CZ280899A3

CZ280899A3 - Přepravní bedna, zejména pro přepravu ovoce a zeleniny

Info

Publication number: CZ280899A3
Application number: CZ19992808A
Authority: CZ
Inventors: Hans Umiker
Original assignee: Ifco International Food Container Organisation Gmbh
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2000-05-17
Also published as: PL190038B1; NZ337406A; HU228876B1; EP0958177B1; AU6295898A; DE59812397D1; IL131277A; PL335021A1; DK0958177T3; EP0958177A2; BR9807562A; PL324716A1; PT958177E; EP1060999A2; NZ508042A; HUP0001585A2; TR199901892T2; ES2182272T3; PT1060999E; SI0958177T1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových orálních farmaceutických přípravků zejména pro použití při prevenci a léčení zažívacích potíží jako jsou bolesti či nepříjemné pocity v horních oblastech zažívacího traktu a pálení žáhy. Prostředek zahrnuje činidlo potlačujících žaludeční kyselost, jako je inhibitor protonové pumpy, v kombinaci s jedním či více prokinetickými činidly v nové pevné lékové formě, zejména ve formě tablet. Dále předkládaný vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků a jejich použití v medicíně, zejména při léčení gastro-oesophagealního refluxu a dalších gastrointestinálních chorob.

Dosavadní stav techniky

Gastro oesophageal reflux disease (GORD) patří k rozšířeným potížím a pacienti kvůli ní bývají v péči gastroenterologů nebo praktických lékařů. Velká proměnlivost příznaků a kolísavost onemocnění, spočívající v refluxu kyselin vedly k potřebě individuálnějších léčebných strategií. Terapeutické prostředky účinné při léčení GORD zahrnují činidla potlačující tvorbu žaludeční kyseliny, jako jsou antagonisté H₂ receptorů a inhibitory protonové pumpy. Dalšími činidly jsou antacidy/algináty a prokinetická činidla. Tato činidla mohou být dále rozdělována podle jejich mechanismů působení, profilu bezpečnosti, farmakokinetiky a použití.

Antacidy a algináty se stále používají v široké míře. Působí krátkou dobu, ale jsou levné a bezpečné. Nezpůsobují odložené příznaky GORD.

Antagonisté H₂ receptorů jsou široce předepisovány pro léčení GORD. Jejich vyšší cena je kompenzována dobrými klinickými výsledky, které se získávají jak po stránce hodnocení podle souboru příznaků, tak i podle poctu uzdravení. S jejich typem účinku jsou spojeny četné výhody, které nabízejí silnější a déle trvající vliv na žaludeční kyselost.

Inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, rychle zaujímají místo antagonistů H₂ receptorů, zejména v případě léčení reflux oesophagitis. Omeprazol, jak je známo, poskytuje zřetelnou výhodu oproti antagonistům H₂ receptorů v oblastech odstranění symptomů, uzdravení a prevence dalšího onemocnění reflux oesophagitis.

Prokinetická činidla první generace, např. bethanecol, stimulují cholinergické receptory a činidla druhé generace, např. domperidon a metoclopramid, blokují účinky endogenního dopaminu ve střevech. Výsledky testů ve srovnání s dvojitou kontrolou na placebo jsou rozporné. Působení třetí generace prokinetických činidel, jako jsou například substituované benzamidy, např. cisaprid a mosaprid jsou primárně, ne však výhradně, odvozeny od usnadnění uvolňování acetylcholinu z neuronů myenterického plexu cestou stimulace 5-HT4 receptorů. Účinnost orálně podávaných benzamidů, jako je cisaprid, pacientům trpícím GORD a reflux oesophagitis, je prostudována, a v mnoha studiích je popsán vynikající účinek těchto látek při potlačování gastro-oesophageálních příznaků a vyléčení méně rozvinutého onemocnění (eroze není celoobvodová)·

Pacienti s nežádoucími symptomy, s poškozenou sliznicí nebo s obojím se obvykle vždy léčí pomocí inhibitorů protonové pumpy pro dosažení silného a dlouhodobého snížení sekrece žaludeční kyseliny. Pacienti se slabšími příznaky a s částečným poškozením sliznice reagují nejlépe na antagonisty H₂ receptorů, proKinetická činidla nebo na inhibitory protonové pumpy.

Rozumná je kombinovaná terapie prokinetickými činidly a sloučeninami, snižujícími množství žaludeční kyseliny a ukazuje se, že je účinnější, než samostatná terapie pomocí inhibitorů protonové pumpy. Podávání cisapridu a ranitidinu se ukázalo být účinné proti následnému působení kyselin(y) (inauen W. et al. Gut 1993, 34, str. 1025 až 1031). Takováto terapie se také ukázala být účinná podle počtu vyléčených pacientů (de Boer W.A. et al. Aliment Pharmacol, ther 1994, 8:147 - 157). wo 95/01803 popisuje farmaceutické kompozice famitidinu, cisapridu a popřípadě simethiconu pri lečem gastrointestinálního distressu. Pro prevenci návratu příznaků a oesophagitidy je často nutná udržovací terapie. V současné době se ukazuje jako účinná terapie, při které se kombinuje podávání látek, snižujících kyselost s prokinetiky (cisaprid). Dále, jak zjistil Vyneri et al (N. Engl. J. Med. 1995, 333, str. 11069 až 1110), omeprazol samotný nebo v kombinaci s cisapridem je účinnější než ranitidin sám nebo cisaprid sám a kombinace omeprazolu s cisapridem je účinnější než kombinace ranitidinu s cisapridem. Takováto terapie muže být považována za vhodnou u pacientů, jejichž hlavním příznakem je zvracení, dále u těch, u kterých se příznaky projevují hlavně v noci, dále u pacientů s dýchacími potížemi jako je posterior laryngitis, astma, chronická bronchitida nebo rekurentní aspirace a u těch, jejichž příznaky se spojují nebo podobají onemocnění refluxem.

Kombinační terapie, zahrnující podávání supresivního činidla a prokinetického činidla je atraktivní, racionální a účinná. V případě neúspěchu by pak mohla být alternativou ke každému z nich odděleně, kombinace činidla, snižujícího obsah kyselin (supresivního činidla) a prokinetického činidla. Nicméně tato terapie může způsobovat pacientovi potíže v tom, že je nutno brát příliš velké množství tablet/pilulek denně. Je známo, že pohoda pacienta je důležitým faktorem pro dosažení dobrých výsledků při působeni účinných látek. Podávání dvou, tří nebo nebo dokonce více různých tablet pacientovi není vhodné ani uspokojivé řešení pro dosažení nejoptimálnějších výsledků. Tento vynález řeší nové orální lékové formy, zahrnující dvě nebo více různých aktivních látek, kombinovaných v jedné pevné dávkové formě, výhodně tabletě.

