CZ278933B6

CZ278933B6 - Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof

Info

Publication number: CZ278933B6
Application number: CS903177A
Authority: CZ
Inventors: Karl Dr Schonafinger; Rudi Dr Beyerle; Helmut Dr Bohn; Melitta Dr Just
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1989-11-30
Filing date: 1990-06-26
Publication date: 1994-09-14
Also published as: HU904013D0; CA2019811A1; DK0429751T3; DE59001784D1; EP0429751A3; JPH03178975A; EP0429751A2; EP0429751B1; CZ317790A3; ES2057282T3; HUT59399A; KR910009697A; ATE90677T1

Description

Vynález se týká farmakologicky účinných substituovaných 3-aminosydnoniminů obecného vzorce I

a jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami kde

A značí zbytek -S- nebo -SO₂~,

R¹ značí vodík nebo zbytek -CO-R²,

R² značí (C^ až C₄)alkyl, (C·^ až C₄)alkloxy-(C₁ až C₄)-alkyl, (C2 až C₄)alkoxy, (C₅ až C₇)cykloalkyl, fenyl, fenylový zbytek monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný 1 až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 alkylovými zbytky s 1 až 4 C-atomy a/nebo 1 až 3 alkoxyzbytky s 1 až 4 C-atomy.

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin podle vynálezu a jejich použití.

Alkylové zbytky, alkoxyalkylové zbytky a alkoxyzbytky mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem. To platí i v případě, že jsou jako substituenty pro fenyl.

(Cj až C₄) Alkylové zbytky mohou být: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, terč, butyl, sek. butyl.

(C₁ až C₄)Alkoxyzbytky mohou být například: methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, i-propoxy-, η-butoxy-, i-butoxy-, terč, butoxy-zbytek, sek. butoxyzbytek.

(C^ až C₄)Alkoxy-C₁ až C₄)alkylové zbytky mohou být například: methoxy-methyl, ethoxy-methyl, propoxy-methyl, butoxy-methyl, i-butoxy-methyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, 4-methoxy-butyl, 2-ethoxy-ethyl, 3-propoxy-propyl, 4-propoxy-butyl, 2-butoxy-ethyl, 3-butoxy-propyl, 4-butoxy-butyl, 3-i-propoxy-propyl, 4-i-propoxy-butyl, 2-ethoxy-ethyl, 2-propoxy-ethyl, 2-i-propoxy-ethyl, 2-butoxy-ethyl, 2-i-butoxy-ethyl,

1-methoxy-ethyl, 1-ethoxy-ethyl, 1-propoxy-ethyl, 2-methoxy-propyl, 2-ethoxy-propyl, 2-propoxy-propyl, 2-i-propoxy-propyl, 3-methoxy-butyl, 3-ethoxy-butyl, 3-propoxy-butyl, 3-i-propoxy-butyl, 3-butoxy-butyl, 3-i-butoxy-butyl, 3-terc. butoxy-butyl,

-1CZ 278933 B6

2-methoxy-butyl, 2-ethoxy-butyl, 2-propoxy-butyl, 2-i-propoxy-butyl, 2-butoxy-butyl, 2-i-butoxy-butyl.

Z (C₅ až C₇)cykloalkylových zbytků mají přednost cyklopentyl a cyklohexyl.

Jako atomy halogenu pro substituovaný fenylový zbytek přicházejí v úvahu fluor, chlor, brom a/nebo jod, přednost z nich mají brom a chlor.

R² značí zejména (Cj až C₄)alkyl, (C_x až C₄)alkoxy, fenyl, nebo chlorem, methylem nebo methoxyskupinou monosubstituovaný fenyl, přičemž monosubstituovaný fenyl je substituován zejména v poloze 4 nebo 2.

Za R¹ je výhodně vodík. Výhodné sloučeniny jsou N-p-anisoyl-3-(3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin, jakož i farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami dříve jmenované sloučeniny, zejména její hydrochlorid, jakož i farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami, zejména hydrochloridy sloučenin 3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydrothiazin-l,1-dioxid-4-yl)sydnoniminu a 3-(3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)sydnoniminu.

Sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět tím, že se sloučenina obecného vzorce II ch₂/ A \

ch₂

N—CH₂—CN I

NO ( II ) kde A má dříve uvedený význam cyklisuje na sloučeninu obecného vzorce la

( la)

-2CZ 278933 B6 a získaná sloučenina se isoluje jako adiční sůl a kyselinou, nebo v případě, že se má vyrobit sloučenina vzorce I s R¹ = -COR², se sloučenina la nebo její adiční sůl s kyselinou acyluje acylačním prostředkem který zavádí zbytek -COR² a takto získaná sloučenina se isoluje nebo se popřípadě převede ve farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a tato se isoluje.

Cyklisace sloučeniny II na sloučeninu la se provádí ve vhodném organickém nebo anorganickém rozpouštěcím, dispergačním nebo zřeďovacím prostředku za přídavku cyklisačního prostředku, normálně při teplotách -10 až 40 °C, zejména 0 až 40 °C, výhodně při 0 až 20 °C.

Jako cyklisační prostředky jsou vhodné ty, které ve vodném roztoku upravují hodnotu pH pod 3, tedy například minerální kyseliny, jako kyselina sírová, dusičná nebo fosforečná, výhodně chlorovodík, ale i silné organické kyseliny, jako kyselina trifluoroctová. Cyklisace se normálně provádí za chlazení ledem.

Cyklisační prostředky se používají 0,1 až 10 mol, zejména 1 až 5 mol vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce II. Cyklisační prostředek se normálně používá v přebytku. Zvlášť pohodlné je použití chlorovodíku jako cyklisačního prostředku, který se normálně do reakční násady uvádí až do nasycení. Při cyklisaci se normálně získá příslušná adiční sůl s kyselinou sloučeniny la.

molekule, jako například methylester, ethylester, isobutylester kyseliny mravenčí, methylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylbutylester, amylester, isoamylester, hexylester, nebo benzylester kyseliny octové, methylester, butylester kyseliny propionové; ketony, zejména 10 C-atomy v molekule, jako například aceton,

Vhodné rozpouštěcí, dispergační nebo zřeďovací prostředky jsou například: alkoholy, například alkoholy s 1 až 8 C-atomy, zejména s 1 až 6 C-atomy, výhodně s 1 až 4 C-atomy, jako například methanol, ethanol, i-propanol a n-propanol, i-butanol, sek. butanol a terč, butanol, n-pentanol, i-pentanol, sek. pentanol, terč. pentanol, n-hexanol, 2-ethylbutanol, 2-ethylhexanol, isooktylalkohol, cyklopentanol, cyklohexanol, methylcyklohexanol (směs), benzylalkohol; ethery, zejména ethery s 2 až 8 C-atomy v molekule, jako například diethylether, methylethylether, di-n-propylether, diisopropylether, methyl-n-butylether, methyl-terc. butylether, ethylpropylether, di-butylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis-p-methoxyethylether; oligoethylenglykoldimethylethery, jako například tetraglymy nebo pentaglymy; alkylestery kyselin karboxylových, zejména ty se 2 až 10 C-atomy v butylester nebo ethylester, ester nebo sek. cyklohexylester ethylester nebo ketony s 3 až methylethylketon, methyl-n-propylketon, diethylketon, 2 -hexanon,

