CZ280896A3

CZ280896A3 - Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines

Info

Publication number: CZ280896A3
Application number: CZ962808A
Authority: CZ
Inventors: Andreas Dr Weichert; Joachim Dr Brendel; Heinz Werner Dr Kleemann; Hans Jochen Lang; Jan Robert Dr Schwark; Udo Dr Albus; Wolfgang Dr Scholz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-09-27
Filing date: 1996-09-25
Publication date: 1997-06-11
Also published as: US5747541A; PL315050A1; HRP960430A2; ZA968091B; TR199600753A1; SK122596A3; BR9603911A; TW339327B; KR970015568A; AU6584696A; NO964053D0; AR004004A1; HU9602640D0; EP0765867A1; JPH09124584A; MX9604338A; HUP9602640A3; HUP9602640A2; NZ299445A; NO964053L

Description

Vvnález se týká substituovaných způsobů jejich přípravy, jejich použizí diagnostického činidla, jakož i léčiv, ktí benzoylguanidinůi, jako léčiva nebo á je obsahují.

f'5

Dosavadní stav techniky

Nejprominentně jším zástupcem acy‘ nový derivát amilorid, který nachází v diuretikum šetřící draslík. V litera: dalších sloučenin typu amiloridu, jak: amilorid nebo ethylísopropylamilorid.

guanidinů je pyraziterapii použití jako uře je popsána řada například dimethyl-

Rmilorid: symboly R' a R'' představují vždy atom vodíku

Dimethylamilorid; symboly R' a R' ' představují vždy methylovou skupinu

Ethylísopropylamilorid: R' znamená skupinu C^Hj, R' ' představuj e s kup inu CK(CH₃.

Kromě toho jsou známé výzkumy, které poukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až

1263 (1969)). Širšímu použití jako antiarytmika však brání skutečnost, že antiarytmický účinek je pouze slabý a doprovází jej účinky snižující tlak krve a saluretické účinky, kteréžto vedlejší účinky jsou nežádoucí při léčení poruch srdečního rytmu.

Odkazy na antiarytmické vlastnosti amiloridu byly získány rovněž při pokusech na izolovaných srdcích zvířat (Sur. Heart J. 9 (suppl. 1): 157 (1988) (book oř abstracts)). Tak bylo například na srdcích krys zjištěno, že uměle vyvolané kmity srdeční komory mohou být amiloridem zcela potlačeny. Ještě účinnější než amilorid byl v tomto modelu výše uvedený derivát amiloridu, ethylisopropylamilorid.

V americkém patentovém spise 5 091 394 jsou popsány benzoylguanidiny, které v poloze odpovídající zbytku R¹ nesou atom vodíku. Určité benzoylguanidiny jsou známá ze spisu EP-A-0 555 574, ve kterých však substituenty nemají významy odpovídající předloženému vynálezu.

V americkém patentovém spise 3 780 027 jsou nárokovány acvlguanidiny, které jsou strukturně podobné sloučeninám obecného vzorce I a jsou odvozené od komerčně dostupných diuretik jako je bumetanid. V souladu s tím je u těchto sloučenin uváděna silná salidiuretická účinnost.

Podstata vynálezu

Vynález se týká benzoyiguanidinů obecného vzorce I

R1

ve kterém alespoň jeden ze substituentů R¹, R‘ a R³ představuje skupinu

R^S-C(OK},-, kde

R^s znamená perfluoralkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, která je s přímým či rozvětveným řetězcem, nezáviste na sooe a zbývající substituenty R , R“ a představují vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo β atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo fenoxyskupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nebo 6 atomy uhlíku, 4 atomv uhlíku nebo nezáviste n na socí —3 nebo zbývající substituenty R~, R' a R* znamenají vždy skupinu alkyl-SO._£, -CR'=CR^aR^# nebo -C=CR³, kde x má hodnotu 0, 1 nebo 2,

