodovaných rentgenových kontrastních činidel, klíčových meziproduktů výroby takových kontrastních činidel a způsobu výroby uvedených meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Jodované organické sloučeniny, zejména trijodofenylové monomerní a dimerní sloučeniny, jsou již dlouho zavedeny a široce komerčně používány jako rentgenová kontrastní činidla.

Nejprve byly komerčně sloučeniny (například iobenzamát, ioglykamát, iothalamát, iocarmát, iopanoát, dostupnými metrizoát, iocetamát, iofendylát, ioglikát, ioserát, avšak v sloučeninami iontové iodipamid, iodamid, iodoxamát, iopronát, iotroxát, ioxaglát a ioxitalamát), pozdější době byly dominantními komerčními iodovanými rentgenovými kontrastními činidly neiontové sloučeniny (jako iohexol, iopamidol, iomeprol, iopentol, iopromid, iosimid, iotasul, iotrolan, ioversol, metrizamid a iodixanol), mající snížené vedlejší účinky a lze je podávat ve vysokých koncentracích parenterálně.

Neiontové sloučeniny čerpají svou nezbytnou rozpustnost ve vodě z přítomnosti neiontových solubilizačních skupin (jako je hydroxyalkylová skupina) ve svých molekulárních strukturách. Například tedy iohexol, iopentol a iodixanol mají monomerní a dimerní trijodofenylové struktury začleňující solubilizační hydroxyalkylové skupiny, což je znázorněno níže:

• ··· ····

Η

I

Η Η

I I

IODKANOL

Výroba takových sloučenin zahrnuje zavedení 2,3-dihydroxypropylaminové skupiny na karbonyly vázané v kruhu. Jak bylo popsáno Haavaldsenem a spoluautory v Acta Pharm. Suec. 20, 219-232 (1983), toho lze dosáhnout reakcí 3-amino-l,2-propandiolu (APD) s karboxylovou skupinou vázanou na kruh. Podobná reakce je diskutována v patentové přihlášce US-A-42509113 (Nyegaard and Co.).

ADP, 3-amino-l,2-propandiol byl tedy kritickou reagencií pro syntézu komercích 2,3-dihydroxypropylaminokarbonyltrijodofenylových rentgenových kontrastních činidel.

·· ···· .. ......

··· Σ.· ···· .· ···. . Ií ........

* ~ a · · · *

Hlavním problémem ovšem byla výroba APD s dostatečně vysokou čistotou (např. > 99,9 %). Jeden syntetický přístup k výrobě APD zahrnuje reakci glycidolu (1-hydroxy-2,3-epoxypropanu) s amoniakem. Tato reakce je nejen potenciálně explosivní, ale reakční produkt je směsí APD a 2-amino-l,3-propandiolu. Vyčištění reakčního produktu vyžaduje velmi obtížnou destilací, neboť rozdíl mezi body varu těchto dvou aminodiolů je velmi malý.

Jiným možným přístupem byla epoxidace allylchloridu, hydrolýza k vytvoření l-chloro-2,3-propandiolu a nahrazení chlóru amoniakem k získání APD. Ovšem použité bazické podmínky mohou vést k opětovnému vytvoření epoxidu, kdy reakcí s amoniakem vznikají některé z nežádoucích 2-aminových produktů. Proto je k získání APD o vysoké čistotě opět nezbytná obtížná destilace.

Další přístup se zcela vyhýbal použití epoxidů a použil generování diolové skupiny přímo z allylové skupiny oxidací s oxidem osmičelým (viz US-A-5191119; Cook Imaging). Tento přístup ovšem zahrnuje použití nejen oxidu osmičelého, ale i isoftaloylchloridu jako meziproduktu. Syntéza isoftaloylchloridu je reakcí nepřátelskou k životnímu prostředí a použití vysoce jedovatého oxidu osmičelého v jednom z konečných výrobních kroků produktu, který má být injikován pacientům, je nepřijatelné.

