CZ278417B6 - Polymeric medicament with cytostatic and anti-viral activity and process for preparing thereof - Google Patents
Polymeric medicament with cytostatic and anti-viral activity and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278417B6 CZ278417B6 CS885957A CS595788A CZ278417B6 CZ 278417 B6 CZ278417 B6 CZ 278417B6 CS 885957 A CS885957 A CS 885957A CS 595788 A CS595788 A CS 595788A CZ 278417 B6 CZ278417 B6 CZ 278417B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymeric
- diaminoanthraquinone
- chain
- uronic
- derivative
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title claims description 19
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims description 19
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- FBMQNRKSAWNXBT-UHFFFAOYSA-N 1,4-diaminoanthracene-9,10-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(N)=CC=C2N FBMQNRKSAWNXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- -1 saccharide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical class [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N L-idopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017840 NH 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000921780 Solanum tuberosum Cysteine synthase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000001000 anthraquinone dye Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- MGWYLLDHLQLFAI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfurochloridic acid Chemical compound CN(C)C=O.OS(Cl)(=O)=O MGWYLLDHLQLFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229910052718 tin Chemical class 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Název vynálezu:
Polymerní léčivo s cytostatickým a antiviróznún účinkem a způsob jeho přípravy (57) Anotace:
Polymerní léčivo je tvořeno farmakologicky účinným derivátem 1,4-diaminoanthrachinonu, vzorce I, kde Ri a R2 mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo Ci až C4 alkyl, případně substituovaný hydroxylem, X a Y mohou být stejné nebo různé a znamenají vodík, chlor nebo hydroxyl, který je vázán chemisorpcí na uronový řetězec polymerního nebo oligomemího sacharidu. lonogenní skupiny řetězce mohou být farmakologicky účinným derivátem 1,4-diaminoanthrachinonu saturovány zčásti nebo zcela, ^otnostní poměr mezi účinnou složkou a složkou sacharidovou je 1:5 až 1:100.
Vynález se týká polymemího léčiva s cytostatickým a antivirózním účinkem, obsahujícího jako účinnou složku deriváty 1,4-diaminoanthrachinonu, které jsou vázány chemisorpcí na uronový řetězec polysacharidu nebo oligosacharidu.
Účinnost léčby nádorů byla v posledních letech značně zvýšena objevem nových účinných cytostatik, zejména biologicky aktivních komplexů platiny a antibiotických antracyklínových sloučenin, což umožnilo zvýšení účinků chemoterapie a její širší aplikace. Základním předpokladem cytostatického účinku každé aplikované látky je její optimální koncentrace v cílové tkáni. Je známo, že nízkomolekulární cytostatika jsou v organismu rychle metabolizována a vylučována s relativně krátkými hodnotami poločasů. Snadno pronikají buněčnými membránami náhodnou difúzí jak do zdravých, tak i do nádorových buněk. Proto lze většinou zajistit jen krátkodobý účinek cytostatika na poměrně malou frakci nádorové populace. Protože účinná koncentrace léčiva v cílové tkáni rychle klesá, je nutno v přiměřených časových intervalech aplikaci opakovat, čímž vzrůstá celkové zatížení organismu. Mnohdy se však účinná koncentrace cytostatika v cílové tkáni blíží hodnotě systémové toxické dávky, protože většinou dochází k zaplavení celého organismu léčivem. I když lze v některých případech tyto vysoké koncentrace cytostatik použít, vyžaduje to současně podávání antidota. Snahou je tedy maximální zvýšení účinku v cílové nádorové tkáni a zároveň snížení účinku aplikovaného léčiva ve tkáních zdravých. V některých případech lze dosáhnout i úpravou léčebného režimu, aby docházelo k podstatnému zvýšení koncentrace léčiva v nádorové tkáni a zároveň se omezilo zasažení tkání zdravých, např. se používá metoda intraarteriální aplikace cytostatik do nádorové tepny, nebo se účinná látka aplikuje do regionálních oblastí, např. intrathekálně nebo intraperitoneálně u ascitických nádorů, kdy lze zvýšit místní koncentraci cytostatika až stokrát v poměru k plasmatické koncentraci, ale tyto metody jsou vhodné právě pouze pro speciální případy.