R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a symboly R³ a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 5, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethýlovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo zbývající substituenty R¹, R^: a R³ nezávisle na sobě představují vždy fenylovou skupinu, C_sH_s-alkylovou skuoinu s 1 až 4 atomv uhlíku alkylové části, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, chinciinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž chinolinylová, iscchinoiinylová nebo imidazolylová skupina jsou navázány přes azcm uhlíku nebo atom dusíku, a přičemž fenylová skupina, C_eH₅-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, naftylová skupina, bifenylylcvá skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina a imidazolylová skupina jsou buďto nesubstituované nebe substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methexyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylamincskupinu, nebo zbývající substituenty R¹, R' a znamenají vždy skupinu SR¹⁰, -OR^ia

R³ nezávisle na sobě zebo -CR^ÍOR”R, kde

R¹⁰ představuje skupinu -C.K-.-cykloalkyl se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části, chinclinylovou, isochinolinylovou, pyridinylovou, imidazolylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž chinolinvlový, isochinolinylový, pyridinylový, imidazolylový a fenylový aromatický systém jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, triflucmethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethyl aminoskupinu, f má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R¹¹ a R^1: nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro R^1J, znamenají atom vodíku nebe· alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a

symboly R⁴ a R⁵ nezávisle na sobe představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, skupinu OR¹³, NR¹⁴R¹⁵ nebo

- (CK_;) _a-(CF.) _O-CF₃, kde symboly R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnotu 0, 1 nebo 2, jakož i jejich farmakologicky přijatelných soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze substituentů R¹, R² a R³ představuje skupinu CF₃-C(OK) a zbývající substituenty R¹, R² a R³ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo zbývající substituenty R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu alkyl-SO,, -CR⁷=CR³R⁹ nebo -C^SCR\ kde x má hodnotu 0, 1 nebo 2,

R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a symboly R* a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo zbývající substituenty R¹, R³ a R³ nezávisle na sobě představují vždy fenylovou skupinu, C₅K₅-alkyiovou skupinu s i až 2 atomy uhlíku v alkylové části, nafzylovou sloupánu, bifenylylovou skupinu, chinolinyiovou skupinu, isochinoiinylovou skupinu nebo imidazolylovcu skupinu, přičemž chinolinylová, isochinolinylová nebe imidazolylová skupina jsou navázány přes atom uhlíku nebo atom dusíku, a přičemž fenylová sloupána, CjHj-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftylová skupina, bifenylylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina a imidazolylová skupina jsou buďto nesubstituovaná nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souberu zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino skup inu a dimethylaminoskupinu, nebo zbývající substituenty R¹, R³ a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu SRⁱ⁰, -0R^La nebo -CR^R^R, kde

R^ia představuje skupinu -C_fH_;;;-cykloalkyl se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části, chinolinylovou, isochinoiinylovou, pyridinylovou, imidazolylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž chinolir.ylový, isocninolinylový, pyridinylový, imidazolylový a fenylový aromatický systém jsou nesub7 stituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu 0 nebo 1, a symboly R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro R¹⁰, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a svmboiy R⁴ a R⁵ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu nebo skupinu - (CF.) ,-CF₃, kde o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje skupinu CF₃-C(OH)₂-, a symboly R² a R³ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo symboly S? a 5? nezávislá na sobě znamenají vždy skupinu

-CR⁷=CR⁹R³ nebo -0^Ξ0?.\ kde r⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a

symboly R⁹ a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 atomy uhlíku nebo řenylovou skupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybraným.! ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifiuormethyíovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, symboly R řenylovou skupinu, C₃H₅-aíkyiovou neoo atomy uniz.ou v bifenylyíovou skupinu, chinclinyicvou skupinu přičemž chinolinylová, nezávisle na sobě představují vždy skupinu s 1 až 2 části, naftylovou skupinu, chinoiinylovou skupinu, isonebo imidazoiylovou skupinu, isochinolinyíová nebo imidazoíyiová skupina jsou navázány přes atom uhlíku nebo atom dusíku, a přičemž fenyiová skupina, C_sE_s-alkyiová skupina s I až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftylová skupina, bifenylylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinyíová skupina a imidazolylová skupina jsou buďto nesubstituovaná nebo substituované jedním až třemi substituenty/ vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethyiovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino skupinu a dimethylaminoskuplnu, nebo symboly R' a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu

SR

I0_n Li.