3-hexanon, di-n-propylketon, di-iso-propylketon, di-iso-butylketon, cyklopentanon, cyklohexanon, methylcyklohexanon, dimethylcyklohexanon, benzofenon, acetofenon; alifatické uhlovodíky, jako například hexan, heptan, speciální benziny a testovací benzin; jako například cyklopentan, lín, dekalin; aromatické uhlovodíky, toluen, o-, m- a p-xylen, nebo aromatické uhlovodíky, nízkovroucí a vysokovrouci petrolether, cykloalifatické uhlovodíky cyklohexan, methylcyklohexan, tetrajako například benzen, ethylbenzen; halogenované alifatické jako například methylenchlorid,

-3CZ 278933 B6 chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen, dichlorbenzen; hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; tetramethylensulfon; voda. Mohou se také používat směsi různých rozpouštěcích nebo dispergačních prostředků, například voda-methanol nebo zejména octan ethylnatý-methanol.

Acylace sloučeniny vzorce Ia, která také může být ve formě adiční sole s kyselinou, k zavedení zbytku R¹ = COR² se může provádět o sobě známým způsobem vhodným acylačním prostředkem vzorce III

O

II 2

X— C— R (III) kde X představuje nukleofilní odštěpitelný zbytek.

Ve vzorci III značí X například zejména halogen, výhodně -Cl nebo -Br; -OH; -O-alkyl, zejména s 1 až 5 C-atomy; -O-aryl, přičemž arylový zbytek je zejména fenylový zbytek, který také může být jednou nebo několikrát substituovaný alkylem, zejména methylem a/nebo nitroskupinou a je například tolylový zbytek, dinitroo fenylovy zbytek nebo nitrofenylový zbytek; -O-CO-R ; -O-CO-O-alkyl, zejména s 1 až 5 C-atomy v alkylovém zbytku, nebo přes atom dusíku vázaný zbytek azolu nebo benzazolu s alespoň 2 atomy dusíku v quasi-aromatickém pětičlenném kruhu.

Acylace se účelně provádí v kapalné nebo v kapalné disperzní fázi v přítomnosti inertního rozpouštěcího, dispergačního nebo zředovacího prostředku nebo v přebytku acylačního prostředku, účelně za míchání.

Při acylaci je molový poměr mezi sloučeninou vzorce Ia a acylačním prostředkem vzorce III teoreticky 1:1. Acylační prostředek se však také může použít v přebytku nebo při deficitu. Účelně se acylační prostředek vzorce III používá v přebytku. Přebytek do 300 mol% je zpravidla dostačující, tj . molový poměr mezi sloučeninou vzorce Ia a acylačním prostředkem vzorce III obnáší normálně 1 : (1 až 1,3), zejména 1 :(1 až 1,2). V případě, že se při acylační reakci odštěpuje kyselina, je účelný přídavek lapače kyseliny, jako například hydroxidu alkalického kovu, jako například hydroxidu sodného, draselného nebo lithného, terciárního organického aminu, jako například pyridinu nebo triethylaminu, uhličitanu alkalického kovu, jako například sody nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo sole alkalického kovu slabé organické kyseliny, jako například octanu sodného. Při acylační reakci se také mohou přidávat vhodné katalysatory, jako například

4-dimethylaminopyridin.

Acylace se principiálně může provádět při teplotách mezi -10 °C a teplotou varu použitého rozpouštěcího, dispergačního nebo zředovacího prostředku. V mnoha případech se reakce provádí

-4CZ 278933 B6 při O až 50 °C, zejména při O až 30 °C a výhodně při teplotě místnosti.

Sloučeniny vzorce III jsou acylační prostředky a představují tedy: za X = halogen: halogenidy kyselin popřípadě estery kyseliny halogenmravenčí, ze kterých mají přednost chloridy kyselin a estery kyseliny chloromravenčí; pro -OH : kyseliny karboxylové; pro -O-alkyl a -0-aryl: estery, ze kterých mají přednost tolylester, ’ 2,4-dinitrofenylester nebo 4-nitrofenylester; pro

-O-CO-R²: anhydridy; pro -O-CO-O-alkyl: směsné anhydridy kyselin karboxylových a kyseliny uhličité; nebo heterocyklické amidy nebo azolidy, zejména N,N'-karbonyldiazolenů, jako například N,N'-karbonyldiimidazol, 2,2'-karbonyl-(l,2,3)ditriazol, 1,1'-karbonyl-(1,2,4)ditriazol, N,N'karbonyl-dipyrazol, 2,2'-karbonylditriazol (srovn. např. H. A. Staab, M. Lucking a F. H. Durr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275 ff, H. A. Staab a A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1284 ff.; H. A. Staab a W. Rohr, Synthesen mít heterocyclischen Amiden (Azoliden) v Neuere Methoden der Práparativen Organischen Chemie, sv. V, nakl. Chemie, 1967, str. 53 ff., zejména str. 65 až 69). Acylační prostředky vzorce III se mohou vyrábět o sobě známými způsoby.

Při použití karboxylové kyseliny jako acylačního prostředku je účelný přídavek aktivačního prostředku, který má za úkol zvýšit nebo aktivovat acylační potenciál karboxylové kyseliny popřípadě převést karboxylovou kyselinu in sítu nebo zejména krátce před reakcí se sloučeninou vzorce la v reaktivní derivát karboxylové kyseliny vzorce III. Jako takové aktivační prostředky jsou například vhodné: Ν,Ν'-disubstituované karbodiimidy, zejména když obsahují alespoň jeden sekundární nebo terciální alkylový zbytek, jako například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-methyl-N'-terč, butylkarbodiimid (srovn. Methodicum Chimicum, nakl. G. Thieme, Stuttgart, sv. 6, (1974), str. 682/683, a Houben-Weyl, Methoden der. Org. Chemie, sv. 8, (1952), str. 521/522:, deriváty kyseliny uhličité, jako například fosgen, estery kyseliny chloromravenčí, zejména s 1 až 5 C-atomy v alkylovém zbytku (srovn. např. Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365 až 3368); estery kyseliny uhličité, jako například N,N'-disukcinimido-karbonát, diftalimido-karbonát, 1,1'-(karbonyldioxy)-dibenzotriazol nebo di-2-pyridyl-karbonát (srovn. např. Tetrahedron Letters, sv. 25, č. 43, 4943-4946), popřípadě v přítomnosti vhodných katalysatorů, jako například 4-dimethylaminopyridinu. Dále jsou jako aktivační prostředky vhodné N,N'-karbonyldiazoly jako například N,N'-karbonyl-diimidazol, 2,2'-kárbonyl-(1,2,3)-ditriazol, 1,1'-karbonyl-(1,2,4)-ditriazol, N,N'-karbonyl-dipyrazol, 2,2'-karbonyl-ditetrazol, N,N'-karbonyl-benzimidazol nebo N,N'~ -karbonylbenztriazol (srovn. např. H. A. Staab, M. Lúcking a F. H. Durr, loc. cit.; H. A. Staab a A. Mannschreck loc. cit.; H. A. Staab a W. Rohr loc. cit.). Jako N,N'-karbonyldiazol se často používá obchodní N,N'-karbonyl-diimidazol. Jiné N,N'-karbonylazoly jsou však také snadno přístupné z azolu a fosgenu.