Snaha o zvýšení terapeutického indexu a zvýšení koncentrace v cílové tkáni vedla k omezování prostupu nízkomolekulárního cytostatika biologickými membránami tím, že tyto bioaktivní molekuly byly vázány na řetězce polymeru, čímž lze zamezit neřízené difúzi, a takovéto polymerní léčivo je pak zachyceno příslušnou buňkou pomocí pinocytózy. K uvolňování aktivní složky dochází enzymatickým odbouráváním v příslušném kompartmentu. Pokud se léčivo z polymerní matrice uvolňuje difúzí (např. dle Higuschiho vztahu), znamená to, že účinná bioaktivní molekula není.vázána na polymer kovalentní vazbou. V případě elektrovalentní vazby může být vytěsněno z polymeru látkou, mající vyšší chemisorpční afinitu k ionogennímu polymeru.
Jsou známy postupy, kdy je účinná látka pouze fixována v polymerní 'íťované nebo nesíťované matrici bez vlastní vazby na polymer. Např. l-(2-chlorethyl)-3-cyklohexyl-l-močovina (CCNU) byla fixována do matrice albuminu síťované chloridem kyseliny (Actualité de chimie térapeutique 1985, 12, 141 - 67) nebo např. cisdiamindichlorplatnatý komplex (DDP) byl fixován do matrice etylcelulózy (Br.J.Cancer 1986, 53 , 369 - 75). Nevýhodou těchto postupů je použití nevstřebatelných nebo částečně vstřebatelných polymerů a zejména pak zanášení síťovacích látek, ať již chloridů kyselin nebo aldehydů apod., jejichž zbytky se z produktů jen
-1CZ 278417 B6 obtížně odstraňují' a mohou být příčinou negativní reakce organismu na polymerní léčivo. Jsou studovány možnosti vazby cytostatik na liposomy, takto připravená léčiva však doposud v praxi poskytla pouze málo přesvědčivé výsledky. V současnosti je prověřována schopnost tzv. induktorů tvorby interferonů plnit funkci nosičů aktivních substancí.
Soubor účinných látek byl v poslední době rozšířen o skupinu léčiv s výraznými cytostatickými a antivirózními účinky, podobných antibiotickým tetracyklinům, která jsou však připravována syntetickou cestou. U těchto derivátů 1,4-diaminoanthrachinonu, které jsou příbuzné anthrachinonovým barvivům, je zachována schopnost barviv pevně se fixovat na vhodném typu povrchu. U těchto přípravků ve srovnání s antibiotickými cytostatiky vystačí nižší terapeutické dávky, jsou potlačeny některé vedlejší účinky a účinné látky jsou dobře dostupné syntetickou cestou. Vykazují dále účinnější inhibici syntézy DNA i RNA, rychleji se vážou ve tkáních a vykazují u experimentálních nádorů vyšší protinádorovou účinnost. V některých případech byla zaznamenána nižší kardiotoxicita. Nicméně i tyto relativně nízkomolekulární látky jsou ještě poměrně rychlo v organismu desaktivovány a vylučovány zejména játry, proto i v těchto případech je snaha o jejich fixování na polymer. Byla popsána syntéza polymerního léčiva, jehož aktivní složka, derivát 1,4-diaminoanthrachinonu, je vázána na syntetickou DNA, tj. polyriboinosito polyribocytidylovou kyselinu (Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1987, 20 : : 81-82). Nevýhodou kombinace jsou ovšem známé poměrně rozsáhlé negativní účinky uvedeného polymeru na organismus, které se projevily při klinických zkouškách, i když na druhé straně je schopen např. zvyšovat fagocytární schopnosti buněk a již při končentracích 10 g.kg“1 vykazuje účinky jako induktor tvorby interferonu. (B.Melichar: Chemická · léčiva, Avicenum, Praha 1987, str. 728).
Nyní bylo zjištěno, že skupina cytostatik na bázi 1,4-diaminoanthrachinonu, která si zachovala některé vlastnosti barviv, má vysokou afinitu k polysacharidům ionogenního typu, které jsou budí přírodního nebo syntetického způsobu, ale jsou vždy kompatibilní s organismem a v organismu odbouratelné.
