CZ279080B6 - Process for preparing 8-alpha-acylaminoergolines - Google Patents
Process for preparing 8-alpha-acylaminoergolines Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279080B6 CZ279080B6 CS912604A CS260491A CZ279080B6 CZ 279080 B6 CZ279080 B6 CZ 279080B6 CS 912604 A CS912604 A CS 912604A CS 260491 A CS260491 A CS 260491A CZ 279080 B6 CZ279080 B6 CZ 279080B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- formula
- acylaminoergolines
- bond
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 target Chemical group 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMCHWEAOALOWHE-QTGUNEKASA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-5-methyl-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-ethylthiourea Chemical compound C(C)N(C(=S)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=C(NC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C)CCC)CCN(C)C PMCHWEAOALOWHE-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFLARHJPLHBSFA-XGWLTEMNSA-N CC1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1)C32)NC(O)=S)CCC Chemical compound CC1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1)C32)NC(O)=S)CCC MFLARHJPLHBSFA-XGWLTEMNSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical compound CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KQNNOGJHLWDFHO-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(C)CCNC KQNNOGJHLWDFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011924 stereoselective hydrogenation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Způsob výroby 8ct-acylaminoergolinů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 8a-acylaminoergolinů.
Dosavadní stav techniky
V DE-OS 35 00 251 jsou popsány 8a-acylaminoergoliny, které vykazují brzdicí účinek na sekreci prolaktinu a v případě, že jsou v poloze 6 alkylové zbytky s delšími řetězci, brzdí zejména sekreci luteinizujícího hormonu. 8a-diethylmočovinoergolinové deriváty a deriváty thiomočovinoergolinu, které mají v poloze 6 uhlovodíkový zbytek s delším řetězcem, jsou popsány v EP-A-351 352.
Deriváty 8a-acylaminoergolinu, substituované podle vynálezu v poloze 6 uhlovodíkovým zbytkem s delším řetězcem, vykazují ve srovnání s 6-methylderiváty sníženou aktivitu, působící antagonisticky vůči apomorfinu, a zvýšenou aktivitu, působící antagonisticky vůči dopaminu. Současně zůstává zachována metabolická stabilita sloučeniny.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I
NH-R8
I
kde znamenají
C....C dvojnou nebo jednoduchou vazbu,
R2 C1_7-alkyl,
R6 C2_6~alkyl,
R8 CSR3, kde R3 znamená -S-C^g-alkyl, -O-C-^.g-alkyl, který může být substituován N/CH3/2 nebo NR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné nebo /CH2/nN/CH3/2, kde n je 1, 2, 3 nebo 4 jakož i jejich adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
-1CZ 279080 B6 (II)
Η = C=S I
kde R2 a R6 mají výše uvedený význam, nechá zreagovat s nukleofilem na sloučeniny obecného vzorce I s R3 = -S-Cj.g-alkylu, -C-O^g-alkylu nebo NR R a mají výše uvedený význam, a popřípadě se nakonec jednoduchá vazba C... .C oxiduje, nebo se dvojná vazba C....C redukuje, nebo se karbonylová skupina thioluje, nebo se vytvoří adiční sůl s kyselinou.
Pod pojmem alkyl se rozumí alkylový zbytek s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, jako například mehtyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2,2-dimethylpropyl, heptyl, 1-methyl-l-ethylpropyl.
Jako acylskupiny jsou vhodné karboxylové kyseliny, jako například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina kapronová a kyselina trimethyloctová.
A
Jestliže R nebo R znamenají alkenylový zbytek, pak tento obsahuje s výhodou jen jednu dvojnou vazbu, přičemž dvojná vazba ve zbytku R6 nemůže sousedit s atomem dusíku. Jako alkenylové zbytky jsou například vhodné: vinyl1-propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-butenyl-methylyl, allyl.
Jestliže R6 znamená cykloalkylalkylovou skupinu, tak je jí míněn například cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, cyklobutylethyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl.
Alkylový zbytek R3 může být jednou nebo dvojnásobně substituován hydroxyskupinou, C1_4~alkoxyskupinou, acetyloxyskupinou nebo dimethylaminoskupinou, přičemž přednost mají alkylové Q IQ skupiny až se 3 atomy uhlíku a s jedním substituentem. R a R tvoří spolu s atomem dusíku nasycený nebo nenasycený heterocyklus. Tento může obsahovat až dva atomy dusíku. Příkladem zde je morfolin a imidazol.
