CZ281493A3 - Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised - Google Patents

Description

Vynález se týká sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí, které inhibují preteusu kodovanou virem lidské nedostatečnosti imunity (HIV) typu 1 (HIV-1) nebo typu 2 ( ΠIV-2) - Ty t .i i sloučeniny jsou užitečné pro ošetřování nebo pro předcházení infekcí HIV a pro ošetřování nebo prevenci následného získaného syndromu nedostatečnosti imunity (AIDS). Sloučeniny podle vynálezu, jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceutické prostředky, které je obsahují, se mohou používat samotné nebo ve směsi s jinými protivirovými činidly, s modulátory imunity, s antibiotiky nebo s vakcinami. Vynález se tedy týká ošetřování nebo prevence AIDS, způsobu ošetřování nebo prevence infekcí HIV a způsobu inhibice replikace viru HIV.

Dosavadní stav techniky

Retrovirus. označovaný jakožto vir lidské nedostatečnosti imunity, je příčinou komplexního onemocnění označovaného jakožto syndrom získané nedostatečnosti imunity (Acquired Immune Def iciency Syndrome - AIDS) a je členem rodu lentiviru ret.rovirů (M. A. Sonda, F. Vong-St.aa 1, R.C. Gallo. Sequence Homoloqy and Morphological Similarity of HTLV III And Visna Virus, A Pat.hoqenic Lentivirus Sekvenční homologie a morfoloqická podobnost HTLV III a visna viru, patogenní lentivirus]. Science, 227, str.173, 1986; P. Soniqo, N. Alizon a kol., “Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the AIDS Virus” [Nukleotidová sekvence visna viru: Vztah k viru AIDS], Cell, 42, str. 369, 1935). Komplexní onemocnění AIDS zahrnuje progresivní destrukci imunitního systému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Vir HIV byl dříve znám a označován jakožto LAV,

1TLV-III nebo ARV.

Běžnou charakter i st, i kou rfplikúi.·..· ie!.revíru ie i-osí. trans idční zpracován i prekursérových po Iypřete inů virálně kodovanou prot.oasou ke generaci zralých virálních proteinů nutných pro virální povely a funkci. Přerušení tohoto procesu se jeví jakožto prevence; produkce normálně infekčního viru. nezpracované strukturální proteiny byly rovněž zjištěny v klonech rieinfekčních HIV kmenů izolovaných ··»..! lidských pacientu. Výsledky vedou k poznání, že inhibice HIV proteasy představuje schůdný způsob pro ošetřování nebo prevenci AIDS a/nebo pro ošetřování nebo prevenci infekce virem HIV.

HIV genom kóduje strukturální proteinově prekursory, známé jakožto ”gag and pol, které se zpracovávají na žádanou proteasu, reverzní transkriptasu a systém endonukleasa/integrasa. Proteasa dále štěpí “gag a gag-pol proteiny za získání zralých strukturálních proteinů jádra viru.

Vyvíjí se značné úsilí zaměřené na kontrolu HIV prostřednictvím strukturálních proteinových prekursorů, které se zpracovávají k získání ret-rovirální prot.easy, reverzní transkr i pt.asy a systému endonukleasa/integrasa. Například běžně používaný terapeutický prostředek A2T je inhibitorem virální reversní transkriptasy CH. Mitsuya, NS. Broder, Inhibition oř the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV III [Inhibice in vitro infekčnosti cytopatického působení HTLV III], Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 83, str. 1911. 1986).

Výzkumné úsilí se rovněž zaměřuje na inhibitory HIV proteasy. Například se v evropském patentovém spise číslo 346847 popisují sloučeniny, o nichž se uvádí, že jsou užitečné jakožto inhi□ i tory HIV prot.easy .

Na neštěstí jsou však známe; inhibitory HIV proteasy spojeny s problémy toxicity, biologické dostupnosti nebo krátkého poločasu in vivo. Proto nehledě na terapeutickou sílu spojenou s iníibitorom prot.easy a vynaložené úsilí se ještě nezískalo schůdné -erapeuti ckel činidlo.

Vynález se proto týká nových inhibitorů HIV proteasy, které isou užitečné pro ošetřování nebo prevenci infekce HIV a/nebo ná dného syndromu í s kané nedus taLečnos t i i mun i ty <’ ΛI DG ) l-’«. '<jě ta t-a _v y riá_l eZU

kde znamená

R skupinu obecného vzorce

Cl

H

R° - N

R²

R² aminokyselinový vedlejší řetězec nebo skupinu obecného vzorce

-<CH₂ >y-X-R^2a kde znamená y 0,1 nebo 2,

X vazbu, dvouvaznou alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, dvouvaznou alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu -0(0)-0-, -0-0(0)-C(0)-NR^2b-, -NR^2b-CC0)-. -NR^2b- , -0(0)-, -0-, -S-, -SCO) nebo -3(0)2,

R^2a skupinu arylovou, heterocyklickou skupinu nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, ary laikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocyklaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heterocyklaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu tetrazoly1ovou. N-alkyltetrazolylovou s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo N-Cary1jtetrazolylovou skupinu,

R^2b atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh1íku,

R<> a tem vodí í ku, skupinu karbamoy 1 ovou , formy lovou, alkanoy lovou s 2 až C> atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, skupinu -CC0)CF3 nebo -SC0>2-Z alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trif1uormethy1ovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, přičemž asymetrické centrum & je nepřírodně se vyskytující konfigurací, skupinu arylovou, cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu -S-R^lx, kde znamená R^lx skupinu arylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku skupinu -CHz- nebo - C /1 het erocyk1 i ckou skupí nu, skůr* i nu vzorce

1) -C(O)-NR⁴R⁴,

2)

P •j p -1 nebo 5

R^ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxya ikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh1íku a

R⁸ a R⁶ na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atony uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxya ikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylovou skupinu, heterocyk1 řekou skupinu, nebo nenasycenou heterocyklřekou skupinu, nebo její farmaceuticky vhodná sůl.

V rámci shora uvedených sloučenin obecného vzorce zahrnuty sloučeniny, kde R, R¹ , A, ! '

I jsou sho o

I.···' uv !·. ný -ý; na- a podmínky, kdy každý ze symbolů R²* , Y¹ , ť^-’ nebo

R⁶ znamená heterocyklovou skupinu, pak tato heterocyklická skupina nemůže být substituována -(Clfe )a-pyridylovou skupinu.

Zde uváděné teploty jsou vědy míněny ve C. Všechna jednotky jsou míněny hmotnostně s výjimkou kapalin, jejichž množství jsou uváděna v objemových jednotkách.

Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek. butylová, terč.-butylová, pentylová, neo-pentylová a hexylová skupina. Výraz alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje ve své definici také významy výrazu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výrazem dvoj^vazná alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní dvojvazná alkenylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina ethenylová. 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová a

2-butenylová skupina.

Výrazem dvojvazná ulkinylová skupin * ·.'<

až 4 at eny 'lilii ku (? zde /ždy míní dvojvuzriá alkinylovu skupina s přímým neb·..' s rozvětveným řetězcem s 2 a atony uhlíku, jako jí např ik1 ad skupina ethinylová, 1-propinylová, 2-propinylová, 1-butiny1ová a 2-butinylová skupina.

Výrazem “halonen” se míní atom chloru. fluoru, bromu nebo j odu .

Výrazem halonenalkylová skupina s 1 az Λ atomy uhl íku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku s vázaným jedním az třemi atomy halogenu, jako je například skupina chlormet.hy lová. 2-bromethylová, 1-chlorisopropylová, 3-fluorpropylová, 2,3-d i brombutylová, 3-chlorisobutylová, jod-herc.-bufylová a trifluormethy 1ová s kup i na.

Výrazem ’’hydroxy alky lová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku s vázanou hydroxylovou skupinou, jako je například skupina hydroxymethylová, 2-hydroxyethylová, 2-hydroxypropylová, l-hydroxyisopropylová a 2-hydroxybuty1ová, 3-hydroxyisobutylová a hydroxy-terč.-butylová skupina .

Výrazem alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na aminoskupinu. Jako typické příklady se uvádějí methylaminoskupina, ethylaminoskupina. propylaminoskupina, iso-propylaminoskupina. n-butylaminoskupina a sek.-butylaminoskupina.

Výrazem dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu se zde vždy míní dvě alkylové uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázané na společnou aminoskupinu. Jako typické příklady se uváděj í dimethylam i noskupina, ethylmethylaminoskupi na, methy1propy1 am i noskupi na, terč.-buty1 isopropylaminoskupina a di-terč.buty1methylaminoskupina.

“ se zde vždy

Výrazem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku přímým nebo míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvěl.venvn řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na zbytek molekuly prostřednictvím atomu kyslíku. Jako typické příklady bikuvé skupiny se uvádějí methoxyskupina, ethoxyckupi na , propoxyskup i ria, isnprupoxyskupina a butoxyskupina, terč.-butoxyskupi na a pentoxyskupina. Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje také významy výrazu alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlí ku.

Výrazem ”alkanoylová skupina s 2 až h atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku, vázaná na karbony lovy podíl. Jako typické příklady takové -skupiny so uvádějí skupina ethanoy1ová, propanoy1ová, i sopropanuy1ová, butanoy1ová, terč.-butanoylová, pentanoylová, hexanoylová a 3-nethy1pentanoy1ová skupina.

Výrazem '* a 1 koxy karbony lová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodí lu se zde vždy míní skupina s přímým nebo rozvětveným a1koxyřetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na karbonylový podíl. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina methoxykarbony 1ová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová a isobutoxykarbonylová skupina .

Výrazem karbamoylaikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu” se zde vždy míní skupina s přímým nebo rozvětveným a1kýlovým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na karbamoylový podíl. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina karbamoylmethylová, karbamoy1ethylová, karbamoylpropy lová, karbamoy1 isopropylová, buty1karbamoylbutylová a terč.-buty 1 karbamoy 1-terč. -butylová skupina.

Výrazem N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy skupina s přímým nebo rozvětveným a1 kýlovým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na atom dusíku karbamoylového podílu. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina N-methy1karbamoylová, M-ethylkarbamoylová, Npropy1karbamoylevá, M-isopropy1karbamoylová, N-buty1karbamoylová a N-terc.-butylkarbamoylová skupina.

Výrazem cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku se •ná uhlovodíková ;kupinj r 5 az Z a i omy ”.r. 1 ϊ

J, , ;de : li , která am i nos kup i nu vén podílu.

vždy míní njsycer nesubs t í tuovauá nebo jo subst· id ui >v.uiá jedním, dv-<iu íebo třeni substituenty na sobe nezávisle volenými zr? souboru zairnujícího aton halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 už 4 utorny íhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu - 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, a 1koxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1 koxypod i 1 u , karbaraoy!ovou skupinu, ’!- a I ky 1 karbamoy levou skupinu e 1 až 4 atomy uhlíku v alky levém podílu, aminoskupinu, alkylaninosknpinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylarainoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a skupinu obecného vzorce - < CHa >□ ,-K⁷ , kde znamená a 1, 2. 3 nebo 4 a R⁷ hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a ikoxypodί1u, karbamoylovou skupinu, alky larainoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v ti kýlo dialkylamínoskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina cyklopentylová, cyk1ohexylová, cykloheptylová, methylcyk1openty1ová, 4-ethoxycyk1ohexy1ová, 5-karboxycyk1ohepty1ová a 6c h1orcy k1ohexylová skupí na.

Výrazem '‘heterocyklická skupina se zde vždy míní nesubstituovaná nebo substituovaná stabilní pětičlenná až sedmičlenná raonrjcykl ická skupina nebo sedmičlenná až desetičlenná bicyklická heterocyk1ické skupina, která je nasycená a která obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku ne*bo síry, přičemž každý heteroatom dusíku a síry může být popřípadě oxidován a každý heteroatom dusíku může být kvartem i zován, přičemž je zahrnuta bicyklická skupina, ve které je kterákoliv ze shora definovaných heterocyk1ických skupin kondenzována na benzenové jádro. Heterocyklické jádro může být vázáno na kterémkoliv heteroatomu nebo na atomu uhlíku za vytvoření stabilní struktury. Heterocyklické jádro je nesubstituováno nebo je substituováno jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou <4 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1koxypodílu, karbamoy1ovou skupinu, N-alky1karbamoylovou skupinu s t až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alky lani noskupi nu s 1 a:'·. 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialky laminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a skupinu obecného vzorce -(Cite \_X-R⁷ , kdo znamená a 1, 2, 8 nebo 4 a R⁷ hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 už 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu, aIkylami ποskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu.

Výrazem nenasycená heterocyk 1 i cká skupina“ se zde vžily míní nesubstituovaná nebo substituovaná stabilní pěticlenná až sedmičlenná monocyklická skupina nebo sedmičlenná až deset.ičlenná bicyklická heterocyklická. skupina, která ná jednu nebo několik dvojných vazeb a která obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každý heteroatom dusíku a síry může být. popřípadě oxidován a každý heteroatom dusíku může být kvartem i zován, přičemž je zahrnuta bicyklická skupina, ve které je kterákoliv ze shora definovaných heterocyklických skupin kondenzována na benzenové jádro. Heterocyklické jádro může být vázáno na kterémkoliv heteroatomu nebo na atomu uhlíku za vytvoření stabilní struktury. Heterocyklické jádro je nesubstituováno nebo je substituováno jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu sl až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu. N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a skupinu obecného vzorce -CCHaDa-R⁷ kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R⁷ hydroxyskupinu, alkoxyskupinu i l koy.ykai ! < Tiy f ov< u skup ϊ ihí karbamoy1ovou skupinu, am i4 atomy uhl íku v a 1 ky ! rivén z 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu s 1 už 4 atomy uhlíku v a 1 koxy pod ί 1 u , noskup inu, a 1 ky 1 am i noskup i nu 1 .už podílu, cl i a 1 ky 1 am i noskup) nu s 1 až 4 atomy uhlíku v každou a 1 kýlovém podílu.

Jakožto příklady takových heterocyk1 ických a nenasycených heterocyk1 ických skupin se uvádějí skupina p ! p>-r id i ny I v -.,, po porazí ny i ová , ..,ζορ Lny 1 ová pyrro ly b py r ro i idi ny i o”á , py raze i y lá vá , py razo 1 i d i ny 1 ová , iinidazoly lová. iriidaxl inyová, imid.ixol i «li — nylová, pyridyová, pyrazinyová, pyr i n i «I i ny lová , pyridazinylová, ozazo'y1ová. oxazo1 i d iny1ová, i soxazo1y1ová, i soxazolidi ny1ová, morfolinylová, t.hi azoly lová, thiazol idi nylová , isothiazolylová, r-hinukl idi nylová . isothaizo 1 i diny lová , i mlely 1 ová , chi noli ny lov a , i soch i no 1 i ny 1 ovcí, benz im i dazo lyl ová , th i ad iazo ly 1 ová , benzopyranylová, benzothiazolylová, benzoazoly1ová, fůry lová, t.etrahydrofurylová, tetrahydropyranylová, thiony 1ová, benzothienylová, thi amof o 1 i ny1ová, th i amofoli ny1su1f ox i dová , thi amof o1 i ny1su1f onová, nxudiazolylová, triazolylová, kotrahydrorhinolinylová, tetrahydroisochinol inyiová, 3-methy1imidazolylová, 3-methoxypyridylová , 4-ch 1orchino1 i nylová, 4-aminothiazolylová, 3-methylehi nolinylová , 6-chlorchinoxa1inyiová, 3-ethy1pyridylová, 6-methoxybenzi midazolylová, 4-hydroxyfurylová, 4-met.hy 1 isoch inol i ny 1 ová , 6, lidi bromeh inol inyiová, 4,3-dimethylnaftylová, 2-methy1-1,2,3,4-tetrahydmisochino1inylová, N-methylchinolin-2-ylová, a 2-terc.-butoxy karbony l-l,2,3,4-isochino 1 in-7-ylová skupina

Výrazem nenasycená heterocyklaikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alky lovem podílu se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rovětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku s vázanou nenasycenou heterocyklickou skupinou. Jakožto typické heterocyklalkýlové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v a1 kýlovém podílu a nenasycené heterocyk lal ky lově skupiny s 1 až 4 at.omy ulil íku v a 1 kýlovém podílu se uvádějí skupina pyrro ly 1 methylová, chino 1 iny lmet hy 1 >,vá , 1-indolylethylová, 2-furylethylevá, 3thien-2-ylpropy lová, 1-imidazolylisopropylová a 4-thiazoylbutylová .

Výrazem heteroryk 1 a l ky 1 ová skup i na až 4 a torny uli 1 í --:u alkylovém podílu $e zde vždy ιη ί π í alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rovětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku s vázanou heterocyk1ickou skupinou. Jakožto typické heterocykI a 1 kýlově skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a nasycené heterocyk1 a 1kylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí skupina tetrahydrofuryImethyIová, t et rahydropyranyImethylová, 1- indoly lethy!ová, 2-íetrahydroisoch i no 1 inylet hy 1 ová , 3 - tetrahydroc h i no 1 i ny 1 propy 1 ová , morf o l i rio i sopropy l ová a

4-piperazi ny1buty1ová skup i na.

Výrazem “arylová skupina zde vždy míní fenylová nebo naftylová skupina, která je popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, morfo1inoalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1koxypodílu, pyridylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypo.lílu, karbamoylovou skupinu, karbamoy laiky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a skupinu obecného vzorce -CCH2)a^-R⁷, kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R⁷ hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a1koxypodílu, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí skupina 4-methy1fenylová, 3-ethylnaftylová, 2,5-dimethylfenylová, 3-chlornaftylová a 3-aminonaftylová, 4-karboxyf eny1ová skupí na.

Výrazem arylaikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde 7Ždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem > 1 až 4 atomy uhlíku mající arylový podíl. Jakožto typické arylalkýlové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se pří« ' »

-.ladně uváděli cfcupina 1 - f eny 1 ne thy 1< ivá , 2-t -ony 11. < liy 11 ··”.·», '--n.·.,'y 1 propy 11 »vá , 1-naftyl : sopropy l ^{, ,v}á ¹ 1-f ony I but.y ! i iva skupina.

Výraz přírodně se novysky t u j íc í kuní iuurarr· se t.ýká sterenhenie subst i t uent.u , který jo odvozen od přírodně se vyskytující iiiiriokysel i ny -bočného vzorce (I

:de má R^? význam, uvedený n obecného vzoro.· I a asymetrické entrum & no nepřírodní orientaci.

Výrazem aminokyselinový vedlejší řetězec se zde vždy líní odlišný atom nebo skupina, vázané na H-uhlíkový atom aminoyseliny mající rovněž vazbu na karboxylovou skupinu a na aminokupinu. Takové vedlejší řetězce jsou voleny ze souboru zahrnujíího následující aminokyseliny:

•lanin Ala rginin Arg sparagin Asn sparagovou kyselinu Asp yst.ein Cys lutamin Gin lutamovou kyselinu Olu lyc in Gly ist.idin His soleucin Ile euc i n Leu ysin Lys ethionin Met.

enylalanin Phe ro1 i π Pro erin Ser hreoni n Thr

tryptofan	Γγρ
tyros i n	Tyr
v a 1 i n	Val

Výrazům skupina chránící aminoskupinu” se zde vždy míní, jako ostatně obecně v organické chemii, skupina, která brání tomu, aby se aminoskupina podílela na rvakrirh jiných funkčních skupin v molekule, která se však muže i.pět odstrůnit z aminoskupiny, když je to žádoucí. Jakožto příklady biki-vý.·!! rtu án íc ich skupin se uvádějí skupina formy lová, I r ; ty i. .vá, ftal inidoskupina. skupina tr i ch 1 oracet y 1 ová , ch 1 orucety l ova , br> 'mačety 1 ová , jod a octy lová; chránící skupiny urethanového typu, jako je například skup ina benzyloxykarbonylová, 4-fenyIbenzyloxykarbonylová, 2-nethy1benzyloxykarbonylová, 4-methoxybenzyloxykarbonylevá, 4-fluorbenzyloxykarbonylová , 4-chlorberizy loxykarbony lová , 3-chlorbenzy1oxykarbonylová, 2-chlorbenzyloxykarbonylová, 2,4-di chlorbenzyloxy karbony 1 ová , 4-brorabenzyloxykarbonylová, 3-brombenzyloxykarbony 1ová, 4-nitrobenzyloxykarbony 1ová, 4-kyanobenzy1oxykarbonylová, 2-<4-xeny1)isopropoxykarbonylová, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonylová, 1,1-difenylprop-l-yloxykarbonylová, 2-fenylprop-2-yloxykarbony lová, 2-C p-toly1)prop-2-y1oxykarbonylová, cyk1opentanyloxykarbony 1ová, 1-methy1cyk1opentany1oxykarbonylová, cyk1ohexanyloxykarbonylová, l-methy1cyk1ohexanyloxykarbonylová, 2-methylcyklohexanyloxykarbonylová, 2-<4-toluylsulfony1jethoxykarbonylová, 2Cmethylsulfony 1)ethoxykarbonylová, 2-C trifeny1f osf ino)ethoxykarbonylová, fluorenyImethoxykarbonylová CFMOC”), 2-triraethylsi ly1ethoxykarbonylová, allyloxykarbonylová, 1-Ctrimethylsilylmethy1)prop-1-eny1oxykarbony 1ová, 5-bonz i soxa1yImethoxykarbony 1ová, 4-acetoxybenzyloxykarbony 1ová, 2,2,2-trichloret hoxykarbonylová, 2-et.hiny 1 -2-propoxykarbony lová , cyk lopropy Imethoxy karbony lová , 4Cdecyloxy)benzyloxykarbonylová, isobornyloxykarbonylová a 1-piperidyloxykarbonylová skupina; nebo například skupina benzoylmethy1sulfony 1ová, 2-n itrofenylsulfenylová a di f enylfosf inoxidová skup i na.

Pruh používané skupiny ke chránění aminoskupiny nemá rozhodující význam, pokud je taková derívatizovaná aminoskupina stalá ea podmínek nás ledu j íc í reakce · icbo nás 1: ·< !u j í <' í ch reakcí na jiných listech T3<¹ i'?kn {y jakože u ni *z i í TOilukt.i a pokud se mize selektivně odstranit ve vhodné čtiví li bez narušení zbyle molekuly včetně jiné chránící skupiny m.-bu jiných ehránícírli skupin. Jakožto zvlást výhodné skupiny se uvádějí terč . -but. oxy karbony lovu skupiny (t-Boc) a benzyluxykarbonylová skupinna (CbZ). Příklady dalších vhodných chránících skupin jsou popsány v publikaci T.V. Green, Protéctive Groups in Ornanif Synthesis, <Chraň i i skupiny v organické syntéze), kapitola 7, Johra Viley and Sons, Hej V; i k_s 1931 a J . V . Bar t on . Pro t e c t i v e L·’ rou ps i n 0r o ani c nic í skupiny v organické chemii), kapitola 2 í J Plenům Press, New York, N.Y. 1973).

Výrazem skupina chránící karboxyskupinu se míní skupiny, kterých se obecně používá k substituování karboxyskupíny k jejímu chránění za reagování jiných funkčních skupin sloučeniny. Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupina methylová, ρ-n i trobenzy 1 ová , p-methy 1 benzy 1 ová, p-methoxybenzy 1 uvá, 3,4-d i methoxybenzylová, 2,4-dimethoxybenzylová, 2,4,6-trimethoxybenzy1ová, pentamethy1benzylová, 3,4-methy1end i oxybenzy1ová, benzhydrylová, 4,4 -dimethoxybenzhydrylová, 2,2 ,4,4 -tetramethoxybenzhydrylová, ter.- butylová, terč . -amy lová . 4-methoxyt. rity lová , 4,4 -dimethoxyt.r i ty lová , 4,4 ,4-triniethoxy tri ty lová, 2-fenylprop-2-ylová, trimethylsilylová, terč.-butyldimethylsilylová, fenacylová, 2,2,2-trichlorethylová, n - (di(n-buty1)methyls ily1)ethy lová , p-toluensulf ony 1 ethy lová, 4-ri i trobenzy 1 sul feny 1 ethy lová , a 1lylová, cinnamylová a 1 - C trimethylsilmethy1)pr op-í-en-3-y1ová skupina. Jakožto výhodná skupina, diránící karboxyskupinu, se uvádí skupina benzhydry1ová. Další příklady takových chránících skupin jsou popsány v pub ikaci E. llaslan, Protective Groups in Organic Ghemistry” (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 5 (J.G.V. McOmie Ed., Plenům Press, New York, N.Y.1973) a T.V. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Chránící skupiny v organické syntéze), kapitola 5 , John Viley and Sons, Nov

York, N.Y. 1931.

Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň tři asymetrická cenChem istr<ChrčíG . V. Μ<·Ππ i.-· p.i. .

kde znamená R skupinu struktury

R°

R² kde R°, R¹, R² , R³, A a Y¹ mají u obecného vzorce I uvedený význam a asymetrické centrum φ v obecném vzorci je nepřírodní konfigurace.

V důsledku těchto asymetrických center mohou byt. sloučeniny ve formě racemárů, racemických směsí a jednotlivých enantiomerů. Vynález zahrnuje všechny jednotlivé asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich směsi, přičemž však třetí asymetrické centrum φ musí být v nepřírodní konfiguraci.QLH 4

Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I. Jakkoliv’ sloučeniny obecného vzorce I jsou obecně neutrální, mohou obsahovat- dostatečně kyselých skupin nebo dostatečně zásaditých skupin nebo jak zásadité tak kyselé skupiny, aby mohly reagovat s různými anorganickými zásadami, anorganickými nebo organickými kyselinami pro přípravu farmaceuticky vhodných solí.

Výrazem ‘'farmaceuticky vhodné soli” se míní soli sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, které jsou v podstatě net.oxické ρ co živé· r ii-gan 5 sny . Jakožto lypicke iuiTt.icrut icky ''lccicc 00 1 .;· nváiiějí sol i , př i praví th '· reaKfi ' híi ί ·π i u hem uvedeného < >|·<»-.ί'· η όho vzorce s famacfut.icky vhodnvni minerálními nebo 01-·υη i ckýn 1 kyselinami nebu s f araacout icky v hodným 1 aiicimamckýni zasadani . Takové sni i jsem zzuámy jakožto adiční s··! t ’ kysel inarii nebo adiční suli :.·;·.? zásadami

Jak. ,'žto příklady faraareut leky vhctkiých minerálních kyselin, peužiteSných pr^ř| přípravu í..iraai'”iil icky vhodných ·.-;<> I i . 'e itvail··] i př í k 1 adně kyše lina ch 1 orovod í ková , bromové. 11 ková , 3 o. lov od i kt ivá , fosforečná a .sírová. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných m• janických k’?selin, kterých lze použít ρχ-o přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí kyselina p-to 1 uerisu 1 Tonová , methansulfonová, šfavelová, p-bromfeny1su1fonová, karboxy1ová, jantarová, citrónová, bezoová a octová kyselina.

Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené z.a použití minerálních nebo organických kyselin, sp uvádějí příkladně pyrosulfát, hydrogensu1fát, sulfit, hydrogensu l f i t., fosfát, nonohydrogensoíát, dihydrogenfosfát, metař osf át, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propienát, dekarioát, kapry lát-, akrylát, formát., isobutyrát, kaproát, heptanoát, propí o lát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebekát, fumarát, maleát, butin-1,4dloát, hexiri-1,6-dioát., benzoát, chlorbenzoát, methy 1 benzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, fta lát, sulfonát, <y lensulfonát, fenylacet-át, f eny lpropionát, f eny 1 buty rút, citrát, laktát,, gama-hydroxybutyrát,, g lýko lát, tartrát, methansulfonát, propan ;u ) řoiát, naCtídcu-J-stilfiinfí’.., n.iftalrn-2-sulfon.ít a .aandelát. Výhodnými , famaceul icky vhodnými adičními soleni s kyselinou, jsou soli s minerálními kyselinami, například s kysel iíou chlorovodíkovou a bromovodíkov.ju a s organiclými kyselinami, íapříklad s kyselinou maleinovou a methansulfonovou.

Adiční soli se zásadami se odvozují od anorganických zásad, jako jsou například amonium a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin.Jakožto takové zásady, vhodné pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se přízi adně uvádějí hydroxid sodný, draselný a amonný, uhličitan dra17 selný a sodný, hydrogenuhličitan sodný a draselný, hydroxid a uhličitan vápenatý. Obzvláště vhodnými isou draselné a sodné soli.

Připomíná se. že zcela určitý aniontový nebo kationtový podíl v jakékoliv soli podle vynálezu nemá rozhodujícího významu, pokud taková sůl jako celek je farmaceuticky vhodná a pokud aniontový nebo kationtový podíl nedodávají soli nežádoucí kvality.

	Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I,	kde	n 3t m θ n či
A	skupinu -CH2- ,
R1	arylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -S-R1,	kde	znamená R1
	arylovou skupinu
Y1	dekahydro-(4aS,Sas)isochinolinylovou nebo 2	S-pyrrolidinylo-
	vou skupinu a
R3	skupinu vzorce -CCO)-NR^R4, kde znamená R4 vždy na sobě ne-
	nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu	s 1	až 4 atomy
	uhlíku,

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Z těchto výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R¹ fenylovou skupinu, fenylthioskupinu, naftylovou skupinu nebo naf ta1th i os kup i nu,

Y¹ dekahydro-C4aS,3as)isochinolinylovou skupinu,

R² skupinu -(CH2)_y-X-R^2a, kde znamená y 1.

X atom síry, skupinu -SCO)- nebo -SC0)2~

R^2a arylovou skupinu, nenasycenou heterocyklickou skupinu, ary laikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocyklalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,tetrazoylovou skupinu, N-akyltetrazolylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo Caryl)tetrazoylovou skupinu.

R° formylovou skupinu, ethanoylovou skupinu, skupinu vzorce -CC0)CF3 nebo -S(0)2-Z,

Z skupinu methylovou nebo trifluormethylovou,

R³ skupinu vzorce -CCO)-NHCterc.-buty1)ovou, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-17α.”

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:

[2R- (2R*,3R*, 6R*,2'S) ] -N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3(na f t -2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(t-butoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl 2'-prolinamid .;

[2R- (2R*,3R*, 6R *,2'SJ]-N( t-butyl )-l'-[ 2-hydroxy3 - f enylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(t-butoxykarbony1)amino-8-benzyloxy]oktyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*,2'S) ] -N (t-butyl) -Γ- [l-oxo-2hydroxy-3- f enylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(tbutoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6R*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1’- [l-oxo-2hydroxy-3- f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(tbutoxykarbonyl) amino-8-benzyloxy] oktyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6R*,2'S)] -N( t-butyl) -1'-[l-oxo-2hydroxy-3- f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(tbut oxy karbonyl) amino-8-benzyloxy] oktyl 2’-prolinamid ·;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2'S) ]-N( t-butyl)-Γ-[2-hydroxy3-(na f t -2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6N (ethanoyl) amino-8-N(chinolin-2-yl) amino] oktyl 2’prolinamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6R*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy3-(na^- f th-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(methylsulfonyl) amino-8-N (na f .t. .-2-yl) amino] Ofctyl 2’-prolinamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6R*,2'S) ] -N(t-butyl) -Γ- [2-hydroxy3 -( f enylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl)amino-8N (pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6R*, 2'S) ] -N( t-butyl) -1’- [2-hydroxy3-( fenylmethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl)amino-8N(pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*,2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-(na f t .-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(propanoyl)amino-8-N (isochinolin-3-yl) amino] oktyl 2’-prolinamid ;

-18[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2'S)] -N(t-butyl) -1’-[ l-oxo-2hydroxy-3- f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl)-amino8-N(pyrid-2-ylmethyl)amino]oktyl 2'-prolinamid ·;

[2R- (2R*,3S*, 6R*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [l-oxo-2hydroxy-3- f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl)-amino8-N(pyrid-2-ylmethyl)amino]Oktyl 2'-prolinamid. ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2'S)]-N( t-butyl)-1'-[2-hydroxy3-(na_f t -2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-o-amino-8-N(pyrid-2ylmethyl) amino] oktyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6R *, 2'S)] -N( t-butyl )-!’-[ 2-hydroxy3-(na f t. -2-yImethy1)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N(pyrid-2ylmethyl) amino] oktyl 2’-prolinamid .·;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S)] -N(t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3f snylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7- f enylthio]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (ethanoyl) amino-7-;f lenylthio] heptyl 2'-prolinamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl) amino-7-chinolin-2ylthio] heptyl 2'-prolinamid· .;

[2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-chinolin-2ylthio]heptyl 2'.-prolinamid .;

[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'S) ] -N( t-butyl) -1'-[l-oxo-2hydroxy-3- (na;f .t. -2-ylthiomethyl) -4-aza-5-oxo-6N(ethanoyl) amino-7-na;f .t -2-ylsulfinyl]heptyl 2'prolinamid ;

.[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'S) ]-N( t-butyl) -1'-[l-oxo-2hydroxy-3- (na;f .t..-2-ylthiomethyl) -4-aza-5-oxo-6N(ethanoyl)amino-7-na;f .t -2-ylthio] heptyl 2’-prolinamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2’S) ] -N(t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-yls.ulfonyl]heptyl 2’-prolinamid ;

-19[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'-[ 2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7f enylsulfinyl]heptyl 2'-prolinamid [2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7f enylsulf inyl] heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [ l-oxo-2hydroxy-3-;f .enylthiomethy1-4-aza-5-oxo-6-N(propy1sulfonyl) amino-7-chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 2'prolinamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N( t-butyl) -Γ-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl 2'-prolinamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-naf it 2-ylsulfonyl]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-naf t. . 2-ylsulfinyl]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S)] -N(t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7-pf luorophenylsulfony 1] heptyl 2'-prolinamid .;

[2r- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ]-N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 £ enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pmethyJ f enylsulf onyl] heptyl 2'-prolinamid' [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ]-N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(8methylchinolin-2-ylsulfonyl) ]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 _f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(4methylchinolin-2-ylsulfonyl) ]heptyl 2'-prolinamid ;

I

-20[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N(C-butyl) -1’-[2-hydroxy-3; fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7- (6methylchinolin-2-ylsulfonyl) ] heptyl 2'-prolinamid· ;

[2R- (2R*,3S*, 6S★, 2'S) ]-N (t-butyl) -l'-[2-hydroxy-3f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl 2'-prolinamid [2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'SJ ]-N (t-butyl) -l’-[2-hydroxy-3f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-na; f.t. 2-ylsulfonvl]heptyl 2'-prolinamid [2R- (2R*, 3S*. 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-na. fit 2-ylsulfinyl]heptyl 2'-prolinamid ;

, [2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [ 2-hydroxy-3 ; f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pfluorc f snylsulfonyl]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R* ,3 S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [ 2-hydroxy-3 ; fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7-pmethy] f enylsulfonyl]heptyl 2'-prolinamid· [2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 ; f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7- (8methylchinolin-2-ylsulfonyl) Jheptyl 2'-prolinamid [2R- (2R*, 3S*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amin'o-7- (4methylchinolin-2-ylsulfonyl) ]heptyl 2'-prolinamid· [2R- (2R*,3S*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3f ,enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(6methylchinolin-2-ylsulfonyl) ]heptyl 2'-prolinamid (2R- (2R*,3R*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1'-[ 2-hydroxy-3f ,enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid2-yIsulfony1] heptyl 2'-prolinamid· [2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid3 -ylsulfinyl] heptyl 2’-pr.olinamid

-21[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony 1)amino-7-pyrid4-ylthio] heptyl 2'-prolinamid [2R- (2R*, 3R*, 6S* ,2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [ 2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f ,enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid2-ylsulfonyl]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid3-ylsulfinyl]heptyl 2'-prolinamid [2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [ 2-hydroxy-3 f .enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl)amino-7-pyrid4-ylthio]heptyl 2'-prolinamid >;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxv-3 . f ,enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 2'-prolinamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S)}-^( t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3 ; f enylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-N(4methylpiperazin-l-ylsulfonyl) jheptyl 2'-prolinamid· ·;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*,2's;]-N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 (na. f .th-2-ylthiomethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6-N(t-butoxykarbonyl) amino- 8 -benzyloxy] octy 1 4'-methyl-piperazin-2'karboxamid >;

(2R- (2R*, 3R*, 6R*,2'S) ] -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy3 f .enylthiomethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6-N (t-butoxykarbonyl) amino-8-benzyloxy]oktyl 4'-methyl-piperazin-2'-karboxamid ;

(2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2'R) ] -N( t-butyl) -1'-[l-oxo-2hydroxy-3- f .enylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N (tbutoxykarbonyl) amino-8-benzyloxy]oktyl 4'-methyl-piperazin2'-fcarboxamid·.;

-22 [2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2'S) ] -N(t-butyl) -l’-[l-oxo-2hydroxy-3-; f .enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N (tbutoxy karbonyl)amino-8-benzyloxy)oktyl 4'-methyl-piperazin 2'-karboxamid / [2R- (2R*, 3S*, 6R*,2'S)] -N(t-butyl) -1'-[ l-oxo-2hydroxy-3- f.enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(tbutoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl 4'-methyl-piperazin 2'-karboxamid j [2R- (2R*,3R *, 6R *, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-(na; f t -2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6N(ethanoyl) amino-8-N( chino lin-2 ”-yl) amino] oktyl 4'-methylpiperazin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-(na; f th-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(methylsulfonyl) amino-8-N(na f t .-2-yl) amino] oktyl 4'-methylpiperazin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- (_fienylmethy 1) -4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl) amino-8N (pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl 4'-methyl-piperazin-2 ' k-arboxamid [2R- (2R*, 3S*, 6R*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- (; f .enylmethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl) amino-8N(pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2’S? ]-N( t-butyl)-Γ-[2-hydroxy3- (na; f .t. .-2-ylthiomethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6-N(propanoyl) amino-8-N(isochinolin-3-yl) amino] oktyl 4’-methylpiperazin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, &R*,2's;] -N( t-butyl) -1'-[l-oxo-2hydroxy-3-. f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl)-amino 8-N(pyrid-2-ylme thyl) amino] oktyl 4'-methylpiperazin-2 ¹ karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6R*,2'R) ] -N( t-butyl) -1'- [ 2-hy droxy 3 - (na f it .-2 -ylmethy 1) -4-aza-5-oxo-6-amino-8-N (pvrid-2ylmethy1)amino]oktyl 4'-methyl-piperazin-2'-karboxamid í

-23[2R- (2R*,3R*, 6S* ,2'S) ] -N(t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (ethanoyl) amino-7- f .enylthio] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' -karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'R) ] -N(t-butyl) -Γ-[2-hydroxy-3;f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-chinolin-2ylthio]heptyl 4’-methyl-piperazin-2 ¹ -karboxamid ;

[2R- (2R*-,3S*, 6R*, 2'S) ] -N{ t-butyl) -1’- [l-oxo-2hydroxy-3- f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl) -amino8-N (pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl 4’-methylpiperazin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6R*, 2'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- (nají t —2-ylmethyl) -4-aza-5-oxo-6-amino-8-N (pyrid-2ylmethyl)amino]oktyl 4'-methyl-piperazin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*,2'S)]-N{ t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (ethanoyl) amino-7- f ienylthio] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ¹-karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'R) ] -N(t-butyl) -1'- [ 2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-chinolin-2ylthio]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid ' [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'R) ]-N( t-butyl) -1’-[l-oxo-2hydroxy-3- (na f t. -2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6N(ethanoyl)amino-7-naf t. -2-ylsulfinyl]heptyl 4'-methylpiperazin-2 ¹ -karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'S) ] -N( t-butyl) -1’-[l-oxo-2hydroxy-3-(ne ft .-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6N(ethanoyl) amino-7-ne f t -2-ylthio]heptyl 4'-methylpiperazin-2 ' -karboxamid (2R- (2R*, 3R*, ďS*_z 2'R? ]-N( t-butyl) -Γ-[2-hydroxy-3f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7 chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid [2R- (2R*,3R*. 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -1’-(2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7f enylsulf inyl]heptyl 4’-methyl-piperazin-2 *-karboxamid /

-24[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) ] -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 . f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7chinolin-2-ylsulf onyl ] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid í [2R- {2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7f enylsulfinyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ¹ -k:arboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'R) ] -N(t-butyl) -1'-[l-oxo-2hydroxy-3- f enylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(propylsulfonyl) amino-7-chinolin-2-ylsulfonyl] heptyl 4'-methylpiperazin-2 * -karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6S*,2'R) ] -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ¹ karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 _;fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-na f t 2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-na ft.·

2-ylsulf inyl] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pfluoro f enylsulfonyl] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6Ξ*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pmethyl f .enylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 'karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6S*,2'R) ] -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 .fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(8methylchinolin-2-ylthio) Jheptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ;

-25[2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 £ enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-na f t . · 2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' -karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 í ,envlmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-na. ft 2-ylsulfinyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' -karboxamid·.;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 £ enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pf luoro.f .enylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pmethybf .enylsulfonyl] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ’ karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7- (8methylchinolin-2-ylthio) ]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ]-N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(4methylchinolin-2-ylthio) ]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid^ .;

[2R- f2A*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 £ enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7- (6methylchinolin-f-ylsulfinyl) ] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6Ξ*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid .;

-26[2R- f2R*,3R*_z 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 £ enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid3-ylsulf inyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid· ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid4-ylthio] heptyl 4'-methyl-piperazin-2'-karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 65*_z 25) ]-N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(4methylchinolin-2-ylthio) ]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid [2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -l’-(2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(6methylchinolin-2-ylsulfinyl) ]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid [2R- f2R*,35*, £S*_Z2’5J ] -N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl)amino-7-pyrid2-ylsulfonyl]heptyl 4’-methyl-piperazin-2 '-karboxamid [2R- (2R*,3S*, 6S*,2'S) ] -N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid3-ylsulf inyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*,2'S) ] -N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid4-ylthio]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid [2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid·.·;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3

f.enylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl) amino-7 - (4methylpiperazin-2”-ylsulfonyl) ]heptyl 4'-methyl-piperazin2 '-karboxamid

-27[2R- (2R*, 3R*, 6S* ,2'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f .eny lmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid· ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methy1sulfony1)amino-7f enyl sulf iny 1] heptyl 4'-methylpiperazin-2 ' -karboxamid ;

(2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ·;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) ] -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl)amino-7f enylsulfinyl]heptyl 4'-methylpiperazin-2 '-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S)} -N( t-butyl) -1'- [ l-oxo-2hydroxy-3-_f enylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(propylsulfonyl)amino-7-chinolin-2-ylsulf onyl] heptyl 4'-methylpiperazin-2 ·-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) J-N(t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid· ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*,2'R) ]-N(t-butyl) -1'-(2-hydroxy-3 f eny lmethvl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-na f t.. 2-ylsulfonyl] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' -Karboxamid. ;

[2R- (2R*,3R*_t úS*, 2'R)] “N{ t-butyl) -Γ-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-na f ť· 2-ylsulf inyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid· ;

[2R- (2R*_t 3R*, 6S*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pfluorc f enylsulfonyl] heptyl 4'-methyl-piperazin-2' karboxamid. ;

-28[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pmethylf enylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2'karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(8methylchinolin-2-ylsulfonyl) jheptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid .·;

[2R- (2R*, 3R *, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl)-!'-[ 2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(4methylchinolin-2-ylsulfonyl) jheptyl 4'-methyl-piperazin-2 ’ karboxamid .·;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f .enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(6methylchinolin-2-ylsulfonyl) jheptyl 4-N(methyl)piperazin2 ’ - karboxamid..;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylthioJheptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid i;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*,2'R/j-N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7-na f t .· 2-ylsulfonyljheptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' -karboxamid [2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) j -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-na f t. 2-ylsulfinyl jheptyl 4'-methyl-piperazin-2 * -karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, SS*, 2'R) j -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pfluorophenylsulfonyljheptyl 4'-methyl-piperazin-2'karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) j -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pmethyl f enylsulfonyljheptyl 4'-methyl-piperazin-2’karboxamid

-29[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N ( t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(8methylchinolin-2-ylsulfonyl) ]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(4methylchinolin-2-ylsulfonyl) ] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'R) ] -N( t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(6methylchinolin-2-ylsulfonyl) ]heptyl 4-N(methyl)piperazin2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'R) ] -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid3-ylsulfinyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' -karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid4-ylthio]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 '-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulf onyl] heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid [2R- (2R*, 3S*, 6S*,2'R) ] -N ( t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethvl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ¹ -karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid3-ylsulfinyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ¹-karboxamid [2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid4-ylthio]heptyl 4'-methvl-piperazin-2 '-karboxamid ;

-30[2R- (2R*, 3S*, 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -T-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl 4'-methyl-piperazin-2 ' karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-(4methyl-piperazin-2-ylsulfonyl) Jheptyl 4'-methyl-piperazin2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 2'S/]-N( t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3 (naf .t -2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-aioxo-6-N(t-butoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl piperidin-2¹-karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6R*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- f enylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(t-butoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl piperidin-2'-karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6R*, 2'S)} -N( t-butyl) -1'-[ l-oxo-2hydroxy-3- f enylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N( tbutoxykarbony1)amino-8-benzyloxy]oktyl piperidin-2 * karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6R*,2'S )]-}&[ t-butyl) -1'-[ l-oxo-2hydroxy-3- f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(tbutoxykarbony1)amino-8-benzyloxy]oktyl piperidin-2'karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6R★, 2’S) ] -N( t-butyl) -1'- [ l-oxo-2hydroxy-3- f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(tbutoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl piperidin-2'karboxamid ;

(2R- (2R*, 3R*, 6R*,2'S) ] -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-(na ft. -2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6N(ethanoyl) amino-8-N (quinolin-2-yl) amino] oktyl piperidin2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*,2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-(naf ť -2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(methylsulfonyl) amino-8-N (na f th-2-yl) amino] oktyl piperidin-2 ' karboxamid

-31[2R- (2R*, 3R*, 6R*,2'S) ] -N(t-butyl)-Γ- [2-hydroxy3- (. f.enylmethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6-N (ethanoyl) amino-8N (pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6R*,2'S) ] -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy3- ( f.enylmethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl) amino-8N (pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl piperidin-2 '-karboxamid ;

[2R- f2R*,3R*, 6R*,2'S) ] -N( t-butyl) -1’- [2-hydroxy3-(ne fit -2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(propanoyl) amino-8-N (isoquinolin-3-yl) amino] oktyl piperidin-2 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*,2'S)] -N(t-butyl) -1'- [ l-oxo-2hydroxy-3-.fienylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl) -amino· 8-N (pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl piperidin-2¹ -karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6R*, 2'S) ] -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-(na f .th-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N(pyrid-2ylmethyl)amino]oktyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 ;f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-f .enylthio]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'SJ]-N(t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 . f.eny lme thy 1-4-aza-5-oxo-6-N( ethanoyl)amino-7-chinolin-2ylthio]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6R*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'-[l-oxo-2hydroxy-3- f.enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl) -amino· 8-N(pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl piperidin-2 ’-karboxamid [2R- (2R*,3S*, 6R*,2'S) ] -N(t-butyl) -Γ- [2-hydroxy3- (na; f .t. -2-ylmethyl) -4-aza-5-oxo-6-amino-8-N (pyrid-2ylmethy1)amino]oktyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ]-N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 ;f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amine-7-f .enylthio]heptyl piperidin-2'-karboxamid.;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- (2-hydroxy-3 ; f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl) amino-7-ch.inolin-2ylthio]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

-32[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'SJ ] -N(t-butyl) -Γ-[l-oxo-2hydroxy-3-(naf t -2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6N (ethanoyl) amino-7-na f .t. -2-ylsulfinyl]heptyl piperidin2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N( t-butyl) -1'-[ l-oxo-2hydroxy-3-(naf t -2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6N(ethanoyl) amino-7-na f t -2-ylthio]heptyl piperidin-2‘karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7ch.inolin-2-ylsulfonyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7f enylsulfinyl]heptyl piperidin-2 '-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -1*-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*,2'S) ] -N ( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7f eny lsulf inyl] heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*_t 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -1- [l-oxo-2hydroxy-3- f.enylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(propylsulfonyl) amino-7-chino lin-2-y lsulf onyl] heptyl piperidin2'-karboxamid . ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*,2'S) ]-N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f-.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2's;]-N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 . f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-ne f t 2-ylsulfonyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6S* ,2'S) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-na f t.

2-ylsulfinyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

-33[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1’- [ 2-hydroxy-3 í enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pfluoroi fenylsulfonyl]heptyl piperidin-2 ' -karboxamid ·;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S)] -N (t-butyl) -1'-[ 2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pmethyl fieny lsulf ony Uheptyl piperidin-2 ' -karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(8~ methylchinolin-2-ylsulfonyl)Jheptyl piperidin-2'karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N ( t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(4methylchinolin-2-ylsulfonyl)]heptyl piperidin-2'karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N(t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(6~ methylchinolin-2-ylsulfonyl)]heptyl piperidin-2'karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'S) ]-N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid2-ylsulfonyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -Γ-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid3-ylsulfinyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*,2'S) ] -N( t-butyl) -Γ- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid4-ylthio]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl piperidin-2 '-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*. 2'S) ] -N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

-34[2R- (2R*,3S*, 6S*,2'S) ] -N(t-butyl) -Γ-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-na f t 2-ylsulf onyl] heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ]-N( t-butyl) -1-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7-na ft

2-ylsulf inyl] heptyl piperidin-2'-karboxamid [2R- (2R*, 3S*, 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pfluoro f enylsulfonyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, SS*, 2'S) ]-N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f ,enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7-pmethyl f.enylsulfonyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7- (8methylchinolin-2-ylsulfonyl)]heptyl piperidin-2¹ karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7- (4methylchinolin-2-ylsulfonyl)]heptyl piperidin-2'karboxamid ·;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7 - (6methylchinolin-2-ylsulfonyl)]heptyl piperidin-2'karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*,2'S) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pyrid2-ylsulfonyl] heptyl piperidin-2 '-karboxamid ,· [2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 f ,enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pyrid3-ylsulfinyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid [2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -Γ-[2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pyrid4-ylthio]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

-35[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 2'S) ] -N (t-butyl) -1’- [2-hydroxy-3 f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl piperidin-2'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,2'S) ] -N ( t-butyl) -1’-[2-hydroxy-3 _f .enylthiomethy 1-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl) amino-7 - (4~ methylpiperazin-2”-ylsulfonyl)]heptyl piperidin-2'karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 5’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy-3 (na f .t. -2-ylthiomethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6-N(t-butcxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl thiazolidin-5'karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-; f .enylthiomethy 1) -4-aza-5,8-dioxo-6-N (t-butoxykarbonyl) amino-8-benzyloxy]oktyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6R*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [l-oxo-2hydroxy-3-. f enylthiomethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(tbutoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl thiazolidin-5'karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6R*,5'R)1 -N( t-butyl) -1'- [ l-oxo-2 hydroxy-3-f ,enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(tbutoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl thiazolidin-5'karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6R*, 5 ’R)]-N{ t-butyl) -1'-[l-oxo-2hydroxy-3-j ienylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N (tbutoxykarbonyl)amino-8-benzyloxy]oktyl thiazolidin-5'karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6R*,5'R) ] -N{ t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- (na f .th-2-ylthiomethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6N( ethanoyl) amino-8 -N (chinolin-2-yl) amino] oktyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2r*, 3R*, 6R*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-(na ft -2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(methylsulfonyl) amino-8-N (na.f t .-2-yl) amino] oktyl thiazolidin-5' karboxamid

-36[2R- (2R*, 3R*, 6R*, 5 ’R) J -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- ( fenylmethyl) -4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl)amino-8N(pyrid-2-ylmethyl) amino] ofctyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6R*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- ( f,eny lmethy 1) - 4-aza-5,8-dioxo-6-N (ethanoví) amino-8 N (pyrid-2-y lmethy 1) amino] oktyl thiazolidin-5' -karboxamid [2R- (2R*, 3R *, 6R*, 5 'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-(na; fith-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(propanoyl)amino-8-N(iscchinolin-3-yl)amino]oktyl thiazolidin-5'karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6R*, 5 ’R)]-N( t-butyl) -1'- [l-oxo-2hydroxy-3-j fenylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl)-amino8-N (pyrid-2-ylmethyl) amino] oktyl thiazolidin-5 ' karboxamid [2R- (2R *, 3R *, 6R*, 5 'R))-N( t-butyl) -1'-[2-hydroxy3-(na.fith-2-ylmethyl)-4-aza-5-oxo-6-amino-8-N(pyrid-2ylmethyl)amino]oktyl thiazolidin-5'-karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 5 ’R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fienylmethy 1-4-aza-5-oxo-6-N( ethanoyl) amino-7£ enylthio]-heptyl thiazolidin-5'-karboxamid [2R- (2R*, 3R*, 6S*, 5 ’R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-chinolin2-ylthio]heptyl thiazolidin-5·-karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6R*,5'R)] -N(t-butyl) -1'- [l-oxo-2hydroxy-3-f enylmethyl-4-aza-5,8-dioxo-6-N(ethanoyl)-amino8-N(pyrid-2-ylmethy 1) amino] oktyl thiazolidin-5 ' karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6R*, 5 ’R) ] -N ( t-butyl) -1’- [2-hydroxy3- (na f.th-2-ylmethy 1) -4-aza-5-oxo-6-amino-8-N (pyrid-2ylmethyl)amino]oktyl thiazolidin-5*-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 5 ’R) ] -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7£ enylthio]-heptyl thiazolidin-5'-karboxamid