Polymerní léčivo s cytostatickými a antivorózními účinky podle tohoto vynálezu je tvořeno farmakologicky účinným derivátem
1,4-diaminoanthrachinonu obecného vzorce I
-2CZ 278417 B6 kde R-l a R2 mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkyl s počtem uhlíků 1- 4 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který může být substituován skupinou hydroxylovou. Substituenty X a Y mohou být stejné nebo různé a představuji atom vodíku, chloru nebo skupinu hydroxylovou. Tento derivát 1,4-diaminoanthrachinonu je vázán chemisorpcí na uronový řetězec polymerního nebo oligomerního sacharidu. Jeho jednotlivé pyranozové jednotky jsou vzájemně vázány 1,4- nebo 1,3- glykozidickými vazbami nebo střídavě 1,4- a 1,3- s možností větvení v polohách 1,6, přičemž volné hydroxylové skupiny sacharidového řetězce mohou být zcela nebo zčásti substituovány skupinami -OSO3-H, -NHSO3H, -NH2, -NHCOCH3, -COOH, obsah uronových karboxylových skupin leží v rozmezí 1— 25,5 % hmotnostních a molární hmotnost sacharidového derivátu činí 700 - 5.10^ D, s výhodu 700 - 10$ D. Ionogenní skupiny řetězce mohou být farmakologicky účinnými deriváty
1,4-diaminoanthrachinonu vzorce I saturovány zcela nebo zčásti. Hmotnostní poměr účinné složky a složky polysacharidové je 1:5 až 1 : 100, s výhodou 1:5 až 1 : 60. Volné ionogenní skupiny mohou být případně obsazeny dalšími organickými nebo anorganickými fysiologicky snášenlivými nebo i účinnými kationty, kationty kovů, např. Na, K, Mg, Ca, AI, Fe, Ga, Zn, dále NH3, mono-, di- a trietylaminu, mono-, di- a trietanolaminu, hystaminu, arginínu, cholínu, nebo komplexy Pt, Pd a Sn.
Způsob výroby polymerního léčiva dle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se polymerní nebo oligomerní sacharid, jehož jednotlivé pyranozové jednotky jsou vzájemně vázány 1,4- nebo 1,3-glykozidickými vazbami nebo střídavě 1,4 a 1,3 s možností větvení v polohách 1,6-, přičemž volné hydroxylové skupiny sacharidového řetězce mohou být zcela nebo zčásti substituovány skupinami -OSOjH, -NHSOjH, -NH2, -NHC0CH3, -COOH, obsah uronových karboxylových skupin leží v rozmezí 1- 25,5 % hmotnostních a molární hmotnost sacharidového derivátu činí 700 - 5.10 D, s výhodu 700 - 105 D, uvede do styku s farmakologicky účinným derivátem 1,4-diaminoanthrachinonu obecného vzorce I, kde substituenty R^, R2, X a Y mají výše uvedený význam, ve vodné organickém systému, obsahujícím rozpouštědla ze skupiny
0,1 - 99,9 % hmotnostních organického nižších alkoholů s alkylem C-j_- C4, nízkovroucích ketonů jako ných alkoholů a jejich níževroucích alifatických těchto rozpouštědel, při aceton nebo methylethylketon, vícesyteterú, polyglykolú, dimethylformamidů, halogenovaných uhlovodíků nebo směsi teplotě udržované na zvolené hodnotě z intervalu - 30 až + 50 °C po dobu 0,1 až 48 hodin. Vzniklý produkt se isoluje.
Polymerní ionogenní .uronové deriváty, které přicházejí v úvahu pro syntézu polymerních léčiv dle vynálezu, lze rozdělit v zásadě na
a) přírodní uronové deriváty, kam patří zejména deriváty kyseliny galakturonové - pektiny a kyselina alginová. Oba polymery se získají běžně známými postupy z ovocných šťáv nebo hnědých řas,
b) mukopolysacharidy, zejména životně důležité polyanionty heparinu jako heterogenní kopolymery s alternujícími zbytky idurono vér glukuroňové kyseliny a glukosaminu, dále pak sem patří kyselina hyaluronová a její sulfát, mukoitinsulfát nebo chondroitin
4— nebo 6- sulfát a pod. Získávají se známými, postupy např. dle publikace D.A. Halí: The Methodology of Connective Tissue Research, Joynson-Bruwers Ltd., Oxford 1976, str. 129-151,
c) polysacharidy, oxidované speciální postupy na C6 pyranozové jednotky za vzniku glukuronoglukanů. Z polysacharidů schopných oxidace lze jmenovat zejména celulózu, amylózu, amylopektin, glykogen, dextran, fungální polysacharidy, skleroglukan, chitin. Specifickou oxidaci na C6 lze provést podle některého ze známých postupů, např. dle US pat. 4 100 341, SSSR A.O. 1 109 171, nebo postupy dle publikací Carbohydr. Res. 55, 95 - 103 (1977);
Chim.Oggi. (7-8), 11-15, 1986,
d) sulfatované uronové deriváty, získané sulfatací polysacharidů, které jako stavební, jednotky obsahují uronové kyseliny. Sem lze zahrnout např. sulfatovanou kyselinu alginovou, pektin, polyanhydroglukuronovou kyselinu, hyaluronovou kyselinu, oxidovaný chitin apod. Zavedení -OSO3H a -NHSO3H skupin lze provést známými postupy, popsanými např v US pat. 2 755 275, SSSR A.o. 981 322 nebo v publikaci Cellul. Chem. Technol. 1981, 15 (S), 487 - 504.