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu nyní zjistili, že 2,3-dihydroxypropylaminové sloučeniny (jako je APD) mohou být vyráběny bez kontaminace 2-aminovými produkty epoxidací allylaminu s • · · · · · ·· ·* > · · « » · · <

·· · ··«

- 4 následnou hydrolýzou. Nadto mohou být epoxidace a hydrolytická reakce prováděny na allylaminokarbonylfenylové sloučenině, což činí ve výrobě kontrastních činidel, jako je iohexol, použití APD zcela zbytečným.

Z jednoho hlediska tedy vynález poskytuje způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminové sloučeniny, kdy uvedený způsob zahrnuje reakční kroky:

(i) získání allylaminové sloučeniny;

(ii) epoxidace uvedené allylaminové sloučeniny k získání epoxypropylaminové sloučeniny; a (iii) hydrolyzování uvedené epoxypropylaminové sloučeniny k získání 2,3-dihydroxypropylaminové sloučeniny.

Nejjednodušeji může způsob podle vynálezu vykazovat allylamid jako allylamidovou výchozí sloučeninu pro krok (i) a APD jako 2,3-dihydroxypropylaminový produkt kroku (iii).

Ke zvýšení reakčních rychlostí nebo výtěžků v průběhu reakce může být žádoucí zvolit jako allylaminovou výchozí sloučeninu N-substituovanou nebo N,N-disubstituovanou sloučeninu, přičemž substituenty se volí ke snížení schopnosti dusíku působit jako donor elektronu. Allylaminová výchozí sloučenina bude mít s výhodou jeden nebo dva N-acylové substituenty. Takové substituenty mohou být malé (např. skupiny obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů) nebo velké (např. skupiny obsahující nejvýše 50 uhlíkových atomů) a mohou být odstraněny v kroku hydrolýzy (iii) anebo mohou být ponechány zbývat v 2,3-dihydroxypropylaminovém produktu kroku (iii).

• ·

	• · » w w ^w • · · • · ·· • · • · • ·· · ♦·· - 5 -	·· « · · · · ; • · · · · · · _# · · ·♦ ··· ··· • · · · · ··· ·· ·· ♦·
Příklady	vhodných acylových	skupin zahrnují
alkylkarbonylové,	arylkarbonylové,	aralkylkarbonylové,

alkarylkarbonylové a arylalkylarylkarbonylové skupiny, u nichž veškeré alkylové nebo alkyienové struktury mohou být tvořeny rovným nebo větveným řetězcem a u alkylových nebo alkylenových struktur mohou být veškeré uhlíkové atomy základního řetězce (páteře), nesousedící s acylkarbonylem, nahrazeny dusíkovými nebo kyslíkovými atomy anebo substituovány oxoskupinou, hydroxyskupinou nebo jinými skupinami, a u nichž jsou samotné arylové skupiny volitelně substituovány, například nitroskupinou, halovou (např. jodo-) skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou a N-alkyl-acylaminoskupinou. Arylovými skupinami budou s výhodou karbocyklické skupiny s 6 až 10 atomy v kruhu a alkylové, alkyienové, alkenylové skupiny a acylamínoskupiny budou s výhodou obsahovat nejvýše 6 uhlíkových atomů; např. se bude jednat o methyl, ethyl, propyl allyl, vinyl, acetamidovou skupinu a podobně.

Takové acylové skupiny budou tedy obsahovat struktury, které jsou přítomné v rentgenových kontrastních činidlech jako je iohexol nebo v meziproduktech takových činidel (např. pre-jodované sloučeniny).

Upřednostňované výchozí materiály pro krok (i) způsobu podle vynálezu zahrnují N, N-bisacylallylaminy (například Ν,Ν-bisacetylallylamin) a 1,3-bis(allyaminokarbonyl)benzeny (například 1,3-bis(allyaminokarbonyl)-5-nitrobenzen a 1,3-bis(allyaminokarbonyl)-2,4,6-trijodo-5-nitrobenzen). N,N-bisacetylallylamin může být připraven například působením acetanhydridu na allyamin, zatímco 1,3-bis(allyaminokar• · ·

- 6 bonyl)benzeny mohou být připraveny například reakcí alkylaminu s diesterem kyseliny isoftalové, např. methylesterem.