-37(2R- (2R*,3S*, 6S*,5’R)] -N (t-butyl) -1*- [2-hydroxy3-f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-chinolin2-ylthio]heptyl thiazolidin-5¹-karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*,5'R) ] -N(t-butyl) -1'- [l-oxo-2hydroxy-3-(na f.t -2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6N(ethanoyl)amino-7-na f t. -2-ylsulfinyl]heptyl thiazolidin 5 ' - karboxamid . ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 5'R)} -N ( t-butyl) -1'- [ l-oxo-2 hydroxy-3-(na ft ,-2-ylthiomethyl)-4-aza-5-oxo-6N(ethanoyl)amino-7-na ft -2-ylthio]heptyl thiazolidin-5'karboxamid ;

[2R- (2R*_Z3R*_/ 6S*, 5 ’R) ] -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy3- f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 5 ’R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7f enylsulfinyl]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid [2R- Í2R*,3S*, 6S*,5'R) ] -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy3- f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7f enylsulfinyl]heptyl thiazolidin-5¹ -karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6S*, 5 ’R) ] -N( t-butyl) -1'- [ l-oxo-2 hydroxy-3- £ enylthiomethyl-4-aza-5-oxo-6-N(propylsulfonyl) amino - 7 -ch inol in-2-ylsulf onyl] heptyl thiazolidin 5' -karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,5'R) ] -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7naft -2-ylsulf onyl] heptyl thiazolidin-5 ' -karboxamid .;

X-8964A

-3812R- (2R*,3R*, SS*, 5’R) ] -N(t-butyl) -Γ- [2-hydroxy3- f,enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7na ft -2-ylsulfinylJheptyl thiazolidin-5 ’-karboxamid [2R- (2R*, 3R*, SS*, 5 ’R) J -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fienylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pfluoro f enylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5 ' -karboxamid .·;

[2R- (2R*, 3R*, 6S*,5'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3 - f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pmethyj f .enylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, SS*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3-, fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7- (8methylch.inolin-2-ylsulfonyl) Jheptyl thiazolidin-5 ' karboxamid [2R- (2R*, 3R*, SS*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7- (4methylchinolin-2-ylsulfonyl) Jheptyl thiazolidin-5 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, SS*,5'R) ] -N(t-butyl) -Γ- [2-hydroxy3- f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7- (6methylchinolin-2-ylsulfonyl) ] heptyl thiazolidin-5 ' karboxamid ;

[2R- (2R*, 3R*, SS*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7pyrid-2-ylsulf onyl Jheptyl thiazolidin-5 ’ -karboxamid ;

[2R- (2R*,3R*, 6S*, 2'R) ] -N (t-butyl) -1'-[2-hydroxy-3 f .enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7-pyrid3-ylsulf inyl]heptyl thiazolidin-5 '-karboxamid ;;

[2R- (2R*, 3R*, SS*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7pyrid-4-ylthio]heptyl thiazolidin-5 '-karboxamid [2R- (2R*,3R*, 6S*, 5 ’R) J -N(t-butyl) -1’- [2-hydroxy 3- f.eny lmethyl-4-aza-5-oxo-6 -N (methylsulfonyl) amino-7 chinolin-2-ylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5 '-karboxamid ϊ;

-39[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- f enylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7chinolin-2-ylthio]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 5 ’R) ] -N (t-butyl) -1’- [2-hydroxy3- f,enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7na£.th-2-ylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 5 ’R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hvdroxy3- f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7naf th-2-ylsulfinyl]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 5 'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fienylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-pfluorof enylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5¹-karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*, 5 'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- f Lenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7-pmethylj .enylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*, 5 ’R) ] -N( t-butyl) -1'- [2-hydroxy3 - fienylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl) amino-7 - (8methylctiinolin-2-ylsulfonyl) ] heptyl thiazolidin-5 ' karboxamid. ;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 5 'R) ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fienylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7- (4methylchinolin-2-ylsulfonyl) ] heptyl thiazolidin-5 ' karboxamid ;

[2R- (2R*,3S*, 6S*, 5'R) ] -N(t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl)amino-7-(6methylchinolin-2-ylsulfonyl) ] heptyl thiazolidin-5 ' karboxamid ·;

[2R- (2R*, 3S*, 6S*, 5 'RJ ] -N (t-butyl) -1'- [2-hydroxy3- f enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonyl) amino-7pyrid-2-ylsulfonyl]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ·;

[2R- (2R*,3S*, 6S*, 2'R) ]-N (t-butyl) -1'-(2-hydroxy-3

f.enylmethyl-4-aza-5-oxo-6-N (methylsulfonyl)amino-7-pyrid3-vlsulfinyl]heptyl thiazolidin-5'-karboxamid ;

[ 2R- <2Rx , 33* , 63* ,5 RŮ -N- C t-huty 1 ) -1 - [ 2-hydroxy-3-f eny lmethy l)-4aza-5-oxo-6-MCmethylsu1 f ony 1)amino-7-pyrid-4”-y 1thiojhepty1thiazolidin-5 karboxamid;

[ 2R- (2Rx . 3Sx , 6Sx ,5 F^J] -N- C t-buty 1 ) -1 - [ 2-hydroxy-3-f eny lmethy l)-4aza-5-oxo-6-N Cmethylsulf ony 1)ami no-7-chi no 1 i n-2-y1su1 f ony 11hepty 1 th iazo1 i d i n-5 karboxam i d;

[ 2R- C2Rx . 3Rx , 63* ,5 Rj] - N - C t-buty 1 ) -1 - [ 2-hydroxy-3-f eny 1 th i omethy 1)-4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)araino-7 -C4-methylpiperazi n-2-y1 sulfony 1]heptylthiazolidin-5 karboxamid.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou připravovat způsobem podle reakce I· Reakce I

O

kopulace.

(IA) kde znamená R skupinu obecného vzorce

O

Y¹mají význam, uvedený u obecného vzorce I a asymetrické centrum σ je v nepřírodní konfiguraci.

Reakce podle reakčního schéma I se provádějí postupně- Jakmile je reakce ukončena, múze se meziprodukt popřípadě izolovat .i sobě znán vra způsobem- Například se nezi produkt- nůše nechat, uykrystalovat a oddělí se filtrací, nebo se nůše reakční rozpouštědlo odstranit extrakcí, odpařením nebo dekantací. Získaný meziprodukt se může dále popřípadě čistit o sobě známými způsoby, jako jsou krystalizace nebo chromatografie na pevných nosičích, jako jsou silikagel nebo oxid hlinitý, před prováděním dalšího reakčního stupně.

Reakcí 1.1 je standardní kopulační reakce, běžně používaná při synteze peptidů, která se provádí reakcí vhodně substituovaného aminu obecného vzorce IA, se vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce IB.nebo s její aktivovanou formou v aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kopulačního činidla. Jakožto typická aprotická rozpouštědla, používaná při této reakci, se uvádějí tetrahydroíuran, dimethylformamid a s výhodou směs těchto rozpouštědel. Reakce se provádí při teplotě přibližně -30 až přio bližně 25 C. Aminové reakční činidlo se používá obecně v ekvimolárních množstvích se zřetelem ke sloučenině karboxylové kyseliny v přítomnosti ekvimolárního množství až mírného nadbytku kopulačního činidla. Jakožto typická kopulační činidla se uvádějí karbodiimidy, například dicyklohexylkarbodiiraid CDCC) a N,N -diethylkarbodiimid: imidazoly, například karbonyldiimidazol; jakož také činidla jako chlorid bis-C2-oxo-3-oxazolidiny1)fosfinové kyseliny CB0P-C1) nebo N-ethoxykarbony1-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin CEEDQ) Výhodným kopulačním činidlem pro tuto reakci je dicyklohexylkarbodi imid CDCC). Při reakci se také může používat promotorů, přičemž se jakožto výhodný promotor uvádí hydroxybenzotriazolhydrát CH0BT.H₂0).

I, kde znamená R° skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, v alkoxypodílu nebo skulila význam uvedený u občan i nu obecného vzorce IA

Mebo se sloučeniny obecného vzorce karbamoylovou, formylovou, alkanoylovou alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku pinu obecného vzorce -SCfDa-Z, přičemž Z ného vzorce I. mohou připravovat reakcí

kde

R¹ , R³ , R³ , A a Y¹ nají shora uvedený význan a kde znamená R^b skupinu chránící aminoskupinu.

Skupina, chránící aminoskupinu, se pak odstraňuje ze získané sloučeniny o sobě známými způsoby, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R° at-om vodíku. Získaná sloučenina se pak acyluje nebo sulfonyluje o sobě známým způsobem.

Například se aminová sloučenina acyluje vhodným acylhalogenidem, isokyanátem nebo chlorfornátem, s výhodou v přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, jako jsou terciární aminy, s výhodou triethylamin. Reakce se provádí při teplotě přibližně -20 až o

přibližně 25 C. Jakožto typická rozpouštědla, používaná pro tuto reakci, se uvádějí ethery a chlorované uhlovodíky, s výhodou diethylether, chloroform a methylenchlorid- Aminové sloučeniny se lohou sulfonylovat reakcí se vhodně substituovaným suIfony 1halojenidem obecného vzorce Z-SO2-halogenid v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě přibližně -30 iž 25 C. Aminové reakční činidlo se obecné používá v ekvimoláríích podílech se zřetelem na sulfony 1halogen idové reakční činidlo i s výhodou v přítomnosti katalyzátoru přenosu acylové skupiny.

ýhodným katalyzátorem přenosu acylu pro tuto reakci je N-methy1orfolin.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená skupinu (Clfe >y-X~R^?a kde y a R^2a mají shora uvedený význam a X znamená kupinu obecného vzorce -C(O)-NR^^b, se mohou připravovat reakcí linu obecného vzorce IA •v;

HN

CH

C IA) yl p;

3/

se s	loučeninou	obecného C CH; !
	Rb	1 - NH - CH
kde
R1 ,	R3, A , Y,	Rb a y raa
J\-	skupi nu	chránící
	Skupina,	chránící
kané	sloučeniny reakcí

činidlem obecného vzorce H-NR^2aR^2b v podstatě způsoben podrobně popsaným v souvislosti s reakcí I- Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je směs tetrahydrofuranu a dimethylformamidu. Výhodným kopulačním činidlem pro tuto reakci je dicyklohexylkarbodiimid DCC. Výhodným promotorem je HOBT.HzO. Skupina, chránící aminoskupinu, se pak odstraňuje ze získané sloučeniny o sobě známými způsoby, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R° atom vodíku, která se pak může acylovat nebo su lf ony 1 ovát o sobě známým způsobem. Například se aminová sloučenina acyluje vhodným acy1halogenidem, isokyanátem nebo chlorfornátem, s výhodou v přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, jako jsou terciární aminy, s výhodou triethylamin. Reakce se provádí při teplotě přibližně o

-20 až přibližně 25 C. Jakožto typická rozpouštědla, používaná pro tuto reakci, se uvádějí ethery a chlorované uhlovodíky, s výhodou diethy1ether, chloroform a methylenchlorid. Aminové sloučeniny se mohou sulfonylovat reakcí se vhodně substituovaným sulfony 1 halogeni dera obecného vzorce Z-SO2-halogenid shora popsaným způsobem.

Dále se sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená skupinu -(CHž)_y-X-R^2a kde y a R^2a mají shora uvedený význam a X zna44 nená skupinu - SCO- nebo -SCO) pTOi illrít-11 HrdtlO VΣΣ.'ιχΌίτ I E* nohou ávova L ox i i.léuu í rno<t. i ** kde znamena

Rkde

X

: ^{r r}-· \ ·· i. μ >

skupinu -<CII2 )y-X-R^2a ,

V, R° a R^2a mají shory uvedený význam a kde znamená za o sobě známých podmínek pro hubo dukt, kde znamená X -S-. může srn vodném nebo v organickém rozpouštěd o

až 25 C- Volba rozpouštědla nemá rozpouštědlo inertní k probíhající složky dostatečně rozpustné k dosažení žádané pická oxidační činidla se uvádějí oxon^a, nkyselina, výhodnýn oxidačním činidlem je oxon^ft Sloučeniny obecného vzorce IA se mohou x eakc 1 - Například se mezi pro — ísit s oxidačním činidlem ve 1 e při tep 1o te přibližné — 78 rozhodu j i c i vyznám. poku<! ~e reakci a pokud isou reakční r e a k o e. J a k o á t o ty o li 1 or per oxy benzoov a př i pravova t reakc i podle reakčního schéma A.

Reakční schéma A

aktivace kyselinou

-—vytvářeni (X·-d i azokarbony 1 u

5.silná zásada

H

Lep 1 o

7. deprotekce

(deprotekcí se vždy míní odstraňbování chránící skupiny) kde R¹, R³ , R^to a Y¹ mají shora uvedený význam a kde znamená G atom ha1ogenu.

Reakce podle reakčního schéma A se provádějí postupným sledem reakcí 1 až 7. Jakmile je reakce ukončena, může se meziprodukt. popřípadě izolovat, o sobě známým způsobem. Například se meziprodukt může nechat vykrystalovat a oddělí se filtrací, nebo se může reakční rozpouštědlo odstranit extrakcí, odpařením nebo dekantací. Získaný meziprodukt se může dále popřípadě čistit o sobě známými způsoby, jako jsou krystalizace nebo chromatografie na pevných nosičích, jako jsou silikagel nebo oxid hlinitý, před prováděním dalšího reakčního stupně.

Reakce A.l se zpravidla provádí aktivací, to znamená že se převádí karboxylové kyselina se chráněnou aminoskupinou

.OH na odpovídající směsný anhydrid za o sobě známých podmínek. Například se karboxylová kyselina se chráněnou aminoskupinou nechává reagovat s a 1kylehlorfornátem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém -podílu, například s isobuty leh lorf ornátem. Reakce se s výhodou provádí v přítomnostiv činidla, vázajícího kyselinu. Výhodným činidlem, vázajícím kyselinu, jsou tria 1ky1aminy, s výhodou triethylamin. Reakce se zpravidla provádí v aprotickém rozpouštědle, například v ethylacetátu. Volba rozpouštěli la nemá rozhodující význam, pokud je rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně rozpustné k dosažení žádané reakce. Získaného snesného anhydridu se s výhodou pro reakci A.2 používá bez izolace a bez dalšího čištění.

Reakce A.2 se provádí ve dvou stupních. Nejdříve se roztok hydroxidu sodného pokrytý vrstvou etherového rozpouštěd1la, s výhodou diethy1etherem, nechává reagovat s velkým nadbytkem N-methy 1-N-nitro-N-nitrosoguanidinu za získání diazomethanového reakčního činidla. Hydroxidu sodného se s výhodou používá ve formě vadného roztoku, obsahujícího přibližně hydroxidu sodného 4 až 6 mol/litr. Jakmile je reakce v podstatě ukončena, vysuší se organická vrstva sušidlem, jako je například hydroxid draselný. Tento roztok se pak nechává reagovat se směsným anhydridem, získaným podle reakčního stupně A.l, za získání odpovídající «-diazokarbanylové sloučeniny. Diazomethanový reakční produkt se s výhodou používá v tomto reakčním stupni bez izolace a čištění. Reakce se o

zpravidla provádí při teplotě přibližně -50 až přibližně -20 0, s výhodou při teplotě -30 C.

Při reakčním stupni A-3 se a-diasokarbonylová sloučenina, připravená podle reakčního stupně A.2, nechává reagovat s kyselinou obecného vzorce H-G, kde znamená G atom halogenu, v aprotickém rozpouštědle, jako je například diethylether, za získání cc - ha logenkar bony lové sloučeniny. Výhodným kyselinovým reakčním činidlem je kyselina chlorovodíková, která vede k a-chlorkarbonylové sloučenině. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně -30 až přibližně 0 C. Volba rozpouštědla nemá rozhodující význam, pokud je rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud se v něm reakční složky dostatečně rozpouštějí k proběhnutí reakce. Kyselinové reakční činidlo se zpravidla přidává ve [orně bezvodého plynu v malých přídavcích až do chvíle, kdy se zdá, že reakce proběhla dokonále- Reakce se monitoruje chromatoarafií v tenké vrstvě.

Při reakci A.4 se karbonylový podíl sloučeniny, připravené způsobem podle reakčního stupně A.3, redukuje za o sobe známých podmínek, za získání α-chlorhydroxysloučeniny- Například se sloučenina, připravená způsobem podle reakčního stupně A.3, smísí s redukčním činidlem ve směsi s rozpouštědlem. Jakožto typická redukční činidla se uvádějí natriumborhydrid, 1 ithiumborhydrid, borhydrid zinečnatý, diisobutylaluminiumhydrid a natrium-bis(2methoxyethoxy)aluminiumhydrid, přičemž výhodným redukčním činidlem je natriumborhydrid. Jakožto typické rozpouštědlově směsi se uvádí směs protického a aprotického rozpouštědla, například systém tetrahydrofuran/voda. Volba rozpouštědla nemá rozhodující význam, pokud je rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud se v něm reakční složky dostatečně rozpouštějí k proběhnutí reakce. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně -10 až přibližně 10 C, s výhodou při teplotě přibližné 0 b.

Při reakci A.5 se α-chlorhydroxysloučenina, připravená podle reakce A.4, zpracovává silnou zásadou za získání odpovídajícího epoxidu za o sobě známých podmínek. Například se může nechávat α-chlorhydroxysloučenlna reagovat se směsí hydroxidu draselného a ethanolu v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu. Volba rozpouštědla nemá rozhodující význam, pokud je rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud se v něm reakční složky dostatečné rozpouštějí k proběhnutí reakce. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 C až při teplotě přibližně zpětného toku rozpouštědla, s výhodou při teplotě místnosti.

Při reakci A.6 se epoxid, připravený podle reakce A.5, nechává reagovat s heterocyklickým reakčním činidlem obecného vzorce •13

kde R³ a Y¹mají význam, uvedený u obecného vzorce I.

v protickém rozpouštědle při teplotě přibližně 70 0 až přibližně o

100 C. Volba rozpouštědla nemá rozhodující význam, pokud ie rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud se v něm reakční složky dostatečně rozpouštějí k proběhnutí reakce. Typickými rozpouštědly pro tuto reakci jsou alkoholy, s výhodou ethanol. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně 30 0.

Reakce A.7 je standardní reakcí odstraňování chránící skupiny z aminoskupiny a provádí se o sobě známým způsobem k získání odpovídajícího aminu, kterého se může používat pro shora uvedenou reakci podle shora uvedeného reakčního schéma I. Amin se může nechávat reagovat bez čištění, s výhodou se však nejdříve čistí.

Sloučeniny obecného vzorce IA, kde znamená R¹ skupinu vzorce

S-R^lx, kde znamená R^lx arylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, se připravují za použití aminokyselinového reakčního činidla se chráněnou aminoskupinou struktury

H 0 kde R¹ a R^b mají shora uvedený význam.

Tyto sloučeniny se mohou připravovat v podstatě způsobem, kt-erý popsal Vederas a kol., J. Am. Chem. Soc. , 107, str. 7105 až

7109 (1935). Především se reakce podle uvedeného schéma provádí nejprve reakcí šeřinu s chráněnou aminoskupinou s tri feny 1fosfinem, s dimethylazodikarboxylátem (DMAD) nebo s diethylazodikarboxy látem (DEAD) v aprotickém rozpouštělile při teplotě přibližně

-89 až 1) C za získání odpovídal ící ho β-laktonu. Tato reakce se zpravidla provádí v etheru, například v tetrahydrofuranu při teplotě přibližně -80 až přibližně -50 C. Laktonový kruh se pak otevírá za získání vhodně substituovaného thioaniontu. o struktuře -S-R¹, kde R¹ ná význam, definovaný u obecného vzorce I. Thioaniontová sloučenina se s výhodou vytváří reakcí odpovídajícího thiolu se silnou zásadou, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný. Reakce se zpravidla provádí v aprotickém rozo pouštědle při teplotě přibližně 0 až přibližně 40 C a v inertní atmosféře, jako například v prostředí dusíku. Jakožto typická rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí ethery, s výhodou tetrahydrof uran .

Nebo se sloučeniny obecného vzoroe IA, kde znamená R¹ -S-arylovou skuinu, mohou připravovat způsobem, který popsal Photaki, J. An. Chem. Soc. , ‘35, str. 1123 (1963) a Sasaki N.A. a kol., Tetrahedron Letters, 20, str. 6069 (1907). Například se sloučeniny mohou připravovat tak, že se nechává reagovat dvakrát chráněný šeřin (s chráněnou karboxyskupinou a s chráněnou aminoskupinou) s toluensulfonylchloridem v přítomnosti dimethylaminopyridinu (DMAP) a prostředku, vázajícího kysel inu.jako je například pyridin v aprotickém rozpouštědle, například v methylenchloridu za získání odpovídajícího toluensulfonátu, který se pak nechává reagovat se vhodně substituovaným thioaniontem obecného vzorce -S-aryl. Thioaniontová sloučenina se s výhodou připravuje reakcí odpovídajícího thiolu se silnou zásadou, jak shora uvedeno. Skupina, chránící karboxylovou skupinu, se může odstraňovat z dvakrát chráněného arylthioalaninu o sobě známým způsbem.

Sloučeniny obecného vzorce IA, kde znamená A skupinu - C - , se mohou připravovat o sobě známým způsobem. Především se takové sloučeniny mohou připravovat způsobem, který popsal R.Herranz a kol. J. Org. Chem., 55, str. 2232 až 2234 (1990).

Heterocyk1ická reakční činidla, používaná podle rakce C.6, obecného vzorce

Η

se nohou připravovat o sobě známými způsoby. Například se heterocy kli c ké reakční s i ožky zprav i d1a při právu jí z odpov í da i í c í aminokyseliny s chráněnou aaiaoskuinou aktivací kyselinou s následným zpracováním alkylaminem. Tato reakce se zpravidla provádí v přítomnosti prostředku, vázajícího kyselinu, jako je například N-methylmorfolin. Odstraněním skupiny, chránící aminoskupinu, o sobě známými způsoby odstraňování chránících skupin se získají heterocyklické reakční složky, používané při shora uvedené reakci

P o

L» - o .

Například [33-<3R^,4aR*,8aR* )]-dekahydroisochind in-3-N-terc.butylkarboxamid se připravuje za použití kyseliny (235-1,2,3,4tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové za sledu následujících stupňů:

1) ochrana aminoskupiny (t-Boc),

2) aktivace kyselinou/reakce s terč.-butylaminem,

3) katalytická hydrogenace,

4) odstranění chránící skupiny z aminoskupiny.

Piperazinové reakční činidlo se může připravovat převáděním vhodně substituované pyrazinové sloučeniny na odpovídající piperazinovou sloučeninu v oboru o sobě známými způsoby, například katalytickou hydrogenací. Například se hydrogenace může provádět smícháním pyrazinového reakčního činidla s katalyzátorem v prostředí vodíku v aprotickém rozpouštědle při teplotě přibližně 0 až přibližně 60 C. Jakožto vhodné katalyzátory se uvádějí například palladium na uhlí, kovová platina a oxid platiny. Výhodným katalyzátorem je oxid platiny. Jakožto typická rozpouštědla pro tuto reakci Se uvádějí tetrahydrofuran, dimethylformamid a směs tetrahydrofuranu a dimethylformamidu.

Atom dusíku na získaném piperazinovém reakčním činidle se může alkylovat o sobě známým způsobem. Například se piperazinové reakční činidlo může nechávat reagovat s halonenalkylen atomy uhlíku, nebo s halooennethylpyridinem, například s methy1jodidem nebo s chlormethy1pyridinen. Výhodnými halogenovými subshituenty jsou atom chloru, bromu nebo jodu. Reakce se provádí při teplotě přibližně 0 až 60 C v inertním rozpouštědle pro obě složky a v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Jakožto výhodné činidlo vázající kyselinu se uvádí uhličitan draselný. Jakožto typická rozpouštědla se uvádí směs protických a aprotických rozpouštědel, například acetonitrilu a vody. Volba rozpouštědla nemá rozhodující význam, pokud je rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud se v něm reakční složky dostatečně rozpouštějí k proběhnutí reakce.

Nebo se alkylováné piperazinové reakční Činidlo může připravovat prováděním redukční aminace. Například se piperazinové reakční činidlo, shora připravené, může nechávat reagovat s aldehydem (například s aldehydem 3-pyridinkarboxylové kyseliny, s ethane lem, s propanelem) nebo s ketonem v přítomnosti redukčního činidla a kyseliny. Reakce se zpravidla provádí v alkoholickém rozpouštěd- le, jako jsou například methanol, ethanol nebo isopropanol. Jakožto typická redukční činidla se uvádějí příkladně borhydrid sodný, 1 ithiumkyanoborhydrid a natriumkyanoborhydrid. Výhodným redukčním činidlem je natriumkyanoborhydrid. Jakožto typické kyseliny se uvádí jakákoliv protická kyselina, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, methansulfonová a octová kyselina. Výhodnou je kyselina octová.

Karboxylové kyseliny, používané jakožto reakční složka při reakci I., se připravují o sobě známým způsobem, pokud nejsou obchodně dostupné. Například se karboxylové kyselina jakožto reakční činidlo s D stereočhemií může připravovat v podstatě způsobem, který popsal Vederas a podrobně vysvětlili Photaki a Sasaki, jak shora uvedeno.

Pracovníkům v oboru ie jasné, že při provádění shora uvedených postupů může být žádoucí zavádění chránících skupin do reakčních složek pro předcházení sekundárním reakcím. Jakékoliv aminové, alkylaminové nebo karboxylové skupiny reakčních složek mo52 hou byt. chráněny o sobě známými způsoby pro chránění aminoskupin nebo karboxylových skupin vždy tak, aby nedocházelo k narušení schopnosti zbyle nolekuly reagovat žádoucím způsobem. Různé chránící skupiny se mohou posléze odstraňovat zároveň nebo postupně o sobě známými způsoby.

Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález všechny asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich směsi za podmínky, že třetí asymetrické centrum σ nusí být v neprírodní konfiguraci. Takové isomery se mohou připravovat ze svých případných prekursorů shora popsaným způsobem nebo štěpením racemických směsí. Štěpení racemických směsí se může provádět v přítomnosti štěpícího činidla, chromatograficky nebo opakovanou krystalizací nebo kombinací těchto způsobů, jak je ostatně v oboru známo. Podrobnosti takových štěpení jsou popsány v publikaci Jacques a kol., Enantioners, Racemates and Resolutions CEnantiomery, racemáty a štěpení), John Viley & Sons, 1931.

Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky při přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou známy a pokud nejsou obchodně dostupné, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu se zpravidla připravují reakcí sloučenin obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady. Reakce se zpravidla provádějí v rozpouštědle obou složek, jako jsou například diethylether nebo benzen v případě přípravy adičních solí s kyselinou a voda nebo alkoholy v případě přípravy adičních solí se zásadou. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo jinými o sobě známými způsoby.

Následující přípravy a příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují.