Před postupem dle tohoto vynálezu se ionogenní polysacharidy výše jmenovaných skupin, obsahující jako stavební jednotky uronové kyseliny, podrobí řízené hydrolýze s výhodou např. dle čs. A.O. 242 920, přičemž se získají přímo vhodné typy solí pro syntézu léčiv dle vynálezu, nebo se polymery podrobí řízenému odbourávání radikálově iniciovanou depolymerací např. dle WO 8 606 729. Výhodou zařazení těchto operací je, že se jednak odstraní nežádoucí látky z uronového polymeru, ve kterém jsou obsaženy např. po izolaci z přírodního zdroje nebo např. po oxidačním procesu, a které nelze např. praním úplně odstranit, a jednak se těmito procesy upraví vlastnosti výsledného polymerního nebo oligomerního uronového sacharidu dle požadavků, zejména co do obsahu ionogenních skupin, velikosti polymeračního stupně a jeho distribuce, zastoupení krystalické fáze, event. tvaru a velikosti částic, velikosti specifického povrchu apod. Tyto parametry mohou v organismu výrazně ovlivnit rychlost odbourávání a tím i účinky polymerního léčiva.
Představitelem farmakologicky účinných derivátů 1,4-diaminoantrachinonu, vázaných v polymerních léčivech dle vynálezu jsou zejména 1,4-bis/2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino/anthrachinon;
1,4-bis/2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino/-5,8-dihydroxyantrrachinon; 1,4-bis/2-(dimethylamino)etylamino/-5,8-dihydroxyanthrachinon; 1,4-bis/2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino/-5-chlorantrachinon. Tyto farmakologicky účinné látky lze s výhodou připravit např. dle CS A.O. 264 757. Deriváty 1,4-diaminoantrachinonu lze podle vynálezu vázat na uronový nosič ve vodně organickém systému, přičemž nižší obsah organické fáze z výše uvedeného rozmezí (do 5 %) lze s výhoúou použít při sorpci nižších koncentrací účinné složky většinou v rozmezí 1:50 až 1:10 (hmot, poměr účinná složka : uronový nosič) a pro vlastní práci lze využít techniku dialýzy.
Prováděnými zkouškami bylo -zjištěno, že množství fyziologicky aktivního derivátu, které se sorbuje na uronový nosič, je odvislé od polarity tohoto derivátu a obsahu ionogenních skupin
-4CZ 278417 B6 nosiče. Jak prokázaly prováděné testy a IČ spektra vzorků léčiv, připravených dle vynálezu, s poklesem polarity molekul derivátů
1,4-diaminoantrachinonu se zvýrazňuje tvorba H-můstků s OH-skupinami uronového řetězce.
Velkou výhodou léčiv dle vynálezu na bázi derivátů 1,4-diaminoantrachinonu na uronovém nosiči je skutečnost, že v případě použití vyšší koncentrace účinné složky dochází k vytvoření prostorové sítě, což lze využít pro přípravu mikrosfér pro mikroembolizační techniku léčby nádorů, bez nutnosti použití dalších síťujících látek pro uronový nosič. Při nižších koncentracích účinné složky (tj. vyšším poměru účinné složky k uronovému nosiči než 1:10) se získají rozpustné produkty stabilní např. ve fyziologickém roztoku při hodnotách pH menších než 7,0, což je důležité pro stabilitu příslušného derivátu 1,4-diaminoantrachinonu.
Při rozsáhlém testování vzorků byla ze srovnání křivek DSC a TG patrna zvýšená termooxidační stabilita těchto komplexů derivátů 1,4-diaminoantrachinonu s uronovými nosiči ve srovnání se samotnými deriváty 1,4-diaminoantrachinonu. Je to další výhoda polymerních léčiv dle vynálezu, protože je známa nízká oxidační stabilita nízkomolekulárních biologicky aktivních derivátů 1,4-diaminoanthrachinonu.