Je známo, že některá činidla potlačující žaludeční kyselinu jako jsou inhibitory protonové pumpy, jsou citlivé na rozložení nebo přeměnu vlivem reakce v kyselém nebo neutrálním prostředí. S ohledem na stabilitu prostředku je obvyklé, že jedna z aktivních látek, která je inhibitorem protonové pumpy, musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční šťávou enterickou povrchovou vrstvou. Podle dosavadního stavu techniky jsou popsány výroby inhibitorů protonové pumpy s obsahem omeprazolu, jež mají enterickou povrchovou vrstvu, viz například US-A-4 786 505 (AB Hássle).

Je problematické vyrobit pevnou lékovou formu zahrnující poměrně vysoké množství aktivních látek. Aktivní látky s různými fyzikálními vlastnostmi zkombinované v jednom prostředku způsobují další problémy. Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku kyselou žaludeční šťávou, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.

Podstata vynálezu

Předložený vynález řeší orální pevné lékové formy, tj. vícesložkové tabletované lékové formy, tablety nebo kapsle s více v povrchovými vrstvami, plněné více než jednou farmaceuticky aktivní látkou. Aktivní látkou jsou výhodně inhibitory protonové pumpy, pokryté enterickou povrchovou vrstvou a alespoň jedno prokinetické činidlo. Tyto nové lékové formy zjednodušují užívání a zlepšují pohodlí pacienta.

Popis vyobrazení

Obr. 1. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahujícího inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) ve směsi s prokinetickým činidlem a farmaceuticky přijatelnými excipienty (2). Tablety jsou pokryty povlakovou vrstvou, tj. povlakem (7).

Obr. 2 ukazuje řez tabletou se dvěma oddělenými vrstvami, přičemž jedna zahrnuje enterické, v povlaku uložené pelety (1) ve směsi s excipienty (3) a další vrstva zahrnuje prokinetické činidlo s přísadou farmaceuticky přijatelných excipientů. Tableta je dále pokryta povlakovou vrstvou.( 7).

Obr. 3. ukazuje řez entericky povlečenou tabletou zahrnující inhibitor protonové pumpy ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty v jádru (5) tablety, obklopeném enterickou povrchovou vrstvou (8) a nad enterickou povrchovou vrstvou je umístěna vrstva prokinetického činidla (činidel) ve směsi s farmaceutickými excipienty (6). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (7).

Obr. 4. ukazuje řez vícesložkovou jednotkovou tabletovanou lékové formou, zahrnující inhibitor protonové pumpy vnímavý na kyselinu v podobě entericky povlečených pelet (1) ve směsi s excipienty (3) a na vícesložkové jednotkové tabletované lékové formě je umístěna vrstva obsahující prokinetické činidlo (prokinetická činidla) s příměsi farmaceuticky přijatelných excipientů (6). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (7).

Podrobný popis vynálezu

Cílem vynálezu je získat orální, vícesložkovou jednotkovou tabletovanou lékové formu zahrnující inhibitor protonové pumpy vnímavý na kyselinu ve formě individuálně entericky povlečených jednotek spolu s jedním nebo více prokinetickými činidly ve formě prášku nebo granulí, stlačených do tablety. Enterická povlaková vrstva (enterické povlakové vrstvy), obklopující částečky inhibitoru protonové pumpy má (mají) takové vlastnosti, že stlačení jednotek do tablety výrazně neovlivňuje odolnost individuálně entericky povlečených jednotek vůči kyselině. Dále vícesložková jednotková tabletovaná lékové forma podle vynálezu vykazuje dlouhodobou stabilitu aktivních látek při dlouhodobém skladování.

Nová pevná lékové forma je výhodně ve formě vícesložkové tabletové lékové formy zahrnující entericky povlečené jednotky jedné z aktivních látek citlivých na kyselinu a granule další aktivní látky tj. připravené prokinetické granule jak je ukázáno na obr. 1.

Inhibitor protonové pumpy ve formě entericky povlékaných částic může být rovněž smíchán s farmaceuticky přijatelnými excipienty a slisován do tablet, jež jsou poté filmově povlékány pomocí vodné suspenze obsahující prokinetickou látku, viz obr. 4.

Dalším cílem vynálezu je příprava tablet obsahujících inhibitor protonové pumpy ve směsi s tabletovým excipientem v jádru tablety a separační vrstvou obklopující jádro tablety, přičemž tato vrstva obsahuje jedno nebo více prokinetických činidel nalisovaných na jádro tablety. Jádro tablety je povlečeno enterickou vrstvou před tím, než je aplikována vrstva s prokinetickými činidly. Separační vrstva je případně aplikována na tabletu před nanesením enterického povlaku, viz obr. 3.

Alternativně je tableta rozdělena do separačních vrstev, z nichž každá obsahuje různé aktivní látky. Výhodně jedna z vrstev obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Další vrstva(vrstvy) obsahuje prokinetické činidlo případně je směsi s farmaceutickým excipientem, viz obr. 2

Dalším cílem vynálezu je vytvořit vícesložkovou tabletovou lékové formu, která je dělitelná a jednoduchá k manipulaci. Tato vícesložková tabletová lékové forma může být rozptýlena ve vodném roztoku a podávána pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Tato suspenze rozptýlených jednotek/pelet odpovídající velikosti může být použita pro orální podávání a také pro podávání prostřednictvím naso-gastrické sondy.

Vynález dále výrobu kapslí zahrnujících inhibitor protonové pumpy ve formě pelet povlečených enterickou vrstvou smíšených s jedním nebo více prokinetickými činidly ve formě připravených granulí nebo pelet. Nová pevná lékové forma zahrnuje jako aktivní látky jedno činidlo potlačující žaludeční kyselinu, jako je například inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, a jedno nebo více prokinetických činidel. Různé terapeuticky aktivní složky užití v lékové formě jsou popsány dále.

Prokinetická složka prostředku může být připravena ve formě pro rychlé užití, dlouhodobé užití nebo pro prostředky s prodlouženým uvolňováním. Alternativně mohou být všechny složky prostředku připraveny v efervescentní formě.

Aktivní látky

Činidla pro potlačování žaludeční kyseliny jsou výhodně inhibitory protonové pumpy. Těmito inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I

Het—X—S—Hetj kde

Hetj je

nebo

kde

N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný R₆-R_g případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů,

R_x, R₂ a R₃ jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny případně substituovaných fluorem, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenové skupiny, fenylskupiny a fenylalkoxyskupiny,

R₄ a R₅ jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, alkylskupiny a aralkylskupiny,

R₆ je vodík, halogen, trifluormethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina,

Rg-Rg jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny R₆~R_g tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány,

R₁₀ je vodík nebo tvoří alkylenový řetěz společně s R₃ a

R₃₁ a R₁₂ jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných Cj-Cgřetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.

Příkladem inhibitoru protonové pumpy podle obecného vzorce I jsou

Omeprazol

och₃ Jx.OCH₃r ji o n—ϋ n^ch₂—s—yk N t H Cji\ h n— N 1 H och₂cf₃1 H

0 II ^x-.coch₃ | Lansoprazol

- 12 - .:. ·..· ·..· .:.