Jako aktivační prostředky pro karboxylové kyseliny jsou dále vhodné: deriváty kyseliny oxalové, jako například oxalylchlorid (srovn. např. GB p.s. 2 139 225) nebo N,N'-oxalyldiazoly jako například 1,1'-oxalyldi-imidazol, 1,1'-oxalyldi-1,2,4-triazol a 1,1'-oxalyldi-1,2,3,4-tetrazol (srovn. např. Shizuaka Murata,

-5CZ 278933 B6

Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984); anhydrid kyseliny methylethylfosfinové (srovn. např. DE-OS 31 01 427); difosfortetrajodid (Chem. Lett. 1983, 449); dialkyldisulfit (Indián J. Chem. 21, 259 (1982)); nebo jiné reaktivní agencie.

Vhodné rozpouštěcí, dispergační nebo zřeďovací prostředky jsou například ty, které byly uvedeny pro provádění cyklisace, mimoto také například pyridin a amidy, jako například dimethylformamid. Vedle vody jsou pro acylaci vhodná polární organická rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo pyridin. Vhodné jsou také směsi rozpouštědel, jako například směs vody a methylenchloridu.

Substituované 3-aminosydnoniminy obecného vzorce I mohou s anorganickými nebo organickými kyselinami tvořit adiční sole. Vhodné kyseliny pro tvorbu farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou například: chlorovodík, bromovodík, kyseliny naftalendisulfonové, zejména kyselina naftalen-1,5-disulfonová, kyseliny fosforečná, dusičná, sírová, oxalová, mléčná, vinná, octová, salicylová, benzoová, mravenčí, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, jablečná, sulfaminová, fenylpropionová, glukonová, askorbová, isonikotinová, methansulfonová, p-toluensulfonová, citrónová nebo adipová. Adiční sole s kyselinami se mohou vyrábět jako obvykle spojením komponent, účelně ve vhodném rozpouštěcím nebo zřeďovacím prostředku.

Sloučeniny vzorce Ia jsou ve volné formě nestálé, isolují se ve formě svých adičních solí s kyselinami. Při synthese sloučenin vzorce Ia vznikají normálně adiční sole s kyselinami.

Potřebné výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět o sobě známým způsobem Streckerovou aminonitrilovou synthesou ze sloučenin obecného vzorce IV nebo jejich adičních solí s kyselinami.

/ * A \

CH₂

N—NH₂/ ²CH₂ (iv) kde A má dříve uvedený význam reakcí s formaldehydem a kyselinou kyanovodíkovou popřípadě kyanidem sodným ve vhodném rozpouštěcím nebo dispergačním prostředku nebo ve směsi rozpouštěcích nebo dispergačních prostředků, například ve vodě, přičemž nejdříve vzniká sloučenina obecného vzorce V

-6CZ 278933 B6 (V)

která se nitrosací převede ve sloučeninu II. Nitrosace se provádí o sobě známým způsobem ve vhodném rozpouštěcím nebo dispergačním prostředku nebo ve směsi rozpouštěcích nebo dispergačních prostředků, například ve vodě, například při teplotách -10 až 10 °C. Kyselina dusičná se přitom normálně připraví z dusitanu alkalického kovu, například z dusitanu sodného a kyseliny chlorovodíkové. Je účelné, vodný roztok sloučeniny V upravit kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 až 3 a dusitan alkalického kovu ve formě vodného roztoku přikapávat do míchaného a chlazeného roztoku sloučeniny. Roztok přitom získané sloučeniny II se může přímo podrobit cyklisační reakci. Normálně však je vhodné nitrososloučeninu II nejdříve vyjmout do vhodného organického rozpouštědla a v něm, popřípadě po přidání dalšího rozpouštědla provést cyklisaci na sloučeninu vzorce Ia.

Při vycházení ze sloučenin obecného vzorce VI

CH /

CH₃ \

CH₂

N—H / se sloučeniny obecného vzorce IV nechají vyrobit tím, že se buď

a) sloučenina vzorce VI nitrosuje na N-nitrososloučeninu VII a potom, účelně lithiumaluminiumhydridem, se redukuje

nebo že se o sobě známým způsobem

b) sloučenina vzorce VI kyanátem draselným v kyselém prostředí převede v derivát močoviny VIII a potom se oxidací chlornanem sodným po odbourání podle Hoffmanna převede ve sloučeninu IV ch₂· / ²

A \

ch₂ ^C^3 /CH₃ —c' \ N—H /

-ch₂

KNCO ---► ch₂· / ²A \

ch₂°η₃ ,ch₃ —c \ /N—CO—NH₂ —ch₂ (VI) (Vlil) ch₂ / ²

A \

ch₂· ch₃ ch₃ —c' \ w—co—nh₂ —ch₂

NaOCI ch₂ / ²

A \

ch₂ ^C^3 ,CH₃ —c \

N—NH₂ —ch₂ (v) (iv)

Sloučenina 3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin (A = -S- ve vzorci VI) se může vyrobit reakcí 2,2-dimethylaziridinu (vyrobitelný odštěpením vody z 2-amino-2-methyl-propan-l-olu) s 3-merkaptoethanolem, přičemž se nejdříve tvoří (2-hydroxy-ethyl)-(2-amino-2-methyl-propyl)sulfid. Na této sloučenině se chlorací, například thionylchloridem nahradí hydroxylová skupina chlorem a takto získaná sloučenina se potom působením báze cyklisuje.

Sloučenina 4-amino-3,3-dimethyl-l,4-tetrahydrothiazin-l,l-dioxid (A = -S0₂- ve vzorci IV) je známá (srovn. Arzneimittelforschung 22, (1972), 1568). Nechá se vyrobit následovně: monothioethylenglykol a 2,2-dimethyloxiran se v přítomnosti katalytického množství hydroxidu alkalického kovu nechají při zvýšené teplotě reagovat na (2-hydroxy-2-methyl-propyl)-(2-hydroxy-ethyl) sulfid, tento se H₂O₂ přemění v příslušný (2-hydroxy-2-methylpropyl)-(3-hydroxy-ethyl)sulfon a tento v přítomnosti prostředku odebírajícího vodu, jako například hydrogensulfátu draselného cyklisuje na 2,2-dimethyl-l,4-oxathian-4,4-dioxid vzorce IX

-8CZ 278933 B6

( IX)

Tato sloučenina se nechá reagovat s hydrazinhydrátem na sloučeninu IV a A = -S0₂-, srovn. Arzneimittelforschung loc. cit. a následující příklad la.