K významným výhodám patří to, že hydrolyzované nebo radikálově odbourané nosiče nevyvolávají imunitní odezvu, jsou organismem dobře snášeny a jsou dále odbourátelné. Produkty biologického odbourání jsou v podstatě organismu vlastní, neboť se jedná zejména o jednoduché cukry a jejich deriváty. U nosičů obsahujících kyselinu glukuronovou lze vždy předpokládat sníženou toxicitu léčiva dle vynálezu, neboť je známa detoxikační funkce glukuronové kyseliny v organismu.
K výhodám léčiv dle vynálezu lze započíst i skutečnost, že byly zjištěny vlastní protinádorové účinky u některých typů uronových polysacharidů, jichž dle vynálezu lze použít jako nosičů aktivní složky, čímž lze využít synergické působení obou složek léčiv dle vynálezu. Tyto účinky byly zjištěny například u heparinů (J.Folkman et. al.: Science 221, 719, 1983; R. Crum et. al.: Science 230, 1375, 1985), nebo u kyseliny alginové (M. Fujihara et. al.: Carbohydr. Res., 125, 97, 1984; M. Fujihara et. al.: Chemotherapy (Tokyo), 32., 1004, 1984). U nosiče připraveného specifickou oxidací celuózy s následnou hydrolýzou dle AO 242 920 na požadované parametry a ve formě amorfní mikrosisperzní vápenaté, sodné nebo směsné soli bylo po intraarteriální aplikaci do nádorové tepny při mikroembolizačni technice zjištěno dvojí působení: jednak separační účinky na nádory kolorekta, jednak protektivní účinky na zdravou tkáň vůči působení cytostatik (Symposium Brněnské onkologické dny, duben 1988 P. Fencl a kol.: Intraarteriální apj./kace cytostatik s mikroemboly v adjuventní a neoadjuventní terapii kolorektálního karcinomu).
K dalším výhodám polymerních léčiv dle vynálezu patří to, že nekovalentní vazba mezi uronovým nosičem a účinnou složkou je stejného charakteru, jako vazby bioaktivních kationtů, jako například bílkoviny histaminu, adrenalinu, např. s heparínem v organismu. Konečně k největším výhodám lze zařadit prakticky neomezenou variabilitu vlastností léčiv dle vynálezu co do rych
-5CZ 278417 B6 losti účinku a jeho rozsahu, degradability léčiva, formy a způsobu aplikace apod., což dává možnost širokého výběru vhodného typu uronového nosiče a jeho úprav na požadované parametry pro přípravu polymerního léčiva způsobem dle vynálezu, jakož i možnost výběru vhodné účinné složky, tj. derivátu
1.4- diaminoantrachinonu, event. možnost doplňkové vazby dalších účinných látek schopných vazby na případně volné ionogenní skupiny uronového nosiče; tak lze synergicky zvyšovat vlastní účinek derivátů dle vynálezu v nádorové tkáni nebo vhodně upravovat vlastnosti polymerního léčiva dle vynálezu, jako např. dodávat vlastnosti antikoagulační nebo naopak antifibrinolytické. Tyto další látky lze ve formě kationtů nebo komplexů vázat na volné ionogenní skupiny již před vlastní vazbou derivátů
1.4- diaminoantrachinonu např. při hydrolýze nebo až po reakci uronového nosiče s tímto derivátem.
Princip vynálezu je vysvětlen v následujících příkladech.
Příklad 1
Pro syntézu byla použita sodnovápenatá sůl hydrolyzované polyanhydroglukuronové kyseliny /1/ o velikosti částic 1-3 μιη, hodnotě specifického povrchu 138 rn^g”1, obsahu karboxylových skupin 21,5 % hmot., Ca 3,2 %, Na 4,0 %, o mol. hmotnosti 6120 D. Tento uronový polymer byl dispergován do objemu 600 ml.
V další baňce byl připraven roztok hydrochloridu l,4-bis/2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino/-5,8-dihydroxyantrachinonu /2/ : 1 g látky /2/, 5 ml H20, 300 ml 96% ethanolu. Roztok /2/ byl převeden do dávkovače a za intenzivního míchání suspenze /1/ v CC14 byl přidán k této suspenzi během 60 min při teplotě 5 °C. Pak byla suspenze ještě po dobu dalších 120 min za pomalého míchání udržována při této teplotě. Částice /1/ s vázanou účinnou složkou /2/ byly odfiltrovány na fritě S3, produkt byl promyt isopropanolem, ostře odsát a sušen při teplotě do 400 ’C.