Pantoprazol

Pariprazol

Leminoprazol

- 13 - .:, ·,,

Inhibitory protonové pumpy v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na příklad Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺, K⁺, Li⁺ soli, výhodně Mg²⁺ soli. Dále mohou být látky uvedené shora použity v racemické formě nebo ve formě v podstatě čistého enantiomeru, nebo jako alkalické soli jednotlivých enantiomerů.

Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány v EP-A-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712 a dále jsou zvláště vhodné látky popsány v WO 95/01977 a WO 94/27988.

Činidla potlačující žaludeční kyselinu jsou výhodně inhibitory protonové pumpy, ale společně s prokinetickým činidlem mohou být ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu také použity antagonisté H₂ receptorů jako jsou ranitidin, cimetidin a famotidin.

V pevné lékové formě podle předkládaného vynálezu je možno použít v kombinaci s vhodným inhibitorem protonové pumpy širokého spektra prokinetických činidel. Tato prokinetická činidla zahrnují například cisaprid, mosaprid, metoclopramid a domperidon. Aktivní prokinetická činidla mohou být ve standardní formě nebo mohou být užity ve formě solí, hydrátů, esterů atd. Může být také použita kombinace dvou nebo více shora popsaných léků. Preferovaným prokinetickým činidlem v pevné lékové formě podle vynálezu je mosaprid nebo cisaprid. Tato vhodná prokinetické činidla jsou popsána v EP 0 243 959 a EP 0 076 530.

Preferovaná vícesložková tabletová pevná lékové forma obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jejích enantiomerů v kombinaci s prokinetickým činidlem a je charakterizována dále. Samostatné jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou (malá zrnka, granule nebo pelety) obsahující inhibitor protonové pumpy a případně alkalicky reagující látky, se smísí s prokinetickým činidlem a běžnými tabletovými excipienty. Prokinetické činidlo a tabletové excipienty mohou být za sucha nebo za mokra smíchány do granulí. Směs jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, prokinetického činidla (činidel) a případně excipientů se slisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Termínem samostatné jednotky se míní malá zrnka, granule nebo pelety. Tento termín se v dalším textu vztahuje k peletám inhibitoru protonové pumpy.

V procesu lisování (tlaku) pro vytvoření vícesložkové tabletové lékové formy nesmí být u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou znatelně ovlivněna resistence vůči kyselinám. Jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je pružnost nebo tuhost, stejně jako tloušťka enterické povrchové vrstvy (vrstev) musí vyhovět požadavkům kladeným na výrobky pokryté enterickou povrchovou vrstvou podle United State Pharmacopeia tak, aby se rezistence vůči kyselinám nesnížila o více než 10 % během lisování pelet do tablet.

Rezistence vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru protonové pumpy v tabletě nebo peletě vystavené simulované žaludeční tekutině USP nebo 0,1 M HC1 (vodné), vztaženo na množství inhibitoru u pelet nebo tablet nevystavených. Test je proveden následujícím způsobem.

- 16 Samostatné tablety nebo pelety jsou vystaveny simulované žaludeční tekutině při 37°C. Tablety se rychle rozpadají a uvolňují pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvou hodinách se z pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou odstraní a obsah se analyzuje na obsah inhibitoru protonové pumpy za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC).

Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.

Vnitřní materiál - pro pelety obsahující inhibitor protonové pumpy pokryté enterickou povrchovou vrstvou

Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokrytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.

Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích ve vodě rozpustných zrn obsahující různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalů, aglomerátů, v kompaktní formě atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro nástřik povrchové vrstvy.

Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor

- 17 protonové pumpy smísen s dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová plnidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Jako pojivá jsou použity například polymery jako je hydroxypropylmethylceluloza (HPMC), hydroxypropylceluloza (HPC), sodná sůl karboxymethylcelulozy, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceuticky přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například laurylsulfát sodný.

Inhibitor protonové pumpy smíchaný s alkalickými látkami a dále smíchaný s vhodnými složkami může vytvořit vnitřní materiál. Tento vnitřní materiál může být vyroben protlačováním a zkulatěním nebo lisováním za použití běžných procesních zařízení. Velikost částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnitřní materiál může být dále pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.

Inhibitor protonové pumpy je dále míšen s farmaceutickými složkami pro získání výhodných manipulačních a provozních vlastností a vhodné koncentrace inhibitoru protonové pumpy v konečném výrobku. Mohou být použity farmaceutické složky jako jsou plnidla, pojivá, mazadla, dezintegranty, povrchová činidla a další farmaceuticky přijatelná aditiva.

Dále může být inhibitor protonové pumpy smísen s alkalickou, farmaceuticky přijatelnou látkou (látkami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) ze soli sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku a kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové

- 18 a dalších slabých anorganických nebo organických kyselin. Dále lze použít koprecipitátu hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v prokinetických prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou A1₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.A1₂O₃.2SiO₂.nH₂O nebo podobné sloučeniny, organické udržující pH látky jako je trihydroxymethylaminometan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné, farmaceuticky přijatelné pH pufry.

Shora zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.

Enterická povrchová vrstva (vrstvy)

Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet nebo tablet, mohou být pelety nebo tablety případně pokryty jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty případně včetně alkalických sloučenin jako jsou pufry udržující pH. Tato separační vrstva (vrstvy) oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, a měla by být rozpustná ve vodě nebo se v ní rychle rozpadat.

Separační vrstva (vrstvy) může být aplikována na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomocí techniky pro práškové povlékání. Látkami pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné

sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelulozy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.

Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difuzní bariéra a jako zóna pufrující pH. Pufrovací vlastnosti separační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny látek, obvykle používaných v prokinetických prostředcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan horečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například A1₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.A1₂O₃.2SiO₂.nH₂O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnostmi pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin a jejich solí nebo vhodné organické zásady, včetně bazických aminokyselin a jejich solí. Pro zvětšení tloušťky vrstvy (vrstev) a tedy zesílení difuzní bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatná. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.

- 20 Separační vrstva může být případně vytvořena in situ reakcí mezi enterickým povrchových polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopna vytvořit sůl.

Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn bud' ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pro vytvoření enterické povrchové vrstvy je možno použít samostatně nebo v kombinaci jeden nebo více polymerů, jako jsou například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, ftalát polyvinylacetátu, trimelitátacetát celulózy, karboxymethylceluloza, šelak a další vhodné enterické povlékací polymery (polymer).

Pro získání požadovaných mechanických vlastností, jako je pružnost a pevnost enterických povrchových vrstev může enterická povrchová vrstva obsahovat farmaceuticky přijatelná plastifikační činidla. Těmito plastifikačními činidly jsou například triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty a další plastifikační činidla.