-OR-⁹ nebo -CR^1URR kde

LO“ představuje skupinu -C.K-.-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cvkloalky lové části, chinolinylovou, isochinolinylovou, pyridinylovou, imidazolylovcu nebo fenylovou skupinu, přičemž cninolinvlový, isochinolínylový, pyridinylový, imidazoIylový a fenylový aromatický systém jsou nesubstitucvaná nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými te souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethyiovou skupinu, . methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methyiaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu 0 nebo 1, a symboly R a R nezávisle na sobě vždy mají význam ctezzncvanv orc χ :o znamena'z .tom vcozku něco aikyizvzu skupinu s i, 2, atomy uhj.zku,

symboly R⁴ a R³ nezávisle na	sobě	představují vždy	atom
vodíku, alkylovou skupinu	s i,	2 nebo 3 atomy uhl	íku,
atom fluoru, atom chi	oru,	me tho xy s kup inu,	nebo

trifluormethylcvcu skupinu, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.

Uvedené alkylové zbytky mohou být jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem.

Vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Z, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IZ

R1

L (IZ) kde symboly R¹ až R⁵ mají uvedené významy a L představuje snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odštšpitelnou skupinu, podrobí reakci s guanidinem, a produkt se poté popřípadě převede na farmakologicky přijatelnou sůl.

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterých L představuje alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyithioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebe dusíkatý heterocyklický zbytek, zvláště 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z výchozích chloridů karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená atom chloru), které lze zase připravit o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená hydroxylovou skupinu) , například chloridem.

reakcí s thionvi—

Vedle chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (ve knerém L znamená atom chloru) lze z výchozích derivátů benzoové kyseliny (sloučenin obecného vzorce II, kde L představuje hydroxylovou skupinu) o sobě známým způsobem přímo připravit rovněž další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, jako například methylester obecného vzorce n, kde znamena metnoxyicvou skupinu, reakci plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolid obecného vzorce

II reakcí s karbonyIdiimidazolem (L představuje i-imidazolylovou skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,

351 - 357 (1952)), směsné anhydridv obecného vzorce II reakcí s Cl-COOC_:H_S nebo tosylchloridem za přízomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Aktivaci benzoových kyselin lze provádět rovněž dicyklonexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-i,1,3,3-tetramethyiuronium-tetrafluorbcrátem (TOTU) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 93, 817 (1974)). Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných deriváců karboxylových kyselin obecného vzorce II je uvedena v seznamu literatury v práci J. March, Advanced

- 11 Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1935), strana 350.

Reakce aktivovaného derivátu obecného vzorce II s guanidinem se způsoben v protickém nebo aprotickém organickém rozpouštědle. Při reakci kyseliny (sloučeniny obecného vzorce karboxylové kyseliny provádí o sobě známým polárním ale inertním methyiesteru benzoové II, kde L představuje skupinu OCK₃) s guanidinem se přitom účelně používá methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20 ^aC do teploty varu těchto rozpouštědel. Většina reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem neobsahujícím soli se výhodně provádí v aprotickém inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem ize však použít jako rozpouštědlo rovněž vodu, za použití báze, jako například hydroxidu sodného. Pokud L představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, pro vázání kyseliny halogenevodíkové.

Část výchozích derivátů benzoové kyseliny, obecného vzorce II je známá a popsaná v literatuře. Neznámé sloučeniny obecnéhovzorce II lze připravit pomocí způsobů známých z literatury. Získané deriváty benzoové kyseliny podrobí reakcí s vodným hydroxidem sodným odpovídajících bis-hydroxysloučenin a poté se přemění jednou z výše popsaných variant způsobů na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Zavedení některých substituentů se provádí způsoby známými z literatury pomocí palladiem zprostředkované křížové se nejprve za vzniku reakce (cross-ccupiing) arylhaíogenidů, popřípadě a fluormethansulfonátů, například s organostannáty, orga kyselinami boru nebo organoborany nebo orga. sloučeninami mědi ocoříoadě zinku.

vitrite kým i ickvmi

Zavedení některých substituentů se provádí způsoby nukleofilní substituce na aromatických jádrech známými z literatury.