V přípravách a v příkladech se používá zkratek pro teplotu tání, pro spektra protonové magnetické resonance, pro elektronová hmotová spektra, pro desorpční hmotová spektra, pro spektra při bombardování rychlými atomy, pro infračervená spektra, pro ultrafialová spektra, pro elementární analýzu, pro vysokovýkonnou

- Jó kapalinovou chromatografi i a pro chromatografi i v tenké vrstvě s

'g’ v jejich běžnén slova smyslu t.t., MNR“, EIMS”, MSCtD), MSCFAB)“ , IR, UV, analýza HPLC a TLC. Absorpční maxima pro IR spektra se uvádějí jen pokud mají význam, neuvádějí se tedy veškerá pozorovaná maxima.

V případě NMR spekter se používá následujících zkratek: singlet, d dub-let, dd dublet dub letů, ”t triplet, kvartet., m multiplet, “dm” dublet multipletů a br.s, br.d, “br.t, br.m“, široký singlet, široký dublet, široký triplet, široký multiplet. J znamená kopulační konstantu v Hertz CHz). Pokud není jinak uvedeno, vztahují se hodnoty NMR na volnou zásadu př&dmětné sloučeninyProtonová nukleární magnetická resonanční spektra CNMR) se získají na zařízení General Electric QE-300 spektrometru při 300 MHz nebo na spektrometru společnosti Brůker Corp. 270 MHz. Chemické posuny se vyjadřují v delta CS) hodnotách Cčásti na milion, tetramethylsilan). MSCFD) se odečítají na spektrometru Varian-MAT 731 za použití uhlíkových dendritických emiterů. EIMS se získají za použití zařízení CEO 21-110 společnosti Consolidated Electrodynanics Corporation. Spektra MSCFAB) se získají za použití spektrometru VC ZAB-3. IR spektra se získají za použití zařízení Perkin-Elmer 281. UV spektra se získají za použití zařízení Cary 118. Chromatografie v tenké vrstvě CTLC) se provádí za použití si1 ikagelových destiček E. Merck- Teploty tání jsou nekorigované .

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

A. C 2R)-N(Benzy1oxykarbony 1)am i no-3-naf t-2-y1th i opropanoová kysel ina

Do roztoku tet.rahydrof uranu se sodného v prostředí

1,28 g C8,00 mmol) naftalen-2-thiolu ve 30 ml pomalu přidá 1,77 g C8.16 mmol) 60% hydridu dusíku. Míchá se po dobu přibližně 15 minut.

^JUDr-^C -VORČÍK

Pomalu se přidá N <. 1 -ertzy 1 oxy karbony 1 ) ser i π-β- 1 < :ik I en ve 20 ml tetrahyJrof urdnu. Reakční saěs se nechává reaurjvat. při teploto místnosti po dobu přibližné iedné hodiny a odpaří se za sníženého i.laku za získání zbytku. Tento zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se postupně 0,5N hydí ouens írariem sodným a nasyceným so-

lankovým roztokem. Vytvořené vrstvy se	oddělí a	0ruanick	á vrstva
se· vysuší síranem sodným, zfiltruje se	a odpaří	se za s	níženého
tlaku za získáni zbytku. Tento zbytek s	e čist ί ! 1	i es'kovou	chromo-
tografií za získání 2.08 g světle žluté pevné	1-P.ky ve	vý těž ku
68 % teori e.
Ή NMR (CDClo): 6 3,42-3,61 Cbr.m, 2H),	5,53-	5.76 (br	. s, 1H).
4,85-5,08 Cbr.m, 211),	5,54-	5,76 (br	. s , 1 H ) ,
7,06-7,97 Cm, 12H)
[<z]p -55,72 (c 1,0, methanol)
IR CKBr): 3348. 3043, 1746, 1715, 1674,	1560, 155	0. 1269.	1200,

1060 ciT¹

MS (FD): _m/e 331 <M*), 381 (100)

Analysa pro C20H19NO4S:

vypočteno: C 66,12 H 5,02 N 3,67 nalezeno 0 66,22 H 5,04 N 3,86

B. <3R)-Benzy1-2-aza-3-(naft-2-y1thiomethy1)-4-oxo-5-d iazopentanoát

Do studeného (-30 C) roztoku 15,38 g <40,3 mmol) (2R)-benzyloxykarbony 1)amino-3-naft-2-ylthioprapanoové kyseliny meziproduktu podle přípravy IA, ve 230 ml ethylacetátu se v prostředí dusíku pomalu přidá 5,62 ml <40,3 mmol) triethylaminu injekční stříkačkou. Do získaného roztoku se pak přidá injekční stříkačkou 7,84 ml (60,5 mmol) isobutylehlorformátu. V oddělené baňce se pečlivě přidá 10 g N(methy1-N<nitro)-N(nitroso)guanidinu do dvouvrstvové směsi 170 ml diethy1etheru a 170 ml 5N roztoku hydroxidu sodného za velkého vývoje plynu. Když je reakce v podstatě ukončena, organická vrstva se dekantuje od vodné vrstvy do hydroxidu daselného a vysuší se. Toto vytváření diazomet.hanu a přísada se opakují za použití stejných množství diethyletheru a hydroxidu sodného a 30 g NCmethy1-N(nitrn)-N(nitroso)guanidi nu. Získané diazumethanove reakční činidlo se puk přidá do směsného anhydridového roztoku, připraveného, jak shora uvedeno, a reakční směs se necliávčí reagovat za rh latiu (-311 ť) po dubu přibližně '21.1 minul. . Když ie reakce v podstatě ukončena podle chromatograíie v tenko vrstvě, nechává se roztokem probublávat dusík za r»oužití plamenem upravené Pasteurovy pipety k odstranění nadbytku diazomethanu a pak se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatograíií (za použití 10 % ethylacetátu v methylenchloridu iakožto elučního činidla), čímž se získá 13,62 g žlutého oleje ve výtěžku 83 ¹H NMR (CDCI3): <S 3,32-3,46 (m. 2H).

5,09 (m, 211), 5,44 Cs, 1H), 5,76 (d, J=7,8 Hz

1H), 7,25-7,86 Cm. 12H) 'á teorie. 4,40-4,67 Cm. 1H), 5,00C- (3R)-Benzy1-2-aza-3-(naft-2-y1 thiomethy1)-4-oxo-5-chlorpentanoát

Krátké rázy (přibližně dvousekundové) bezvodé kyseliny chlorovodíkové (plynné) se vedou studeným (-20 C) roztokem 13,62 g (33,59 mmol) (3R)-benzyl-2-aza-3-(naft-2-ylthiomethyl)-4-oxo-5diazopentanoátu, meziproduktu podle přípravy IB, ve 230 ml diethyletheru, přičemž dochází k vývoji plynu. Tento proces se opakuje, přičemž se dbá, aby se nepřidal nadbytek kyseliny chlorovodíkové. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatograíie v tenké vrstvě, odpaří se roztok za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použití 10 % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 12,05 g světle tříslově zbarvené pevné látky ve výtěžku 87 % teorie.

¹H NMR CCDCI3): -S 3.41 (dd, J=12 6 Hz. 1H), 3,53 (dd, J=12 6 Hz,

1H), 4,18 (AB q, J=41,9 Hz, J=15.9 Hz, 2H),

4,77 (dd, J=9; 3 Hz, 1H),

J=10,4 Hz, 2H), 5,59 (d, J=7 Hz, 1H),

7,85 (komplex, 12H) l«Jr> -80.00 (c 1.0, methanol)

IR CCHCI3): 3426. 3031, 3012, 1717. 1502, 1340, 1230,

1045 cm“¹

5,04 (AB q, J=12 Hz, 7.241228 ,

MS CFD): m/e 413 CM*), 413’ <10O.)

Analys a pro Cž ? Ib.oN l.l 3 SC 1 vypočteno: C 63,34 H 4,37 N 3,33 nalezena ^: C 64,12 11 4,95 N 3,54

D. [3R-<3R*,4Sx)]-Benzy1-2-aza-3-<naf t-2-y1thiomethy1)-4-hydrox.y - 5 - chlorpentanoát

Do studeného <0 O) roztoku 530 mg <1.23 mmol) (3R)-benzy1-2aza-3-(naft-2-y1thiomethy1)-4-oxo-5-chlorpentanoátu, meziproduktu podle přípravy ÍC, v 10 ml tetrahydrofuranu a v 1 ml vody se přidá 73 mg <1,92 mmol) borhydridu sodného. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, upraví se hodnota pH reakční směsi na 3 použiti» 10 ml vodného nasyceného roztoku chloridu amonného a 500 jal 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se extahuje dvakrát methylenchloridem n spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným, se a zkoncentrují za sníženého tlaku za získání zbytse čistí radiální chromatografií (za použití jakožto elučního činidla), čímž se získá 212 mg tříslově zbarvené pevné látky ve výtěžku 40 % teorie.

úl-3,71 <m, 2H), 3,97-3,99 <m,

2H), 5,16 (br.s, IH), 7,21zf i i tru j í ku. Tento zbytek methylenchloridu

!H	NMR (CDCls): S 3,40	<s, 2H),
	2H) .	4,99 <s
	7,33	(komplex,
MS	(ED): m/e 415 <M*),	415 (100)
[«Id -47,67° (c 0,86,	methanol)
IR	(CHCI3)· 3630, 3412,	, 3011, 17

1502, 1236, 1044 cm ¹

Analysa pro C22H22NG3OS:

vypočteno	0 63,53	H	5,33	N	3,37;
nalezeno ·	0 63.72	H	5,60	N	3,64

E. [3R-<3Rx,2 Rx)1-Benzy1-2-aza-3-oxiran-2 -y1-4-naft-2-y1thiobutanoát

Roztok 31 mg <0,55 mmol) hydroxidu draselného v 1 ml ethanolu se přidá do roztoku 190 mg <0,46 mmol) (3R-<3Rx,4S*)1-benzy1 2-aza-3-<naf t-2-ylthiomethy1)-4-hydroxy-5-chlorpentanoátu, mezi - 57 produktu podle přípravy ID, v 6 ml roztoku 1 : 2 ethannlu a ethy 1 acetátu. Když ie reakce υ podstatu? ukončena podle ehiomatografie v tenké vrstvě, vlije se reakční směs «.lo směsi vody a methylenchloridu. Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zři 1 tru je se a zkonceritruje se za sníženého tlaku za získáni zbytku. Tento zbytek se čist í radi á1 η í c hromatograf i í ( za použi t í v methylenchloridu jakožto elučního činidla), mg tříslově zbarvené pevné látky ve výtěžku 'J'-J ‘11 NMR CCDCl-j): 6 2.76 (br.s, 211),

J=5 Hz, 2H), % ethy1acetátu čímž se získá 172 % teorie.

3,01 (br.s. 111). 3,31 (d. 3,77 (br.s, 1H), 5.05 (s, 2H),

5,22 (d, J=6 Hz. 1H), 7.25-7,85 (komplex, 12H)

C«]d -125,42 (c 0,59, methanol)

MS (FD): m/e 379 (1Γ), 379 (100)

IR (CHOI3)^: 3640, 3022. 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 cm¹

Analysa pro C22H21NO3S:

vypočteno: nalezeno

69.63

C 69,41

H 5,53 H 5,53

3,69; 3,64

F. [3R-(3Rx,4Rx,3 S*,4a 3*,3a S*)]-Benzy1-[2-aza-3-(naft-2-y 1thiomethy1)-4-hydroxy-5-C3 -(1-NCterc.-buty1)amino-1-oxomethy 1 ) dekahydro isochinol in-2 -y 1 )]peritanoát

Připraví se roztok, obsahující 165 mg (0,40 mmol) [3R(3Rx,2 R*)]-benzy1-2-aza-3-oxiran-2 -y1-4-naft-2-y1thiobutanoátu. meziproduktu podle přípravy IE, a 94 mg (0,43 mmol) 3-(l-NCterc.butyl )am i no- 1- oxomethy1)dekahydro-(2H)-isochinolinu v 5 ml ethanolu. Získaná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně 19 hodin při teplotě 30 C. Roztok se pak ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí radiální chromatografií (za použití 10 % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 103 mg bílé pěny ve výtěžku 42 % teorie.

¹H NMR (CDC13): S 1,10-1,73 (m, 20H). 2,13-2,31 (m. 2H), 2,442,53 (m. IH). 2,56-2,63 (m, 1H), 2.36-2,97 (m. 1H), 3,52 (br.s, 2H). 4,02 (br.s. 211),

4,93 (s. 2H), 5,65 (s, 1H), 5,94 <s. 1H),

7.25-7,83 (komplex. 1310 MS (FD): m/e 629 <M^b), 138 (100) [<ζ]υ -92.45” Ce 1,06, methanol)

IR (CHCI?): 3429. 3010. 2929, 1713. 1070. 1514, 1455. 1047 cm ¹

Analysa pro C35H47N3O4S:

vypočteno: nalezeno :

69,98

C 69,80

7,67 7,78

6,80 6,58

6. f2R-(2R*,3R*,3 S*.4a Sx.Ua S* ) 1-N-<terč.-Bufy i)-2 -£2-hydroxy3- amino-4-(naf t-2-y1thio)1 bufy 1dekahydroisochino1 i n-3 -karboxam i d

Připraví se roztok, obsahující 50 mg (0,081 mmol) L8R( 3Rx , 4Rx , 3 Sx , 4a S* , 8 a S* ) ] - benzy 1 - 1 2-aza-3- (naft-2-yltbi omebhy 1 )

4- hydroxy-5-(3 -(1-N(terc.-buty1)amino-l-oxomethy1)dekahydroisochinolin-2 -y1)]pentanoátu, meziproduktu podle přípravy 1F, a 1 ml 38¾ vodné bromovodíkové kyseliny v kyselině octové. Získaná reakční směs se nechává reagovat při teplotě místnosti po dobu přibližně jedné hodiny a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se suspenduje v toluenu a pak se

se za sníženého	tlaku	za získání 61 mg	žádaného	me-
kterého se	používá	bez	da1 š í ho	čištění v	příkladu	9.
3): S 1,14	<s, 1H)	1 .	17-2,07	(komp1ex,	15H), 2.	66-
2.87	(m, 2H)	, 3,	21-3,25	(m, 2H),	3,75 (d.	J=

Hz, 1H), 3,85 (d, J=6 Hz, IH), 4,36-4,47 (m, 1H), 6,73 (s,lH), 7,39-7,90 (komplex,7H)

MS (FD): 483 (M*), 483 (100)

Příprava 2

A. (2R)-2-N< Benzyloxykarbony 1)amino-3-feny1thiopropanoová kyse1 i na (2R)-2-N(Benzy1oxykarbony 1)am i no-3-feny1th iopropanoová kyselina se připravuje způsobem podrobně popsaným v přípravě 1A za použití 13,1 ml (127 mmol) thiofenolu. 4,6 g (117 mmol) 60¾ roztoku hydridu sodného a 25.6 g <116 mmol) (l.)-N< benzy loxy karbony 1 ) ser i n-<3-laktonu ve 450 ml tetrahydrofuřanu za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití 0 až 2 % kyseliny oc Lové ve směsi 4 ^: 1 methy1emh1oridu a pihy hn;et.il,ij.)

čímž se	z i s k á :	27.0 m	b i 1 é	pevné lál.	ky vt- výtěžku 72	% ‘culí,·
’H NMR (	0D013):	6 7,5	5-7.1	8 (m. 10H)	5.55 (d.	J=7 Hz, 1	H)
		5.0	18 (s.	211), 4.	73-4,60 (m, lil).	8,55-3,	31)
		( m ,	2H)
IR (KBr)	3304,	3085 ,	1687	, 1532, 73	6 cm'1

MS (FD): ni/e 332, 283, 271, 181 Analysa pro b'i 7 Hi 7 NOgS^:

vypočteno:	0 61,61	H	5,17	N	4,23
nalezeno ·	0 61,69	H	5,22	N	4,47

B. (3R)-Benzy1-2-aza-3-fenylthiomethy1-4-oxo-5-d iazopentanoát (3R)-Benzy1-2-aza-3-fenylthiomethy1-4-oxo-5-diazopentanoát se připravuje způsobem podrobně popsaným v přípravě 1B za použití 12,1 g (37 mmol) (2R)-benzyloxykarbony1)amino-3-feny 1thioprapanoové kyseliny, meziproduktu podle přípravy 2A, 5,09 ml (37 mmol) triethylaminu, 7,13 ml (55 mmol) isobutylehlorformátu a 146 mmol diazomethanového roztoku za získání zbytku. Diazomethanový roztok se připravuje za použití 100 ml diethyletheru, 150 ml

5N roztoku hydroxidu sodného a 21 g (146 mmol) N(methyl-N(nitro)N(nitroso)guanidinu, jak je popsáno v přípravě 1B. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu O až 5 % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá žlutý olej ve výtěžku 73 % teorie.

¹H NMR (CDC13): <5 7,50-7.19 (m, 10H) , 5,62 (d. J=7 Hz, 1H) , 5,47 (br.s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,50-4,32 (m, 1H)

3,33 (d. J=6 Hz, 1H)

IR (KBr): 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1223 cm“¹

MS (FD): m/e 356, 323, 242

C. (3R) - Benzy 1 -2-aza-3-f eny 1 th i omethy 1 -4-oxo-5-eh lorpentarioát (3R)-Benzy1-2-aza-3-feny 1lthiomethy1-4-oxo-5-ch1orpentanoát se připravuje způsobem podrobně popsaným v přípravě 1C za použití 22,3 g 63 mmol) (3R)-benzyl-2-aza-3-íenylthiomethyl-4ox.o-5-diazopentanoátu, meziproduktu podle přípravy 2B, a malého množství kyseliny chlorovodíkové (plynné) ve 400 ml diethyletheru za získání 21 <1 bílé pevné lát.ky. ktere se používá bez dal siliu č i š l.ěn í ¹ 11 NMR CCDCI3): 6 7,50-7.15 Cm, 1611).

1H). 5,11 Cs, 2H),

Cd. J=15,9 Hz. 1H)

3,48-3,23 Cm, 2H)

IR CKBr)-’ 8349, 1732, 1684, 1515, 1266 cm'¹

MS CFD): m/e 363 CM*)

Analysa pro Ci8HieNO3SCI:

5,56 Cdd, J=2; 6,7 Hz, 4,78-4.67 Cm, 11!) , 4,26

4,12 Cd, J=15,9 Hz, 1H), vypočteno^: nalezeno C 59,42 H 4,99 N 3,85;

C 59,57 H 5,69 N 4,13 použití gradientu elučního činidla)

D. [3R-C3Rx,4Sx)]-Benzy1-2-aza-3-feny1th ioroe thy1-4-hydroxy-5ch 1 orpen tanoát, [3R-C3Rx,4Sx)]-Benzy1-2-aza-3-fenylthiomethy1-4-hydroxy-5chlorpentanoát se připravuje způsobem podrobně popsaným v přípravě ID za použití 21 g <58 mmol) C3R)-benzy1-2-aza-3-fenylthiomethy 1)-4-oxo-5-chlorpentanoátu. meziproduktu podle přípravy 26, 2,4 g <63 mmol) borhydridu sodného ve 300 ml tetrahydrofuranu za získání zbytku. Tento zbytek se čistí radiální chromatografií Cza 0 až 2 % methanolu v methylenchloridu jakožto a překrystalováním z methylenchloridu při teplotě -78 C. čímž se získá 8,3 g žádaného produktu ve výtěžku 39 % teorie.

¹H NMR CCDCI3): S 7,47-7.19 Cm, 10H), 5,22-5,03 Cm, 1H), 5,09

Cs, 2H). 4,01-3,89 Cm, 2H), 3,75-3,58 Cm,

2H), 3,22 Cd, J=4 Hz, 2H)

IR CKBr): 3321, 2951. 1688. 1542, 1246, 738 cm'¹

MS CFD): m/e 366 CM*), 119 Analysa pro CisH20NO3SC1:

C 59,09 H 5,51

3,83; 3,96 vypočtenonalezeno :

59,03

5,50

E- [3R-C3Rx,2 Rx)I-Benzy1-2-aza-3-oxiran-2 -y1-4-feny1thiobutanoát [3R-C3Rx,2 Rx)1-Benzy1-2-aza-3-oxi ran-2 -y1-4-f eny1 th i obuta-61 riúát. se připravuje způsobem podrobně popsaným v přípravě 1E za použití 3 , .i g '.23 mmol) ! 3R-( 3Rx , 4i> ) l-benzy 1 -2-aza-3-f eny 1 th lome thy 1 -4 - hydroxy - 5-cli 1orpen t anoá tu , mez i produktu pudl e př í p ravy 2D, a 1.4 g <25 mmol) hydroxidu draselného ve 411 ml ethanolu za získání zbytku. Tento zbytek se čistí radiální chromatografii (za použití gradientu O až 2 % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se; získá 6,4 mg bílé pevné látky ve

5,03 Cs výtěžku 35 % teorie.

¹ 11 NMR <CDi:i3): 6 7,45-7,15 Cm, WH),

2H), 3,77-3.62 <m, 111). 3,21 Cd, J=6 Hz, 2H) .

2,99 Cm, ÍH), 2,77 <m, 2H)

IR CKBr): 3303, 3067, 1694, 1533, 1257, 741 cm”¹

MS (FD): _m/_e 329 Analysa pro C32H45N3O4S:

vypočteno-' C 65,63 nalezeno : O 65,43

H 5,81 H 5,32

N 4,25; N 4,29

F. [3R-C3Rx,4Rx , 3 S*,4a Sx,8a Sx)1-Benzyl-Γ2-aza-3-feny1thiomethyl-4-hydroxy-5-C3 -(1-NCterc.-buty1)amino-l-oxomethy1)dekahydroisochinol in-2 -y l )]peritanoát [3R-C3Rx ,4Rx ,3 5*,4a Sx , 3a Sx ) J-Benzy1-[2-aza-3-feny1thiomethy1)-4-hydroxy-5-<3 -Cl”-NCterc.-buty 1)amino-1- oxomethy1)dekahydroisochinol in-2 -y 1 ) 3 pentarioát se připravuje způsobem podrobně popsaným v přípravě 1F za použití 6,3 g C19 mmol) f3R-C3Rx2 Rx ) 3-benzy 1-2-aza-3-oxirari-2 -y1-4-feny1thiobutanoátu, meziproduktu podle přípravy 2E. a 5 g C21 mmol) 3-1-NCterc.-buty1)aminokarbonzl ] dekahydro-C2H)-isochinol inu v 300 ml ethanolu za Třískání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografii (za použití gradientu 0 až 20 % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 4,3 g bílé pevné látky ve výtěžku 40 % teorie.

1 H NMR CCDCI3): 6 7,41	-7,11 Cm, 10H)			5.90	1 Cd,J=5	Hz, ÍH),
5,64	Cs, 1H), 5,	05	Cd,	J=4	Hz, 2H),	4,03-
3,90	Cm. 2H), 3,	40	Cd.	J=6	Hz, 2H),	3,05
Cs,	ÍH), 2,95-2,	85	Cm.	ÍH) .	2,62-	2.45 Cm,
2H) ,	2.28-2.15 Cm		2H ) ,	2.	05-1.33	Cm. 2H).

- 62 1,29 ís, 9Η)

IR CKBr): 3330,

694 cm¹

MS (FD): m/e ·;,63 (M* ) , 467 Analysá pr o O32 HasN3 0<iS =

O 67,69 H 7.99 O 67 , 64 H 8.20

1,78-1,10 (ni. 711).

325, 28(.2, 1.706, 1661. 1.520, 1454. 1246, 788.

vypočtenona 1ezeno :

7.40:

7,45

O.

(2R-C2R* , 3Rx ,3 'S* ,4a Sx , 3a S* ) 1-N-(terč .-Buty 1 )-2 - f 2-hy<lroxy-3 - ani i no-4-f eny 1 thioJ buty 1 deka hydro 1 soch i no 1 i n-3 -karboxam i d

Γ 2R-C2R*.3Rx,3 S*,4a S*,Ba Sx)]-N-(terc.-Buty1)-2 -[2-hydroxy3-amino- 4-feny1-thio)1buty 1dekahydíoi soch i no 1in-3 -karboxamid se připravuje způsobem podrobně popsaným v přípravě 10 za použití 1,0 g <1,8 mmol) [3R-C3Rx,4Rx,3 S*,4a Sx,8a Sx)]-benzyl-[2-aza-3feny1thiomethy1)-4-hydroxy-(3 -(1-N(terč.-buty1)amino-1-oxomethy1ldekahydroisochinolin-2 -y1)1pentanoátu, meziproduktu podle přípravy 2F, a 40 ml 30¾ roztoku bromovodíkové kyseliny v kyselině octové, přičemž se však surový produkt nerozpouští v 30 ml methanolu. Do získaného roztoku se přidají 2 ml diethylami nu a 2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a směs se odpaří za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se rozpustí ve směsi vody a ethylacetátu. Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 0 až 10 ¾ methanolu v chloroformu, obsahujícím 3 kapky hydroxidu amonného na 1000 ml chloroformu, jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,54 g bílé pěny ve výtěžku 71 ¾ teorie.

*H NMR CCDCÍ3): S 7,41-7,16 (m. 5H), 6.07 (s, 1H). 3.78-3,70

Cm. 1H), 3.45-3,38 <m. 1H). 3,03-2,84 <m,

3H), 2,38-2,20 (m, 3H), 2,00-1,05 (m, 12H),

1,33 (s, 9H)

IR (KBr): 2924, 2862, 1660, 1517, 1454. 1439, 737, 691 cm-¹ MS (FD): _m/e 434 (M*), 293

- 63 Příprava 3

A. f 35-( 3Rx , 4aRx . l!aR< , 2 3* . 3 Rx ) I - 2-13 -N <. Benzy 1 oxy karbony 1 Jarní no-2 - hydroxy-4 - f eny 11 buty 1 -N <terc . -buty l )dekahydroi soch i nuI i n-J-kar boxam i < i

Roztok [ lr-<1Rx,3S*,1 Sx,4Asx,GaS*)J-1 -ί<1 -N<benzy1oxykarbunyiamino-2 -fenyl )et,hy l 1 ox i rariu a dekahydroisochinol ίη-3-N-terc.but.a 1 karboxam i du v absolutním ethanolu se zahřívá přes noc při teplotě 80 C. Reakční snes se odpaří za sníženého tlaku k suchu za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou rhiomatogiafií (za použití gradientu lil až 50 % ethylacetátu υ methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 6,47 g bílé pěny ve výtěžku 75 % teorie.