Množství plastifikačních činidel je optimalizováno pro každé složení enterické povrchové vrstvy ve vztahu k vybraným polymerům (polymeru) enterické povrchové vrstvy, vybraným

- 21 plastifikačním činidlům a použitému množství uvedených polymerů (polymeru) tak, aby mechanické vlastnosti, tj. pružnost a pevnost enterické povrchové vrstvy (vrstev), například vyjádřená jako Vickersova pevnost, jsou upraveny tak, aby se odolnost vůči kyselině u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou výrazně nesnížila během lisování pelet do tablet. Množství plastifikačních činidel je obvykle vyšší než 10 % hmotnosti polymerů enterické povrchové vrstvy (vrstev), výhodně 15-50 % a ještě výhodněji 20 - 50 %. Do enterické povrchové vrstvy (vrstev) mohou být také přidána aditiva, jako jsou dispergační činidla, barviva, pigmentové polymery např. póly(ethylakrylát, methylmethakrylát), protishlukovací činidla a činidla proti pěnění. Další sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tloušťky povlékacího filmu a snížení difúze kyselé žaludeční tekutiny do materiálu citlivého na kyselinu.

Pro ochranu látky citlivé na kyselinu, což je inhibitor protonové pumpy, a pro získání přijatelné odolnosti vůči kyselinám u lékové formy podle vynálezu, vytváří enterická povrchová vrstva (vrstvy) tloušťku přibližně alespoň 10gm, výhodně více než 20gm. Maximální tloušťka aplikované enterické povrchové vrstvy je obvykle limitována podmínkami procesu a požadovaným profilem rozpouštění.

Alternativně může být dříve popsaná enterická povrchová vrstva použita pro enterické povlékání běžných tablet obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu. Uvedené tablety s enterickou povrchovou vrstvou jsou poté tlakově pokryty granulátem obsahujícím prokinetickou sloučeninu.

Povlaková vrstva

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou nebo

- 22 vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více povlakovými vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měly být ve vodě rozpustné nebo se ve vodě rychle rozpadat. Povlaková vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací nebo vrstvící proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látky pro vytvoření povlakové vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelulozy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do povlakové vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená povlaková vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neshlukovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tloušůka aplikované povlakové vrstvy (vrstev) je obvykle určována výrobními podmínkami a požadovaným postupem rozpuštění.

Povlaková vrstva může být rovněž použita jako povlaková pro výrobu tablet s hezkým vzhledem.

Příprava prokinetickych činidel

Aktivní látka (látky) ve formě jednoho nebo více prokinetických prostředků se smísí za sucha s inertními excipienty jako jsou plnidla, pojivá, desintegrační činidla a další farmaceuticky přijatelná aditiva. Směs se za mokra promísí s granulační tekutinou. Vlhká hmota se usuší výhodně

- 23 tak, aby ztráty sušením byly menší než 3 % hmotnosti. Poté se usušená hmota mele na vhodnou velikost granulí, menších než 4 mm a výhodně menších než 1 mm. Vhodným inertním excipientem je například manitol, obilný škrob, bramborový škrob, málo substituovaná hydroxypropylceluloza, mikrokrystalická celulóza a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon. Suchá směs obsahující prokinetické činidlo (činidla) se smísí s vhodnou granulační tekutinou, jako je například hydroxypropylceluloza nebo polyvinylpyrrolidon, rozpuštěný v destilované vodě nebo vhodném alkoholu nebo jejich směsi. Alternativně je prokinetické činidlo (činidla) za sucha smíseno s farmaceuticky přijatelnými excipienty jak je uvedeno shora.

Jako další alternativa může být aplikováno v separační vrstvě na vícesložkové jednotce tabletové lékové formy nebo v okolí tablety, obsahující inhibitor protonové pumpy, nejméně jedno prokinetické činidlo. Prokinetické činidlo (činidla) je dispergováno nebo rozpuštěno ve vodném roztoku a obsahuje popřípadě pojivá pro upevnění suspenze na tabletě.

Vícesložkové tablety

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy se smísí s granulemi obsahujícími prokinetickou sloučeninu a tabletové excipienty jako plniva, pojivá, desintegranty, mazadla a další farmaceuticky přijatelná aditiva. Směs se lisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Slisované tablety jsou případně pokryty povlékacím činidlem pro získání příjemného povrchu tablety a zvýšení její stability během balení a transportu. Tato povlaková vrstva může zahrnovat další aditiva, jako jsou protishlukovací činidla, barviva, pigmenty a jiná aditiva pro získání dobrého vzhledu tablety.

Alternativně mohou být entericky povlečené pelety za

sucha smíseny s prokinetickou sloučeninou a farmaceuticky přijatelnými tabletovými excipienty, jak je uvedeno shora, a stlačeny do tablet (přímá komprese).

Vhodnými mazadly pro tabletovací proces jsou například stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý a mastek.

Dále, různé účinné látky se mohou přidat do rozdílných vrstev, přičemž vrstva obsahující inhibitor protonové pumpy má podobu vícesložkové jednotky tabletované lékové formy, uložené společně s připravenými prokinetickými granulemi. Zmíněné dvě rozdílné vrstvy mohou být odděleny protishlukovacím činidlem.

Jako další alternativa se inhibitor protonové pumpy za sucha smísí s neúčinnými excipienty a stlačí do běžných tablet, které jsou povlečeny enterickou vrstvou, pod kterou je popřípadě ještě nanesena separační vrstva. Poté se entericky povlečená tableta za tlaku povlékne prokinetickým přípravkem. Jádro tablety může být také vytvořeno jako vícesložková jednotka tabletové lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a tableta je postřikem povlečena suspenzí s obsahem prokinetického činidla (prokinetických činidel).

Frakce pelet s enterickou povrchovou vrstvou představuje méně než 75 % hmotnostních celkové hmotnosti tablet a výhodně méně než 60 %. Zvýšením podílu granulí s prokinetickým prostředkem (prostředky) a excipienty může být podíl frakce s inhibitorem protonové pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou ve vícesložkové lékové formě snížen. Volbou malých pelet s enterickou povrchovou vrstvou v přípravku podle vynálezu se počet pelet v každé tabletě zvýší, což naopak umožní tabletu dělit při dodržení přesnosti dávkování.

Tudíž výhodné í vícesložkové tablety sestávají z pelet s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, případně ve směsi s alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami), slisované do tablety společně s připravenou prokinetickou směsí a případně tabletovými excipienty. Přídavek alkalicky reagujícího materiálu do inhibitoru protonové pumpy není nezbytný, tato látka však může dále zvýšit stabilitu inhibitoru protonové pumpy, nebo některé alkalicky reagující materiály mohou reagovat in situ s materiálem enterické povrchové vrstvy a vytvářejí tak separační vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) činí pelety lékové formy nerozpustné v kyselém prostředí, ale je žádoucí rozpad/rozpuštění v téměř neutrálním nebo alkalickém prostředí, jako je například tekutina nacházející se v proximálni části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru protonové pumpy žádoucí. Prokinetické prostředky mohou být uvolňovány v žaludku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou být dále pokryty povlakovou vrstvou před tím, než jsou zakomponovány do tablet a mohou rovněž obsahovat jednu nebo více separačních vrstev mezi vnitřním materiálem a enterickou povrchovou vrstvou.