Za výhodné formy provedení pro R8 lze považovat C2_4~alkyl, C3_4-alkenyl nebo cykloalkylalkyl až s 5 atomy uhlíku a pro R2 C3_4-alkyly a C2_4-alkenyly.
-2CZ 279080 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako E a Z isomery, jestliže je ve zbytku R2 přítomno chirální centrum, jako diastereomery nebo jejich směsi.
Předložený vynález zahrnuje i isomery a směsi isomerů. Fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami se odvozují od známých anorganických a organických kyselin, jako například kyseliny solné, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny citrónové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné aj ·
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami vykazují zejména centrální dopaminergickou účinnost a lze je proto používat jako léčiva. Vzhledem k tomu, že se vyznačují zejména antagonistickým účinkem vůči dopaminu, hodí se tyto sloučeniny podle vynálezu zejména pro léčení Parkinsonovy choroby.
Pro použití sloučenin podle vynálezu jako léčiva se tyto upravují do formy farmaceutického preparátu, který obsahuje vedle účinné látky farmaceutické, organické nebo anorganické nosiče, vhodné pro enterální a parenterální aplikaci, jako například vodu, želatinu, gummi arabicum, mléčný cukr, škroby, magneziumstearát, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické preparáty mohou existovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky, kapsle, nebo v tekuté formě, například jako roztoky, suspense nebo emulze. Popřípadě tyto obsahují kromě uvedených látek ještě pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k měnění osmotického tlaku nebo pufry.
Acylace sloučenin obecného vzorce I se může provádět obvyklým způsobem.
Reakce se provádí například v inertním rozpouštědle, jako například v uhlovodících, chlorovaných uhlovodících, etherech nebo esterech, například v hexanu, toluenu, dichlormethanu, diethyletheru, ethylesteru kyseliny octové aj. při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty. Zavedení substituentů do polohy 6 nebo do polohy 2 se může provádět před nebo po acylaci v poloze 2. Jako nukleofily se mohou používat primární a sekundární aminy a
O o merkaptany obecného vzorce N-R , přičemž R znamena -O-C^g-alkyl, -O-/CH2/n -N/CH3/2 nebo NR9R10, přičemž R9 a R10 má výše uvedený význam.
Fakultativně následující stereoselektivní hydrogenace 2,3-dvojné vazby se může provádět například způsoby, popsanými v EP-A 286 575, v přítomnosti kyseliny, organosilany nebo katalyzátory vodík/ušlechtilý kov.
Jestliže se má fakultativně zavést dvojná vazba mezi C2~C3, tak se může postupovat například způsoby, popsanými v EP-A-190 534, za použití terč, butylchlornanu, nebo podle EP-A-118 849, za použití MnO2.
Převedení amidů a derivátů močoviny v thioamidy a deriváty thiomočoviny se může provádět způsobem, popsaným například
-3CZ 279080 B6 v EP-A-217 730, reakcí s fosforoxychloridem a thiolyzačním prostředkem, nebo Lawessonovým činidlem podle Fieser and Fieser Reagents for Org. Synt. IX 49. Sloučeniny obecného vzorce I se bud’ izolují jako volné báze, nebo ve formě jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami.
Pro tvorbu solí se sloučenina obecného vzorce I rozpustí například v troše methanolu nebo methylenchloridu a nechá se zreagovat s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny.
Směsi isomerů se mohou dělit obvyklými způsoby, jako například krystalizací, chromatografií nebo tvorbou solí na diastereomery, popřípadě E/Z-isomery.
Příklady provedení vynálezu
470 mg N-/2-methyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl/isothiokyanátu /1,4 mmolů/ se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, přidá se 2,31 ml N'-ethyl-N,N'-dimethylethylendiaminu /14 mmolů/ a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Potom se zředí ledem, doplní se amoniakem a extrahuje dichlormethanem. Zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém dichlormethanem a nechá se vykrystalovat ze směsi esteru kyseliny octové a diisopropyletheru. Získá se 415 mg l-ethyl-l-/2-dimethylaminoethyl/-3-/2-methyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl/-thiomočoviny /65 % teorie/, /α/β»50° /0,5 % v chloroformu/.