	NMR <CDCl3): δ 1,29	<m, 9H), 1,25-2,05 <m, 2H), 2,20-2,35 <m,
	2H) ,	2.55-2,70	<m, 11H), 2,85-3,10 <m	, 3H),
	3,24	(br.s, 1H),	3,82 <br.s, 1H), 3,98	< br.s,
	1H) ,	4.99 < br.s	, 2H), 5,16-5,13 <m,	1H) ,
	5,80	<br.s, 1H),	7.05-7,38 <m, 10H)
IR	<CDCl3); 3600-3100	<br.). 3031,	2929, 1714, 1673, 1512,	1455 ,
	1363, 1232	, 1199, 1047	cm-1
MS	<FD): m/e 536 <M*H),	1068 <100)

B. [3S-C3Rx,4aRx,3aRx,2 Sx,3 Rx)]-2-f3 -amino-2 - hydroxy-4 feny 1]buty1dekahydroisoch inoli n-3-N<terč --buty1)karboxam i d

Rychle míchaná suspenze 6,37 g <11,91 mmol) [3S-<3Rx,4aRxGaRx,2 Sx,3 Rx)l- 2-[3 -NCBerizyloxykarbony 1 )amino-2 - hydroxy-4 fenyl ] buty1-N< terč.-butylJdekahydroisoch ino 1in-3-karboxamidu, meziproduktu podle přípravy 3A. a 1,2 g 10¾ palladia na uhlí ve 200 ml absolutního ethanolu se zavede «lo prostředí vodíku. Po přibližně 48 hodinách se reakční směs zfiltruje přes celíte. Získaný

filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku.	čímž se	získá 5,09
g žádaného meziproduktu.
íH NMR <CDCls): δ 1,33 <m. 9H), 1.40-1,95 <m	. 10H),	2,25-2,48
<m. 2H), 2,59-2.75 <m, 3H)	«·>	,30-3,40 <m.
7H), 3.75-3,90 <m. 1H),	6,19	(br.s, 1H),
7,13-7,35 <m, 5H)

IR C. CDC 13 ) ^: 3600-31 Ol) ( br . ) ,

1245, 1047 i.-ni' ¹

MS (FD): m/e 402 (Μ*, 1OO)

Příprava 4

A . 2R-N(Benzyloxykarbony 1 )am i no-3-naft-2-y 1 th i opropanor lina

Do roztoku 1.28 g (3,00 mmol) nafta 1en-2-thi o 1 tetrahydrofuranu se pomalu přidá 1,77 g (8,16 mmol) 61 sodného v prostředí dusíku. Míchá se po dobu přibližně ponalu se přidá roztok NCbenzyloxykarbony1)serin-β-lak ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechává reagovat r místnosti po dobu přibližně jedné hodiny a odpaří se za tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se rozpustí v eth promyje se postupně 0.5N hydrogensÍránem sodným a nas lankovým roztokem. Vytvořené vrstvy se oddělí a organi se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se za tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskov· tografií za získání 2,08 g světle žluté pevné látky ve ' % teorie.

Ml NMR (CDC13): 6 3,42-3,61 (br.m, 2H), 5,53-5,76 (!

4,35-5,08 (br.m, 2H)

5,54-5,76 (1

7,06-7,97 (m, [ůcId -55,72 (c 1,0, methanol) (m, 12H)

IR (KBr): 3343, 3043, 1746, 1715 1060 cm ’¹

1674

1560, 1550, 12ť

MS (FD): m/e 381 (M*), 381 (100) Analysa pro C20H19NO4S: vypočteno: C 66,12 H 5,02 N nalezeno 66,22 H 5,04 N

B. 3R-1-Diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxykarbony1)am ino-4-(n th iol)butan

Do studeného (-30 C) roztoku 15,38 g (40,3 mmol) zyloxykarbony1)amino-3-naf t-2-y1th ioprapanoové kysel i ny,

- tip duktu podle přípravy 4A, ve se v prostřeiíí d i azonet.hanu a přísada se diethyletheru a hydroxidu

230 ml ethylacetátu dusíku pomalu přidá 5.62 ml <40,3 mmol) tri et.hy l am i nu injekční stříkačkou. Do získaného roztoku se pak přidá injekční stříkačkou 7,34 ml <60,5 mmol) isobuty1chlorformátu. V oddělené baňce se pečlivě přidá 10 rf N ( me thy 1 -N < n i tru ) - N ( n i t roso ) guan i d i nu do ilvouvrstvové směsi 170 ml diethyletheru a 170 ml 5N roztoku hydroxidu sodného za velkého vývoje plynu. Když je reakce v podstatě ukončena, organická vrstva se dekantuje od vodné vrstvy do hydroxidu daselného a vysuší se. Toto vytváření opakují za použití stejných množství sodného a 30 g NCmethy1-N(nitro)-N(nitroso)guanidinu. Získané diazomethanové reakční činidlo se pak přidá do směsného anhydridového roztoku, připraveného, jak shora uvedeno, a reakční směs se nechává reagovat za chladu (-30 C) po dobu přibližně 20 minut. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, nechává se roztokem probublávat dusík za použití plamenem upravené Pasteurovy pipety k odstranění nadbytku diazomethanu a pak se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použití 10 % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 13,62 g žlutého oleje ve výtěžku 33 % teorie.

*H NMR CCDC13): 5 3,32-3,46 Cm, 2H),

5,09 (m. 2H), 5,44 Cs, 1H),

1H), 7,25-7, <36 <m. 12H)

4,40-4.67 (m, 1H), 5,005,76 Cd, J=7,8 Hz

C. 3R-1-Chlor-2-oxo-3-N-Cbenzyloxykarbony 1)amino-4-naft-2-ylthio)butan

Krátké rázy (přibližně dvousekundové) bezvodé kyseliny chlorovodíkové (plynné) se vedou studeným (-20 C) roztokem 13,62 g (33,59 mmol) 3R-l-diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxykarbonyl>amino~4(naft-2-y1thiol)butanu, meziproduktu podle přípravy 48, ve 230 ml diethyletheru, přičemž dochází k vývoji plynu.Tento proces se opakuje, přičemž se dbá, aby se nepřidal nadbytek kyseliny chlorovodíkové. Když ie reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, odpaří se roztok za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použi- tlil tí ÍU % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučniho cinid-

la)	, čímž se získá 12.	05 g světle Iří s1ově	zba rvené	pevné látky
ve	výtěžku 87 % teorie.
1 H	NMR CLDCI-e): 5 3,41	C.Id . J=12,6 Hz , III) ,	3,53	. ,J = 12,6 Hz,
	111) ,	4,13 CAB g, J=41,9	Hz, J=15	,9 Hz, 211),
	4,77	Cdd, J=9; 3 Hz, lil),	5,04 CAB	g. J=12 Hz,
	J = 10,	,4 Hz. 211), 5,50 Cd,	, J=7 Hz,	1H), 7,24-
	7,85	C111, 12H)

(czln -80,Ot	1 C c	1,0, methanol)
JR	CCHCI3):	3426,	3031, 8012, 1717,	1502,	1340, 1230,	1228
		1045	cm' 1
M5	CFD): m/é	• 413	CM*), 413 C100)

Analysa pro C22H20NO3SCI vypočteno: C 63,134 H 4,37 N 3.38 nalezeno ^: O 64,12 II 4,95 N 3.54

D. [ 3R-C3Rx , 25»: ) ] -1-Chlor-2-hydroxy-3-N-C benzy loxykarbony 1 )amino4-Cnaf t-2-y1th i o )butan

Do studeného (0 ’o roztoku 530 mq Cl,28 mmol) 3R-l-chlor-2oxo- 3-N-Cbenzyloxykarbony1)araino-4- naft-2-y1-thio)butanu, meziproduktu podle přípravy 4C, v 10 ml tetrahydrofuranu a v 1 ml vody se přidá 73 mg ¢1,92 mmol) borhydridu sodného. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, upraví se hodnota pH reakční směsi na 3 použitm 10 ml vodného nasyceného roztoku chloridu amonného a 500 ul 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se extahuje dvakrát methylenchloridem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují za sníženého tlaku za získání zbytku- Te nto zbytek se čistí radiální chromatografií (za použití methylenchloridu jakožto elučniho činidla), čímž se získá 212 mg

tříslově zbarvené	pevné látky ve výtěžku 40 % teorie.
1 H NMR CCDCI3): 6	3.40	Cs, 2H), :	3,61-3,71 Cm.	2H), 3,97-::	?,99 C m,
	2H) ,	4,99 C s	, 2H), 5,16	Cbr.s. 1H),	7,21-
	7,83	C komplex,	12H)
MB CFD): m/e 415	CM* ) .	415 ¢100)

Analysa pru vy pi jc heno: na 1 ezeno foclo -47,67 (c 0.86. methanol )

IR (CHCI3): 3630. 3412, 31111. 17211.

C,>? 11?.> N0_>CIS··

C 63.53 11 5,33 N C 63,72 11 5.60 N

151):.:. 1236. 1(144 . :1:1 - ¹

E. 11 R-(l Rx.ISx)1-l-( ( 1 N-(BenzyloxykarbonyI)amíno-2 -naft-2 y1thi o)ethy11oxi ran

Roztok 31 mg (11.55 mmol) hydroxidu draselného v 1 ml ethanolu se přidá do roztoku 191.) mg (0,46» mmol) [ 3R-( 3Rx , 2ΰχ ) 1 - 1 -ch 1 or2- hydroxy-3-N- (benzyloxykar bony 1)ami no-4-(naf t-2-y1thio)butanu, meziproduktu podle přípravy 4D, v 6 ml roztoku 1 2 ethanolu a ethylacetátu. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, vlije se reakční směs do směsi vody a methylenchloridu- Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí radiální chromatografií (za použití 10 % ethylacetátu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 172 mg tříslově zbarvené pevné látky ve výtěžku 99 % teorie.

NMR (CDCI3): 6 2,76 (br.s, 2H), 3,01 (br.s, 1H), 3,31 (d,

J=5 Hz, 2H), 3.77 (br.s. 1H), 5,05 Cs, 2H),

5,22 Cd, J=6 Hz. 1H), 7,25-7,85 Ckomplex, 12H) [a] o -125,42 Cc 0.59, methanol) MS CED): m/e 379 CM*), 379 (100)

IR CCHCI3): 3640, 3022. 2976, 1720 Analysa pro C22H21NO3S:

vypočteno: C 69,63 H 5,58 N nalezeno C 69,41 H 5,53 N

1502, 1235, 1045 cm“¹

3,69 3,64

E. [2S-C2Rx,2 Rx.3 Sx)]-l-[2 -Hydroxy-3 -<N-benzyloxykarbony 1 jarní no-4 -Cnaft-2-y1thio)buty11ρiperidi n-2N-Cterč.-buty1)karboxam id

Připraví se roztok, obsahující 0,51 g (1,34 mmol) [1 R(1 Rx.lS* ) 1 — 1 — [ Cl N - ( Benzy 1 oxy karbony 1 )am i no-2 -naf i. -2-y 1 th i o i uthyiloxiranu podle přípravy 4E a 0,26 g (1.41 mmol) 2S-NCterc.butoxykarbony 1)pi perid i n-2-N-terč.-buty1karboxam i 1 lu, sloučen i ny — t< ’ pod I e pi ipcavy 6C. ve 25 ial i m.ipri ip.un ι1 n a zahi'ivánín se udržuje na teplotě 55 IJ po dubu přibližně 48 hodin. Získaná reakční směs se ijihl.nlí a zkoncentru ie se za sníženého tlaku za z iskárií surového produktu. Tento surový produkt se čist.i radiální chromatu-

graf i i <4 mm destička,	za	použití 10 acetonu v methy1enrh1 ořJdu
jakožto o	lučního čin idl	a ) ,	čímž se získá	104	mg bílé pěny	ve	vý-
těžku 14	% teorie.
1H NMR CC	DCI3): 6 1,29	Cs ,	911 )	1.44-1.	82 C	m. 611). i	·:. 1 9	• m .
	i ϊ i .> .		.40	Cm, lil), 2	, f>i ’	Cm, 211), i	:, 09	Cm .
	1H) ,	3	, 46	Cm, 2H), 4	, 00	Cm, 211).	, 01	C ·.*: .
	2H) ,	5	. 7 3	Cd. 111),	6,01	Cbr.s, 1H)	7	, 23 -
	7,34	Cm,	5H)	, 7,45 Cm,	3H)	7,72-7,83	Cm ,	411)
MS CFD)'-	m/e 563 CM* 100)

G. t2S-<2Rx,2 Sx,3 S*)]-l-[2 -Hydroxy-3 amino-4 -Cnaft-2-ylthio)buty 1 ] pi peridin-2-N-<terč. - buty 1 )karboxamid

Připravuje se roztok, obsahující 1,05 g <0,18 mmol) [2S<2Rx,2 Rx,3 S*)]-l-[2 -hydroxy-3 - <N-benzyloxykarbony1)amino-4 (naf t-2-y 1 thio) buty 1 ] piperidin-2N-Cterč . -but.y 1 )karboxami du mezi produktu podle přípravy 4F, v 10 ml 30¾ bromovodíkové kyseliny v kyselině octové. Získaná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně jedné hodiny a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku. Reakční směs se třikrát azeotropicky destiluje s toluenem a zbytek se rozpustí v methanolu, obsahujícím 4,5 ml vždy diethy laminu a hydroxidu amonného a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí radiální chromatograf i í <1 mm destička, za použití 3 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím 1 % kyseliny octové jakožto elučního činidla), čímž se získá 64 mg bílé pěny ve výtěžku 80 % teorie.

¹H NMR (CDC13): 6 1,29 <s. 9H), 1,52-1,73 <m, 6H). 1,84 <m, 1H),

2,31-2,43 Cm, 2H), 2,75-3,04 <m, 5H), 3,17

Cm, 1H). 3,41 Cm, 1H), 3.71 Cm, 1H), 6,22 . Cbr.s, 1H) 7.47 Cm, 3H), 7,73-7,82 Cm, 4H)

MS CFD): m/e 430 CM* 100)

- (,’.Ι Příprav,! '«

Λ . 23-Ν < Benzy 1oxykarbony 1 ) -2-pyrro lidi nkarboxy 1 át.. pent,.ií 1 mu fp ny 1 1 ’s ke r

Do studeného Cíl 0) rozteku 31.) g <9,12 mol) 23-N C Benzy 1 oxy karbonyl)-2- pyrrolidinkarboxylové kyseliny a 25,3 g <0,14 mel) ppntaf 1 uorf eno 1 u ve 450 ml tetráhydrof uranu se přidá najednou 2'/, 7 3 <0,14 mol) 1-<3-dímethylam inopropyl)-3-ethy!karbodiimidu <L’DC). načež se přidá 150 ml methy lench loridu. Získaná reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnost i a nechává su reagovat po dolní přibližně čtyř hodin. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, zkoncentruje se reakční směs za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se postupně vodou, uhličitanem draselným, IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se znova rozpustí v hexanu a promyje se uhličitanem draselným, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání 45,95 g žádaného produktu ve výtěžku 92 % teorie.

’H NMR CCDCI3): 5 1,95-2,15 <m. 2H), 2,20-2,35 <m, lil) , 2,352,50 Cm, 111), 3,50-3,75 Cm, 211), 4,65-4,75

Cm. 1H), 5,02-5,30 Cm, 2H), 7,20-7,45 Cm, 5H)

B. 23-NCBenzyloxykarbony1)- pyrrolidin-2-N-Cterč.-butyl) karboxam i d

Do studeného CO C) roztoku 45,90 g <0,11.1 mmol) 2S-NC benzyloxy karbony 1 ) -2-pyrrol idinkarboxy l át peritaf luorf eny lesteru, mezi produktu podle přípravy 5A, ve 100 ml bezvodého methylénchloridu se pomalu přidá 100 ml <0,952 mmol) terč --butylaminu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a nechává se reagovat po dobu přibližně jedné hodiny a pak se zředí 1000 ml methylénchloridu a pak se promyje postupně IN roztokem uhličitanu draselného, IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem uhličitanu draselného a solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje přes vložku za použití ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 37.74 g žádaného produktu, kterého používá ln·:: dals ího č i 5 Len í ¹ 11 NMR < I ;L)i : 1 ;i ) : 6 1),95-1,51( > i i 5,ó(; <. m. l il ? <m, 211).

41), 1 ,7(1-2.41!

-1.11.(-8.59 (m.

< , 65 ¹ br - s , O, 511 ) .

lil). 4 . 6.55 rj/í·.

5,5115-5.55 . 111).

7,29-7.5(1 (ni. 8,511)

2S-Pyr rol idin-2-N-( terč - -butyl ) karboxam i d

Rychle míchaná suspenze g (5.9 mmol) 25-N(benzyloxykarbony 1)pyrrolidin- 2-N- (herc.-buty1)karboxumidu, sloučeniny podle přípravy 5B, a 509 ing 1O% palladia na uhlí ve 200 ml absolutního ethanolu se zavede do prostředí hodinách se reakčn í směs zfiltruje přes se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 1,55 g žádaného mez i produktu ve výtěžku 100 % t.eorie, kterého se používá bez da1š í ho č i stění.

’H NMR CCDCls): 5 1,35 (s, 9H), 1,60-1,75 (m (ra, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H),

2,30-3,05 (m, 2H), 5.55-8,65 <m (br.s, 1H) vrjil í ku . Po přibli žně 48 celíte. Získaný filtrát

211)

1,76-1,90 1,53 (br.s, 1H) 1H), 7,45

D. 12S-(2R*,2 S*,3 Rx)]-l-[3 -NfBenzyloxykarbony1)amino-2 -hydroxy -4 -f eny1buty11pyrro1id i n-2N-(terč.-buty1)karboxam i d

Roztok, obsahující 122 mg (0,72 mmol) 25-pyrrolidin-2-N(terč.-buty1)karboxamidu, sloučeniny podle přípravy 5C a 200 mg <0,68 mmol) 1lS-<IR*,1 R*,)]-1- 1(1 -N- (benzyloxykarbony1)amino2 -f eny 1 ) ethy 11 oxirariu v 10 ml methanolu se míchá přes noc. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě zkoncentruje se reakční směs za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (za použití gradientu 2 až 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 232,2 mg čiré amorfní pevné látky ve výtěžku 55 % teorie.

1<z1d -56,97 (0=0,27, methanol) ¹H NMR (ODCI3): 6 1,33 (s, 9H), 1,55-1.95 <m >.m

1H), 2,40-2,55 (m, LH)

4H), 2,05-2.25

2,65-2.75 (m. 2H)

2.80-3,00 (m, 3H),

3,15-3.30 <m, 1H).

/1

		2,75 (m.	lil).	5 -8.05 i m . 1 H ) , 4,06	( bl . d ,
		J = l. 1 liz.	111.) .	5.110 < . 211 ) . ;	m . lil).
		7 , 15-7,411	(Jíl. lilii)
IR	(ť!li :i > j :	y/Oll-dll.IO (br.	). 3484.	8(131. 207(.. 1720. 1664	, 1 (-04 ,
		1512. 1455. 18	04. 18(.7.	1043. 1233. 115(-. 1111	7. 1663
		11128, 911 cm	1
MS	( Fí)) : m /e	463 (Μ* 180)
F.	[ 25- (2R’x .	2 8*. 3 Rx)1-1-1	8 -am1 ne-	2 -hvdioxy-4 -(envlbut’	/ ί h >y 1 -
ΓΠ 1	i d i n-2-N-	t.erc . - bu ty 1 karbnxam i d
	Ξ	l2S-(2Rx,2 's*,3	Rx)J-1-Γ	3 -ΓΚ benzyioxykar bony i	) am i no-

-hydroxy-4 -< f ony l buty 1J pyrro 1 i,J j n-2N-( terč - -buLy 1 )karboxam i du , sloučeniny podle přípravy 5D, (222 un, 0.47 mmol) se odstraňuje chránící skupina způsobem podrobně popsaným v přípravě 58 za použití 67 mg 11..1¾ palladia na ulil i a plynného vodíku (za tlaku 0,1 MPa.) v 15 ml ethanolu. Žádaný meziprodukt se čistí sloupcovou chromatografi i (za použití 10 ¾ isopropanolu v methylenchloridu.

obsahujícím 0,75 ¾ hydroxidu amonného jakožto elučního činidla), čímž se získá 80 mg bílé pevné látky ve výtěžku 51 % teorie.

TalD -55,26 (c=0,23, methanol) ^]H NMR (CDCI3): δ 0,80-3,70 Cm, 25H), 6,90-7,40 <m. 6H)

IR (OHCI3): 3692, 3600-3200 (br.), 2975. 1657, 1603, 1522, 1497,

1479, 1455, 1393, 1366, 1232, 1198, 1137, 1049,

882 cm^-1

MS (FD): m/e 334 (M* 100)

Příprava 6

A. 2S-N<t,erc - -Butoxy karbony 1 )p i per i d i n-2-karbnxy 1 ová ky Roztok 1,64 o uhličitanu sodného v 15 ml vody se

1 na přidá do studeného (0 lové kyseliny směsi přidá reakční směs zkoncent.ru ie hodnotu pH 2

C) roztoku 2,0 g (15,5 mol) 2S-piperidin-2-karboxyv 50 ml dioxanu. Po přibližně 10 minutách se do

8.,7 g (17,0 mol) «1 i - terč .-buty l ij i kar bonátu . Získaná se nechává reagovat po dobu přibližně šesti hodin, se na čtvrtinu původního objemu a pak se okyselí na použitím IM roztoku bydrooensíránu sodného a ethylacetátu. Vytvořené vrst.vy nasyceným .η »1 ankí ivyra ruz ie se * odpaří se x.i sní I bílé kry..t.,i! ick.'- i>< vne •;i.* i ii li lě i í a i k i .-iíi . vysuší • 111 1111 . I < i k 11

1.0 k vi výt ěžku 7’ i n nari i c k.í v i «* se síranem :: < >« 111 v i:i suchu, čím.·': s·*

V. 1 pí ( )ΓΙ’/ 11 · í i I t.ruk. í '. í , t · ť

f.rjn -55.26 ¹ !’ NMR CCDCly

C i =l I met-liam 1

- $ 1,20-1,80 Cm

15H), 2.15-2,30 Cm

3,96-4,1(1 Cm, 2Í1),

III), 2,854.70-5.00 m . tli)

[R (13121,:)-	3700-1800 Cbr.), 30:	25 ,	3018 .	3011, 2980,	2’»47 .
	1716, 1685, 1449. 1'	394.	1868 ,	1280, 1252,	1162
	1129 cm i
MS (FD)·' m/e	229 <17 100)
Analysa pro	C? y H 3 -7 N3 0-4:
vypoč heno	O 57,63 H 3,35	N	6,11
nalezeno	C 57,90 II 8.35	N	6,19

147 .

B. 2S-NC herc. -Bu Loxy karbony 1 )piperidin-2-karboxylát. pent.af1uorf eny1ester

Bo studeného <0 C) roztoku 2.53 g <11,03 raní) 2S-NCherc.-butoxykarbony1)piperidin-2-karboxylové kyseliny, sloučeniny podle přípravy 6A, a 2,34 g <12,7 mol) penhaf1uorbenzoové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,42 g <12,7 mol) l-C3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu CEDC). Získaná reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a nechává se reagovat po dobu přibližně dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se postupné uhličitanem draselným a solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání 3.35 g čirého oleje, který ztuhne stáním ve výtěžku 80 % teorie.

¹H NMR CCDC1₃): 6 1,20-1.90 Cm. 15H) . 2,30-2.40 Cra. lil), 2,903,15 Cm, 1H), 3.90-4.15 Cm. 1H), 5,05-5,35

Cm, 1H)

2S-N < terč . - Butoxy ka 1 -bony 1 ) p i per i d i π-2-Ν- terč - - bu ty 1 karhi «am i il

Bo studeného CO C) roztoku 3,80 g (9.60 inol) 22-N C terč . 1 ι,ιΐ oxykar 1;.ι my 1 ) ι· ί ι>«· i j <j i η - 2- kari.i ixy 1Ι,η . ( „- η | / | _Η, _Μ feny lopt , a 11 ,ΊΧ ί - i ι i ny i >i ii 111 ‘ píí!¹1 l.l:. v c· j :i l ni 11 o t. hy 11 ·η i η 1 or i d n :. j-· | >i , i u pi i da z..i.I j>i 1 t. 24.1.) í.iiíii .ι 1 .) herc.-butyIami nu. Reakční sní·?:·, nechává ru.ťiov.it. pod dobu přibližně íl.yi lnuli n i zkoncentruie y.ťi získání zbytku, rentu zbytek í-c rozpustí v methy 1 eiu di 1 nr idu pruiavie se postupně IM roztokem uhlíř i lanu draselného a solank vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a čist. i se sloupce chromatografií Cz.i použití aratlienlu 10 až 20 t lít.hy laeet. v hexanu jakožto elučního činidla), čímž Sf? .získá 2.52 j b pevné látky ve výtěžku 92 % teorie.

lezlo -41,47 <c=0,506. methanol )

¹H NMR <0DCl3>^: δ 1,10-1,70 Cm, 1511), 2,20-2,35 Cm, IH), 2,

2,32 Cm, 111), 3,90-4.10 Cm, IH),

111)

4.02 Cbr

IR CCHOls): 3000-3300 Cbr.),	2973, :	'945, 2369,	1677.	1512,	145'
1413, 1394, 130?	, 1317,	1230, 1255,	, 1162,	1144,	li:
1073, 1042, 303	cm *J
MS CFD): m/e 234 CM* 100)
Analysa pro C15H28N2O3 :
vypočteno: C 03,35 H 9,	92 N	9,35
nalezeno : 0 63,10 H 9,	66 N	9,92

D. 2S-Piperídi n-2-N-terč Roztok, obsahu j í cí

-buty1karboxam i < 1

1,0 g <3,5 mol) 2S-NC t.erc . - butoxykarbr nyl)piperidin-2-N-tere.-buty1karboxamidu, meziproduktu podle pi pravý 6C, a 3,5 ml kyseliny triíluoroctové ve 25 ml methylenchl riilu, se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně dvou 1 din. Reakční směs se xkuncentruje a jednou se azeotropicky dest. luje s toluenem. Získaná reakční směs se rozdělí a organi< vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se za sníženého tlí·, a odpaří se· k suchu za sníženého tlaku, čímž sp získá 041 mg ž daného produktu ve výtěžku 99 % teorie.

«i ! t> -22.45 < c=O ^ΊΗ NMR <ΟΡΟΙ;): δ

95. met.hano 1 ) 1,20-1,50 Cm. 1211).

IH) . 75-1, í.·:

2.60-2,72 Cm. IH).

1.51-1.02 Cm, til), 1. Cm. IH), 1.90-2.OO Cm, 1

2.93-3.10 Cm. 2H), (br.s. 1H)

IR ( ι ΉΟ 1 ; )· 33(.3:. 811112. 2940. 286H. 1788. 16611. 1522, 148H, 1455.