Postup

Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby lékové formy. Po vytvoření pelet sprejovým povlékáním nebo nanesením inhibitoru protonové pumpy na zrna, nebo protlačováním a zkulacením nebo granulací, např. rotační granulací homogenních pelet, jsou pelety nejdříve případně pokryty separační vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou nebo se separační vrstva spontánně vytváří in situ mezi alkalickým vnitřním materiálem a enterickým povrchovým materiálem. Povlékání je prováděno postupy, popsanými dříve

- 26 nebo v následujících příkladech. Příprava prokinetických směsí je rovněž popsána dříve nebo dále v příkladech provedení. Farmaceutické postupy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí.

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, s nebo bez povlakové vrstvy, jsou smíchány s připravenými prokinetickými granulemi, tabletovým excipientem a dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy a slisovány do tablet. Případně mohou být důkladně promíchány s tabletovými excipienty, předběžně slisovány a potom pokryty prokinetickým nebo alginátovým přípravkem a poté definitivně slisovány do tablety. Další alternativou je postup, kdy se inhibitor protonové pumpy ve formě prášku smísí s tabletovým excipientem a slisuje do tablety, která se případně pokryje separační vrstvou a poté enterickou povrchovou vrstvou. Toto tabletové jádro je potom tlakově pokryje prokinetickým prostředkem. Nakonec se tableta pokryje tabletovým povlakem. Podle dalšího alternativního způsobu se inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do kapsle společně s farmaceutickými excipienty.

Použití prostředku

Léková forma podle vynálezu je zvláště výhodná při léčení dyspepsie a dalších zažívacích potíží pro okamžitou úlevu a déletrvající odstranění symptomů. Nová léková forma se podává jednou až několikrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky se liší a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podávání a choroba. Obecně každá léková forma obsahuje 0,1 - 200 mg inhibitoru protonové pumpy a 0,1 až 100 mg prokinetické sloučeniny. Výhodně každá léková forma obsahuje 10 - 80 mg inhibitoru protonové pumpy a 3 - 80 mg prokinetické sloučeniny a výhodněji obsahuje 10 - 40 mg

inhibitoru protonové pumpy a 15 - 40 mg prokinetické sloučeniny.

Přípravek ve formě vícesložkových tablet může být rovněž vhodný pro dispergování ve vodném roztoku s lehce kyselým pH před podáváním orálně nebo přes naso-gastrickou sondu.

Vynález je detailněji popsán v následujících příkladech.

Příklady provedení

Příklad 1

Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a prokinetický prostředek (vzorek 500 tablet).

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu	5,0	kg
Kulová cukrová zrna	10,0	kg
Hydroxypropylmethylceluloza	0,75	kg
Destilovaná voda	20,7	kg

Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře)	10,2	kg
Hydroxypropylceluloza	1,02	kg
Mastek	1,75	kg
Stearát hořečnatý	0,146	kg
Destilovaná voda	21,4	kg

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze)	11,9 kg 19,8 kg
Triethylcitrát	1,79 kg
Mono- a diglyceridy (NF)	0,297 kg
Polysorbate 80	0,03 kg
Destilovaná voda	11,64 kg

Povrchová vrstva

Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře)	20,0 kg
Hydroxypropylmethylceluloza	0,238 kg
Stearát hořečnatý	0,007 kg
Destilovaná voda	6,56 kg

Tablety

Pelety s povlakovou vrstvou obs. omeprazol	41,2 g
Mosaprid citrát dihydrát	23,4 g
Mikrokrystalická celulóza	138,1 g
Zesitěný polyvinylpyrrolidon	2,9 g
Stearylfumarát sodný	0,29 g

Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)

Hydroxypropylmethylceluloza	250	g
Polyethylenglykol 6000	62,5	g
Oxid titaničitý	62,5	g
Destilovaná voda	2125	g
Peroxid vodíku	0,75	g

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla nastříkána na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.

Připravený materiál jádra (dále též vnitřní materiál) byl povlečen separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou nastříkána v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty směsí hydroxypropylmethylcelulozy a stearátu hořečnatého. Získané pelety s povlakovou vrstvou byl rozděleny proséváním.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a povlakovou vrstvou, připravené granule, zesítěný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném 12 milimetrovými formami. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a celkové množství mosapridu bylo přibližně 30 mg. Tvrdost tablet byla měřením stanovena na 70 až 80 N.

Získané tablety byly pokryty obvyklou povrchovou vrstvou z filmotvorného materiálu.

Příklad 2

Vícesložková tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a prokinetická činidla (vzorek 500 tablet)

- 30 Příprava granulovaného mosapridu

Mosaprid citrát dihydrát	46,8	g
Laktoza monohydrát	350	g
Obilný škrob	184	g
Hydroxypropylceluloza LF	25	g
Destilovaná voda	225	g
Hydroxypropylceluloza (L-HPC)	152	g
Stearát hořečnatý	7,4	g

Tablety

Pelety s	enterickou vrstvou a svrchní vrstvou
(příprava	a složení jako v příkladu 1	41,2 g
Mosaprid	granulovaný	190 g

Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)

Hydroxypropylmethylceluloza 250g

Polyethylenglykol 6000 62,5g

Oxid titaničitý 62,5g

Destilovaná voda 2125 g

Peroxid vodíku 0,75g

Hydroxypropylceluloza byla rozpuštěna v destilované vodě k vytvoření granulační kapaliny. Za sucha byly smíseny mosaprid citrát dihydrát, monohydrát laktozy a obilný škrob. K této práškové směsi byla přidána uvedená granulační kapalina a směs byla za vlhka míchána. Vlhká směs byla vysušena v parní peci a za použití kmitavého mlýnu upravena na částice, které projdou sítem s velikostí ok 1 mm.

Připravené granule pak byly smiseny s nízko substituovanou hydroxypropylcelulozou a se stearátem sodným.

Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a povlakovou vrstvou a připravené granule byly smiseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném 11 milimetrovými formami. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a množství mosapridu bylo přibližně 15 mg. Tvrdost tablet byla měřením stanovena na 30 až 40 N.

Příklad 3

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu	10,0	kg
Kulová cukrová zrna	10,0	kg
Hydroxypropylmethylceluloza	1,5	kg
Destilovaná voda	29,9	kg

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz nahoře)	20,0	kg
Hydroxypropylceluloza	2,0	kg
Mastek	3,43	kg
Stearát hořečnatý	0,287	kg
Destilovaná voda	41,0	kg

- 32 Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze)	24,5 kg 32,7 kg
Triethylcitrát	2,94 kg
Mono- a diglyceridy (NF)	0,49 kg
Polysorbate 80	0,049 kg
Destilovaná voda	19,19 kg

Povlaková vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře)	37,8	kg
Hydroxypropylmethylceluloza	0,49	kg
Stearát horečnatý	0,0245	kg
Destilovaná voda	11,6	kg
Tablety

Pelety s povlakovou vrstvou obsahující horečnatou sůl omeprazolu (viz nahoře) Mosaprid citrát dihydrát Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon zesítěný Stearylfumarát sodný

47,45 g 23,4 g 163 g 50 g 0,3 g

Pelety s horečnatou solí omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a povlakovou vrstvou byly připraveny stejně jako v příkladu 1, mosaprid citrát dihydrát, mikrokrystalická celulóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném 12 mm formami. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a celkové množství mosapridu bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla

- 33 měřením stanovena na 70 N.