Jako příklad tedy reakční schémata 1 a 2 uvedená níže ilustrují použití způsobu podle vynálezu k výrobě jednoduchých struktur jako je APD a komplexnějších struktur jako je bis(amid-l-propan-2,3-diol) kyseliny 5-nitro-isoftalové (BAPD), klíčový meziprodukt při výrobě iohexolu. BAPD je ve skutečnosti meziprodukt běžně vyráběný reakcí APD s kyselinou 5-nitro-isoftalovou nebo s jejím dimethylesterem.

99

0

Schéma 1

9 0099

0 9 0 99

0 9 0 (APD)

Oxidace allylové skupiny se může ve způsobu podle vynálezu provádět s řadou oxidačních a/nebo katalytických systémů. K vhodným oxidačním činidlům patří vzduch, kyslík, peroxid vodíku, chloristan a organické peroxidy jako kyselina metachloroperbenzoová. Oxidanty jako vzduch, kyslík a peroxid vodíku se mohou použít k místnímu (ín šitu) generování účinnějších typů oxidačních činidel, tak například směs peroxidu vodíku a kyseliny octové bude vytvářet oxidační činidlo kyselinu peroctovou. Jako katalyzátoru lze tam, kde se používá, použít velké množství kovů a jejich sloučenin (například oxidy, komplexy a podobně). Příklady vhodných katalytických kovů zahrnují Ti, V, Mn, Fe, Co, Mo, Ru, Rh, W, Re a Os (ačkoli 0s0₄ a RuO₄ by neměly být používány) . Pro příklady katalytických systémů lze odkázat na tyto práce: Venturello se spol., J. Org. Chem. 53, 1553-1557, 1988; Venturello se spol., Synthesis, Communications 295-297, Apríl 1989; Palocki, JACS 116, 9333-9334, 1994; a Bernadou, JACS 116, 9375-9376, 1994. Volba katalyzátoru bude záviset do značné míry na tom, zda má být jako kontrastní činidlo použit samotný diolaminový produkt, nebo zda je pouze pozdějším meziproduktem pro vznik kontrastního činidla. V takových případech by mělo být použití vysoce toxických katalyzátorů vyloučené.

Epoxypropylaminokarbonyl-fenylové sloučeniny, které mají být vyráběny za použití způsobu podle vynálezu, jako například sloučenina BAAE, jsou samy o sobě nové a představují další aspekt vynálezu. Podobně i produkt 5-NIPDA je nový a vytváří další aspekt vynálezu.

Tam kde je zamýšleným produktem způsobu podle vynálezu APD, může být za použití např. katalyzátorů jako 0s0₄ a RuO₄provedena přímá 2,3-dihydroxylace allylaminové výchozí sloučeniny (např. allylaminu, N-acetylallylaminu či Ν,Ν-bis-acetylallylaminu), i když se jedná o malou molekulu, kterou lze snadno získat z výchozího materiálu a • ·

- 9 znečišťujícího katalyzátoru destilací. Z hlediska dalšího aspektu vynález poskytuje způsob výroby APD, přičemž uvedený způsob zahrnuje 2,3-dihydroxylaci volitelně N-acetylovaného nebo Ν,Ν-bisacetylovaného allylaminu a pokud je to vyžadováno, hydrolyzaci N-acyl- nebo N,N-bisacyl-2,3-dihydroxypropylaminového reakčního produktu.

Ve způsobu podle vynálezu může být krok hydrolýzy, krok (iii) , prováděn za použití konvenčních hydrolyzačních technik, napříkld kyselé katalýzy. Hydrolyzační podmínky mohou být zvoleny k odstranění nebo vynechání jakéhokoli acylového substituentu na dusíku epoxypropylaminu.

Pro výrobu 2,3-hydroxypropylaminových rentgenových kontrastních činidel, zejména pak neiontových kontrastních činidel obsahujících 1-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodofenylovou strukturní složku, jako je iohexol, iopentol a iodixanol, může způsob podle vynálezu zahrnovat jeden nebo více z následujících výrobních kroků:

(iv) jodování 2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl-fenylové sloučeniny;

(v) konverzi substituentu fenylové skupiny 2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl-fenylové sloučeniny na solubilizační skupinu, například hydroxylovanou a/nebo alkoxylovanou skupinu, například alkylaminokarbonylovou nebo alkylkarbonylaminovou skupinu (podle volby nesoucí N-acylový substituent, např. CH₃CO); a (vi) spojení dvou 2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl-fenylových sloučenin k vytvoření dimerní sloučeniny.