S jinými nukleofily se vyrobí následující deriváty:
N-/2-methyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl/-thiokarbamidová kyselina
-0-/3-dimethylaminopropyl/-ester ve 14% výtěžku /a/D= + 40° /0,5 % v chloroformu/.
methylester /N-2-methyl/-6-n-propyl-8a-ergolinyl/-dithiokarbamidové kyseliny ve výtěžku 36 %, /a/D= + 86° /0,5 % ve chloroformu/.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob výroby 8a-acylaminoergolinů obecného vzorce INH-R8 kde znamenají
c... .c R2 R6 R8 dvojnou nebo jednoduchou vazbu, Ci_7-alkyl, C2_6-alkyl, CS-R3, kde R3 znamená -S-C-^-g-alkyl, -O-C-^g-alkyl, který může být substituován N/CH3/2 nebo NR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C1_4-alkyl nebo /CH2/nN/CH3/2, kde n je 1, 2, 3 nebo 4 jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIH = C=S I (II)-5CZ 279080 B6 kde R2 a R6 mají výše uvedený význam, nechá zreagovat s nukleofilem na sloučeniny obecného vzorce I s R3 = -S-Cj_6-alkylu, -O-Cj-g-alkylu nebo NR9R10 a n má výše uvedený význam, a popřípadě se nakonec jednoduchá vazba C. . . ,C oxiduje, nebo se dvojná vazba C....C redukuje, nebo se karbonylová skupina thioluje, nebo se vytvoří adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3915950A DE3915950A1 (de) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| CS902331A CZ278981B6 (en) | 1989-05-12 | 1990-05-11 | 8 alpha-acylaminoergolines, process of their preparation and their use as a medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ260491A3 CZ260491A3 (en) | 1993-03-17 |
| CZ279080B6 true CZ279080B6 (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=6380759
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912604A CZ279080B6 (en) | 1989-05-12 | 1990-05-11 | Process for preparing 8-alpha-acylaminoergolines |
| CS902331A CZ278981B6 (en) | 1989-05-12 | 1990-05-11 | 8 alpha-acylaminoergolines, process of their preparation and their use as a medicament |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902331A CZ278981B6 (en) | 1989-05-12 | 1990-05-11 | 8 alpha-acylaminoergolines, process of their preparation and their use as a medicament |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5212178A (cs) |
| EP (1) | EP0427827B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04500681A (cs) |
| AT (1) | ATE147742T1 (cs) |
| CA (1) | CA2028832A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ279080B6 (cs) |
| DD (1) | DD294259A5 (cs) |
| DE (2) | DE3915950A1 (cs) |
| DK (1) | DK0427827T3 (cs) |
| ES (1) | ES2098263T3 (cs) |
| HU (1) | HU212814B (cs) |
| PT (1) | PT94011B (cs) |
| SK (2) | SK277996B6 (cs) |
| WO (1) | WO1990013550A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6018332A (en) * | 1997-11-21 | 2000-01-25 | Ark Interface Ii, Inc. | Overscan user interface |
| US8113807B2 (en) * | 2007-08-24 | 2012-02-14 | Timothy Wilkinson | Methods and apparatus for fabricating structures |
| SG10201509139QA (en) * | 2011-12-19 | 2015-12-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel iso-ergoline derivatives |
| MX2017009405A (es) | 2015-01-20 | 2018-01-18 | Xoc Pharmaceuticals Inc | Compuestos de tipo ergolina y usos de estos. |
| EP3247357A4 (en) | 2015-01-20 | 2018-07-11 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Isoergoline compounds and uses thereof |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2864822A (en) * | 1956-10-22 | 1958-12-16 | Lilly Co Eli | 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| WO1982000463A1 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-18 | Ag Sandoz | Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application |
| DE3135305C2 (de) * | 1981-09-03 | 1983-07-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| NL8400333A (nl) * | 1983-02-16 | 1984-09-17 | Sandoz Ag | Moederkoornalkaloiden, hun bereiding en hun toepassing. |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| DE3587860D1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-28 | Schering Ag | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
| DE3544365A1 (de) * | 1984-12-24 | 1986-07-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 8(alpha)-acylaminoergoline |
| HU195810B (en) * | 1984-12-24 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| DE3528584A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