1898. 13(.7, 1324, 1295. 1280. 1189, 111Ο. 852

MS (FD;- m/e 184 (ΐΐ* 100;

E. t2S-C2R*,2 S* , 3 R*)l-N-Í8 - N-Benzy loxykarbony 1 )an i no-2 -liy»iioxy-4 -f enyl 1 but.y tpiper idi n-ZN-Lerc . -bufy lkarboxamid (1.06 mmol.; 25 - ρ ί pe řídi n - 2 - H podle přípravy GD, a 300 me

Roztok, obsáhni ící 195 i:w lete.-buty1karboxamidu. s1oučeu i ny (1,01 mmoL; riS-(lK«,l R*,)1-1-1(1 N-Cbenzy1oxykarbony 1;amino-2 feny1lethy1 !oxi ránu v 10 ml isopropanolu se míchá pri teplotě 55 0 po dobu přibližně 48 hodin. Když ie reakce v podstat./· ukončena podle chromatograf ie v tenké vrstvě, 2knncei1l.ru i<’ s<- reakční snes xa sníženého tlaku za získáni zbytku. Tento zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (za použiti gradientu 1 až 5 % isopropaimlu v methylenchloridu jakožto elučního činidla;, čímž se získá 395 mg produktu ve výtěžku 81 % teorie, b[ <x] d -55,64 ( c=0.22 . me t.hano 1 ) ¹H NMR <CDCl3>: 6 1,32 (s, 9H), 1.45-1,90 (m, GH),

Cm, 2H),

0-3,20 Cm. 511),

2.25-2,50 3,30-8,40 Cm.

1H) ,

3.75-4.05 (m. 2H),

4,95-5.1O Cm.

!H)

6,15 (br.s. 1H), IR (CHCI?)·· 3700-3100 Cbr.). 3623.

1456, 1313, 1047. 878

MS CFD): m/e 482 (M* 100)

7,18-7,40 Cm. 10H)

3021, 297 6, 1668, 1603, 1511 cm

F. [2S-(2Rx,2 S*,3 Rx)l-N-[3 -Amino-2 -hydroxy-4 -feny1buty1]pipe ridin-2-N-terc.-butylkarboxamid

Z 12S-<2Rx,2 S*,3 R*)l-N-[3 -(N-benzy1oxykarbony 1 lamino-2 -hydroxy-4 -feny 1 ! bu ty 1 p i per i d i r; - 2N - terč . -buty 1 karboxam i du , s l o učen i ny podle přípravy 6E, <371 mg, 0,77 mmol) se odstraňuje chránící skupina způsobem podrobně popsaným v přípravě 50 za použití 11Ο mg 10¾ palladia na uhlí a plynného vodíku ve 20 ml ethanolu, čímž se získá 260 mg bílé pěny ve výtěžku 97 ¾ teorie.

falu -64.92 (c-0,39. methano1) *H NMR (CDCli): 6 1,35 Cs, 9H), 1.45-1.90 Cm, 6H), 2,25-2.35

1.45-1.90 Cm, 6H),

υ 600 ml tetrahydrofuranu a 1OO ml d i methy 1 formami' 65,9 o (0.407 mol) kar bony i d i i m i dazo i u . Získaná n··.·, n ec ha v a reagovat se reakční směs terč.-buty1ami nu. bližně 30 minut, rozpustí v 500 ml získaní <«8,3 g lule pevné látky ve vyt. Ml NMR (CDClj)'- <5 1.51 (s, 9H), 7,73

8,72 ím. 1H). 9,38 při tep lote 50 1' až do ustání vyviní ochladí a pomalu se přidá 73,5 g Reakční směs se nechává reagovat p< zkoncentruje se za sníženého tlaki methylenchloridu a pak se promyje i dou, kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH 2), nasycer hydrogenuhli či tanu sodného, vodou. 1M roztokem hydro ného a solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncer ěžku 95 % teorie (br. s, 111), 3, (s, 1H) · ( + /- )-Piperazin-2-N-( her <·. - buty i ) kar boxam i d

Směs 63,5 g (3,332 mol) sloučeniny py i.-azin-2-N-(te karboxamidu, sloučeniny podle přípravy 7A, a 70 g (0,. xidu platiny ve 136 ml ethanolu se zahříváním udržuje o

411 6 přes noc v prostředí vodíku (Za tlaku 6,9 kPa.

surový produkt, se z£ i lt.ru je a filtrát se zkoncentruje 65 g bílé pevné látky ve výtěžku 95 % teorie.

MS (FD): m/e 185 <M 1OO) d . ( + /- ) - Py r i «1-3 -y lmethy 1 1 p i poraz i n - 2-N - ( terč . - buty 1

Do roztoku 5,0 g (0,027 mol (*/-1-pi poraz iπ-2-Ν

tyl) ka r ! ·> rx.	(iii i	du. S ! - 11 ič i · 11	! ny	p. -d le př i pravý	7b, ve 1f.ll	m 1	směs i 1
- 1 ,11 · l .’ 1.1 111 1	1 Ir	i l η a vi nly	SC	přidá 10,65 n	<0.175 i.)i · l )	ul 11	i < · i ianu
ill a: ' ι · 1 η ι Ί i, .<.	•v /_	ískaná -siru'	S :.	o ι π i.enzi vně >i í	i · há p«i . b ·t i i	i u	1 t i. i V . s fi í
4 47 ( ·;·	! 1 * .*	7 í li li: 7-C	lilo	í.mel hy ! py r idi nhy	dl uch l tu . In	, 1	pak se
IICI jj. l >< Jl	' v.λ	1 přes 11’’»-.	'2 i	skan,í i eakčni s	měs se ;-d.!.n,	. i 1 1 t.	t u je za
s n i ž- - něho	M	aku, suspe	min	ie se v ;.-i .ze	iktl 20 i:	sepr	opam 11 u
C ΐ l : - i f I U i..U	ΊΊ U	, i pr i iiv i i ’	s 1 ·	prot,upne vodou	a solankou	- vy	SUSÍ se
Sílali-·'!·) Se.	Irr/	m. zí i 11 iii i	e s	i? -i zkonc-: 111. r u i c	se za zisk,	á n i	z by 1 t .u .
ut<. Zbyl.,-	t. ' r.	se cis!) ! i	ί, -s	kevoll c! 11.-.·-na t.cíJ ar i i Cza i ·'	m;·’. i	1. í 7 '2

methanolu v methylenchloridu obsahu i íc ím % hydroxidu amonného

Ž1 u í.ého iakožto elučního činidla;), čímž se získá 1,34 π čirého oleje ve výtěžku 10 % teorie.

Ml NMR CCDCI3)-- 6 1,10 (s, 9H), 1,09-2,01 Cm, 2H), 2,35

2,57-2.74 Cm, 4H), 3,09 Cm, 1H), 3

Cm, lil), 27 Cs,

IR

MS

211). 6.71 Cbr.s, llí). 7,03 Cm, 1H). 7,44

Cm , 1H ) , 0,26 Cm , 211)

CKBr): 3691, 3611. 3366, 2974, 1666, 1602, 1521, 1479, 1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047, 089 cm“¹

CFD): m/e 276 CM- 100)

D. Í2S-C2R*,2 Sx,3 Rx)l-l-[2 -Hydroxy-3 -(N-benzyloxykarbony 1 )arairio-4 -fenylbuty1] -4-<pyrid-3-ylmethy1 )r>i perazin-2N-< herc . -buly 1)ka rboxami d

Roztok, obsahující 0,377 g <1,27 mmol) [1'3-<1R*,1 R* , ΜΙ - [ ( 1 -N-C benzy1oxykarbony 1)am i no-2 -f eny1)ethy11ox i ránu a 0.350 g Cl,27 mmol) <+/-)-pyrid-3 ylmethy1)piperazin-2-N-Cterc.-buty1)karboxamidu. sloučeniny podle přípravy 70. ve 12 ml isopropanolu se nechává reagoval, při teplotě 45 0 po dobu přibližně 40 hodin. Reakční směs se ochladí a zkoncentruie se za sníženého tlaku. čímž se získá surový produkt. Tento surový produkt se čistí radiální chromatografií C6 mm destička, za použití gradientu 5 až 10 % isupropanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 120 m<( isomeru A a 60 mu isomeru 0 v celkovém výtěžku 26 teorie.

Isomer ňMl NMR CP.DCli ) : 6 1,83 Cs, 911). 2,26-2.09 Cm, 13H). .:,29 Cm. 1H)

IR (KB; >

3,45 i; i),

• · i	211), :	'· , 79-3 .	95 Cm. 311),	4 .
4 .	97 Cbr	. s. 211)	5.20 Cm	. 11!) .
C m ,	f .11 ) .	7.5/	m. 111), 7.:	12 Cla
C m,	211)
2'J7H .	2329 ,	1714.	1661 , lál Μ-	15 7Ό
1893 ,	1365 ,	1231 ,	Ι 149. 1029.	9119

MS (['[))-- m/e 573 («’ KUJ)

K- 12S-C2Rx,2 Sx , 3 Rx )1-1-12 -Hydroxy-3 -amino-4 -feny1Ibutyi-4Cpyrid-3-ylmethy1)p iporaz in-2N-Cterč.-butyl )karboxamid

Roztok, obsahující 0,062 g (0,11 mmol) sloučeniny podle přípravy 71) Cisomer A) se míchá po dobu přibližné 90 minut v 1,5 ml roztoku 30¾ kyseliny bromovodíkové v kyselině octové. Získaná reakční směs se zkoncentruje, třikrát se azeotropicky destiluje s toluenem a zbytek se rozpustí v methanolu, obsahujícím 1 ml vždy diethy laminu a hydroxidu amonného a zkoncent.ru je se za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se čistí radiální chromatografií C2 mm destička, za použití gradientu 15 až 25 t methanolu v methy lench lor i du. obsahujícím 1 °o kyseliny octové jakožto elučního činidla), čímž se získá 13 mg bílé pevné látky ve výtěžku 28 teorie.

¹H NMR ÍCDCli): S 1,33 Cs, 9H), 2,36-3,21 Cm, 15H), 3.47 Cd, 2H), 3,75 Cm, 1H), 7,19- 7,311 Cm, 6H), 7,57 Cm,

2H), 8,52 Cm, 2H)

MS (FD)-- m/e 440 CM* 100)

Příprava 8

A. 12S-C2R«,2 Sx,3 Sx)]-l-[3 -N-CBenzy1oxykar bony 1)amino-2 -hydroxy-4 -fenylthiobuty11-4-Cpvrid-3”-ylmethy1>piperazin-2N-Cterc.bu tyl)karboxam i d (i somer B)

Roztok, obsahující 596 mg Cl,81 mmoli [1S-C1Rx,1 Sx,)J-l[Cl -N-<benzy1oxykarbony 1)amino-2 -fenylthio)ethy1Joxiránu a 500 mg Cl.81 mmol) (-»-/-)-pyr id-3 ylmethy1)piperuzin-2-N-Cterč.-bufyl )kaiboxamidu, sloučeniny podle přípravy 70, v 15 ml isopropanolu se zahříváním udržuje na teplotě 43 (.,' po dobu přibližně 48 hoTin. ίΊ’ϋιΤι tfiiki.-f- se minii turtiie chronat.oqraf i í v l.enké vrstvi? < z.i 1'iiij'žif i !li % isnpinpaunlu v met hy leiích lor i du , obsahujícím 1 'ó iiyi 1 l i ix i du anui mého. isomer Λ Kt = 0.7. isunei' B Rt = LI,6). Když ir· reakce v podstatě ukončena. zkonceritruie se reakční snes za sníženého t laku, čímž se zisk;! surový produkt. Tento surový proistí radiální chronatuuraíi i CC· no Jest. íčka, za použit 3 1 5 % i soi ί. i 'pcino 1 u v met. hv l erich 1 or i du .:1:)0)1)11.-1:0 ínkOŽti) eluČníllO Činidla),

Λ v,- vvt ěžku 18 % teorii? ve foiné dukt se ur idientu 'i až 1 % hydroxidu 71 'i i a a i --1:1-0.1 zbarvené pěny a l.> í ’ ·.- pěny

C 1 lil z ehce bs ahu i i i: i π se zisk.)

I f i s i ·., v < 119 nu i senem ti ve výtěžku 11 teorie ve i rume

Isr-neT·

Ml NMR CCDClgM i> 1.31 Cs. 9H). 2,25-2,62 <ri, 7H), ”<?-2.95

Cm, 211),	2,91	!-3,08 Cm.	1H), 3,10-3.25	Cm,	211) .
3.40-3,55	Cm .	2H>. 3,71	>2.85 Cm, 1H),		3,90-
4.00 Cm. 1	II) ,	5.05 Cs ,	2H). 7,01 Clu	. -s .	1H) ,
7.10-7,40	C lil .	11H) .	7,62 Cd. J=7.8	Hz.	1 H ) .

vy počteno · nalezeno :

8.49 C s , 2Í1)

MS (FD): m/e 606 CM* 100) Analysa pro C33II-43N5O4S^:

C 65.42 H 7,15 1: 65.38 H 7.27

11,56 11,36

Isomer B'Ή NMR CCDCI3): δ 1,33 Cs, 9H), 2.25-2,85 Cm, 3H), 3,20-3,32

Cm, 3H), 3,47 Cs, 2H) , 3.78-3,95 Cm, 2H),

5,06 Cs, 2H), 5,30-5,38 Cm, 1H), 7.10-7,42

Cm, 12H). 7,55-7.85 Cm. 2H) , 8,50-8.60 Cm, 211)

MS CEO): m/e 606 CM). 497 C.100)

HR P.S CFAB) pro Oss Haa N5O.4S vy ρ·ι ič Leno 606,3114 uleženo ^: 606.3141

B. (2S-C2RX.2 S* . 3 S*>1-1-12 -Hydroxy-3 -amino-4 -f eny I tli i obuty 11-4-Cpyr id-8“-ylmethy1)piperazi n-2N-terč.-buty1karboxamid

Roztok, obsahu iící 110 mu CO.18 mmol) isomeru B podle přípravy 8 A v 5 mí roztoku 30% kyseliny bromnvodikové v k ·.. · o ! i no oc t,ovo i míchu při I fpli'4.1? m i s1 nos t i po · 1«. i . 11 j ř i i >! i ži;č i < < 11 :i hodiny. 7. i skaná reakční sríěs se zkonccntniji? za snizc-iiciio í lati· za z ika ní zbytku. 1 on f o zbyt.· · t o r< ι;:ρι i 1, i ve A η I ί iy ·. 11 o·.--: · , i > i . · Mormono. c.iskany roztok so c.>xtr atiu je čtyřikrát s 19 ml poái ly s ož roztoku isupiopanolu v chloroíoran. Spďiené · irman i cb · vrstvy :.·<· vyruší síranem rodným, zfiltruií se a skončen t. r u j i se za sníženého t laku za získání zbytku. Tento zbytek s·? čistí rediální chromá to<rraf i í C2 mm destička, za použití oj ad i entu 111 už dli % í:i« · t li.a-nolu v methylénchloridu, obsahuiíciw 1 % hydroxidu .-«monného j.·kozto i?lučního činidla), cimz so získá 65 mg lehce žluté pěny ve výtěžku 72 % teorie.

¹ H NMR (CDCla): 6 1,25 Cs, 9H), 2.25-2,78 Cm, 711). 32HJ-3.32

Cm, 411), 3,47 Cs, 2H) , 3,60-3,75 Cm, lil),

4,18-4,35 Cm, 1H). 6,90-7,65 Cm, 9H), 8,408,60 Cm, 2H)

MS CFD): m/e 473 CM*, 100)

Př í k1ad 1 £ 2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 Sx.4a Sx.8a Sx)]-N-C terč.- Bufy 1)-2 -12-hydroxy-3-Cnaf t-2-y lthiomethy 1 ) -4-aza-5,8-diexo-6-N< terč . -but.oxykarbiny 1) amino-8-benzy loxy 1 okt.y 1 dekahydro i soch i no 1 in-3 -karboxamid (2R-C2R*., 3Rx , 6Rx ,3 *S*,4a Sx ,8a S*)] -N-C terč. -Butyl )-2 2hydroxy-3- Cnaft-2-y1thiomethy1)-4-aza-5,8-dioxo-6NCterč.-butoxykarbonyl )am i no-8- benzyloxy]okty1dekahydroisochino 1 in-3 - karboxamid se připravuje přidáním dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) do studeného CO 0) roztoku, obsahujícího [2R- C2Rx,3Rx,3 Sx,4a 2,χ8a Sx)1 - NCterc.-butyl)-2 - £2-hydroxy-3-amino-4-Cnaft-2-y11hio)]bufy 1dekahydroisochinolin-3 -karboxamid, meziprodukt podle přípravy 10, hydroxy benzotr i azol hydrát CtIOBT.Hp.O) a C2R)-2-N< t.erc .butoxykarbonyl)amino-4-oxo-4-benzyloxybutanoovou kysel inu v systému tetráhydrof uran/di met.hy lforam id v prostředí dusíku. Reakční směs si? nechá pomalu ohřát na teplotu místností a nechává .·;<· reagovat, po dobu 1 až 7.A hodil), žádaná sloučenina so ..izoluji.· o sobe známými způsoby a dále so popřípadě čistí bleskovou i.jipjwat.i.»jr.jí i í | 2R- <2R’^: . 3K ·: , ěRx . 3 b>« . 4a 3 hvdro-8-( naf t. - 2-y 1thi ome t. hy l ) - 4 - a za -*.<. 8 -< 1 i οχι :»-(>- am i ιιο-ϋ -1 .·< ?nz.y 1 oxy I ukty 1 dekahytlro i such i nul i n-3 -kar boxam id

I 2K- ' 2R* . 3R* , 6R-< ,3 'S*. 4a S«, !U 3* ) J -N- ( ter o . -Buty l ) - 2 -1 2-hydroxy- 3-<na£ t-2-y1 thiomethy! 4-axa-ň.8-dioxo-6-amino-8-benzy1uxy ! uki v ! dekahydr o isui h i nu 1 i n-3 -karboxamid s»; ι·γ i právuie přiiláiiín kyseliny trif luoroctové do st. uderiého <U ib> roztoku Γ2Κ-<2Κ* , 3k’x6R* , 3 b* , 4a 's* , 8a 3* ) J -N- i ter č . - buty l )-2'. - i 2-hy<lroxy-3- ( naf t-2y1thiomethy1)- 4-aza-5,8- dloxo-ó-N(terč.-butoxykarbony1)amino-8benzy1oxyI okty 1dekahydroi soch i no 1in-3 -karboxamidu, s1oučeni ny podie příkladu 1 a triethylsi 1nau v methylenchlořidu. Získaná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně 30 minut při teplotě O C. reakční směs se ohřeje na teplotu místnoti a nechává se reagovat až v podstatě do ukončení podle sledování chromatograf i í v tenké vrstvě. Roztok se zkoncent.ruje za sníženého tlaku za získání surového produktu, kterého se používá bez dalšího či štění.

2R-<2Rx . 3Rx , 6R* , 3 ϊν -4a '*3x . 8a 3* ) 1 -M- <t er c . -Rúty 1 ) -2 -12-hydroxy- 8-(naf t-2-yIthiomethy1 )- 4-aza-b ,8-d ioxo-6-amino-8-berizy loxy J okty ldekahydroisochinol i n-3 -karboxamid se také muže připravovat přidáním kysel iny t.rif l uoroctové do studeného <IJ O roztoku f 2R-<2Rx , 3Rx , 6Rx , 3 ’S'*,4a b « - 8a b* ) 1 -N-f t-erc .-buty 1 )-2 - [2-hydroxy-3- (. naf t-2-y Ithiomethy 1 >-4-aza-5.8- dioxo-6-N (ferc - -butoxykarbony 1)am ino-8-benzyloxy1 oktyldekahydro i soch i no 1in-3 -karboxam idu, sloučeniny podle příkladu 1 v methylenchlořidu. Získaná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně O až 40 minut při teplotě O C, a pak při teplotě místnoti až v podstatě do ukončen i reakce podle sledování chromatografií v tenké vrstvě. Zádan\ produkt se pak izoluje o sobě známými způsoby a popřípadě se dále č i st í bles kovou chromátooraf i íPří klatí 3

12R-C2Rx ,3Rx . 6Rx ,3 3x ,4a S* ,3a 3« )Ί -N-<t.erc . -Butyl 1-2 -(2-hydroxy-3- < naf t-2-y 1 th iomet.hy 1 ) -4-aza-5 . 3-d iuxn-h-N< ethunuy I ) um i no-3 In ·η;?/ liixy I i <k by 1 dokahvd i ί < i m ί I i i í ι, > 1 ι n-3 - k. i i in i «1 i 2 R - ¹ 2 R . 3 R * . o K * .3 1 ·. ··' . 4 a G *' · 3 a G* ) I - N - t ei τ:. -1 ί11 ty ί > -;Ί - í hydroxy-G-<n.jf t -2-yl 1 liiuHtdbyl ) -4-azu-5,3-d i, ·,χ, .-o- N < ethuno’/ 1 Xiíjí no-3-benzy 1 oxy i < 'k ty ί deka hydro i a « h i n. > i iri-3 -kar b. ixam i d se př i pra vuje přidání n a< 'etanhydr nlu do i rzi .i 4: u ! GE-< 2Γ·.'χ . 3[t< , 6Ι·.'χ . 3 G *4a Gx . 3a Gx ) I-N-l terč. - but.yl)-2 - I. 2-hydroxy-3-< naf t-2-y 11.h i omet. hy 1)-4- aza - ‘’ - d i o>: t j - 6 - <ιπ i no - 3 ~ !.·· nizy 1« ixy ] okty 1 < Seka hydro i s oc h i no lin-3 -karboxan i du . sloučeniny podle přikladu . a nás I < -dnýri přidáním pyridinu. Když je reakce v podstato ukončena potilo chromahografie v tenké vrstvě, promyje se reakční směs za studená (O C) roztokem IN kyseliny ch 1 c. rov od í kove. Žádoucí sloučenina se pak muže izolovat z organické vrstvy a popřípadě se může čistit b1 eskovou chromá tograf i í.

[ 2R-(2Rx.3Rx,6Rx.3 's*,4a Gx.fia5*)]-N-( terč.-Butyl)-2 -[2hydroxy-3-<naft-2-yi thiomethy1)-4-aza-5,3-dioxo-ó-N<ethanoy1 )anino-3- benzy1oxy]okty 1dekahydroisoch i no 1 in-3 - karboxamid se také může připravovat 'přidáním acety1ch1oridu do roztoku obsahujícího 1 2R- < 2R* , 3Rx , 6Rx . 3 G* , 4a Sx , 3a f.x 1 -N - 11 erc . - but y i ) -2 - [ 2-hydroxy-3- < naf t-2-y 1» h i omethy 1 ) -4-aza-5,3-di oxo- 6-am i no-B-benzy 1 oxy .1 oktyldekahydroisochino 1 i n-3. -karboxamid, sloučeninu podle pří kladu 2, a triethylamin v methylenchloridu v prostředí dusíku. Když ie reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě vlije se reakční směs do studeného CO O roztoku IN kyseliny chlorovodíkové. Žádoucí sloučenino se pak může izolovat z organické vrstvy a popřípadě se muže čistit bleskovou chromatografií

Příklad 4 ( 2R-<2Rx . 3Rx , 6Κχ , 3 S* , 4a G*,Ba G* ) 1-N-C terč .-But.y l )-2 - Γ 2-hy<Jroxy-3- < naf t-2-y 1 thiomethy 1 ) -4-azn-5-oxo-6-NC'etharioy 1 )am i no-7-karboxy] tiept.y ldekahydroisochino l in-3 -karboxamid l 2R-C2R* . 3IČ* ,6R* , 3 Gx,4a Sx , 3a G* ) 1 - N-< t erč .-Brity 1 )-2 -12hy droxy - 3 - C naft -2-y 1 tli i omethy 1 ) -4 -aza -G-exo-6-N tethanoy 1 )am i no-7 kar boxy 1 hept.y 1 dekahydroi soch i no 1 in-3 -karboxamid se může připravovat smícháním 12R-C2R*,3R*,6Rx,3 G*,4a G*,Ba G*)I-N-(terč.-but y 1 .)-2 - l X-hydruxy-3-Cna£t-2-ylthiometbyI)- 4-aza-3 n- , i 11 ·;<«·« — »'·-N• i · ! '‘.lili <\·· ! '< i·! i i n.· -8 - i..··' n;'/ i t >:<·,' ! · 4:1 y 1 df· d.. ι! i y« i r « i.. <»«· J» ino I i 11 - 3 --!·..>! m , d π .:··!!·.'·.-ti i ny i < < i!» ; f ! k ' · i· i u 3 . i-i i ·. < v· ! i·'·. >ii·.··::« .η h ·η ιινm v me I b. i i ii 11 ii v i ! ] ! Tilu i 'V-V i·· i ! i . o : . i ; , t · l · 1 > i. · i. . ‘ ·. · k 11 . i i v:··.. > ‘ ·. · i ¹1 . f. d: !t‘ fťdkl'1' -7 pfltiíluh.¹ II kol )<’! · i! U ρι >d 1 e chtOlflíd.f 1« f [' · f i e V 1i.'Ilkl' '·?)'-* v»·. z i i 11. i '.lie se ri?<-»kční snos a žádánu s ! < .učí n i nu se puk ní i z·.·, i ;;a > 1 ovát. z filtrátu ; ··. q ď i i o, le .'<·· nuže či.d. 1 . l.uipi.-ovou chrómu·

I < ·. íidi i í

Příklad 3 f 2R- < 2R« . 8Rx , C'R^X , 3 S* , 4a 3* , 15a 3* ) I -N- ' tax c . -Ulity 1 ) -2 - 1 2-hydroxy-3 - C nití !. - 2-y 1 th i omethy 1)-4,9-d i aza-5,8 -d i oxo-b-H C etlunoy I )ara i no-10-pyr i d-2-y11 decyldekahydroisoch inolin-3 -karboxamid [2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 S*,4a Sx.Oa 3*)j-N-Cterc.-Buty1)-2 1 2-hydroxy-3-C nal t-2-y 1 th i omethy l )-4,9-di aza-5,8-d ioxo-6>- NCethanoy 1 )am i. no - lij-pyr i d-2-y 11 decy 1 dekahydroi soch i no 1 i n-3 - karboxam i <1 se mrtže připravuje přidáním dicyklohexy1karbodiimidu CDPC) du studeného C<J C) roztoku [2R-C2R*,3Rx,6R*,3 3*,4a S*,8a S*)]-NCterc.-butyl)-2 -12-hydroxy- 3-ínaft-2-yIthiomethy1)-4-aza-5-oxo6-N(ethanoyl)amino- 7-karboxy1hepty1dekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle přikladu 4. 2-Caminomethy1)pyridi nu a hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBT.H2O) v terahydroíuranu a dimethylformamidu. Po pomalém zahřátí reakční směsi na teplotu místnosti a nás lednem reagováním po dobu 1 až 24 hodin se reakční směs zředí 15 % isopropanolu v chloroformu. Žádaná sloučenina se pak může izolovat z organické vrstvy a pepří pádě se muže čistit, bleskovou chromatouraf i í.