• 9 9999 • 9 9 999 • 9 ·

• 9·· ···

• 9 9 9 • 9 9 ·

9 9 ·

999 999 *

99

- 10 Jak tedy bylo popsáno Haavaldsenem (výše) , kontrastní činidla mohou být vhodně vyráběna podle postupu jako je ten následující:

neiontová výrobního

(3) (4)

kde se krok jodování (D) vypouští, pokud byla jodace uskutečněna dříve, například před vytvořením výchozí sloučeniny diesteru kyseliny 5-nitroisoftalové (1), nebo byla jodace provedena před kroky (A), (B) či (C) . [Haavaldsen (výše) navrhoval jodaci před krokem (C).] Skupiny R ve výše uvedeném schématu nejsou diferencovány. Zvolené specifické skupiny by nepochybně závisely na požadovaném konečném produktu. V případě použití způsobu podle vynálezu k výrobě • 4

4

9999

9 9

999

iohexolu bude tedy krok (A) vhodně zahrnovat reakci 5-NIPDE s allylaminem k vytvoření 5-NIPDA, epoxidaci na BAAE a hydrolýzu k vytvoření BAPD. Tato sloučenina se následně redukuje, acetyluje, N-hydroxyalkyluje a joduje.

Uváděné patenty a další odkazy jsou zde začleněny jako reference.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní popsán s poukazem na následující příklady, které ho však neomezují. Výchozí sloučeniny, meziprodukty a koncové produkty byly analyzovány pomocí HPLC (vysoce účinné kapalinové chromatografie) a ¹³C NMR (nukleární magnetické rezonance za použití ¹³C) . Použitý systém HPLC se opíral o absorpci při 240 nm (v této oblasti absorbuje benzenové jádro). Systémem HPLC byl celoskleněný Dionex; použitým sloupcem byl Supercosil LC-18 DB; eluent tvořil 72% methanol, 6,0 mmol.l^-1 disulfát tetrabutylamonia a 4,0 mmol.l^-1 hydroxid sodný. Rychlost toku činila 1,0 ml/min a objem vzorku byl 25 μΐ; UV detektor byl používán při vlnové délce 240 nm. Retenční časy při HPLC, uváděné v minutách, jsou uvedeny níže v Tabulce 1.

Tabulka 1 bis(amid-l-propan-2,3-diol) 5-nitroisoftalové kyseliny (BAPD) I 2,87

N-(propan-2,3-diol)-benzamid 2,87 bis(amid-l-propan-2,3-diol) 5-nitroisoftalové kyseliny (BAPD) II

2, 98 • 4

- 12 44 4444 • 4 • 444 «4 44 ♦ · • 4

4··· 444

444 ··

4 4

4

4 44 bis(allylamid-epoxid) 5-nitroisoftalové kyseliny (BAAE) epoxid N-allylbenzamidu kyselina 5-nitroisoftalová epoxid l-allylamid-3-allylamidu kyseliny 5-nitroisoftalové

N-allylbenzamid bis(allylamid) kyseliny 5-nitroisoftalové (5-NIPDA) kyselina m-chloroperbenzoová kyselina m-chlorobenzoová

3,12

3,30

3,40

3,48

3,58

4, 05

4,50 dimethylester kyseliny 5-nitroisoftalové (5-NIPDE) 6,25

Je třeba poznamenat, že (a) retenční doby se prodlužují, pokud není použit čerstvě připravený eluent a (b) že BAPD poskytuje dvě maxima (píky).