| DE3700825A1 (de) * | 1986-01-24 | 1987-07-30 | Sandoz Ag | 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung |
| NL8700046A (nl) * | 1986-01-24 | 1987-08-17 | Sandoz Ag | 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| DE3620293A1 (de) * | 1986-06-16 | 1987-12-17 | Schering Ag | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate |
| DE3708028A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1989
- 1989-05-12 DE DE3915950A patent/DE3915950A1/de not_active Ceased
-
1990
- 1990-05-10 ES ES90906872T patent/ES2098263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 HU HU904426A patent/HU212814B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 JP JP2506904A patent/JPH04500681A/ja active Pending
- 1990-05-10 CA CA002028832A patent/CA2028832A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-10 AT AT90906872T patent/ATE147742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 DE DE59010633T patent/DE59010633D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 DK DK90906872.8T patent/DK0427827T3/da active
- 1990-05-10 WO PCT/DE1990/000339 patent/WO1990013550A1/de not_active Ceased
- 1990-05-10 EP EP90906872A patent/EP0427827B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-11 SK SK2604-91A patent/SK277996B6/sk unknown
- 1990-05-11 CZ CS912604A patent/CZ279080B6/cs unknown
- 1990-05-11 DD DD90340575A patent/DD294259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-11 SK SK2331-90A patent/SK277997B6/sk unknown
- 1990-05-11 CZ CS902331A patent/CZ278981B6/cs unknown
- 1990-05-11 PT PT94011A patent/PT94011B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 US US07/522,751 patent/US5212178A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-27 US US08/364,015 patent/US5547958A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE147742T1 (de) | 1997-02-15 |
| DE3915950A1 (de) | 1990-11-15 |
| WO1990013550A1 (de) | 1990-11-15 |
| EP0427827A1 (de) | 1991-05-22 |
| DD294259A5 (de) | 1991-09-26 |
| US5212178A (en) | 1993-05-18 |
| CZ260491A3 (en) | 1993-03-17 |
| HUT56363A (en) | 1991-08-28 |
| SK260491A3 (en) | 1995-09-13 |
| DE59010633D1 (de) | 1997-03-06 |
| CZ233190A3 (en) | 1994-02-16 |
| CA2028832A1 (en) | 1990-11-13 |
| SK233190A3 (en) | 1995-09-13 |
| EP0427827B1 (de) | 1997-01-15 |
| HU212814B (hu) | 1998-08-28 |
| HU904426D0 (en) | 1991-07-29 |
| JPH04500681A (ja) | 1992-02-06 |
| US5547958A (en) | 1996-08-20 |
| PT94011B (pt) | 1996-12-31 |
| DK0427827T3 (da) | 1997-07-07 |
| CZ278981B6 (en) | 1994-11-16 |
| SK277997B6 (en) | 1995-09-13 |
| ES2098263T3 (es) | 1997-05-01 |
| PT94011A (pt) | 1991-01-08 |
| SK277996B6 (en) | 1995-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminotiazol- och aminooxazolderivat. | |
| NZ198047A (en) | Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| EP0126968B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| HU201955B (en) | Process for producing new ribofuranuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ279080B6 (en) | Process for preparing 8-alpha-acylaminoergolines | |
| US5158957A (en) | 2-substituted ergolines | |
| US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| CS241071B2 (en) | Method of substituted ergolines production | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| US4176182A (en) | Sulfamoyl derivatives of 8-β-aminomethylergoline | |
| IE58894B1 (en) | 12- and 13-bromoergoline derivatives | |
| US5411966A (en) | 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS265243B2 (en) | Process for preparing new tetracycline derivatives of indole | |
| JPS63222170A (ja) | エルゴリニルヘテロサイクル類 | |
| US4782063A (en) | Ergoline esters useful as serotonin antagonists | |
| US4783464A (en) | N-substituted ergoline- and 9,10-didehydro-ergoline-8-carboxamide-and-8-aminomethyl-derivatives, their production and their pharmaceutical composition | |
| FI71554B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5- s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h-cyklohept/c d/indol- 6-lderivat och av deras syraadditionssalter | |
| CZ278818B6 (en) | Process for preparing 2-substituted ergolines | |
| JPH03503886A (ja) | 新規エルゴリン誘導体、その製造方法ならびにその医薬としての用途 | |
| CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
| CS245799B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu |