CZ278824B6 - Process for preparing ergoline derivatives - Google Patents
Process for preparing ergoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278824B6 CZ278824B6 CS911647A CS164791A CZ278824B6 CZ 278824 B6 CZ278824 B6 CZ 278824B6 CS 911647 A CS911647 A CS 911647A CS 164791 A CS164791 A CS 164791A CZ 278824 B6 CZ278824 B6 CZ 278824B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ergoline derivatives
- inert solvent
- diethylureido
- hydroxymethyl
- preparing
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 229940095054 ammoniac Drugs 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JENBQXODAUQKMB-GDBMZVCRSA-N 3-[(6ar,10ar)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-indolo[4,3-fg]quinoline-4-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1([C@H]2CCCN[C@@H]2C2)=CC=CC3=C1C2=CN3NC(=O)N(CC)CC JENBQXODAUQKMB-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXURASHTAXXOV-NTVGDFDMSA-N [(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)CO)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVXURASHTAXXOV-NTVGDFDMSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické chemie a řeší způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I
ve kterém R značí Ν', Ν' -diethylureidoskupinu nebo hydroxymethylskupinu.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I o výše uvedeném významu R jsou synthetickými prekursory biologicky účinných látek, používaných v humánní medicíně. Tak například 6-propyl-8-N', N'-diethylureidoergolin (CS autorské osvědčení 235 178) vykazuje významný inhibiční účinek na sekreci prolaktinu a 8-(methylthio)-methyl-6-propylergolin (US pat. 4 166 182) je užíván při léčbě Parkinsonovy choroby.
Sloučeniny obecného vzorce I o výše uvedeném významu R jsou o sobě známé (viz např. J. Org. Chem. 52, 3167 (1987) a Coll. Czech. Chem. Commun. 49., 2828 (1984)) a připravují se ze sloučenin obecného vzorce II,
ve kterém R značí Ν', Ν' -diethylureidoskupinu nebo hydroxymethylskupinu, v organické chemii obecně známými způsoby, jako např. redukčními nebo hydrolytickými postupy. Redukční odštěpení kyanoskupiny z polohy 6 ergolinového systému se provádí například zinkem v kyselině octové za zvýšené teploty, nebo hydrogenolyticky ve vhodném inertním rozpouštědle, např. dimethylformamidu za přítomnosti katalysátorů, např. Raneyova niklu, vodíkem za normálního nebo zvýšeného tlaku. Nevýhodou těchto postupů je používání pyroforických a/nebo drahých katalysátorů, dlouhá doba reakce, obtížné zpracování reakční směsi a vznik ekologicky závadných odpadů.
-1CZ 278824 B6
Hydrolytické odštěpení kyanoskupiny se obecně provádí působením alkoholických, popřípadě vodně-alkoholických roztoků hydroxidů alkalických kovů nebo alkalických zemin při zvýšené teplotě, většinou při teplotě varu reakční směsi. V důsledku drastických reakčních podmínek vznikají četné vedlejší produkty a ze vzniklé reakční směsi je nutno isolovat žádanou látku složitými separačními postupy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je překvapivé zjištění, že kyanoskupinu je možno odstranit téměř selektivně a kvantitativně probíhající reakcí za mírných podmínek s použitím ekologicky nezávadného a recyklizovatelného rozpouštědla, přičemž produkty se velmi snadno isolují. Další výhodou je současné odstranění běžných acylových skupin, které v průběhu synthesy sloužily jako protekční skupiny pro hydroxylovou skupinu a není tudíž nutný separátní krok k jejich odštěpení.
Podle tohoto řešení se deriváty ergolinu obecného vzorce I o výše uvedeném významu R dají vyrábět tím způsobem, že se do reakce uvede o sobě známá sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R značí Ν' , Ν' -diethylureidoskupinu, hydroxymethylskupinu nebo p-toluensulfonyloxymethylskupinu, a sodík nebo draslík v prostředí kapalného amoniaku, popřípadě za přídavku inertního rozpouštědla. Jako inertní rozpouštědlo je možno použít ethery, s výhodou tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan. Reakci je možno uskutečňovat v teplotním intervalu od' -78 “C do teploty varu reakční směsi. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I o výše uvedeném významu R je objasněn následujícími příklady provedení.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
8-Hydroxymethylergolin
Roztok 8 g (25,86 mmol) 8-acetoxymethyl-6-kyanergolinu v 60 ml tetrahydrofuranu se přikape k reakční směsi, vzniklé rozpuštěním 2,3 5 g (100 mmol) sodíku v 85 ml kapalného amoniaku. Modrá reakční směs se poté odbarví přidáním 0,5 g chloridu amonného, z vodní lázně (35 °C) se oddestiluje amoniak a ke zbytku se přidá 300 ml vody. Vyloučený produkt se ponechá dokrystalizovat 16 h při teplotě 5 °C, odsaje se a suší se do konstantní hmotnosti při teplotě 40 'C za vakua vodní vývěvy. Získá se v nadpise uvedená sloučenina o t.t. 213 až 215 ’C a x. ·...
/a / =30' (c = 0,2; pyridin).
Příklad 2
8-N', Ν' -diethylureidoergolin
Stejným postupem jako v příkladu 1, ale za použití 8-N', N'-diethylureido-6-kyanergolinu jako výchozí látky a 1,4-dioxanu
-2CZ 278824 B6 jako rozpouštědla se získá v nadpice uvedená sloučenina o t.t. 114 až 116 'C a /a / = 67' (c = 0,5; pyridin).
Přiklad 3
8-N', Ν' -Diethylureidoergolin
Stejným postupem jako v příkladu 2, ale za použití draslíku ve stejném stechiometrickém poměru místo sodíku se získá v nadpise uvedená sloučenina o shora uvedených fyzikálně-chemických konstantách.
Příklad 4
8-Hydroxymethylergolin
Stejným způsobem jako v příkladu 1, ale za užití
a) 8-hydroxymethyl-6-kyanergolinu
b) 6-kyan-8-p-totylsulfonyloxymethylergolinu
c) 6-kyan-8-p-methylsulfonyloxymethylergolinu jako výchozích látek se připraví v nadpise uvedená sloučenina se shora popsanými fyzikálně-chemickými konstantami.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I ve kterém R značí Ν', N'-diethylureidoskupinu nebo hydroxymethylskupinu, vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce II-3CZ 278824 B6 ve kterém R značí Ν’, Ν' -diethylureidoskupinu, hydroxymethylskupinu, acetoxymethylskupinu, methansulfonyloxymethylskupinu, nebo p-toluensulfonyloxymethylskupinu, a sodík nebo draslík v prostředí kapalného amoniaku, případně za přídavku inertního rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako inertní rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911647A CZ278824B6 (en) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | Process for preparing ergoline derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911647A CZ278824B6 (en) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | Process for preparing ergoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS164791A3 CS164791A3 (en) | 1992-12-16 |
| CZ278824B6 true CZ278824B6 (en) | 1994-07-13 |
Family
ID=5351347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911647A CZ278824B6 (en) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | Process for preparing ergoline derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ278824B6 (cs) |
-
1991
- 1991-05-31 CZ CS911647A patent/CZ278824B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS164791A3 (en) | 1992-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60312701T2 (de) | Darstellung von 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-aminen über neue 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-cyano- und 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-carboxamid intermediate | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| DE69102762T2 (de) | Beta-phenylisoserinderivate, ihre herstellung und ihre anwendung. | |
| US5438132A (en) | Method for removing osmium from nucleosides | |
| TW202120470A (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
| US4675391A (en) | Glycoside derivatives | |
| EP0426762A1 (de) | Verfahren zur herstellung von dipeptiden mit c-terminalen nicht-proteinogenen aminosäuren. | |
| EP0260588B1 (en) | Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| DE69018268T2 (de) | Verfahren zur herstellung von geschützten aza-yperiten prodrugs. | |
| US4774327A (en) | N-glycolylneuraminic acid derivative | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| EP0404175B1 (en) | Process for preparing imidazole derivatives | |
| SU1011644A1 (ru) | Способ получени 1-алкил-4-нитроимидазолов | |
| JP2821700B2 (ja) | ４―アミノ―ｃｉｓ―２―ブテン―１―オールの製造方法 | |
| US2773098A (en) | Preparation of n, n'-dibenzylethylenediamine | |
| EP0754686B1 (en) | 2-cyanopiperazine and use thereof for the synthesis of biologically active substances | |
| US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds | |
| US3594413A (en) | Cyclopentene derivatives | |
| CN114763334A (zh) | 一种左乙拉西坦3-位异构体杂质及其制备方法 | |
| EP0087654B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| EP0087656B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| JPS6317869A (ja) | ２−低級アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造法 |