Benzoylguanidiny obecného vzorce ΐ jsou obecně slabými bázemi a mohou vázat kyseliny, přičemž dochází ke vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například haiogenidy, obzvláště hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methvlsulfonáty a p-toluensulfonáty.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituovanými acylguanidiny.

Sloučeniny benzoylguanidinů, podle vynálezu se odlišují od známých například z amerického patentového spisu 5 091 394 nebo evropského zveřejňovacího spisu 502 522 tím, že nový substituent R’-C(OE)_:- díky geminální bis-hydroxylové funkční skupině způsobuje velmi vysokou rozpustnost sloučenin obecného vzorce I ve vodě.

Je překvapující, že sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné nežádoucí a nepříznivé salidiuretická vlastnosti, vykazují však velmi dobré antiarytmické vlastnosti proti takovým arytmiím, ke kterým dochází například při symptomech kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou v důsledku jejich farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž taká nebo silné omezují patofyziologické ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypcxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Ma* / H* preventivná inhibuji procesy při vzniku použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být ooužity jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním orgánů a v orůběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému působení proti ischemicky indukovanými poruchám jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, obzvláště centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vhodné rovněž pro léčeni různých forem šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.

Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním působením na buněčnou proliferaci, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a buněčnou proliferaci hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a lze je tudíž použít jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na* / H*, který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes atd.) zvýšen rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné jeho měření, jako jsou například erythrocyty, thrombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné jako výborné a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostických činidel pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také atherosklerózy, diabetes, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii pro zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.

Léčiva obsahující sloučen; být přitom aplikovány orálně, rektálně nebo prostřednictvím způsob aplikace je závislý onemocnění. Sloučeniny obecného samotné nebo společně s galenicl jak vs veterinární tak v humánní .nu obecného vzorce I mohou parenterálně, intravenczně, inhalace, přičemž výhodný na momentálních projeve ch vzorce I lze přitom použít :ými pomocnými látkami, a to medicíně.

Odborníkovi je na základě jeho odborných znalostí běžně známé, které pomocné iátkv jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, Šípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační činidla, soíubilizační přísady nebo barviva.

Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s pomocnými látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se zpracují do vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého tak rovněž vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu naoříkíad rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Λ

Pro subkutánní nebo intravenézní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztek chloridu sodného nebe alkoholy, například ethanol, propanoi, glycerin, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukosy nebo manitciu, nebe rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické aerosolů nebo sprayů jsou nebe emulze účinných látek přijatelném rozpouštědle, formulace pro podání ve formě vhodné například roztoky, suspenze obecného vzorce I ve farmaceuticky jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel.

Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidv, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmot.

Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce 1 a četnost podávání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.

V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg / kg, výhodně 0,01 mg / kg, až nejvýše 10 mg / kg, výhodně až mg /kg například být nutné až 4 díič například metou být tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou ještě vyšší a především častější dávky, například i dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, nutné dávky činící až 200 mg denně.

P ř i kladv oro vadení vynálezu

Obecný způsob přípravy benzoyíguanidinů obecného vzorce I:

Varianta A: z benzoových, kyselin (sloučenin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu)

0,01 mol derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí popřípadě suspenduje v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu a poté se přidá 1,79 g (0,011 mol) karbonyldiimidazoiu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a peté se do reakčního roztoku přidá 2,95 g (0,05 mol) guanidinu. Směs se míchá přes noc, poté se za sníženého tlaku na rotační odparce oddestiluje tetrahydrofuran, 'p^idá se voda, pH se upraví na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje se odpovídající benzoylguanidin (obecného vzorce I). Takto získané benzoylguanidiny lze převést na odpovídající soli působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny chlorovodíkové nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin.

Obecný způsob přípravy benzoyíguanidinů obecného vzorce I:

Varianta 3: z alkyiesterů benzoových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, vs kterém L znamená skupinu O-alkyl) mmci alkvlesteru benzoové kvselinv obecného vzorce II a 25 mmol guanidinu (volné báze) se rozpustí v 15 ml isopropanolu nebo se suspenduje v 15 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok nebo suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do úplného proběhnutí reakce (kontrola průběhu reakce se provádí chromatografií na tenké vrstvě), přičemž typická reakční doba činí 2 až 5 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku na rotační odparce, zbytek ss vyjme 300 ml ethylacetátu a třikrát se promyje vždy 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1. (Tvorba soli se provádí jako v případě variant'/ AI .