Získané tablety byly pokryty povlakovou vrstvou filmotvorného materiálu.

Příklad 4

Vícesložková tabletová léková forma obsahující horečnatou sůl S - omeprazolu a mosaprid (vzorek 300 tablet).

Vnitřní materiál jádra
Horečnatá sůl S - omeprazolu	120	g
Kulová cukrová zrna	150	g
Hydroxypropylmethylceluloza	18	g
Polysorbate 80	2,4	g
Destilovaná voda	562	g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře)	200	g
Hydroxypropylceluloza	30	g
Mastek	51,4	g
Stearát horečnatý	4,3	g
Destilovaná voda	600	g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře)	250	g
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze)	333,7	g
Triethylcitrát	30	g
Mono- a diglyceridy (NF)	5	g
Polysorbate 80	0,5	g
Destilovaná voda	196	g

- 34 Tablety

Pelety s povlakovou vrstvou obsahuj ící horečnatou sůl

S-omeprazolu (viz nahoře)	38,2 g
Mosaprid citrát dihydrát	14 g
Mikrokrystalická celulóza (MCC)	98,3 g
Polyvinylpyrrolidon zesítěný	2,1 g
Stearylfumarát sodný	0,2 g

Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)

Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl S-omeprazolu byla nastříkána na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a polysorbát 80. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.

Připravený vnitřní materiál byl povlečen v zařízení s fluidním ložem separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou nastříkána v zařízení s fluidním ložem. Získané pelety s povlakovou vrstvou byl rozděleny proséváním.

Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, mosaprid citrát dihydrát, mikrokrystalická celulóza, zesíťovaný

- 35 polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacim zařízení vybaveném 12 mm formami. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a množství mosapridu bylo přibližně 30 mg. Tvrdost tablet byla měřením stanovena na 65 N.

Získané tablety byly pokryty povlakovou vrstvou filmotvorného materiálu.

Kyselinová odolnost tj. % zachovaná po vystavení 0,1 N HC1 po dobu 2 hodin
	Tablety
Př. 1	97 %
Př. 2	90 %
Př. 3	102 %
Př. 4	104 %

Příklad 5

Vícesložková jednotková dávková forma obsahující lanzoprazol a mosaprid (velikost vzorku 500 tablet)·

Vnitřní materiál

Lanzoprazol Kulovitá zrna cukru Hydroxypropylmethylceluloza Laurylsulfát sodný Destilovaná voda

400 g

400 g g

g

1500 g

Separační vrstva

Vnitřní materiál (viz shora)	400	g
Hydroxypropylceluloza	40	g
Mastek	69	g
Stearát hořečnatý	6	g
Destilovaná voda	800	g

Enterická povlaková vrstva

Pelety povlečené separační vrstvou	(viz shora)	400 g
Kopolymer methakrylové kyseliny (30	% suspenze)	667 g
Triethylcitrát		60 g
Mono- a diglyceridy (NF)		10 g
Polysorbate 80		i g
Destilovaná voda		420 g

Tablety

Připravené pelety obsahující lanzoprazol (shora)	47 g
Mosaprid citrát hydrát	46,8 g
Mikrokrystalická celulóza	261 g
Polyvinylpyrrolidon zesíbovaný	5 g
Stearylfumarát sodný	0,5 g

Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)

- 37 Povlékání suspenzí bylo prováděno pomocí zařízení s fluidním ložem. Lanzoprazol byl nástřikem nanesen na kulovitá zrnka cukru ze suspenze obsahující rozpuštěné pojivo ve vodném roztoku. Pelety povlečené separační vrstvou a enterickou povlakovou vrstvou byly připraveny jako v příkladu 1.

Pelety povlečené enterickou vrstvou, mosaprid citrát dihydrát, mikrokrystalická celulóza, zesítovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném 10 mm formami. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg lanzoprazolu a množství mosapridu bylo přibližně 30 mg. Tvrdost tablet byla měřením stanovena na 70 N.

Získané tablety byly pokryty povlakovou vrstvou filmotvorného materiálu.

Příklad 6

Tlakově povlečené tablety omeprazolu hořečnatého a mosapridu (velikost šarže 10 000 tablet).

Vnitřní materiál

Hořečnatá sůl omeprazolu	112,5 g
Manito1	287 g
Mikrokrystalická celulóza	94 g
Sodná sůl glykolu škrobu	30 g
Hydroxypropylmethylceluloza	30 g
Mastek	25 g
Mikrokrystalická celulóza	31 g
Stearylfumarát sodný	12,5 g
Destilovaná voda	200 g

- 38 Roztok pro separační vrstvu (pro 10 kg tablet)

Hydroxypropylmethylceluloza Peroxid vodíku (30 %)	300 g 0,003 g
Destilovaná voda	2700 g

Roztok pro enterickou povrchovou vrstvu (pro 10 kg tablet)

Disperzní kopolymer kyseliny methakrylové (30 %) 2450 g

Polyethylenglykol 400 Oxid titaničitý jako pigment Destilovaná voda

80 g 100 g 1960 g

Tlakově povlečené tablety

Mg-omeprazolové tablety 10 000 tabl.

Mosapridový granulát (příprava a složení jako v příkladu 2) 3800 g

Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)

- 39 Za sucha se smísí omeprazolát horečnatý, manitol, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl glykolu škrobu a hydroxypropylceluloza a získaný prášek se navlhčí destilovanou vodou. Granulát se vysuší a mele na částice, propadající sítem s velikostí ok 1 mm ve vhodném mlýně. Připravené granule, obsahující inhibitor protonové pumpy, se mísí s mastkem, mikrokrystalickou celulózou a stearyIfumarátem sodným a lisují do tablet pomocí rotačního tabletovacího stroje, vybaveného 5 mm formami.

Získané tablety se povléknou separační vrstvou a enterickou povlakovou vrstvou a poté se tlakově nanese granulát mosapridu pomocí zařízení pro tlakové povlékání, vybaveného 11 mm formami.

Tyto tablety se nakonec povléknou obvyklou filmotvornou vrstvou.

Příklad 7

Příprava kapslí s obsahem omeprazolu horečnatého a mosapridu (velikost vzorku 100 kapslí).