Příklad ř· [ 2R-C 2Rx . 3R« , 6Rx , 3 3«. 4a S*,lia 3* ) 1-N-Ci.erc .-Buty 1 )-2 -(2-hydroxy-3-<naí t -2-y Ith i omethy 1 ) -4-azu-5.8-dioxo-6-’NCethanoy 1 )araino-9íkrhiiiul in-3-y 1 ) aminu, nunýldekahydro i soch i no 1 in-3 -karboxamid l2K-C2Rx , 3R'< ,GRx ,3 3<.4a Sx.Ca 3« ) 1-N-C t erc.-Buty l )-2 -12hydroxy -3-< naft-2-y11hi omethyl)-4-aza-5,8-d i oxo-6-NC ethanoy1)am i ^IJo '* Ν ¹ ι · h ; ; i< 11 i n -' ί-y I >am i π< · 1 nouy l dokuliyd r o i s< u.-h j no 1 i η-3 -karbiixa miii st- pi i pí .ivu n: v ρ··ί. f u I 3 zpíisi · 1 ·<.*π» pups.uiyn v přikladu 9 ::.i i > užití [ 2R-(2K* . · ;R *. . úpx . 3 '.3.4,, 3>.x.i 3 χ ) | ~N - ( t <-r ··.-j ,n ty 1 ./-2 -l;·:11 y druxy - n a 1 * -... - y I i i 11 ·' im e t. hy 1 > - 4 - ί r j9i -1 >>· o - f j - N ( o i Γι, u ioy 1 .>ui.i ί ιιοί i.i - py r i d - 2-y 1J decy l dekahy dro i c· ten i no l i u - 3 - ka r L«« >xam r du. sloučeniny podle přikladu 4. 3-am i nudí i m d i nu , hydr oxy! luiizot, r i axo i hydrá tu ¹ I MB 1 . f j·;;. ( p; ., 11 i i y k 11 Ίή.-χ·/ 1 ku r! iod i i m j <1 tj 1.Ί.Ίi .

Bi ik1ad 7 l2R-C2Rx,3Rx,GRx,3 S*,4a S*,8a S*)J-N-(terč.-Butyi)-2 -L2-hydroxy-3- (naft-2-y J tli i omethy 1 ) -4,9-d i aza-5 , B-d ioxo-ó-N (ethanoy 1 fin i no-1 t l-f eny 1J docy 1 deku hydro i soch i no 1 i ri-3 - kar boxam id [2R-C2R* , 3R.« , 6R* ,3 3* , 4a S-χ .Ba 's* >3 -H-(terc.-Butyl)-2'-f2liydroxy - 3- ( nať t-2-y 1 th i omet hv l ) -4,9-d i aza-5. B-d i oxo- 6- N ( etharioy 1 ) am i no- lll-í eny 1 1 decy 1 deka hydro i soch i no 1 j n-3< -karboxam i d se při právu je v podstat·? způsobem popsaným v přikladu 5 za použití i'2R<2Rx , 3R* , f»R* . 3 Sx. . -la Sx , Ba 3* ) 1 -M - ( ten; - -buty 1 ) -2 - [ 2-hydroxy- 3(naí t -2-y 1 thiomethyl )-4-aza-5-· jxo-6-N< ethanoy l ?am i no-lij-pyr id- 2y l J decy1dekahydroi soch i noli n-3 -karboxami du. s 1oučen i ny po< 11 o příkladu 4, benzylarainu, hydroxybenzotriazo 1 hydr átu . IIOBT. LlsO) a dicyklohexylkarbodiimidu (DCC).

Příklad 3 f2R-(2R*,3Rx.6Rx,3 S*,4a S*,Ba Sx)1~N-(Lerc.-Butyl)-2 -l2-hydroxy-3- ( nať t.-2-y i thi oraet-hy 1 ) -4 -aza-5 . B-d i «••xo-G-H r «1 i no thy 1 .sni nosu 1 tony 1 ) am i no-B-benzy 1 oxy ] ok ty 1 deka hydro i soch i no i i n -3 -karbnxuin i d

12R-C2R* . 3Rx,6Rx ,3 's* ,4a Sx .Ba 's* ) 1 -N-l terč . -Buty l )-2 '-tuhy dr oxy -3- ( naf t. -2 -y 1 t.h i omethy 1 ) -4 - aza -5 , B-d i oxo- 6-M ( d imethy i am i nosulfeny 1)am i no-2-benzy1oxy1 okty 1dekahydroi soch i no1 i n-3 -karboxamid se připravuje přidáním dimethylsulfamoylehloridu do roztoku 12R- <2K «· , 3E* . 6Rx - 3 S*.4a Sx.lki 3'· ) 1 -N-( lw .l«u ty 1 )-2 -12-hydroxy -3- >. nuí t,-2-yl thiomethyl ) -4-aza-5 , B-d i οχο-6-am i no-B-benzy loxy ] okty1dekahydroisochi no 1in-3 -karboxamIdu sloučeniny podle příkladu 2. a triethylaminu v methylenchloridu v prostředí dusíku. Když :4 jo reakee v podstato ukončena pod l o chí uiiidt.u' iraf i <' li-iike vi st v··, i >t 11 »· * r ¹ Su IXIKiUl 3110-. f. zbytku. u zbytek o·' i o.t i hroma to· i raí i i .

suchu za ;-:ι>ί.·Ίίΐ.Ίί flaku : 1:1 uže i ·( >i · i i i·. a 1' o i s t i t :

'..i Z I k.ili 1 ; 11 1111 > ι · 11 v ι > 11

Příklad 8

I2R-C2R*, Ml· • R.

,4a < i 1 -N- C tore . -Pufy i ) - [ 2-hydroxy -3-C naf t-2-y 11. h i ometl ly 1 ) - 4- .iza -5.8 - d i <jxo -ó - N < pro pa noy 1 .tawino8-benzy l oxy J ok ty 1 deka hydr«> i soch i no 1 i n -3 -kari »oxam i d [ 2R- <2Rx , 3R-< , f'R< -3 3>- . 4 a ,8a !>· ) J -N- C I ι-rc -Put y 1 ) - 2 -1 2 hydroxy-3 - < naf t-2 -y 1 th i ometby 1 ) -4 -aza -5 . 8 111 »xi..< - 6 -N» pr ofanoy I ) a n i no-8 -benzy 1 oxy i ok ty 1 dek. ihydr o i soch i no 1 i n -3 -karboxam i d se pí i právu’je v podstatě způsobeni popsaným v příkladu 3 za použití Γ2ΚC 2R« , 3Rx , 6R< . 3 5* , 4's* . 8a S* ) 1 -N- (terč - -buty 1 ) -2 - [ 2-hydroxy-3C naf t-2-y i th i oisethy 1 ) - 4 -aza-5,8 -di < ixo-f <-am i rio-8- benzy 1 oxy J ok ty i dekahydroi sochi no lin-3 -karboxamidu sloučeniny podle příkladu 2, pí opiony lehloridu a triethylaminu υ methy1ench1nridu.

Příklad 10 [2R-C2Rx ,3Rx,6Rx , 3 'Sx ,4a 'f.x ,8a Sx ) 1 - N-Cterc . -Bufy 1 )-2 '-[2-hydroxy-3- Cnaf t-2-y l th i omet hy 1 ) -4-aza-5,8-d i oxo-6-N< butanoy l )awi no-8 benzyloxy]oktyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid

12R-C2R*,3R*,6Rx,3'Sx,4a'Sx,8a Sx)1-N-Cterc.-Buty1)-2 '-[2hydroxy-3- Cnaf t-2-y1th i oroethy1)-4-aza-5,8-d ioxo-6- NC butanoyl)amino-8-benzyloxyJoktyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid se přípravu je v podstatě způsobem popsaným v přikladu 3 za použití Γ2ΚC2Rx,3Rx,6Rx,3 'Sx,4a Sx.Ba S*)J- N-Cterc.-buty1)-2-12-hydroxy-3Cnaft- 2-ylthiomethy1)-4-aza-5, 8-dioxo-6-amino-8-benzyloxy]okty1 dekahydroisochinolin-3 -karboxamidu sloučeniny podle přikladu 2, butyryIchloridu a triethylaminu v methylenchloridu.

Příklad 11

12R-C2R* . 3Rx ,f.R* a L>x

Ρ,χ)1 -N-^fterc- -Bu tyl)

- 12-hydroxy-3-< nu f 1. -2 - y 11 h i r im.· thy 1 ) -4 -aza-5 .«:-«! i — Γ· — N < metliy 1 sil I f « ί iv I >.

ni u 11-!: -b> ·ιιζν 11 ιχ y 1 okt y 11 li -kahyd l'i' iι ·ι·!ι nml i n ka r boxui i i d ;R< .í<i\5«· . 4u 5.^;11 5· ) i -N-<ter,·. -Put y i : -i ky t i j ,<xy -3 - ’ n a f 1..-2 - y ! t h i , um·· t Iiy ! - 4 - ax.a-5 . ii - «I i αχο-6-Ν < ne I hy 1 r_: 11 i f. ·»-π·/ I i am i no —ί ’ — I »ι ·πζν 11 ixy I»,k by 11iekahydr t»i so» · b i m 11 i n - 3 - ka r 1 u ixain i I z o připravím- v p. >. L>ta tě způsobem popsaným v přikladu 3 za použil, i f 2R-(2R·* , 3R« , 6Rx . 3 S*,4a 5^x,«3a 5* >1-N-lierc.-buky 1 > - 2 -[2-bydr:<xy 3- ( na £ t-2-y l t.h i omethy 1 ) -4-aza - 5,3 -< 1 i oxo- 6-am i no-8 - benzy 1 oxy J okty 1 dtokuhydroi. soch i nul i n-3t -karboxamidu sÍnub-riin’/ podle přikladu 2, net.harisul ťijuy 1 eh Ιοί· idn a trifthykiBUiU v metliy I eneh b u idu .

Příklad 12

2R-C2Rx . 3R* , 6Rx . 3 3* , 4a S* . 8a 3x > 1 -N-< tore - -Buty 1 ) -2 -( 2-hydroxy-3- < naf t-2-y 1 th iome thy 1 -4-aza-5-oxo-6-N (methy lsu lf ony 1 )aia i no7-karboxy1hepty1dekahydroi soch i nolin-3 -karboxani d

L'2R-(2Rx , 3Rx , 6R* , 3 5x .4a Sx . 8a Sx)l -N - ( terč . - Buty 1 )-2 -12hy droxy -3- ( naft-2-y lth i omethy 1 ) -4-aza-5-oxo-6-N( methy 1 su 1 f ony l .) ami no-7-kar boxy1hepky11 lekahydroi sec h i noli π-3 -karboxani »1 se při právu ie v podstat.»? způsobem popsaným v příkladu 4 za použití Γ2Ρ <2Rx,3Rx.6Rx,3'Sx.4a'Sx.Ba 3* ) 1-N-(tore.-butyli-2 -12- hydroxy-3(naft-2-ylthiomethyl)-4-aza-5,8-dioxo-6-N(methy1sulfonyl)amino-8benzy loxy J oktyIdekahydroisoch inol in- 3 -karboxani du , s lotičeniny podle příkladu 11. miavencanu amonného a palladia na uhlí jakožto kata lyzut. o ru v prostřed i met. hano 1 u .

Příklad 13

2R-(2Rx.3Rx,6Rx.3 S*.4a Sx.Ba Sx) 1 -N-<terč.-Buty1)-2 -[2-hydroxy-3-<natt-2-ylth i umethy1)-4-aza-5,8-d i oxo-6-N(methylsulfony 1 jarní no-8-N(chinoli n-2-yllamino!okty1dekahydroisorhinolin-3 -karboxam i 11 f2R-(2Rx.3Rx.6Rx.3 3*. 4a 3>.8a 5*)1-N-(terč.-Buty1)-2 -12-hydroxy-3- ·'. naft-2-y 1 th i omethy 1 ) -4-aza-5.8-d i oxo-6-N (methy lsu 1 t ony 1 )a mino-8-N(ch inolin-2-y1)aminolokty1dekahvdroisochinolin-3 -karbox, nalil se připravuje v piji 1·.-; Lu t ě xpusi >! >< ^jm popsaným v pi ikla.du 5 za pnužit i (28- <2R*,3Rx,OK*.3 S*,4a !8.Ka 5 * > i - N - < t t -1 o ' . - bi' t y 1 ? - 2 1 2-Iiydruxy-8 - < naf t-2-y I th ioiaethy 1 - 4-az.a-5-oxo-ó-N < met byl sul t i ·ny 1 j.au i no- 7- kar 'boxy J Iiepty idekahydí π i si>< li i nu 1 in- 8 - ka i! >· '.«.'tra i du sloučeniny podle příkladu 1.2, 2-a«inochi noli nu, hydroxybeirzc.t r i _azolbydrátu ·ΗΟΡΤ.11?0> a d i < yk 1 oiiexy 1 kar bod i im i du (DIV) .

Přiklad 14

4a 3<.i	Ia 3χ > 1 -N - -	1 el
hv 1 > - 4	. '.«—ti i az.'.-'·.	8 -11
··/ ot 5..	dl/di ' · Ϊ Si ·· ti	i I ii ,

xy-8-<naf t -2·:··..· i m ·- :.(!·

- 8111 - y 1 :> - 2 - í 2 -11 y « .i i o i! i uxii-6-N<methy 1 sn 1 íoí h-3 — km boxam id

Γ 2R-C 2Rx , 3í\x , 6R* , 3 S*,4a S*,Ha 3* I -N-( (.·’!<·. -Puty l )-2 -12-hydroxy -3- Cnaí t-2-y 11 h i omet hy 1) - 4 , 9-di aza-íi . 8 -d ioxo-6-N <me thy l su 1 í oiiyDaaino- 10- benzyl]decyldekahydroixoehinol in-8 -karboxam id se př i pravme v podstatě způsobem popsaným v přikladu 5 za použit, i l2R-(2Rx ,3R.< ,6Rx ,3 Sx , 4a Sx , 8a S*)!-N- C herc - -buty 1 '.)-2 -12-hydi oxy-3- (naf t-2-y lthioinethy1)-4-aza-5-oxo-6-N(methyIsulfony 1jamino7- karboxy J hept-y ldekahydroisochinol in- 3 -karboxam i du . sloučeniny podle přikladu 12, benzylaminu. hydroxybenzotriazolhydrátu (11IJBTHzO) a d icyk lohexy 1 karbod i nn ídti (PCC? .

Přiklad 15 (2R-(2Rx ,3Rx ,6Rx ,3 S*,4a Sx , Ba S* ) 1 -N-< terč . -Buty l >-2 -[2-hydrrjxy-3-(naf t -2-y1th i omethy1)-4,9-diaza-5,3-di oxo- 5- N(methylsu1f ony1)amino-lO-chinolin-2-y11decy1dekahydroisochino1in-3 -karboxamid

2R-(2Rx , 3P*: , 6Rx , 3 's* ,4a S* , 8a S* ) J -N-<t erc . -Butyl )-2 '-[2-hydroxy-3-(naf t-2-y1th iomethy1)-4,9-d iaza-5.8-d ioxo-6-N(methylsu1fony1)ara i no-10-chi no 1in-2-y1Jdecy1dekahydroi sochino 1in-3 - karboxaiaid.se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladu 5 za použiti 1 2K - ( 2Rx , 3R* . 6Rx , 3 3*,4e S*,8a S*)l-N- <terč.-buty1)-2 l 2 — hy d r oxy — 8 — (naf t-2-yl t.hiomethy 1 )- 4-azu-S-oxo-íi-Nřmethy lsu 1 foHyl lamino— 7— kar buxy 1 iiepty I dekahvdre i .oim i no l in — 8 -karlro.xam i du , sloučeniny pudle přikladu 12. 2-am i riomet. hv len i no 1 i nu. hydmxybenzetriuxo1 hydrát η < UUBT. H.> CO ři dicyk1ohexy1karbodiimidu *'!' 1 k lid ! ó

2R-C2R «· , 3Κ’χ . 6R'« , 3 Sx,4a 5* , Gu S« ) J-fl-< < erc .-Buty 1 >-2 - I 2 - hyd t oxy-8- C naf t-2-y 1 thiomethy 1 >-4-aza-5.8-dioxo-ó-Nt karbanoy 1 l >am i no-8-benzy 1 oxy ] ok ty I dekahydr oi soch i no 1 i n-8 - kar boxam i d [ 2R-<2Rx , 3R* , 6Rx , 3 Sx ,4a Sx . 8a 'S* ) I -N-< herc . -Buty 1 )-2 -f 2-hydr» <xy-8- (naf t-2-y I thiomethy 1 ) - 4-az.a-^,:i, 8 - dl oxo-ó - N ( ka ι 1 >amoy 1 ),ιηιηι«G-benzyloxy]oktyIdekahydr o i soch i nu i n-.-<

ka i i «ΟχOl i ι i p t 1 pravil ) I přidáním trimetliy ls i ly lisokyanátu do roztoku l2K-<2R*,SR<.ók*3 S*,4a Sx.ila S>2) 1 - N- <terč.-buty1)- 2 - [ 2-tiydr oxy-3-C naf t-2-y 1 thiomethyl)- 4-aza-5,8-di oxo-6-ani no-8-benzy1oxy1okty1 dekahydro i sochinolin-3 -karboxanidu, sloučeniny podle příkladu 2, v tetrahydrof uranu. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledováni chromatograf'i í v tenké vrstvě, isolule se žádaný produkt o sobě známými způsoby a popřípadě se dále čistí bleskovou chronatoqrafií

Příklad 17

12R-C2Rx , 3 Rx , 6R'« , 3 Sx , 4a Sx , 8a S-Ό ]-N-< terč --Buty 1 )-2 -12-hydroxy-3-Cnaf t-2-y1thi omethy1)-4-aza-5-oxo-6-N<terč.-buLoxykarbony 1 >am i no-7-benzy1oxy]hepty1dekahydro i soch i no 1 i n-3 -karboxam i d [2R-C2Rx.3Rx,óRx.3 Sx.4a Sx,8a Sx ) 1 - N - Cterč.-Buty1)-2 -12hydroxy-3-Cna£t-2-ylthiomethy l )-4-aza-5-oxo-6-N(terc- - butoxykarbonyl)amino-7- benzyloxy]heptyIdekahydroi soch i nolin-3 -karboxamid se př i právu je v podstatě způsobem popsaným v přikladu 1 za puiiztt.í [2R- (2Rx,3Rx,3 Sx,4a S’,8a Sx)] -S-derc. - butyl)-2 - Γ 2-bydroxy ·

-am i no-4- C naf t.-2-y l th i o ) ] buty 1 deka hydro i soch i no i ι n -3 - karto;·; amidu, sloučeniny podle přípravy 18, < R) -2-N C terč . -butoxy kai 1>. .ny1)-8- benzy1oxypropanoové kyšelíny, hydroxybenzotr i azolhydrátu C HOBT. Hz O) a dicyk 1 ohexy 1 karboil i imidu CDCOPřiklad 18 ( 2R- <2Rx , 3Rx , 6Rx , 8 Sx , 4a S* , 8u S« ) 1 -N- >' t erč . -Buty 1 ) -2 -1 2-hydi-oxy -8 -< naí t - 2 - y ! 1. h i onot Jr/ l .) --1 -.t. s, - 5 - i »x« i - 6 - < nu i no-7 - brnzy 1 oxy I tiept y I dekahydí o · set hinul in-3 -karboxamid i 2R- · 2P* . 3R’· , oR* .8 ’ W , 4a W .>i | dl - G ei o . -PtP y ’ ) - 2 ’ -? hydroxy-3- ri. ií t. -2-y l th i omethy 1 > - 4 - aza -'· -oxo-6-am i no-7 -! ·« ·; ι. ?/ 1 . xy I hepiyIdeknhydroisochined in-3 -kar boxam i <i se při právu jo v podstatě způsobem popsaným v přikladu 2 za použití [2K-<2R*.3R*.6R*3 S',4a Sx .8a Sx)]-N-<tore.-butyi)-2 -12-hydroxy-3-Cnaft-2-y1thiomet hy l ) - 4 - aza- 5 - < >xo- b - N < ten · . - bu t . »:y kar ! <· w 1 > - am i no - 7 - !.< -nzy o.· i i.. .i..· y | dok«.siivd r i.) i ?;i ti i no! i u ! - kal ί n ixam i d u . sloučeniny podle přikladu 17, a kyseliny trifluoroclove v mot!.y 1 ench 1 01 i 3u .

Příklad 19 [2R-C2Rx,3R*,6Rx.3 Sx , 4a 3x,8a Sx ') ]-N-< terč .-Buty 1 )-2 -[2-hydroxy-3-< naf t-2-y l th iomethy 1 ) -4-aza-5-oxo-6-NC ethartoy 1) amino-7-benzy loxy] heptyIdekahydroisochinolin-3 -karboxamid l’2R-C2Rx ,3Rx , 6Rx , 3 'Sx ,4a 's* , 8a Sx) .1 -N-Cterc . -Buty 1 )-2. 2-hydroxy- 3- C naf t. - 2-y lthiomethy l ) - 4-aza-5 - oxu-6-NG? t.hanoy 1 jam i no-7 benzy 1 oxy 1 hepty 1 dekahydro i soch i nol iri-3 -karboxam i d se př i právu je v podstatě způsobem popsaným v příkladu 3 za použiti

3Rx,6Rx,3 S*,4a S*.8a 5* ? 1 - N- í t.erc. - butyl>- 2 -[ 2(naft- 2-yl thiomethyi >-4-aza-5-oxo-6-N-araino- 7-benzyloxy1heptyldekahydroisochinolin-3 - karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 18, a acety1chloridu.

[2R-C2R*ijydroxy-2·Příklad 20 [2R-(2Rx.3Rx,GRx,3 Sx.4a S* , 8a Sx )]-N-Cterc .-Blity 1 >-2 -[2-hydroxy-3-Cnaf t-2-ylthiomethy1)-4-aza-5-oxo-6-NCmethyIsulfony 1)amino7-benzyloxy1heptyIdekahydroisochinolin-3 -karboxamid

12R-C2Rx,3Rx.6Rx,3 S* ,4a S*,8a's*> J-N-(terč.-Buty1)-2 '-[2-hydroxy - 3-Cnaf t-2-y1th i omethy1)-4-aza-5-oxo-6-NCmethyIsulfony 1)am i no-7- benzyloxy]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid o; připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladu 3 za použití f2RC2Rx,3Rx.6Rx.3 S*,4a Sx,8a Sx)l-N- Cterc.-buty1)-2 -Γ2-hydroxy-8C naf t-2-y1th iomethy1)-4-aza-5-oxo-6-am ino-7-benzyluxy1 herdy 1 dekai hydí f > i socii i n< 11 i n-3 -kai lu ixam i du , sloučeniny j >« i, 11 · ne Lhaiisu i f oir/ 1 e h I < · r 11 iu . i i i i e t hy!am i nu.

Příklad 21 [ 22-< 22·' .3l>8.6ί^:.χ .' !>·. . 4a Gx 8 a G »9)1-N-< 1.1 - n.: . - B1i ty 1 >-2 - f 2-! r/d Luxy -5- C n«'if t -2-y 11 h i r.imethv 1 ) -4-axa-5-oxi ι-6-Ν ( terč - -butoxykai 1 m >ny 1 ) am i no-7 - nať f-2-y!th ί η 1hep t.y 1 dekahvd tul soc h ι n·¹1 i n -2 - karboxam ) < 1 ( R — 2 R ^x . 8 R * , i il? x , 8 G^x . 4. i G * 2 .i L·* 1 1 41 ·. í r 1 r . ~ til VÍ ) ~. — ! 2 - ; i V d — roxy- 8- C uaí t- 2-y 1 th j omethy 1 ) -4-aza-5 -oxi i-f.-N Ctrn.·. - bu Li «vka i bony 1 )aiu i no-7’ -naf t - 2-y 11. li i o 1 hej · ty i dekahydj < i .'·>'·«.·h i no 1 i n-5 - kai!..·> ixa mid se připravuje v pwlstatě způsoben popsaným v příkladu 1 zu použití [2R-C2R* , 3R* , 8 's* ,4a 'S-χ ,8a *S* ) J -M-Ct.ei c.-buty 1 ) -2'-l' 2 hydroxy-8- am i no-4- < naft-2-y 1 tli i o) 1 buty 1 deka hydro i soch i riol i n-5 karboxamid·.), sloučeniny podle pří pravý IG. CG) -2-NC terč - butoxykarbony I)am i no-8-naft-2-y1thi opropanoovó kyše1 i ny. hydroxybenzotr iazo 1 hydrátu ί Η0ΒΊ8 I-feO) a dicyklohexy Ikarbodi imidu CLMII) .

Příklad 22 [2R-C2R*-3R*,6S*,3 S*,4a G*,3a G*) I -N-< terč --Butyl)-2 -12-hydroxy-3-Cnaf t-2-y1th iomethy1)-4-aza-5-oxo-6-ami no-7-naft -2-y1th i omethy1]heptyldekahydroisochi nolin-3 -karboxanid [2R-C2R*3R*,OR*.8 3*,4a G*,8a G*)1-N-C terč.-Bufy 1)-2 -12-hydroxy-3-C naf t-2-y1th i umethy1)-4-aza-5-oxo-6-ami no-7-naft-2 - vlthiomefhyl3hepty 1dekahydroisoehinolin — 8 - karboxamid se připravme způsobem popsaným v příkladu 2 Ζ.» použití £ 22-·. 2R* . 8R^x ·:!.«· . 8 o·4a G* .8a G* ) 1 - N-Cterc. -butyl )-2 -í 2-hydroxy-8 - < naf L-2-y 1 th i ome t hy1)-4-aza-5-oxo-6-NC terč.-butoxykarbony 1)am i no- 7-naf f-2-y1thi eraef hy 11 hepty 1 deka hydro i soch i no 1 i n-3 -karboxaniilu , s L oudon i nv < Od le příkladu 21, a kyseliny trifluorrict.nvé.

Příklad 22

G* . 4a G* . 8 a Gx ) 1 -11- C terč -Buty! > -2'

L 2R-C2R*.8R^x.6G^X . 3

-12-hydru zy-3 _ _n.,f t -2-y I t h i ořu -i li v l ? - 4 - as, ·>:< t-6-N <. -tliam iy 1 .).im i m i-7 - na í t.2-y l t h j i > ] liept.y 11lekahvdr i j i -;or h i in > ί i n -2 -k.ir I» >’:·am i«I ”

I 2K- ( 2k'x . 3Rx . 6|< < , 3 .4a ··.;:> 2. .) 1 - M - < t.1 · r i ·. - ί >Ή 1 y ! - 2 - i 2hvdi nxy -2 - }. i í t -2-y I i 11 i ·. tm v 4. hy 1 > - 4 - 1... i -¹ · - «ι i — - N < f.4 harmi' ΐ .2 im : u< · γ - n. i i l. - 2 - i ·* h i , · 1 hep 1 y 1 · lek,«|,y, iχ.ι i χi ,< -, j i j,, ϊ i ; i -3 -kuřin ixaii i <1 so p i - plavu ie v po<

pí •íh-ITI POp mýlil ·.>

íkladu 3 za použití l 2RC.2K* , 3R'x . 6R»· . 2 2x,4a ly.Íl.i 2 < ) I f [ial t-2-y I t ti lomethy 1 ) -4- όι-!ϊ-ι: ln?pt ’/ I d<--kzihyi li o i sffh i rif· 1 s n --5¹ -k kladu 22, a acpt.ylchlúriibi.