Příklad 1

4-(1',1 '-bishydroxy-2',2',2'-trifluor)ethylbenzoylguanidin-hydrcchlorid

bezbarvé krystaly

Hmotová spektrometrie (ESI, elektrosprayová ionizace): 273

Způsob syntézy: Z 4-trifiuoracetyibenzoové kyseliny pcdie varianty A obecného způsobu.

4-fiuor-3-í i ', 1' -bishydroxy-2', 2', 2'-trifluor)ethylbenzoylguanidi n -hydro chlorid

Příklad 2

Hmotové spektrometrie (iSi): M

29S

Způsob syntézy:

a) Z 3-brom-4-fiuorbenzoové kyseliny se připraví 4-fluor-3-trifiuoraoetyibenzocvá kyselina pomocí výměny halogenu kovem za použití n-butyllithia při teplotě -70 ’C v tetrahydrofuranu a následné trifluoracetvlace za použití N-trifluoracetylpiperidinu. Produkt se zpracuje vodou a získá se bezbarvý olej.

M*+H: 255

b) Z produktu ze stupně a) se připraví chlorid 4-fluor-3-triřluoracetylbenzoové kyseliny zahříváním s thionylchloridem v toluenu, ve formě hnědého oleje.

M*+H: 273

c) 4-flucr-3-(1', i'-bishydroxy-2 ', 2 ', 2 '-trifluor) ethylbenzoylguanidin-hydrochlorid se připraví mícháním s guanidinem při teplotě místnosti v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a následným vytvořením hydrochloridu za použití etherická kyseliny chlorovodíkové.

Příklad 3

4-isopropyl-3-(1', 1'-bishydroxy-2',2',2'-trifiuor)ethylbenzoyiguanidin-hydro chlorid bezbarvé krystaly

Hmotová spektrometrie (ESI) : Μ'-ί-Η: 320

Způsob syntézy:

a) Z 3-amino-4-isopropylbenzoově kyseliny se připraví 3-brom-4-isopropvlbenzoová kyselina diazctací pomocí dusitanu sodného v kyselině octové při teplotě O °C a následnou Sandmeyerovou reakci s bromidem měďným vs vodné kyselině bromovodíková při teplotě místnosti. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 143 °C.

b) Z produktu ze stupně a) se připraví 4-isopropyi-3-trifluoracetylbenzoová kyselina pomocí výměny halogenu kovem za použití n-butyilithia při teplotě následné trifluoracetvlace za

-70 °C v tetrahydrofuranu a Doužití N-trifluoracetvlpiperidinu. Produkt se zpracuje vodou a získá se bezbarvý olej .

M*eH: 2ói

c) Z produktu ze stupně b) se připraví methylester 4-isopropyl-3-trifiuoracetylbenzoové kyseliny pomocí reakce s acetylchloridem v methanolu při teplotě místnosti. Zpracováním vodou a sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 5 jako eiučního činidla ss :íská bezbarvý cis

M⁺+H: 275

d) Z produktu ze stupně c) se připraví 4-isoprocyi-3-(1',1'-bishydroxy-2',2',2'-trifluor)ethylbenzoylguanidin20 v erythrocytech králíků

-hydrochlorid podle varianty B obecného způsobu.

Farmakologické údaje:

Inhibice výměnného systému Na* / H

Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávají po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2 % cholesterolu za účelem aktivace výměny Na* / H* a získání možnosti stanovení plamenovou fotometrií přílivu Na* do erythrocytů prostřednictvím výměny Na* / H*. Z ušní tepny se odebere krev a zabrání se jejímu srážení 25 ΙΞ kalium-heparinu. Část každého se použije pro zavojene odstředěním. Části o objemu vždy výchozího obsahu Na* v erythrocytech.