Kapsle

Pelety povlečené enterickou vrstvou a vrchní vrstvou (příprava a složení jako v příkladu 3)

Mosaprid granulát (příprava a složení jako v příkladu 2)

9,49 g g

Entericky povlečené uložené pelety a mosapridový granulát byly plněny do kapslí, velikost 00. V každé kapsli je asi 20 mg omeprazolu a asi 15 mg mosapridu.

- 40 Příklad 8

Vícesložková jednotková léková forma obsahující omeprazol hořečnatý a povlakovou vrstvu s obsahem mosapridu (velikost vzorku 1000 tablet).

Tablety

Entericky povlečené pelety s povlakem 82,4 g (výroba a složení jako v příkladu 1)

Mikrokrystalická celulóza179 g

Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný3,7 g

Stearylfumarát sodný0,4 g

Suspenze mosapridu pro povlakovou

Mosaprid citrát dihydrát	23,4 g
Hydroxypropylmethylceluloza	13,4 g
Ethanol 99 %	132,5 g
Destilovaná voda	132,5 g

Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg)

Pelety povlečené enterickou vrstvou se smísí s mikrokrystalickou celulózou, polyvidonem a stearylfumarátem sodným a vylisují do tablet pomocí excentrického tabletovacího stroje, vybaveného 9 mm formami. Tyto tablety se pak povlékají v zařízení s fluidním ložem suspenzí s obsahem mosapridu. V každé tabletě je asi 10 mg omeprazolu a 15 mg mosapridu.

Nakonec se tablety povléknou obvyklou filmotvornou vrstvou.

Nej lepší praktické provedení podle vynálezu je popsáno u kompozic v příkladech 1 a 4.

Pelety povlečené enterickou vrstvou obsahují inhibitor protonové pumpy se také dají připravit podle následujících příkladů:

Příklad 9

Příprava pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou protlačováním a zkulacováním

Vnitřní materiál

Omeprazolát hořečnatý	600	g
Manitol	1000	g
Mikrokrystalická celulóza	300	g
Hydroxypropylceluloza	100	g
Laurylsulfát sodný	3	g
Destilovaná voda	802	g

- 42 Separační vrstva

Vnitřní materiál	400	g
Hydroxypropylmethylceluloza	48	g
Destilovaná voda	960	g

Enterická povlaková vrstva

Pelety povlečené separační vrstvou	200 g
Kopolymer methakrylové kyseliny	100 g
Triethylcitrát	30 g
Mono- a diglyceridy (NF)	5 g
Polysorbate 80	0,5 g
Destilovaná voda	309 g

Granulační kapalina se připraví rozpuštěním laurylsulfátu sodného v destilované vodě. Za sucha se pak smísí Omeprazolát hořečnatý, manitol, mikrokrystalická celulóza a hydroxypropylceluloza. K této práškové směsi se přidá zmíněná granulační kapalina a hmota se za vlhka míchá.

Vlhká hmota se protlačí extrudérem přes otvory o velikosti 0,5 mm. Extrudát se pak zkulacuje na třecí desce ve zkulacovacím zařízení. Takto vytvořená tabletová jádra se pak suší ve fluidní sušárně a třídí. Připravená jádra se pak povlečou separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem pomocí roztoku hydroxymethylceluloza/voda.

Na pelety povlečené separační vrstvou, tvořenou vodnou disperzí kopolymeru methakrylové kyseliny změkčeného triethylcitrátem s přísadou disperze mono- a diglyceridy/ /polysorbát, se nanese enterická povlaková vrstva. Pelety se

- 43 suší ve fluidní sušárně.

Příklad 10

Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou pomocí prášku

Vnitřní materiál

Omeprazolát hořečnatý	1500 g
Kulovitá zrna cukru	1500 g
Hydroxypropylceluloza	420 g
p Aerosil	θ g
Destilovaná voda	4230 g
Destilovaná voda	4230 g

Separační vrstva

Vnitřní materiál	500	g
Hydroxypropylceluloza	40	g
Mastek	51	g
Stearát hořečnatý	6	g
Destilovaná voda	800	g

Enterická povrchová vrstva

Pelety se separační vrstvou	500 g
Kopolymer kyseliny methakrylové	200 g
Triethylcitrát	60 g
Destilovaná voda	392 g

- 44 Smísením omeprazolátu horečnatého, části hydroxypropylmethylcelulozy a Aerosilu^R za sucha byl připraven prášek. Tímto práškem pak byla obalena v odstředivém fluidním nanášecím granulátoru kulovitá zrna (0,25 až 0,40 mm) cukru za současného rozprašování roztoku hydroxypropylmethylcelulozy (6 % hmotnostních).

Připravený materiál pro jádra se pak v odstředivém fluidním nanášecím granulátoru suší a povléká separační vrstvou. Pro nanesení enterické vrstvy se používá zařízení s fluidním ložem.

Příklad 11

Příprava entericky povlečených pelet se zrny oxidu křemičitého

Vnitřní materiál

Omeprazolát hořečnatý	8,00	g
Oxid křemičitý	8,00	g
Hydroxypropylceluloza	1,41	g
Laurylsulfát sodný	0,08	g
Destilovaná voda	28,00	g

Separační vrstva
Vnitřní materiál	10,00	g
Hydroxypropylmethylceluloza	0,80	g
Destilovaná voda	10,00	g

- 45 Enterická povlaková vrstva

Pelety povlečené separační vrstvou	300 g
Kopolymer methakrylové kyseliny	124 g
Polyethylenglykol 400	25 g
Mono- a diglyceridy (NF)	3 g
Polysorbate 80	1 g
Destilovaná voda	463 g

Nanášení suspenze se provádí v zařízení s fluidním ložem. Omeprazolát hořečnatý se nastřikuje na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující pojivo a povrchově aktivní přísadu.

Připravený vnitřní materiál se povléká separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem nanášením roztoku hydroxypropylmethylcelulozy. Na tyto pelety, povlečené separační vrstvou, se pak nastřikuje enterická povlaková vrstva, sestávající z kopolymeru kyseliny methakrylové, monoa diglyceridů, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu.

Příklad 12

Příprava pelet povlečených enterickou vrstvou

Enterická povlaková vrstva

Pelety povlečené separační vrstvou 500g (výroba a složení jako v příkladu 10)

Kopolymer methakrylové kyseliny 250g

Polyethylenglykol 6000 75g

Mono- a diglyceridy (NF) 12,5g

Polysorbate 80 1_λ2g

Destilovaná voda 490g

- 46 Příklad 13

Enterický povlak

Pelety povlečené separační vrstvou	500 g
(výroba a složení jako v příkladu 1) Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy	250 g
Cetanol	50 g
Ethanol (95%)	1000 g
Aceton	2500 g

Příklad 14

Vnitřní materiál

Omeprazol Manito1	225 g 1425 g
Hydroxypropylceluloza	60 g
Mikrokrystalická celulóza	40 g
Laktoza bezvodá
Laurylsulfát sodný	0,08 g
Hydrogenfosfát sodný dihydrát	8 g
Destilovaná voda	28,00 g

Separační vrstva

Vnitřní materiál	300	g
Hydroxypropylmethylceluloza	30	g
Mastek	51	g
Stearát hořečnatý	4	g

- 47 Enterická povlaková vrstva

Pelety s povlakem separační vrstvy	300 g
Kopolymer methakrylové kyseliny	140 g
Triethylcitrát	42 g
Mono- a diglyceridy (NF)	7 g
Polysorbate 80	0,7 g

Suché složky pro přípravu vnitřního materiálu se dobře smísí v mixeru. Poté se přidá granulační kapalina a granuluje se na požadovanou konsistenci. Vlhká hmota se prolisuje sítem extrudéru a granule se převedou opět na kulovitou formu v zkulacovacím zařízení. Vnitřní materiál se suší v zařízení s fluidním ložem a třídí na vhodný rozměr částic, např. 0,5 až 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál se povlékne separační vrstvou a povlékne enterickou vrstvou, jak je popsáno v předchozím příkladu.