Příklad 2
Pro syntézu byl použit heparin o mol. hmotnosti 5300 D, radikálově odbouraný v redox systému Na2S2O8-Fe2+.
Množství 0,1 g takto odbouraného heparinu bylo rozpuštěno ve 30 ml acetátového pufru o pH 4,84, roztok byl převeden do dialyzačního vaku, který byl ponořen do 100 ml stejného pufru, obsahujícího 0,004 g hydrochloridu l,4-bis/2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino/antrachinonu a 1 g 1,2-propandiolu. Dialýza byla prováděna za občasného míchání 24 hod při 20 ‘C. Pak byl obsah dialyzačniho vaku převeden do uzavřené baňky pro další úpravu na injekční nebo infusní roztok.
-6CZ 278417 B6
Příklad 3
Množství 0,1 g hydrolyzované kyseliny alginové o mol. hmotnosti 45 000 D ve formě Na soli bylo rozpuštěno ve 100 ml fosfátového pufru o hodnotě pH 6,5. Roztok byl připraven do dialyzačního vaku, který byl vložen do roztoku 0,01 g l,4-bis/2-(dimethylamino)ethylamino/-5,8-dihydroxyantrachinonu. 2 HC1 v 1000 ml stejnéhcLpufru, obsahuj íčího 20 g 1,2-propandiolu. Dialýza byla prováděna 24 h při 20 C. Po této době byl obsah dialyzačního vaku převeden do uzavřené baňky k další úpravě na injekční nebo infusní roztok.
Příklad 4
Hydrolyzovaný kopolymer anhydroglukozy a anhydroglukuronové kyseliny, obsahující 12,6 % karboxylových skupin uronového typu, byl sulfatován v systému dimethylformamid-chlorsulfonová kyselina na obsah vázané síry 9 %.
Množství 1,6 g čistého izolovaného sulfatovaného kopolymeru bylo rozpuštěno v 50 ml 1,0 % roztoku NaHCO3. Roztok byl sedimentován na odstředivce. Čirý roztok byl převeden do baňky obsahu 250 ml, opatřené míchadlem. Do 4 ml H20 bylo suspendováno cis DDP spolu s 0,32 g AgNO3 a ponecháno za míchání bez přístupu světla 18 h. Potom byl vzniklý AgCl a nezreagovaný DDP odfiltrován. Filtrát byl upraven redestilovanou vodou na objem 6 ml. Tento roztok dinitrodiamo Pt komplexu byl 15 min za míchání přidáván do baňky obsahu 250 ml, obsahující roztok sulfatovaného kopolymeru, pak byl systém 15 min míchán a během 10 min bylo přidáno 50 mi 96 % ethanolu. Reakční směs byla ponechána bez přístupu světla 12 h při teplotě 5 ’C, sraženina byla odfiltrována na fritě S3, promyta 40 % ethylakoholem do vymizení reakce NO~3 a pak dále promyta 100 ml isopropanolu a ostře odsáta. Vzniklý komplex nízkomolekulárního uronového polymeru s ionogenními skupinami, částečně blokovanými cis derivátem Pt, byl dispergován do 100 ml CC14.
Množství 0,04 g 1,4-bis/2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino/-5-chloranthrachinonu bylo převrstveno 0,5 ml redestilované H20. Po 60 min stání bylo přidáno 80 ml 96 % ethanolu, ve kterém byla látka za míchání rozpuštěna. Tento roztok byl pak za intenzivního míchání přikapán za dobu 60 min a při teplotě 0 °C do suspenze uronového polymeru v CC14. Suspenze byla ještě za pomalého míchání udržována dalších 120 min při této teplotě, po následné filtraci přes fritu S3 byl produkt okamžitě převrstven 30 ml isopropanolu. Po 30 min stání byl isopropanol odfiltrován a produkt byl dispergován do 50 ml isopropanolu. Po 24 h stání byla suspenze odfiltrována a produkt sušen při teplotě 40 °C. Byl získán materiál o velikosti částic /průměr/ 10 μιη, vhodný pro mikroembolizační techniku léčby.
-7CZ 278417 B6
Příklad 5
Mikrodisperzní polyanhydroglukuronová kyselina ve formě Ca, Na soli o vysoké viskozitě byla připravena dle CS AO 242 920. Byl získán amorfní polymer o obsahu uronových karboxylových skupin 20,6 % hm . , velikostí částic 0,1-0,5 p.m, molekulové hmotnosti 5400 D, obsahu zbytkového dusíku 0,03 % hm., velikosti specifického povrchu 196 m2.g_1.