Níže uvedená Tabulka 2 udává stanovení maxima (píku) ^1jC u derivátů kyseliny 5-nitroisoftalové, a sice 5-NIPDA, BAAE a BAPD:

O

00·· • · 0

000 0 0 · · 0000 000

00 0 0 0 ·

	5-NIPDA	BAAE	BAPD
E	163, 6	164, 0	166, 5
D	147, 9	148	148
A	134,8	135, 1	135, 6
B	132,3	130, 7	132, 1
C	124, 2	124	125
F	41, 8	41,0	43,1
G	136, 0	44,7	63, 9
H	115, 7	49, 8	70, 8

Příklad 1

N-allylbenzamid (NAB) Monomer-Polymer Laboratories jako 99,5%. Chromatografie zvýšila čistotu byl získán od firmy Jeho čistota byla stanovena využívající chloroformu a NAB na 99,9%. Na 1,05 g silikagelu vyčištěného NAB bylo působeno roztokem 2,14 g kyseliny m-chloroperbenzoové (MCPBA) v 15 ml tetrahydrofuranu (THF). Po 64 hodinách při laboratorní teplotě ukázalo stanovení pomocí HPLC, že žádná MCPBA nezbývá. Konverse byla 89,7% s 15,8% selektivitou vůči BAPD a 78,7% selektivitou vůči epoxidu N-allylbenzamidu.

Příklad 2 (srovnávací)

K 60 ml vroucího methanolu bylo přidáno 23,9 g dimethylesteru kyseliny 5 - nitroisoftalové a následně 21,84 g l-aminopropan-2,3-diolu (APD). Vytvořila se bílá pevná látka. Po přidání dalších 100 ml methanolu byla směs zahřívána celý víkend. Bílý produkt byl poté z horkého roztoku zfiltrován, promyt malým množstvím methanolu a vysušen ve vakuové peci. Výtěžek isolovaného

- 14 • tt tttttttt • · · tt tttttt • · · • · • tttttt tttttt • tttt bis(amid-l-propan-2,3-diolu) kyseliny 5-nitroisoftalové (BAPD) činil 19,5 g. Identifikován byl technikou ¹H a ¹³C NMR.

Příklad 3 gramů dimethylesteru kyseliny 5-nitroisoftalové (5-NIPDE) bylo rozpuštěno v 75 ml methanolu a 100 ml allylaminu. Roztok byl zahříván pod dusíkovou atmosférou při refluxu přibližně po dobu 10 hodin. Tenkovrstevná chromatografie (TLC) ukázala, že konverse byla úplná. Poté byl přidán přibližně 1 1 směsi ethanolu a vody (smísené v poměru 1:1). Roztok byl zahříván a projasnil se při 59°C. Poté bylo přidáno menší množství vody a teplota byla zvýšena na 75°C. Roztok byl následně ponechán za stálého míchání pomalu vychladnout na laboratorní teplotu. Produkt byl zfiltrován a vysušen ve vakuové pecí při 50°C. Pak byl produkt rozpuštěn v horkém ethanolu a pomalu ochlazen na 4°C. Filtrací a opakovaným sušením bylo získáno 47,82 g produktu (79% výtěžek). Ze zbylých filtrátů může být snadno získáno další množství produktu (druhý výtěžek; celkový výtěžek je pak 94%). Získaná látka byla identifikována pomocí HPLC, NMR a MS (hmotnostní spektrometrie) jako bis(allylamid) kyseliny 5-nitroisoftalové (5-NIPDA).

Příklad 4

1,27 g 5-NIPDA bylo rozpuštěno v 15 ml THF. U kyseliny chloroperbenzoové (MCPBA) byl stanoven zůstatek 57 % její peroxidové aktivity. Přidáno bylo 3,09 g této látky, což představovalo 1,16 násobný přebytek peroxidu vzhledem k allylovým substituentům. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě a HPLC prokázala 80% konverzi během asi 6 hodin. Reakce byla ponechána probíhat přes noc. Poté byla • · ·· 0900 · · • ··· • ♦ * • · • 909 ··· ·· • · · 9 · · · «·· 999 • · »9 ··

- 15 konverse na diepoxid (BAAE) úplná. Postup zahrnoval i přidání methylenchloridu a vody s obsahem karbonátu nebo bikarbonátu sodného. Organické frakce byly spojeny. Odstranění rozpouštědla přineslo 0,80 g sklovité hmoty. HPLC prokázala čistotu vzorku ve výši 73%. Hmotnostní spektrografie ukázala maximum (pík) odpovídající adici dvou kyslíků, odpovídajících bisallylepoxidu (BAAE), což dále potvrdila ¹³C NMR (49,8; 44,7 ppm).