Sloučeniny podle vynálezu vzorce I s A = -SO₂~ se mohou také vyrábět tím, že se sloučenina podle vynálezu vzorce I s A = -Snebo sloučenina vzorce I s A = -S0-, nebo adični sůl s kyselinou takové sloučeniny nechá reagovat s látkou odevzdávající kyslík a získaná sloučenina se popřípadě převede v adični sůl s kyselinou a isoluje se, nebo v případě, že se získala sloučenina vzorce I s A = -S0₂~ a R¹ = Ha má se vyrobit sloučenina vzorce 2 2 χ

I s A = -SO₂~ a R = -COR , ziskana sloučenina nebo její adični sůl s kyselinou se acyluje acylačním prostředkem zavádějícím zbytek -COR a takto ziskana sloučenina se isoluje nebo se převede popřípadě ve farmakologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou a tato se isoluje. Jako vhodné, kyslík předávající látky je možno příkladně jmenovat: peroxid vodíku, peroxokyseliny, jako například kyseliny permravenči, peroctová, perbenzoová, m-chlorperbenzoová, pernaftalová, jakož i diacylperoxidy. Mohou se používat i směsi různých, kyslík předávajících látek. Látka předávající kyslík se používá alespoň ve stechiometricky potřebném množství. Reakce se účelně může provádět ve vhodném rozpouštěcím nebo dispergačním prostředku nebo ve směsi rozpouštěcích nebo dispergačnich prostředků při teplotách od 0 °C, výhodně od teploty místnosti až do teploty varu rozpouštěcího nebo dispergačního prostředku nebo směsi rozpouštěcích nebo dispergačnich prostředků. Vhodné rozpouštěcí nebo dispergační prostředky jsou například již jmenované ethery, alifatické, cykloalifatické a aromatické uhlovodíky, halogenované alifatické a aromatické uhlovodíky, voda, zejména však nízké karboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí a kyselina octová.

Acylace prováděná popřípadě acylačním prostředkem zavádějícim zbytek -COR po reakci s prostředkem odevzdávajícím kyslík se provádí již jmenovaným způsobem acylačním prostředkem vzorce III.

Případné převádění v adični sůl s kyselinou, jak již uvedeno dříve, se provádí o sobě známým způsobem.

Sloučeniny vzorce I s A = -S0₂~ se mohou vyrobit analogicky sloučeninám vzorce I s A = -S- ze sloučenin vzorce II s A = -so₂-.

-9CZ 278933 B6

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami mají cenné farmakologické, například hemodynamické, funkci trombocytů brzdící a antitrombotické, zejména koronárně antitrombotické vlastnosti. Zvlášť výrazný je jejich účinek na srdeční oběhový systém. Ve srovnání se známými, v poloze 3 strukturně podobně substituovanými sydnoniminovými sloučeninami, například se sloučeninami FR p.s. 1496056 a se sloučeninami starší německé patentní přihlášky P 3820210.7, mají překvapivě podivuhodně delší dobu účinnosti. Snižují například krevní tlak právě tak jako pulmonální tepenný tlak a tlak na konci diastoly v levé komoře a přispívají tak k odlehčení srdeční činnosti ve smyslu antianginosního účinku, aniž by při tom vyvolávaly réflektorickou tachykardii.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami se proto mohou u lidí podávat jako léčiva samostatně, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které umožňují enterální nebo parenterální použití a které jako aktivní součást obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její adiční sole s kyselinou vedle obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných nebo .zřeďovacích látek a popřípadě jedné nebo několika přídavných látek.

Léčiva se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, filmových tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, mikrokapsli, granulátů, prášků, pelet, roztoků, sirupů, emulsi, suspenzí, aerosolů, pěn, pilulek nebo pastilek. Podávání se však také může provádět rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků, nebo perkutaně, například ve formě mastí, krémů, gelen, past, aerosolů, pěn, pudrů, tinktur, liniment nebo tak zvaných transdermálních terapeutických systémů (TTS).

Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět o sobě známým způsobem za použití farmaceuticky inertních anorganických nebo organických pomocných látek, nosných látek, plnidel nebo látek zředovacích. Pro výrobu pilulek, tablet, filmových tablet, dražé a peletových nebo granulátových náplní tvrdých želatinových kapslí se mohou používat fosforečnany vápenaté, laktosa, sorbitol, mannitol, škrob, preparovaný škrob, chemicky modifikovaný škrob, hydrolysáty škrobu, celulosa, deriváty celulosy, syntetické polymery, mastek atd. Nosné nebo zřeďovací látky pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polopevné a kapalné polyoly, přírodní nebo tvrzené oleje atd. Jako nosné nebo zřeďovací látky pro výrobu roztoků a sirupů se hodí například voda, polyoly, roztoky sacharosy, invertního cukru, glukosy atd. Jako nosné látky pro výrobu injekčních roztoků se hodí například voda, alkoholy, glycerol, polyoly nebo rostlinné oleje. Jako nosné nebo zřeďovací látky pro masti, krémy a pasty se hodí například přírodní vaselina, umělá vaselina, husté a řídké parafiny, tuky, přírodní nebo tvrzené rostlinné a zvířecí oleje, neutrální oleje, vosky, alkoholy z vosku, polyethylenglykoly, kyselina polyakrylová, silikonový gel atd.

Farmaceutické přípravky mohou vedle účinných látek, zřeďovacích látek, plnidel nebo nosných látek také ještě obsahovat jednu nebo několik přídavných látek nebo pomocných prostředků, jako například bubřidla, pojidla, maziva, kluzné prostředky, prostřed

-10CZ 278933 B6 ky tvarovací, smáčecí, stabilisační, emulgační, konservační, sladidla, barviva, chuťové nebo aromatisační prostředky, pufrovacílátky, dále rozpouštědla nebo solubilisatory, urychlovače rozpouštění, protipěnové prostředky, prostředky soletvorné, gelotvorné, zahušťovací, prostředky regulující tekutost, sorpční prostředky, prostředky k dosažení depotního efektu nebo prostředky, zejména sole, ke změně osmotického tlaku, povlakové prostředky nebo antioxidanty atd. Mohou také obsahovat dvě nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelných edičních solí s kyselinami a ještě jednu nebo několik jiných therapeuticky účinných látek.