stanoveni 10G _zui slouží meteni

Za účelem stanovení přílivu sodíku citlivého na amilorid se vždy 10G _zuí každého vzorku krve inkubuje ve vždy 5 ml hyperosmolárního solného sacharosového média (140 mmoi / 1 chloridu sodného, 3 mmoí / í chloridu draselného, 150 mmol / 1 sacharosy, 0,1 mmol / 1 ouabainu, 20 mmol / 1 trishydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erythrocyty se poté třikrát promyjí ledově chladným roztokem chloridu hořečnatého a ouabainu (112 mmol / 1 chloridu hořečnatého, 0,1 mmoí / 1 ouabainu) a hemoíyzují ve 2,0 ml destilované vody. Intraceluíární obsah sodíku se stanoví plamenovou fotometrií.

Čistý příliv Na* se vypočítá z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erythrocitech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný příliv sodíku se získá z rozdílu obsahů sodíku v erythrocytech po inkubaci za přítomnosti a za nepřítomnosti amiloridu (3 x 10'⁴ mol / 1) . Tímto způsobem se postupuje rovněž v případě sloučenin podle vynálezu.

Inhibice výměnnéhc systému Ne* / K*:

sloučenina z příkladu	IC₃₀ (/umel)

	X / -¹
2	1,0
3	0,3

Claims

1. Benzoylguanidiny obecného vzorce I

R1 ve kterém alespoň jeden ze substituentů R¹, R³ a R³ představuje skupinu R^S-C(OH)₂-, kde

R’ znamená períluoraikylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uníiku, řetězcem, která j e crumvm cu rozvezvenvm zbývající substituenty R¹, R³ a představují vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,

R³ nezávisle na sobě hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, cykloalkyiovou skupinu se 3, a 1 ko x vs kuo i nu

4,

5 nebe 6 atomy uhlíku, 5 nebo 5 atomy uhlíku, 4 atemv uhlíku nebo s 1, 2, 3 nebo fenoxyskupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo zbývající substituenty R¹, R³ a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu alkyl-SO_x, -CR⁷=CR³R^Í nebo -C=CR⁹, kde x má hodnotu 0, 1 nebo 2,

R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a symboly R’ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethyiovou skupinu, methylovou skapinu a methoxyskupinu, nebo nebo zbývající substituenty R¹, R' a R³ nezávisle na sobě představují vždy fenylovou skupinu, C_sH₅-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyiovou skupinu, bifenylylovou skupinu, chinolinyiovcu skupinu, isochinolinylovou skupinu nebo imidazoíyiovcu skupinu, přičemž chinoiinylová, isochinolinylová nebo imidazciyiová skapána jsou navázány přes atom uhlíku nebo atom dusíku, a přičemž fenylová skupina, C₃?Z₃-aikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyiová skupina, bifenylylová skupina, chinoiinylová skupina, isochinolinylová skupina a imidazolyicvá skupina jsou buďto nesubstituovaná nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trif iuc methylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methyiamincskupinu a dimethylaminoskupinu, zbývající substituenty R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu SR¹⁰, -OR¹³ nebo -CR¹⁰R¹¹R¹², kde R'³ představuje skupinu -Cb-L.-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykioaikylové části, chinclinylovou, isochinolinylovou, pyridinylovou, imidazolylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž chinolinylový, isochinolínylový, pyridinylový, imidazolyíový a fenylový aromatický systém jsou nesub24 stituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro R¹⁰, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, symboly R⁴ a R^s nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, skupinu atom oromu, atom ocu, 0Rⁱ³, NR¹⁴R-⁵ nebo

-(CEJ₃-(C5ý)_a-CF₃, kde symboly R¹³, R¹⁴ a R¹³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 0 nebo 1, a o má hodnozu 0, 1 nebo 2, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.