K 13,4 ml fyziologického roztoku bylo přidáno 1,34 g čistého glycerinu /dle ČsL4/ a v tomto systému bylo rozpuštěno 0,01 g 1,4-bis/2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino/-5,8-dihydroxyanthrachinonu, připraveného dle CS AO 264 757. Do získaného roztoku účinné složky byly během 4 h při teplotě 20 ‘C zaneseny 3 g výše uvedené soli polyanhydroglukuronové kyseliny. Vznikl homogenní gel o vysoké viskozitě.
Příklad 6
Mikrodisperzní . polyanhydroglukuronová kyselina ve formě Ca 'soli byla připravena dle CS AO 242 920 s následujícím, parametrem: velikost sférických části 2,5-5 μιη.
Komplex uronového polymeru a l,4-bis/2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino/-5,8-dihydroxyanthrachinonu. 2HC1 byl připraven ze stejného polymeru a stejným postupem jako v příkl. 1, avšak s poměrem 1 d aktivní složky : 60 d uronového polymeru.
Příklady aplikační
Příklad 7
Polymerní léčivo, připravené způsobem dle příkladu 5, bylo testováno na albinotických myších se solidní formou nádoru L 1210. Aplikované dávky jsou přepočteny na obsah účinné látky, podtržené hodnoty byly statisticky významné (p 0,05). Snížení hmotnosti nádoru neudáno.
Albinotické myši - solidní forma L 1210
| aplikovaná dávka mg/kg | úbytek hmotnosti nádoru | přežití % kontroly |
| 6,0 | - | 198 |
| 3,0 | - | 133 , > 158 |
| 1,5 | - | , > 153 |
-8CZ 278417 B6
Příklad 8
Polymerní léčivo, připravené způsobem dle příkladu 6, bylo hodnoceno na albinotických myších s nádorem HK. Bylo prokázáno snížení hmotnosti nádoru stejné úrovně, jako při aplikaci samotné složky. Podtržené hodnoty byly statisticky vysoce významné (p 0,01).
Albinotické myši - HK nádor
| aplikovaná dávka mg/kg | Poměr úbytku hmotnosti nádoru k přežití v % kontroly | |
| 5,0 | 69/102 | 48/114 |
| 1,5 | 78/109 | 74/114 |
Claims (2)
1,4- a 1,3- s možností větvení v polohách 1,6, přičemž volné hydroxylové skupiny sacharidového řetězce mohou být zcela nebo zčásti substituovány skupinami -OSO3H; -NHSOgH, -NH2, -NHCOCH3, -COOH, obsah uronových karboxylových skupin leží v rozmezí 1- 25 % hmotnostních a molární hmotnost sacharidového derivátu činí 700 - 5.10® D, ionogenní skupiny řetězce mohou být farmakologicky účinnými deriváty 1,4-diaminoanthrachinonu vzorce I saturovány zcela nebo zčásti, přičemž hmotnostní poměr účinné složky a složky polysacharidové je 1:5 až 1:100, s výhodou 1:5 až 1:60.
1.. Polymerní léčivo s cytostatickým a antivirózním účinkem, tvořené farmakologicky účinným derivátem 1,4-diaminoanthrachinonu obecného vzorce I kde substituenty X a Y mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, chloru nebo skupinu hydroxylovou, R-^ a R2 mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkyl s počtem uhlíků 1-4 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který může být substituován hydroxylovou skupinou, vázaným chemisorpcí na uronový řetězec polymerního nebo oligomerního sacharidu, jehož jednotlivé pyranozové jednotky jsou vzájemně vázány 1,4- nebo 1,3-glykozidickými vazbami nebo střídavě
2. Způsob přípravy polymerního léčiva podle bodu 1, vyznačený tím, že se polymerní nebo oligomerní sacharid, jehož jednotlivé pyranozové jednotky jsou vzájemně vázány 1,4- nebo 1,3-glykozidickými vazbami nebo střídavě 1,4- a 1,3- s možností větvení v polohách 1,6, přičemž volné hydroxylové skupiny sacharidového řetězce mohou být zcela nebo zčásti substituovány lupinami -OSO3H, -NHSO3H, -NH2, -NHCOCH3, -COOH, obsah uronových karboxylových skupin leží v rozmezí 1- 25,5 % hmotnostních a molární hmotnost sacharidového derivátu činí 700 - 5.10® D, s výhodou 700 - 105 D, uvede do styku s farmakologicky účinným derivátem 1,4-diaminoanthrachinonu obecného vzorce I, kde substituenty R^, R2, X a Y mají výše uvedený význam, ve vodně organickém systému, obsahujícím 0,1-99,9 %
-10CZ 278417 B6 hmotnostních organického rozpouštědla ze skupiny nižších alkoholů a alkylem. Cx — C4, níževroucích ketonů jako aceton nebo methylethylketon, vícesytných alkoholů a jejich etherů, polyglykolů, dimethylformamidu, níževroucích alifatických halogenovaných uhlovodíků nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotě udržované na hodnotě z intervalu -30 až + 50 °C po dobu 0,1 až 48 hodin a vzniklý produkt se izoluje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS885957A CZ278417B6 (en) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | Polymeric medicament with cytostatic and anti-viral activity and process for preparing thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS885957A CZ278417B6 (en) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | Polymeric medicament with cytostatic and anti-viral activity and process for preparing thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS595788A3 CS595788A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ278417B6 true CZ278417B6 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=5405546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS885957A CZ278417B6 (en) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | Polymeric medicament with cytostatic and anti-viral activity and process for preparing thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ278417B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307155B6 (cs) * | 2016-12-16 | 2018-02-07 | Synthesia, A. S. | Supramolekulární komplex oxycelulózové matrice s antracyklinovým cytostatikem s postupným uvolňováním antracyklinového cytostatika a jeho použití |
-
1988
- 1988-09-06 CZ CS885957A patent/CZ278417B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS595788A3 (en) | 1992-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0658112B1 (en) | A conjugate comprising a straight-chained polymer having bound sulphated glucosaminoglucans such as heparin, its preparation, use and a corresponding substrate | |
| EP0640622B1 (en) | Polysaccharide derivative and drug carrier | |
| US20040024197A1 (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity comprising at least a covalent bond with biotin or a biotin derivative | |
| EP0214879B1 (fr) | Procédé de sulfatation de glycosaminoglycanes, nouveaux glycosaminoglycanes obtenus et leurs applications biologiques | |
| JP2002527408A (ja) | ドラッグデリバリー用ヒドロゲル及び水溶性ポリマーキャリアー | |
| Rahmati et al. | Emerging biomedical applications of algal polysaccharides | |
| JPWO1994019376A1 (ja) | 多糖誘導体および薬物担体 | |
| KR20170133315A (ko) | 아미드 결합에 의한 사이클로덱스트린의 에테르 가교결합된 하이알루론산으로의 그래프팅 및 이의 용도 | |
| JP2009511549A (ja) | キトサンおよびヘパリンナノ粒子 | |
| US8492352B2 (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain | |
| Hasnain et al. | Chitosan as mucoadhesive polymer in drug delivery | |
| CN101663038A (zh) | 含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的抗肿瘤药物组合物 | |
| Lee et al. | Preparation of slightly hydrophobic heparin derivatives which can be used for solvent casting in polymeric formulation | |
| WO1999061481A1 (en) | Amphiphilic polysaccharide derivatives | |
| Kumari et al. | Chitin and chitosan derivatives and its nanocomposites: Therapeutic applications | |
| CN101039963B (zh) | 生物素化十六糖，它们的制备方法及其用途 | |
| EP1011722B1 (en) | Substrates materials with bound cytokine-stimulating polysaccharides or bacterial nucleic acids | |
| CN110179993B (zh) | 一种具有pH/氧化还原双重响应的灵芝多糖基结合物载药纳米粒子及其制备方法 | |
| WO2017220622A1 (en) | Cyclodextrin-grafted cross-linked hyaluronic acid complexed with active drug substances and uses thereof | |
| Maghsoudnia et al. | Hyaluronic acid in drug delivery | |
| US20160114050A1 (en) | Heparosan/Therapeutic Prodrug Complexes and Methods of Making and Using Same | |
| Vauthier et al. | Integrated development of glycobiologics: from discovery to applications in the design of nanoparticular drug delivery systems | |
| RU2280650C2 (ru) | Комплекс фолиевой кислоты или производного фолиевой кислоты, фармацевтическая композиция и применение комплекса | |
| US20110212907A1 (en) | Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain | |
| CA3225745A1 (en) | Targeted glycosaminoglycan-particles and methods of use |