Takové jiné therapeuticky účiné látky jsou například blokátory β-receptorů, jako například Propranolol, Pindolol, Metoprodol; vasodilatatory, jako například karbochromy; uklidňující prostředky, jako například deriváty kyseliny barbiturové, 1,4-benzodiazepiny a meprobamat; diuretika, jako například chlorothiazid; prostředky tonizující srdeční činnost, jako například digitálové přípravky; prostředky snižující krevní tlak, jako například Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Glonidin, alkaloidy Rauwolfia; prostředky které snižují hladinu mastných kyselin v krvi, jako například Benzafibrat, Fenofibrat; prostředky pro profylaxi trombosy, jako například Pherprocoumon.

Ve farmaceutických přípravcích může obsah účinné látky nebo účinných látek vzorce I kolísat v širokém rozmezí a může činit například 0,05 až 50 % hmot., zejména 0,05 až 20 % hmot. V pevných podávačích formách, jako v dražé, tabletách atd. činí obsah jedné nebo několika účinných látek vzorce I v mnoha případech 2 až 20 % hmot. Kapalné podávači formy, jako kapky, emulse a injekční roztoky obsahují často 0,05 až 2 % hmot., zejména 0,05 až 1 % hmot, jedné nebo několika účinných látek vzorce I. Obsah jedné nebo několika účinných látek vzorce I může popřípadě být ve farmaceutických přípravcích částečně, například až do 50 % hmot., zejména do 5 až 40 % hmot, nahražen jednou nebo několika jinými therapeutickými účinnými látkami.

adiční sloučeniny adiční sole při například jako atd. Dávkování

Sloučeniny vzorce I, jejich farmakologicky přijatelné sole s kyselinami a farmaceutické přípravky, které vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelné s kyselinami obsahují jako účinné látky, mohou se používat u lidí při léčení popřípadě systému, vysokého krevního tlaku, pectoris a v každém jednotlivém případě se přizpůsobuje individuelním případům. Obecně je při orálním podávání pro lidského jedince denní dávka asi 0,5 až 100 mg, výhodně 1 až 20 mg. Také u ostatních aplikačních forem je denní dávka kvůli dobré resorpci účinné látky v podobném rozsahu množství, tj. všeobecně také 0,5 až 100 mg/osoba. Denní dávka se normálně děli ve více, například ve 2 až 4 dílčí dávky.

profylaxi onemocnění kardiovaskulárního antihypertensiva při různých formách při léčení popřípadě profylaxi angíny se může měnit v širokých hranicích

Farmakologický účinek sloučenin vzorce I byl zjišťován modifikovanou metodou Gotfraind a Kaba (Arch. Pharmacodyn. Ther.196, (Suppl) 35 až 49, 1972) a Schuman et al (Naunyn-Schmiedeberg s Arch. Pharmacol. 289. 409 až 418, 1975). Při tom se depolarizují proužky ve formě spirály Arteria pulmonalis morčete po ekvilibra

-11CZ 278933 B6 ci Tyrodeho roztoku prostého vápníku přidáním 40 mmol/1 draslíku. Přídavek 0,5 mmol/1 CaCl₂ potom vyvolá kontrakci. Relaxační účinek zkoušené látky se zjišťuje kumulativním přidáváním v 10 koncentracích odstupňovaných v semilogaritmickém měřítku. Z křivky závislosti účinku na koncentraci (úsečka: -log mol/1 zkoušené látky, ordináta: % omezení maximální kontrakce, střední hodnota 4 až 6 proužků cévy) se zjišťuje koncentrace testované látky, která inhibuje kontrakci o 50 % (=IC₅₀, mol/1). Doba účinnosti testované látky vyplývá z doby, která je zapotřebí po přidání testované látky k opětnému dosažení výchozí hodnoty. V následující tabulce jsou uvedené získané hodnoty.

Hodnoty IC₅₀ a doba účinnosti pro sydnoniminy vzorce

HCI

Sloučenina č.	A	R	v	^IC50 mol/1	Doba účinku v min.
1	o₂s	ch₃	6	. 10⁶	240
2	S	ch₃	2	. 10^-6	200
3	0	H	1	. 10’⁶	80
4	0	ch₃	1	. 10⁶	120

U sloučeniny č.

tabulky se jedná o výhodnou sloučeninu podle vynálezu hydrochlorid 3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydrothiazin-1,l-dioxid-4-yl)sydnoniminu.

U sloučeniny č. 2 tabulky se jedná o výhodnou sloučeninu z příkladu 5.

U sloučeniny č. 3 tabulky se jedná o sloučeninu známou z příkladu 2 FR.p.s. 1406056, hydrochlorid 3-morfolino-sydnoniminu.

U sloučeniny č. 4 tabulky se jedná o sloučeninu hydrochlorid 3-(3,3-dimethylmorfolin-4-yl)sydnoniminu.

Jak vyplývá z předchozí tabulky mají sloučeniny podle vynálezu při srovnatelné hodnotě IC₅₀ podstatně delší dobu účinnosti než obě srovnávací sloučeniny.

-12CZ 278933 B6 —

Určuje-li doba účinnosti sloučenin při koncentraci 6 . 10 mol/1, potom se získají dále uvedené hodnoty:

Sloučenina č.	Doba účinnosti v min.
1	240
2	220
3	100

140

Z těchto hodnot je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, i při stejné dávce, mají podstatně delší dobu účinnosti než srovnávací sloučeniny.

Pokud v následujících příkladech není uvedeno jinak, jedná se u údajů procent o hmotnostní procenta.

Příklad 1

Hydrochlorid 3- (3,3-dimethyl-l, 4-tetrahydrothiazin-l, l-di-oxid-4-yl)-sydnoniminu

a) 4-Amino-3,3-dimethyl-l, 4-tetrahydrothiazin-l, 1-dioxidhydrogensulfát

Směs 57 g 2,2-dimethyl-l,4-oxathian-4,4-dioxidu vzorce IX

( IX)

45,5 g hydrazinhydrátu a 650 ml vody se 6 h zahřívá v autoklávu na 180 °C. Po vychladnutí se směs zahustí na rotační odparce a zbytek se rozpustí v pokud možno malém množství vody, okyselí se 50% kyselinou sírovou a míchá se při 0 °C. Sraženina se odsaje, promyje ethanolem a suší se.

Výtěžek: 25 g

T.t. 206 °C (rozkl.)

b) 4-Kyanmethylamino-3,3-dimethyl-l, 4-tetrahydrothiazin-l, 1-dioxid

Roztok 26 g 4-amino-3,3-dimethyl-l, 4-tetrahydrothiazin-l, 1-dioxid-hydrogensulfátu (stupeň a) ve 300 ml vody se ochladí na 5 °C a přidá se 7,8 g kyanidu draselného. Přidáním roztoku sody

-13CZ 278933 B6 se upraví pH na 7 až 7,5 a přidá se 7,7 g 39% roztoku formalinu. Směs se potom míchá 6 h při teplotě místnosti, přičemž se přidáním trošky kyseliny chlorovodíkové nebo roztoku sody udržuje pH na 7. Produkt se oddělí dvojnásobným vytřepáním s octanem ethylnatým a po sušení a zkoncentrování rozpouštědla zůstává jako olej, který po krátké době ztuhne.