Příprava účinné sloučeniny

Omeprazolát hořečnatý, který se používá v některých příkladech, se připravuje podle postupu, popsaného v WO 95/01977, jednotlivé enantiomery solí omeprazolu se připravují podle popisu v WO 94/27988 a omeprazol se vyrábí podle postupu, uvedeného v EP-A-10005129. Tyto dokumenty se tímto začleňují do popisu formou odkazu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální farmaceutická léková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více prokinetickými činidly a případně s farmaceuticky přijatelnými excipienty vyznačující se tím, že léková forma je ve formě pevné lékové formy zahrnující alespoň dvě farmaceuticky aktivní složky, a kde je inhibitor protonové pumpy chráněn enterickou povrchovou vrstvou.
2. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že je ve formě tablet.
3. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, žejev formě kapslí.
4. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je chráněn dvěma vrstvami, a to enterickou povrchovou vrstvou a separační vrstvou, jež odděluje enterickou vrstvu od inhibitoru protonové pumpy.
5. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že léková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a dvě prokinetická činidla.
6. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je omeprazol, jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich alkalická sůl.
7. Léková forma podle nároku 6 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je hořečnatá sůl S-omeprazolu.

- 49
8. Léková forma vyznačující se t protonové pumpy je lansoprazol, jejich farmaceuticky přijatelné podle nároku 1 í m, že inhibitorem jeden z jeho enantiomerů nebo soli.
9. Léková forma podle jednoho z nároků 6 8 vyznačující se tím, že prokinetickými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem hořečnatým.
10. Léková forma podle jednoho z nároků 6 8 vyznačující se tím, že prokinetickými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem vápenatým.
11. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 10 - 80 mg a množství prokinetického činidla (činidel) se pohybuje v rozmezí 3 - 80 mg.
12. Léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 10 - 40 mg a množství prokinetického činidla (činidel) se pohybuje v rozmezí 15 - 40 mg.
13. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta obsahuje dvě samostatné vrstvy, případně oddělené separační vrstvou, přičemž jedna vrstva obsahuje inhibitor protonové pumpy a další vrstva obsahuje jeden nebo více prokinetických činidel.
14. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tabletovým přípravkem je vícesložková tabletová léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, slisovaných společně s prokinetickým prostředkem do tablety, přičemž enterické povrchová vrstva pokrývající samostatné pelety má takové mechanické vlastnosti, že lisování pelet společně s granulemi obsahujícími prokinetickým prostředkem a případně farmaceuticky přijatelným excipientem nemá znatelný vliv na odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám.
15. Tabletovaná léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám je v souladu s požadavky na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, definovanými v United States Pharmacopeia.
16. Tabletovaná léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám se nesníží o více než 10 % během lisování pelet do vícesložkové tabletované lékové formy.
17. Tabletovaná léková forma podle nároku 14 vyznačující se tím, že enterický povlak jednotlivých pelet obsahuje plastický enterický povlakový materiál.
18. Tabletovaná léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou jdou dále pokryty povlakovou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty.
19. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 vyznačuj ící dělitelná. s e tím, že tableta je
20. Tabletovaná léková forma podle nároku 19 vyznačující se tím, že tabletu je možno rozptýlit na mírně kyselou vodnou suspenzi obsahující prokinetické činidlo a pelety obsahující inhibitor protonové pumpy s enterickou povrchovou vrstvou .
21. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tabletou je enterickou povrchovou vrstvou pokrytá tableta zahrnující prokinetické činidlo.
22. Tabletovaná léková forma podle nároku 14 vyznačující se tím, že vícesložková tableta zahrnuje inhibitor protonové pumpy, obalený separační vrstvou, obsahující prokinetické činidlo nebo je vícesložková jednotková dávka obalena vrstvou, obsahující prokinetické činidlo.
23. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy v jedné vrstvě a jeden nebo více prokinetických činidel v kapsli vyznačuj ící se tím, že inhibitor protonové pumpy je připraven ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a tyto pelety jsou naplněny do kapsle a popřípadě smíchány s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
24. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a jedno nebo více prokinetických činidel ve vícesložkové tabletě, vyznačuj ící se tím, že inhibitor protonové pumpy je připraven ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a tyto pelety e 0

jsou smíseny s připravenou prokinetickou směsí a popřípadě smíchány s farmaceuticky přijatelnými excipienty, přičemž směs je slisována do vícesložkové tablety aniž by došlo k signifikantní změně v odolnosti enterického povlaku vůči kyselinám.
25. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy v tabletě pokryté enterickou povrchovou vrstvou vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je smíchán s tabletovými excipienty a předlisován do tablety, tato tableta se poté povlékne enterickou povrchovou vrstvou a případně separační vrstvou nanesenou na tabletu před aplikací enterické povrchové vrstvy, a poté se na tabletu lisuje prokinetické činidlo (činidla) smíchané s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
26. Způsob výroby pevné lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a jedno či více prokinetických činidel ve vícesložkové tabletě, vyznačuj ící se tím, že inhibitor protonové pumpy se připraví ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a tyto pelety se mísí s farmaceuticky přijatelnými tabletovými excipienty, přičemž suchá směs se slisuje do vícesložkové tablety tak, aby nedošlo k signifikantní změně v odolnosti enterického povlaku vůči kyselinám a pak se na vícesložkový tabletový polotovar nástřikuje povlak vodné suspenze prokinetického činidla nebo více činidel, nebo se vícesložkový tabletový polotovar povléká oddělenou vrstvou, obsahující alespoň jedno prokinetické činidlo ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
27. Způsob léčení potíží spojených s gastro oesophagálním refluxem u savců a lidí prostřednictvím podávání terapeuticky účinné dávky ve formě vícesložkové tabletované lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22.
28. Způsob podle nároku 27, při kterém potížemi jsou žaludeční potíže spojené s pálením žáhy.
29. Použití lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro výrobu léku pro léčení potíží spojených s dyspepsií.
30. Použití podle nároku 29, kdy potížemi jsou žaludeční potíže spojené s pálením žáhy.