Příklad 5

347 mg BAAE bylo rozpuštěno ve 3 ml THF. Roztok byl poté rozdělen do dvou částí. K jedné části bylo přidáno katalytické množství HC1, zatímco ke druhé části bylo přidáno katalytické množství NaOH. Oba roztoky vykázaly hydrolýzu na bis-díol (BAPD), což bylo stanoveno pomocí HPLC a srovnáním s autentickou látkou, připravenou syntézou podle dřívějšího způsobu (Příklad 2) .

Příklad 6

1,0 g NIPDA byl rozpuštěn ve 20 ml ledové kyseliny octové. Poté byl přidán 1 ml 30% peroxidu vodíku a reakční směs byla zahřívána na 88°C. Po třech hodinách ukázala analýza pomocí HPLC 9% konversi s 80% selektivitou vzhledem k diolu (BAPD). Voda v peroxidu vedla k epoxidové hydrolýze a k 8% hydrolýze 5-NIPDA na kyselinu 5-nitroisoftalovou. Epoxidace pokračovala přes místní (ín šitu) generování acetylperoxidu z peroxidu vodíku a kyseliny octové.

Zastupuje:

Claims

- 16 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje reakční kroky:

(i) získání N-acyl- nebo N,N-bisacyl-allylaminové sloučeniny;

(ii) epoxidace uvedené allylaminové sloučeniny k získání N-acyl- nebo N,N-bisacyl-epoxypropylaminové sloučeniny; a (iii) hydrolyzování uvedené epoxypropylaminové sloučeniny k získání 2,3-dihydroxypropylaminové sloučeniny.
2. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená allyaminová sloučenina má vzorec

CH₂=CH-CH₂N(H)_n(R¹) ₂__n , kde n je nula nebo 1 a R¹ je acylová skupina obsahující nejvýše 50 uhlíkových atomů.
3. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle nároku 2, vyznačující se t i m , ze R je acetyl.
4. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle nároku 2, vyznačující se tím, že njela R¹ je benzoylová skupina.
5. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená allylaminová sloučenina je (bis) allylamid kyseliny 5-nitroisoftalové.
6. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že acylová skupina je jodem substituovaná arylkarbonylová skupina.
7. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden z následujících kroků:

(iv) jodování 2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl-fenylová sloučeniny;

(v) konverzi substituentu fenylová skupiny 2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl-fenylové sloučeniny na solubilizačni skupinu; a (vi) spojení dvou 2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl-fenylových sloučenin k vytvoření dimerní sloučeniny.
8. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedená allylaminová sloučenina je (bis)allylamid kyseliny 5-nitroisoftalové a kroky (iv) a (v) se provádějí k získání iohexolu.
9. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se epoxidace v kroku (ii) provádí za použití oxidační látky.
10. Způsob výroby 2,3-dihydroxypropylaminoderivátů podle

4 « • ·

9 9 • « ·· ·

9 9 t t

9 9 9

9 9 9 nároku 1, vyznačující se tím, že se epoxidace v kroku (ii) provádí za použití katalytické oxidace.
11. N-acyl- nebo N,N-bisacyl-allylamin.
12. Sloučenina podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m , že se jedná o N-acetyl- nebo N, N-bisacetyl-allylamin.
13. Sloučenina podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jedná o 1,3 - bis(allylaminokarbonyl)benzen.
14. Sloučenina podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m , že se jedná o bis (allylamid) kyseliny 5-nitroisoftalové.
15. Sloučenina podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že se jedná o 1,3-bis(allylaminokarbonyl)-2,4, 6-trijodo-5-nitrobenzen.
16. N-acetyl- nebo N,N-bisacetyl-allylaminový epoxid a epoxidy sloučenin podle nároků 14 a 15.