Výtěžek: 15 g . T.t. 84 až 85 °C

c) Hydrochlorid 3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydrothiazin-l,1-dioxid-4-yl)-sydnoniminu

Ke směsi sestávající z 14 g 4-kyanmethylamino-3,3-dimethyl-. -1,4-tetrahydrothiazin-l,1-dioxidu (stupeň b), 200 ml ledové vody, 10 ml 10 N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml octanu ethylnatého se za chlazení a pod dusíkem dá 6,8 g dusitanu sodného a míchá se ještě 1 h při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, suší a při 0 °C se přidá 30 ml 25% isopropanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 15 h se ve vakuu vodní vývěvy zahustí a povaří se s 500 ml octanu ethylnatého. Po ochlazení se odsaje a pevná látka se suší.

Výtěžek: 5,5 g T.t. 220 °C (rozkl.)

Analysa

^C8^H15^C1N4°3^S	C	H	N	0
Vypočteno	34,0	5,3	19,8	17,0
Nalezeno	33,7	5,4 .	20,0	16,7
Výchozí	sloučenina IX	potřebná ve	stupni a)	se může vyrobit

následovně (srovn. Arzneimittelforschung loc. cit.):

V 1 mol ethanolu se rozpustí 1 mol KOH a přidá se 1 mol 2-merkaptoethanolu. K tomuto roztoku se během 60 min a za chlazení přikape 1 mol 2,2-dimethyloxiranu. Potom se neutralisuje, odfiltruje, zahustí a ve vakuu destiluje. Získá se (2-hydroxy-2-methylpropyl)-(2-hydroxyethyl)-sulfid o teplotě varu 93 °c při 0,199 . 10² Pa.

K získanému sulfidu se přidá 0,5 % hmot, kyseliny fosforečné a potom se sulfid přikapáním 30 hmot.% H₂O₂ oxiduje na (2-hydroxy-2-methylpropyl)-(2-hydroxyethyl)-sulfon. Po zahuštění se tento sulfon získá jako nedestilovatelný olej.

Směs 32 g (2-hydroxy-2-methylpropyl)-(2-hydroxyethyl)-sulfonu a 5 g KHSO₄ se zahřeje na 120 °C, po ukončeni cyklisace se ochladí, odfiltruje, neutralisuje se potaši, opět se odfiltruje, zahustí a ve vakuu při 0,532 . 10² Pa se destiluje. Sloučenina 2,2-dimethyl-l,4-oxathian-4,4-dioxid má při tomto tlaku teplotu varu 100 až 102 °C.

T.t. : 83 ⁰ C

-14CZ 278933 B6

Příklad 2

N-Ethoxykarbonyl-3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydro-thiazin-l,1-dioxid-4-yl)-sydnonimin

K roztoku 1,5 g hydrochloridu 3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydro-thiazin-l,l-dioxid-4-yl)-sydnoniminu (příklad 1) ve 20 ml vody, ochlazenému na 0 až 5 °C se přidá 1,11 g NaHCO₃ a roztok 0,65 g ethylesteru kyseliny chloromravenčí ve 20 ml methylenchloridu a při teplotě stoupající až na teplotu místnosti se míchá až skončí vývin plynu. Organická fáze se oddělí, suší a ve vakuu vodní vývěvy se zahustí, zbytek se překrystaluje z octanu ethylnatého.

Výtěžek: 0,82 g T.t. 188 až 190 °C

Analysa

^C11^H18^N4°5^S	C	H	N	0
Vypočteno	41,5	5,7	17,6	25,2
Nalezeno	41,5	5,6	17,8	24,9

Příklad 3

N-p-Anisoyl-3- (3,3-dimethyl-l, 4-tetrahydro-thiazin-l, l-dioxid-4-yl)-sydnonimin

Získá se analogicky příkladu 2 s p-anisoylchloridem místo ethylesterem kyseliny chloromravenčí.

T.t.: 178 až 180 °C

Analysa

^C16^H20^N4°5^S	C	H	N	O
Vypočteno	50,5	5,3	14,7	21,1
Nalezeno	50,2	5,4	15,0	20,8

Příklad 4

N-Cyklohexylkarbonyl-3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydrothiazin-l, 1-dioxid-4-yl)-sydnonimin

Získá se analogicky příkladu 2 s chloridem kyseliny cyklohexankarboxylové místo ethylesteru kyseliny chloromravenčí.

T.t.: 150 až 151 °C

-15CZ 278933 B6

Analysa

^C15^H24^N4°4^S	C	H	N	O
Vypočteno	50,6	6,7	15,7	18,0
Nalezeno	50,5	6,5	15,8	18,0

Příklad 5

Hydrochlorid 3- (3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)-sydnoniminu

a) 2,2-Dimethylaziridin

Ve 200 ml vody se rozpustí 100 g 2-amino-2-methyl-propan-l-olu. Potom se za míchání přikape studený roztok 110 g koncentrované kyseliny sírové ve 200 ml vody a potom se voda při normálním tlaku oddestiluje, až se dosáhne vnitřní teplota 115 °C. Potom se destiluje při vakuu vodní vývěvy až do teploty lázně 180 °C a obsah baňky se za těchto podmínek udržuje tak dlouho, až ztuhne. Potom se při vakuu vodní vývěvy a 180 ’C ještě 1 hodinu dále zahřívá.

K produktu se přidá roztok 100 g NaOH ve 200 ml vody, rozmělní se a nechá stát přes noc. Ze suspense se za normálního tlaku oddestiluje voda. Ke zbytku se za míchání přidá 50 g KOH a míchá se 3 hodiny. Nechá se stát, potom se oddělí vrchní vrstva, přidá se 20 g KOH a nechá se stát přes noc. Olej se odlije, přidá se 10 g KOH a za normálního tlaku se destiluje.

Výtěžek: 60,3 g

b) (2-Hydroxy-ethyl)-(2-amino-2-methyl-propyl-sulfid

V 90 ml dimethoxyethanu se rozpustí 234 g 2-merkapto-ethanolu. K tomuto roztoku se přikape 63,3 g. 2,2-dimethyl-aziridinu a 4 hodiny se míchá při 70 °C, zahustí se a při vakuu vodní vývěvy se destiluje.

T.v.: 141 až 142 °C (při 20 . 10² Pa) T.t.: 49 až 51 °C

c) 3,3-Dimethyltetrahydro-l,4-thiazin

K roztoku 14,9 g (2-hydroxyethyl)-(2-amino-2-methyl-propyl)-sulfidu (stupeň b)) ve 100 ml dimethoxyethanu se za míchání uvádí chlorovodík až do nasycení a potom se přikape 17,9 g thionylchloridu a potom se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se 1 hodinu zahřívá pod zpětným chladičem. Roztok se potom zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Vykrystaluje hydrochlorid (2-chloro-ethyl)-(2-amino-2-methyl-propyl)-sulfidu.

Získaný hydrochlorid se rozpustí ve vodě, slabě se zalkalisuje potaši, vyjme se do 100 ml toluenu a vodná fáze opět vytřepe 2 x 30 ml toluenu. Organické fáze se spojí, suší potaši, zahustí a destilují se ve vakuu vodní vývěvy.

-16CZ 278933 B6

Výtěžek: 8,1 g T.t.: 73 až 75 °C (při 20 . 10³ Pa)

d) 4-Nitroso-3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin

Ke směsi 15,7 g 3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazinu (stupeň c) a 60 ml ledové vody se za chlazení přidá 12 ml 10 N HC1. Potom se při 4 až 6 °C přikape roztok 12,4 g dusitanu sodného ve 40 ml vody. Míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti, zalkalisuje se potaši a vytřepe se s octanem ethylnatým. Organická fáze se suší a zahustí ve vakuu vodní vývěvy.

Výtěžek: 17,5 g T.t.: žlutý olej

e) Hydrochlorid 4-amino-3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazinu

K roztoku 17,2 g 4-nitroso-3,3-dimethyl-tetrahydro-l, 4-thiazinu (stupeň d) ve 150 ml tetrahydrofuranu se při 60 až 65 ’C po částech přidá 4,4 g lithiumaluminiumhydridu a potom se 2 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Suspense se ochladí a přikape se roztok 5 ml vody v 50 ml tetrahydrofuranu. Po 20 minutách se přikape 10 ml 27 % hmot, louhu sodného a nechá se několik hodin stát. Poton se odfiltruje a v ledem chlazeném filtrátu vypadne hydrochlorid.

Výtěžek: 12,2 g

f) 4-( 2-Kyanoethyl-amino)-3,3-dimethyl-tetrahydro-l, 4-thiazin

K roztoku 12,1 g hydrochloridu 4-amino-3,3-dimethyl-tetrahydro-1,4-thiazinu (stupeň e) ochlazenému na -3 až -5 °C se přikape roztok 6,1 g KCN ve 30 ml vody. Potom se kyselinou chlorovodíkovou upraví hodnota pH roztoku na 7,2a potom se přidá 16,3 g 39 hmot. % vodného formaldehydu, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 až 7. Při teplotě stoupající na teplotu místnosti se míchá přes noc. Suspense se vytřepe s octanem ethylnatým, organická fáze se suší a zahustí.

Výtěžek: 9,4 g T.t.: olej

g) Hydrochlorid 3-(3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)-sydnoniminu

9,4 g 4-(2-Kyanoethyl-amino)-3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazinu (stupeň f), 40 ml octanu ethylnatého, 40 g ledové vody a 5 ml 10 N kyseliny chlorovodíkové se ochladí na -5 °C. Do této směsi se vnese 5,3 g dusitanu sodného a potom se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, suší, odfiltruje se a za chlazení se přikape 20 ml nasyceného roztoku HC1 v isopropanolu. Míchá se přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí a překrystaluje z isopropanolu.

Výtěžek: 5,9 g T.t.: 172 °C (rozklad)

Příklad 6

N-p-Anisoyl-3- (3,3-dimethyl-tetrahydro-l, 4-thiazin-4-yl) -sydnonimin

-17CZ 278933 B6 g Hydrochloridu 3-(3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)-sydnoniminu se rozpustí ve 20 ml ledové vody a přidá se 1,7 g NaHCO₃. Potom se přikape 1,7 g p-anisoylchloridu rozpuštěného ve 20 ml octanu ethylnatého. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se fáze dělí, vodná fáze se vytřepe s octanem ethylnatým, organická fáze se spojí, suší a zahustí. Získaný krystalický produkt se překrystaluje z isopropanolu.

Výtěžek: 1,9 g

T.t.: 131 až 133 °C.

Příklad 7

N-Ethoxykarbonyl-3-(3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin

Sloučenina se získá analogicky příkladu 6 s ethylesterem kyseliny chloromravenčí (1 g) místo p-anisoylchloridu a rozmícháním s petroletherem se čistí.

Výtěžek: 1,8 g T.t.: 110 až 112 °C

Příklad 8

N-Methoxykarbonyl-3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydrothiazin-l,1-dioxo-4-yl)-sydnonimin

Sloučenina se získá analogicky příkladu 7 s methylesterem kyseliny chloromravenčí (0,6 g) místo s ethylesterem a překrystalováním z octanu ethylnatého.

Výtěžek: 2,0 g T.t.: 233 až 235 °C (rozkl.)

Příklad 9

Hydrochlorid N-butoxykarbonyl-3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydrothiazin-1,l-dioxo-4-yl)-sydnoniminu

Sloučenina se získá analogicky příkladu 7 s butylesterem kyseliny chloromravenčí (0,8 g) místo s ethylesterem a z octanu ethylnatého s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou vypadne jako hydrochlorid.

Výtěžek: 1,3 g T.t.: 153 až 154 °C (rozkL.)

Příklad 10

Hydrochlorid N-Butoxyacetyl-3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydro-thiazin-1,l-dioxo-4-yl)-sydnoniminu

Sloučenina se získá analogicky příkladu 7 s 0,9 g butoxyacetylchloridu místo s ethylesterem kyseliny chloromravenčí a z octanu vypadne isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou jako hydrochlorid.

-18CZ 278933 B6

Výtěžek: 1,9 g

T.t.: 165 °C (rozkl.)

Příklad 11

Hydrochlorid 3-(3,3-dimethyl-l,4-tetrahydrothiazin-l,4-dioxid-yl) -sydnoniminu

K roztoku 3 g 3-(3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)-sydnoniminu (vyrobený podle příkladu 5) ve 40 ml octanu se při teplotě místnosti přidají 3 g 35% roztoku peroxidu vodíku. Teplota stoupne na 30 až 40 °C. Směs se 2 h míchá a potom se ve vakuu vodní vývěvy zahustí. Zbytek se rozmíchá v isopropanolu a překrystaluje z methanolu.

Výtěžek: 1,8 g T.t.: 219 °C (rozkl.)

V následujících příkladech A až H se popisují farmaceutické přípravky

Příklad A

Měkké želatinové kapsle obsahující 5 mg účinné látky pro kapsli pro kapsli

Účinná látka

Frakcionovaná směs triglyceridů z kokosového tuku

Obsah kapsle mg

150 mg

155 mg

Příklad B

Injekční roztok obsahující 1 mg účinné látky pro ml:

pro ml

Účinná látka

Polyethylenglykol 400

Chlorid sodný

Voda pro účely injekcí ad

1,0 mg

0,3 ml

2,7 mg ml

Příklad C

Emulse obsahujcí 3 mg účinné látky pro 5 ml pro 100 ml emulse

Účinná látka

Neutrální olej

Natriumkarboxymethylcelulosa

Polyoxyethylen-stearat

Čistý glycerin

Chuťové látky

Voda (odsolená nebo destilovaná) ad

0,06 g

q.s.