2. Benzoylguanrdrny ooecneho vzorce I podle nároku 1, ve kterých alespoň jeden ze substituentu R'

CFj-CÍOH).-, a zbývající substituenty R¹, představují vždy atom vodí alkylovou skupinu s 1, 2, cykloalkylovou skupinu se alkoxyskupinu s 1, 2, 3 , R“ a R představuje skopinu

R² a R³ nezávisle na Sobě ku, at om fluoru, aZom chl oru, / 4, 5 nebe δ atomy uhl iku, 3, 4, 5 nebo δ atomy uhl iku, nebo 4 atomy uhlíku nebo

fenoxyskupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo zbývající substituenty R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu alkyl-SO_x, -CR⁷=CR³R⁹ nebo -C^SCR⁹, kde x má hodnotu 0, 1 nebo 2,

R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a symboly R³ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebe 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybráními ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou sxuoinu a metnoxvskuornu, něco zbývající substituenty R¹, R² a R³ nezávisle na sobě představují vždy fenylovou skupinu, C_sH_s-alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinoiinylovou skupinu nebo imidazolvlovou skupinu, přičemž chinolinylová, isochinolinylová nebo imidazolylová skupina jsou navázány přes azom uhlíku nebo atom dusíku, a přičemž fenylová skupina, CjHs-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové naztviova skupina, bifenvlvlová

s.oupma, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina imidazolylová skupina jsou buďto nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, tri26 fluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo zbývající substituenty R¹, R^: a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu SR¹⁰, -OR¹⁰ nebo -CR¹⁰R^llR^i::, kde

R¹⁰ představuje skupinu -C.H-.-cvkloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, chinoiinylovou, isochinolinylovou, pyridinylovou, imidazolylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž cninolinylový, isochinolinylový, pyridinylový, imidazolylový a fenylový aromatický systém jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluo methylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu 0 nebo 1, a symboly R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro R¹⁰, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a symboly R⁴ a R^s nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu nebo skupinu -(CF_:)₀-CF₃, kde o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.

3. Benzoylguanidiny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

R¹ představuje skupinu CF₃-C (OH) a symboly R² a R³ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a metnoxyskupinu, nebo symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu -CR⁷=CR³R⁹ nebo -C=CR⁹, kde

R⁷ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a symboly R³ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 5, 7 nebo S atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato skupina je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, meohyiovou skupinu a methoxyskupinu, nebo symboly R² a R³ nezávisle na sobě představují vždy fenylovou skupinu, C₅H₅-alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž chinolinylová, isochinolinylová nebo imidazolylová skupina jsou navázány přes atom uhlíku nebe atom dusíku, a přičemž fenylová skupina, C_sK₅-aikyiová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové čászi, naftylová skupina, bifenylylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina a imidazolylová skupina jsou buďto nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu

SR¹⁰, -OR¹⁰ nebo -CR¹⁰R^uR¹², kde

Rⁱ⁰ představuje skupinu -C_£H_2f-cykloalkyl se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části, chinclinylovou, isochinolinylovou, pyridinylovou, imidazolylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž chinoiinylový, isochinolinylový, pyridinylový, imidazolylový a fenylový aromatický systém jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylamu.noskupinu a dimethylaminoskupinu, f má hodnotu O nebo 1, a symboly R¹¹ a R¹² nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro R¹⁰, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a symboly R⁴ a R^s nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.

4. Způsob přípravy benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

R1 kde symboly R¹ až R³ mají uvedené významy a L představuje snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odštěpitelnou skuoinu, podrobí reakci s guanidinem.

5. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léčivé pro léčení arvtmií.

6. Použití benzovlguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení nebo orofviaxi srdečního infarktu.

7. Použití benzovlguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi angíny pektoris.

3. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.

9. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.

10. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.

11. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podíe jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení šokových stavů.

12. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce Ξ podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.

13. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce 1 jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro výrobu léč konzervování a skladování transplantátů pro chirz podle v a ke rgické zákroky.

14. Použití benzoylguanidinu jednoho nebo několika nároků 1 až léčení onemocnění, jejichž primární je buněčná proliferace, a tedy jeho sklerotika, prostředku proti pozdnin proti rakovinným, onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hyperpíazii prostaty.

obecného vzorce Z podle 3 pro výrobu léčiva pro nebo sekundární příčinou použití jako antiazherodiabetickým komplikacím,

15 . Pou žití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle j ednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro přípravu vědeckého nástroje pro inhibici výměnného systému Na* / H*, pro

diagnózu hypertonie a proliferativních onemocnění.

16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství benzoylguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3.