0,6 g

q.s.

0,2 až 2,0 g

q.s.

100 ml

-19CZ 278933 B6

Příklad D

Rektální forma léčiv obsahující 4 mg účinné látky pro čípek pro čípek

Účinná látka

Základní hmota čípku mg ad 2 g

Příklad E

Tablety obsahující 2 mg účinné látky pro tabletu pro tabletu

Účinná látka 2 mg Laktosa 60 mg Kukuřičný škrob 30 mg Rozpustný škrob 4 mg Stearat hořečnatý 4 mg

100 mg

Příklad F

Dražé obsahující 1 mg účinné látky pro dražé pro dražé

Účinná látka	1	mg
Kukuřičný škrob	100	mg
Laktosa	60	mg
Sek. fosforečnan vápenatý	30	mg
Rozpustný škrob	3	mg
Stearat hořečnatý	2	mg
Koloidní kyselina křemičitá	4	mg
	200	mg

Příklad G

Pro výrobu obsahu tvrdých želatinových kapslí se hodí následující receptury

a) Účinná látka Kukuřičný škrob	10 mg 190 mg 200 mg
b) Účinná látka Mléčný cukr Kukuřičný škrob	40 mg 80 mg 80 mg

200 mg

-20CZ 278933 B6

Příklad H

Kapky se mohou vyrábět podle následující receptury (20 mg účinné látky v 1 ml = 20 kapek:

Účinná látka

Methylester kyseliny benzoové Ethylester kyseliny benzoové Ethanol 96%

Odmineralisovaná voda ad

2,00 g

0,07 g

0,03 g ml

100 ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované 3-aminosydnoniminy obecného vzorce I

CH₃ \

N- / CH₂

N----CH

I t |

N\ ^C=N—R O ve kterém

A značí zbytek -S- nebo -SO₂-,

R¹ značí zbytek -CO-R² nebo vodík, přičemž

R² značí (Cj až C₄)alkyl, (Cj až C₄)alkoxy-(Cj až C₄)-alkyl, (Cj až C₄)alkoxy, (C₅ až C-?)cyklo-alkyl, fenylovou skupinu, monosubstituovanou nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu 1 až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo 1 až 3 alkoxylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. Substituované 3-aminosydnoniminy podle nároku 1 obecného

Ί o o vzorce I, ve kterém R je skupina - CO-R , kde R značí (Cj až C₄)alkyl, (Cj až C₄)alkoxyl, fenyl, nebo fenyl monosubstituovaný chlorem, methylovou nebo methoxylovou skupinou.

-21CZ 278933 B6
3. Farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami substituovaných 3-aminosydnoniminů vzorce I podle nároku 1, obzvláště hydrochlorid sloučeniny 3-(3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)-sydnoniminu.
4. Substituovaný 3-aminosydnonimin vzorce I podle nároku 1, kterým je N-p-anisoyl-3-(3,3-dimethyl-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl)-sýdnonimin a jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, zejména hydrochlorid.
5. Farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami substituovaných 3-aminosydnoniminů vzorce I podle nároku 1, obzvláště hydrochlorid sloučeniny 3-(3,3-dimethyl-l,4-tetráhydrothiazin-1,l-dioxid-4-yl)-sydnonimin.
6. Způsob vzorce tím, výroby substituovaných I podle nároků 1 až 5, že se sloučenina obecného

3-aminosydnoniminů obecného vyznačující se vzorce II (II) ve kterém

A značí zbytek -S- nebo -S0₂~, cyklisuje v rozpouštěcím, dispergačním nebo zředovacím prostředku při teplotě v rozmezí -10 až 40 °C, pomocí cyklisačního činidla, vybraného ze skupiny zahrnující minerální kyseliny a silné organické kyseliny, jako je například kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, výhodně kyselina chlorovodíková, na sloučeninu obecného vzorce la

N----/ ch₂ ( la) kde A má shora uvedený význam

-22CZ 278933 B6 a získaná sloučenina se isoluje jako adični sůl s kyselinou, nebo v případě, že se má vyrobit sloučenina vzorce I, kde R¹ = -COR², se sloučenina Ia nebo její adični sůl s kyselinou acyluje acylacnim činidlem, zavádějícím zbytek -COR , a takto získaná sloučenina se isoluje nebo se popřípadě převede na farmakologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou a tato se isoluje.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se cyklisace provádí v rozpouštěcím,. dispergačním nebo zřeďovacím prostředku, jako je například systém voda/methylalkohol, ethylacetát/methylalkohol nebo ethylacetát/voda, při teplotě v rozmezí -10 až 40 °C, výhodně 0 až 20 °C, pomocí cyklisačního prostředku, upravujícího ve vodném roztoku hodnotu pH pod 3, výhodně pomocí kyseliny chlorovodíkové.
8. Způsob výroby substituovaných 3-aminosydnoniminů obecného vzorce Ib ( Ib) ve kterém

R¹ značí vodík nebo zbytek COR², přičemž

R² značí (C-l až C₄)alkyl, (Cj až C₄Jalkoxy-ÍCj až C₄)-alkyl, (C-|_ až C₄)alkoxy, (C₅ až C₇)cykloalkyl, fenylovou skupinu, monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu 1 až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo 1 až 3 alkoxylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ic

CH₂ / A \

CH₂

N---N——CH / I t | .

---^CH2 N\ ^C=N—R ( Ic )

-23CZ 278933 B6 η

ve kterem ma R shora uvedeny význam a

A' značí zbytek -S- nebo -S0-, nebo její adiční sůl s kyselinou, nechá reagovat se sloučeninami odevzdávajícími kyslík, jako jsou peroxid vodíku, peroxokyseliny, například kyselina permravenčí, peroctová, perbenzoová, m-chlorperbenzoová a perftalová nebo diacylperoxidy, nebo směsi uvedených látek, a získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou a isoluje se, nebo v případě, že se získá sloučenina vzorce I, kde

A = -S0₂~ a r! = H a má být vyrobena sloučenina vzorce I, kde

Ί 9

A = -S0₂~ a R = -COR , acyluje se ziskana sloučenina nebo její adiční sůl s kyselinou acylačnim prostředkem, zavádějícím zbytek -COR , a takto ziskana sloučenina se isoluje, nebo se popřípadě převede na farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a tato se isoluje.
9. Substituované 3-aminosydnoniminy obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami podle jednoho nebo několika nároků 1 až 5, pro použití jako farmakologicky účinné látky pro léčení a profylaxi kardiovaskulárních onemocnění nebo jako farmaceuticky účinné látky pro výrobu farmaceutických přípravků.
10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden substituovaný 3-aminosydnonimin vzorce I podle nároků 1 až 5 nebo její adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.