·'. t.t * r c . -buty l ) -2 - 1 2-hylr i ixy 11-6-. in i no - 7 - ri. i f i -2-y 14 h 11 u ie t.1iy -·!, van lili . 4ι.Ίίί.2;] :iy | ··. ί 1 1 · ’ X

Příklad 24

Λ . ( S > N- < Ehhanoy 1 ) aa i rio-3 - naf t-2-y 11 h i oprnpaiiui »vá kyše 1. i ria

Do roztoku < S ) -2- N- < te re . -bu ti «y karbony 1 > aia i no-3-naf t-2-y 1 i t. « . .

t. u i u: »

-‘‘V -2 ' pf i t ce v vrs tv z i s k a vody

•'.paneev.'	kyseliny v	.·· 4 ml	met hy 1 ench ior4 du se přidají 4 ml
ny í.i4: 1 η	o roc I ové .	získaná	reakční směs se nechává	reagovut
re ot 3 mis	2X..2 ί ,,	dl 1 ·!! př	ti d.i sne dvou hodin. Když	je reak-
pods katě	ukončena	pi ’d 1 o	y. 1 edován i chrniiiatuuraf i í	v tenké
LSk tMC r?l i	t ru je se r	es kcη í	směs za sníženého t.laku.	čímnž se
1 . 1.2 g p	ovné látky	. Tatfi	pevní» látka se rozpustí	v 10 ml
a získáni	roztoku.	který	se a 1ka1 i zu j e na hodnotu	pH přib-

lízne ID použitím ÍM roztoku hydroxidu sodného a ochladí se rui teplotu O ti- Do získaného ioztoku se pak lOmalu přidá 0,6 ml acotanhydr i du za udržování hodnoty pH roztoku 8 až 9 přidáváním IN roztoku hydroxidu sodného. Získaná reakční snes se ohřeje ria teplotu místnosti a nechává se reagovat po dobu jeři!·] i zně 20 minut a pak se ochladí na tepkihu O ’’ a ukysel i -o* na hodnotu y»ll 3 IN roztokea kyseliny chlorovodíkové. Zadaná sloučenina se extrahuje do ethylacetátu, vysuší se síranem sodným a zkoncentru ie se za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Olej se př·. krystaluje o methy1ench 1or i du, s i? t r i t uru i e s 11 ox. a n . č í m z s e z í s ká O , 71

62.27 H 5.23

61,99 !1 2,2 1 z roztoku deuterovaného chloroformu získá pevná látka- Tato pevná látka se odpaří k suchu za sníženého t.laku pevné látky.

Arialyza pro CibllpsNíiřt vypí htene^: 0 nalezeno; !' čímž se y a pak g I? ί 1 é

N 4.84

N 4.90

Dl £: · ’ 5 ) -2-N - ( El.hanuy 1 )aiai nu-8- nai t -2 Do slmleneho i !J ¹ ’ ) roztoku 16 28 u ι.ίΐ.ϊ'ί'ί mmol) <8)-2-N-(otun o>·· i o jí.i i i a i-3 - n. 11 - 2 - y i i .2 11 i. i ip. ni<-i kyseliny, slmičeiiiny podle »· i : k i .idu 2-1Λ · 2 :i i.if t li a: n > l u z. · · i i i 11.1 r< 'Ztuk i l , 58 o ( 2 , /8 umo! i i -zon u^l< ve 2 i.i i vmly. Získaná i · akcn i snes se nechává rea-iopí. dobu přiblížíte 15 minut., ohřeji· sr- na teplotu místnost i a l -ik se nei hriva η·Μ·ι·..·ν.·.(. pn dobu dalších «Ivou hodin. Reakční směs •o puk zpracovává ^vuknn po dobu 15 minut a zkoncmitru ie se za mizeného tlaku. Žádaná s l o učen i na se laik extrahuje do rm-tny íefi hleritlu, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncent.rn h; se za sníženého tlaku. čímž se získá 188 mo bílé pevné látky, inalyza pro Ci 5 iíi 5 NI te, 5 vypočteno C 56,1)7 H 4,71 N 4,86 nalezeno^: C 56,26 i-1 4,66 N 4,15

V lsul ( eriy l proparinová kyši -1 i na

C. L2R-(2R*.3Rx,65*.8 5*,4a 5<,8a SOl-N-C roxy- 3-Cnaf t- 2-y l thiomet.hy i ) -4-aza-5-oxo aťt-2-ylsulfeny 1]hepty1dekahydroisochinolin-5 -karboxamid [2R-<2Rx,3Rx,6Sx,3 S*,4a S*,tía S*)3-N-(terč.-Buty1)-2 -(2-hydxoxy- 3-(naft- 2-y1thiomethy1)- 4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)amino-7naít- 2- y lsu lf ony 1 ] hepty ! dekahydroi socln 110 i i n- 8 - karboxamid se :-řiprávuie v podstatě způsobem popsaným v příkladu 1 za použit:

: 2R-(2K* , 3Rx , 3 3* , 4a 5·*,8a 5*)1-N-(terč.- butyl)-2 - Γ 2-hydroxy-8• ví i no-4- ( naf t-2-y 1 th io) 1 buty 1 dekahydroisoch i nol in-3 -karboxamidu . loučen iny podle přípravy IG, (8)-2-N-(ethanoy1 )amino-3-na£t.-21sui feny 1propanoové kyseliny, sloučeniny podle příkladu 24B, y droxy benzotr i azo 1 hydra tu ( HOBT. II? 0 ) a d i cyk I ohexy 1 kar! -od i im i du DCC) za získání surového produktu. Rrodukt se Či.stí bleskovou áremat.oor aí i í .

_:rc - -Buty 1. ) - 2 -(2-hyd6-N(ethanoy1)am ino-7íklad 25 (5)-2-N-(Elha noy1 f8)-2-N-(E1hanoy!

) am i no-8-naf t -2-y lsulfeny Ipropanruivá kysej i na > am i nu-8 -'; d t -2-y l su l feny 1 pr< ipanoová kysel i 11a •1 1 pravuie v podstatě způsobem idr ot .ni - pí .psaným

I·.’ fík ladil i 8 a použití (8)-2-N-<ethanoyi )amiπυ-2-naft-2- y 11 hioprnpanoové

kyseliny.	s 1 hučí ni:	ny pud 1	o P	f i k 1	adu 2 1Λ .. ’ k·.' i ' ·. ! · i d s
8. 122-2:	í.’ . ' ·. ’? 5' t '	.· · · y r	•I.t	2' .7	a 2 a - [|-o -ίΐ,,ρ,.ι , _y	-7.:-2,2-
inxy · '-	! i a i t — 2 - V	1 t li η ip.i	< by	1 -	•1-.·ζ«ι-'·-ι.·Χιΐ-(,-*Ί!··..Ί hariuyl )	< in i no - 7 -
11 a f 1. - 2 - y 1	su i í, i >ny 1 1	h op' y 1 d	·· - ko.	hydr	o i such i no I in-8 -k.u kixuin	i i
[2R-C2	Rx,3R*.6G	X . ' * X	4 a '	..>·· ♦ h>	a G* ) I -M - < tet i: . - Linty I ’ -2	- 1 2-hvd-
roxv- 3-C	naí k- 2-y	ΐ 1 h i i Jlil*:	thy	1 )-4	-aza- 5-uxo-6-N<ekhanuylj	alil 1 11·. )- i’ -
fia i í - 2 -	y ’... u 1 r i a y	I i lit-p:./	i dl	k.-ny	d i i o . , „ · η j ni... i í n - 7 -kar !. .<	. ·.: 1 1 ' '
; i · 1 i · 1 . <vn :	· > s k	., > , · . i < .	l _ < ‘ l.	• n p	ops.iipsi v ρ/ikl..uhi 1 Za	pi Ji lá i t. i
12R- <22*	,8R*,8 G*	, 4a '5* ,	8 a	G - ) 1	-N-í t or e - biit.y 1 > - 2 ' - I 2-	hydroxy -

'3 — run i nu-4- C naf t-2-y l th i o) ί bufy 1 dekahydro i sen -111 nu ! i n -8 -kaii.-ox.im : du , sluučeriiny podle přípravy 10, <G)-2-N-<ekharioyl.>aniUi.i-2-nuít2-y lsu1fonyIpropanuové ky stí líny, sluučcniny pudlu příkladu 2GA , hy dli .xy benzotr i azo 1 hydr átu CHGEiT. 11 > 0 > a dicyk 1 ohexy l kar! <odi imidu

Příklad 26 [ 2R- < 2Rx , 3Rx . GG* , 3 G* , 4 a G* , fia G* ) ] -M- < terč . - P.uty 1 ) -2 - [ 2 - hydroxy-3-< naf t-2-y 1 thiomethy 1 ) -4-aZa-5-oxo-6-NCraethy lsu 1 f ony i )am i no7-naf t-2-y lt hio] hepty ldekahydroisoch i nul i n-3 -karboxamid

!. 2R - < 2Rx , 3R* , 6G , 3 3* , 4a G * , 8 a G* ) ] -N - < ture . - Buty 1 ) -2 -12-hydr oxy -8 -C naff-2-y1thi cmethyl)-4-aza-5-oxo-6-NCmethy1su1fony 1 )ami no- 7-na£t-2- y l tli i o J hepty ldekahydroi soch i no 1 i n-3 - karboxamid se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladu 3 za použití l2R-C2Rx,3Rx,6R*,3 G*,4a G* , 8a G*)J-M- Cterč.-butyl)-2 -[2-hydroxy -3 - naf t-2-y 1 th i omet hy 1 > -4 -aza -5 -oxt ι-6-am i m t-7 - naf t- 2-y i th i o ] hephy1dekahydroi soch ino i in-3 -karbuxamidu, sloučeniny podle příkladu 22 a nethíinsiilfonylchloriihi.

Příklad 27 í 2R-C2R* , 3Rx , 6Rx . 8 S*,4a G* , 8a S* ) 1-N-<terč.-Buky 1 i-2 -(2-hydroxy- 3-Cnaft- 2-ylthiomethyl i- 4-aza-5-« 'Xo-ť.-NCet hanoy 1 )amino-7indol-3-y1]heptyldekahydroisochinolin-8 -karboxamid (2R-C2Rx , 3Rx , 6Rx , 3 S*,4a 3*, 8a G* ) 1 -N-C terč . -Elu ty 1 )-2

-l2-hyd93 roxy 3-(naft- 2-ylthiomethy1)- 4-aza-5-oxo-6- NCethanoy1)amino-7i ndci 1 -3-y 1 ] hepty 1 dekahydro i soch i no 1 i n-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladu 1 za použití [2R-(2Rx3Rx,3 S^x,4a Sx,8a Sx)]- N- Cterč.-buty1)-2 -[2-hydroxy-3-amino-4(naft-2-ylthio)]butyldekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle přípravy IG, CR)-2-N-Cethanoy1)amino-8-indo1-3-ylpropanocwé kyseliny, hydroxybenzotriazolhydrátu CH9BT.H20) a dicyktohexy1karbodi imidu (DCG).

fíklad 28

2R-C2R*,3Rx,6Rx.3 'Sx,4a 'Sx,8aSx)]-N-Cterc.-Buty1)-2'-[2-hydroxy-3- Cnaft-2- ylthiomethy1)- 4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7íeny1]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [ 2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 'Sx,4aSx,8a's*)1-N-Cterč.-Buty1)-2'-12-hydroxy- 3-Cnaft- 2-ylthiomethy1)-4-aza- 5-oxo-6-NCethanoyl)amino-7íenyl]heptyldekahydroisochinolin- 3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladu 1 za použití [2R- C2RxJRx.3 Sx,4a Sx,8a Sx))-N-Cterč.-buty1)-2 -[2- hydroxy-3- amino-4Cnaft-2-ylthio)]butyldekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle přípravy IG, CR)-2-N-Cethanoy1)amino-3-fenylpropanoové kyseliny, hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.H2O) a dicyklohexy1fc arbod i i m i du (DCC).

křik lad 29

2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 'Sx,4a 'Sx,8a 's*)1-N-Cterc.-Buty1)-2'-[2-hydro)<y-3- Cnaft-2- y lthiomethy 1 )-4-aza-5-oxo-6-NCterc. -butoxykarbonyl )amlno-7-naít-2-ylkarbonyloxy]heptyldekahydroisochinolin-3 karboxamid [2R-<2Rx.3Rx,6Rx,3 'Sx,4a 'Sx,8a'Sx)]-N-Cterc.-Buty1)-2-12-hydoxy-3-(naft-2-ylthiomethy1)-4-aza-5-oxo-6- NCterc- -butoxykarbonyl)amino-7- naft-2- ylkarbonyloxy]heptyldekahydroisochinolin-3 karboxamid se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příladu 1 za použití .[2R-C2Rx,3Rx,3 Sx,4a Sx,8a Sx)]- N-Cterc.-bucyl)-2 -12- hydroxy-3- amino-4-(naft-2-ylthio)]butyldekahydroiso94 chinolin-3 -karboxamidu. sloučeniny podle přípravy (terč.-butoxykarbony 1)amino-3-naf t-2-y1 karbonyloxyp, seliny, hydroxybenzotr i azol hydrátu (HOBT.IIzO) a d i < bod i i m i du C DCC).

Příklad 30

Γ2R-(2Rx,3Rx,6Rx,3 's*,4a 's*,3a S*)1-N-<terč,-Buty1) xy-3-(naf t-2-y1thiomethy1)-4-aza-5-oxo-6-amino-7-na nyloxy]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [2R-C2R*,3R*,6R*.3 S*,4a S*,Ba S*)1-N-Cterc.-Bu¹ droxy-3-(naft-2-ylthiomethy1)-4-aza-5-oxo-6-am ino-7 bonyloxy]heptyldekahydroisochinolin-3 - karboxamid : v podstatě způsobem popsaným v příkladu 2 za použ 3Rx,6Rx,3 Sx,4a S*,8a Sx)1-N-(terč --buty1)-2 -[2-hyi

2- ylthiomethy1>- 4-aza- 5-oxo-6- N<terč.-butoxykari naft- 2- ylkarbonyloxy]heptyldekahydroisochinolin-3 sloučeniny podle příkladu 29 a kyseliny trifluoroctr

Příklad 31 (2R-(2Rx,3Rx,6Rx,3 S*,4a Sx.Ba Sx)]-N-(terč.-Buty1) 3- (naft-2-ylthiomethy1)-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)ami ylkarbonyloxy]heptyldekahydroisochino1in-3 -karboxar [2R-C2R*,3Rx,6Rx.3 S*,4a S*,8a S*)]-N-(terč.-But; roxy-3-Cnaft-2-ylthiomethy1)-4-aza-5-oxo-6-ethanoy11 2-ylkarbonyloxy]heptyldekahydroisochinolin-3 - karbc právuje v podstatě způsobem popsaným v příkladu 3 zc (2Rx,3Rx.6Rx,3 Sx,4a S*,8a Sx)]-N-(terč.-buty1)-2 -í (naft- 2-ylthiomethy1)- 4-aza-5-oxo-6-amino-7-naft-2 xylheptyldekahydroisochinolin- 3 - karboxamidu, slot příkladu 30, acetylehloridu a triethylaminu.

Příklad 32 (2R-(2Rx,3Rx,6Rx,3 Sx,4a 's*,8a Sx)1-N-(terč.-Buty1)xy-3- (naft-2-ylthiomethy1)-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1 nylmethy1thio]hepty1dekahydroisochinolin-3 -karboxamid f 2R-(2R*,3Rx,RS*,3 S*,4aS*,8a Sx) 1 -N-<terč.-Buty1)-2 -Γ 2hydraxy-3- (naft-2-ylthiomethy1)-4-aza-5-oxo-6-ethanoy1)araino-7fenylmethy1thio]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladu 1 za použití [2R-(2Rx,3Rx,3 Sx ,4a 's*,3a 'Sx)] - N-(terč.-buty1)-2 '-[2- hydroxy3- amino-4-(naft-2-y1thio)]butyldekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle přípravy IG, C2R)-2-N-(ethanoy1)amino-3fenylmethy1thiopropanoové kyseliny, hydroxybenzotriazo1 hydrátu (H0BT.H20) a dicyk1ohexy1karbodiimidu (DCC).

Shora popsané reakce v příkladech 1 až 32 se provádějí za použití uvedených meziproduktů podle přípravy 2G nebo přípravy 3B jakožto výchozích látek (reakční složka IA podle reakce 1). Například se meziprodukt podle přípravy 2G nechává reagovat s (2R)2- NCterc.-butoxykarbonyl)amino-4-oxo-4-benzyloxybutanoovou kyselinou za získání (2R-(2Rx,3Rx,6Rx,3 Sx,4a Sx,3a Sx)3-N-Cterč.-butyl) -2 -[2-hydroxy- 3-fenylthiomethy1- 4-aza-5,3-dioxo-6-N(terc.butoxykarbony 1)amino- 8- benzyloxy]oktyldekahydroisochinolin- 3 karboxamidu.

Příklad 33 (2R-(2Rx ,3Rx ,6Rx ,3 Sx,4a Sx,8a Sx )]-N-(t,erc .-Buty 1 )-2 -[2-hydroxy-3- fenylmethy1- 4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)amino-7-fenylmethy1thio]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [ 2R-(2Rx.3Rx,6Rx,3 'Sx,4a 'Sx,8a 'Sx)1-N-(terč.-Buty1)-2 '-(2-hydroxy- 3-f enylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)am i no-7-f enylmethy1thio]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid se připravuje za použití CR)-2-N(ethanoy1)amino-3-fenylmethy 1thiopropanoové kyseliny, (3S-(3Rx,4aRx,3aRx.2 Sx,3 Rx)]-2-[3 -amino-2 - hydroxy-4 feny 1]butyldekahydroisochinolin - 3 - N(terc.- buty1)karboxamidu, sloučeniny podle přípravy 3B, hydroxybenzotriazolhydrátu (H0BT.H20) a dicyk1ohexy1karbodiimidu (DCC).

Příklad 34

2R-C2R* . 3R* , 6R* , 3 Sx , 4a S* . 3a S* ) 1 -N-C terč . -Buty 1 ) -2 - [ 2-hydroxy-3- fenylmethy1- 4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-fenylmethy1 sulfinyllheptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [2R-C2R*,3Rx, 6Rx,3 S*,4a Sx,8a SOI-N-Cterč.-Buty1)-2 '-[2-hydroxy- 3- fenylmethy1 -4-aza- 5-oxo-6-NCet,hanoy 1 >amino-7-f eny lmethy lsu 1 f iny 11 hepty ldekahydroisochinol in-3 -karboxamid se připravuje pomalým přidáváním jednoho ekvivalentu oxonu^R ve vodě do studeného CO C) roztoku obsahujícího jeden ekvivalent 12R-C2Rx,3Rx6Rx,3 Sx,4a Sx,8a S*)1-N-Cterc.-buty1)-2 -12-hydroxy-3- fenylmethyl -4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-feny lmethy1thiolhepty1dekahydroisochinol in-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 33, v methanolu. Sloučenina se izoluje o sobě známým způsobem a pak se dále popřípadě čistí bleskovou chromatografií.

t2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 'Sx,4a 'Sx,8a S*)]-N-Cterc.-Buty1)-2 '-[2-hydroxy- 3- Cfenylmethy1>-4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-fenylmethy lsu lf iny 1 1 hepty ldekahydroisochinol in-3 -karboxamid se může také připravovat přidáním jednoho ekvivalentu m-chlorperoxybenzoové kyseliny CMCPBA) do studeného CO roztoku obsahujícího jeden ekvivalent [2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 S*,4a Sx,8a S*)l-N- Cterc. -butyl)2 - [2-hydroxy-3-Cfenylmethy1)-4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino- 7fenylmethylthio]heptyldekahydroisochinolin- 3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 33, v methylenchloridu. Sloučenina se izoluje o sobě známým způsobem a pak se dále popřípadě čistí bleskovou chromatograf i í.

Příklad 35 [2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 Sx,4a 'Sx,8a S*)]-N-Cterc.-Buty15-2 '-[2-hydroxy-3- fenylmethy1- 4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-fenylmethy 1 sulfony 11 heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 Sx,4a'Sx,8aSx)1-N-Cterc.-Buty1)-2 '-[2-hydroxy- 3- fenylmethyl -4-aza- 5-oxo-6-NCethanoy1)araino-7-fenylmethy lsulfony 1]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid se také může připravovat pomalým přidáváním dvou ekvivalentů oxonu^B ve vodě do studeného CO °C) roztoku obsahujícího jeden ekvivalent [2R-C2R*- 97 3Rx.6Rx,3 Sx , 4a Sx , 8a Sx ) 1 - N- (terč.-buty1)-2 -(2-hydroxy-3- feny lmethy 1 - 4-aza -5-oxo-6-N(ethanoy 1 )am i no-7-feny lmethy 1th i oJ hepty Idekahydroisoehinol in-3 -karboxamídu, sloučeniny podle příkladu

33, v methanolu. Sloučenina se izoluje o sobě známým způsobem a pak se dále popřípadě čistí bleskovou chromatografií.

[ 2R-C2Rx , 3Rx , 6Rx , 3 Sx,4a Sx , 8a Sx ) ]-N-(t.erc .-Buty 1 )-2 -[2-hydroxy- 3- fenylmethyl -4-aza- 5-oxo-6-N(ethanoy1)amino-7-fenylmethy lsulfony 11 heptyIdekahydroisoehinolin-3 -karboxamid se může také připravovat přidáním dvou ekvivalentů m-chlorperoxybenzoové kyšeo liny (MCPBA) do studeného CO C) roztoku obsahujícího jeden ekvivalent [2R-C2Rx,3Rx,6Rx,3 'Sx,4a S*,8a Sx)]-N-(terč.-buty1)-2'-C2hydroxy- 3- fenylmethyl -4-aza- 5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-fenylmethylthiolheptyIdekahydroisoehinolin- 3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 33, v methylenchloridu. Sloučenina se izoluje o sobě známým způsobem a pak se dále popřípadě čistí bleskovou chromatograf i í.

Příklad 36 [2R-C2Rx,3Sx,6Rx,3 Sx,4a Sx,8a Sx ) ]-N-Cterč.-Buty1)-2 -[2-hydroxy-3- feny lmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)amino-7-naft-2-ylsulfony 1]heptyIdekahydroisoehinolin-3 -karboxamid [2R-C2Rx,3Sx,6Rx,3 'Sx,4a 'Sx,8a 'Sx )1-N-(terč.-Buty1)-2[2-hydroxy-3- fenylmethyl -4-aza- 5-oxo-6-N(ethanoyl)amino-7-naft-2-ylsulfonyl]heptyIdekahydroisoehinolin-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 1, za použití 88 mg CO,219 mmol) [3S-C3Rx,4aRx,8aRx.2 Sx,3 Rx)]-2-[3 -amino-2 hydroxy-4 -feny 11butyIdekahydroisoehinolin- 3-NCterc.- butyl)karboxamidu, sloučeniny podle přípravy 3B, 70 mg CO,219 mmol) (S)-2N-Cethanoy1)amino-3-naft-2-ylsulfonylpropanoové kyseliny, sloučeniny podle příkladu 24B, 30 mg (0.219 mmol) hydroxybenzotriazo1hydrátu CHOBT.H2O) a 45 mg CO,219 mmol) a dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za získání 130 mg surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 4 až 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 30 mg bílé pevné látky ve výtěžku 20 % teorie.

MS (FD): 705 CM*)

- 98 Příklad 37

A. [2R-(2Rx,3Sx,6S*,3 S*,4a Sx,8a 3*) 1 -N-<terč.-Buty1)-2 -[2hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-NCterc.-butoxykarbony 1)amino7-p-íluorfenylthiolhepty1dekahydroisochi no 1 i n-3 -karboxam i d [2R-C2Rx,3Sx,6S*,3 S*,4a S*,8a Sx >1-N-Cterc.-Butyl)-2 '-[2hydroxy-3-f enylmethy1-4-aza-5-oxo-6-NCterc.-butoxykarbony 1)ani no7- p— fluorfenylthiolheptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 33. za použití 0,17 g (0,55 mmol) S-2-NCterc.-butoxykarbonyl)amino-3p-fluorfeny1thiopropanoové kyseliny, 0,22 g (0,55 mmol) [3S-C3R*4aRx,8aRx,2 Sx,3 Rx)1 - 2-13 -amino-2 -hydroxy-4 -feny 11butyIdekahydroisochinolin-3-NCterc--butyl)karboxamidu, sloučeniny podle přípravy 3B, 0.07 g (0,55 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBTH2O) a 0.11 g (0,55 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) ve 4 ml tetrahydrofuřanu a 0,5 ml dimethylformamidu za získání 0,39 g bílé pevné látky ve výtěžku 100 % teorie,

MS (FD): 699 CM*).

B. C2R-C2R*,3Sx,6Sx,3 'Sx,4a'Sx,8a Sx)l-N-Cterč.-Butyl)-2'-(2hydroxy-3-fenylmethy1 -4-aza- 5-oxo-6-amino-7-p-fluorfenylthiol heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid

Do roztoku 0,33 g (0,54 mmol) [2R-C2Rx,3Sx.6Sx,3 Sx,4a S*8a Sx)]- N-Cterc.-butyl)-2 -[2-hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo6- NCterc.-butoxykarbony 1)amino-7-p-fluorfenylthiolheptyIdekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 37A, ve 3 ml methylenchloridu se přidají 3 ml trifluoroctové kyseliny. Získaná reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento zbytek se znova rozpustí v ethylacetátu a promyje se postupně hydroxidem amonným, vodou a solankou, vysuší se síranem sodným. zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 0,30 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií C za použití 8 % met». .i hanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,20 g bílé pevné látky ve výtěžku 61 % teorie.

MS (FD): 599 (M*)

C. Γ2R-(2Rx,3Sx,6Sx,3 S* ,4a S* ,8a Sx ) ]-N-(terč.-Buty1)-2 '-(2hydroxy-3-fenylmethy1 -4-aza- 5-oxo-6-N(methylsu1fony1amino-7-pf1uorfenylthio]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid

Do roztoku 1,05 g (0,175 mmol) [2R-(2R*,3S*,6S*,3 S*,4a S*8a Sx)]- N-(terč.-buty1)-2 -[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo6- mino-7-p-f1uorfeny1thio]hepty1dekahydroisochi no 1in-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 37B, a 0,49 ml (3,5 mmol) triethy:aminu v 5 ml methylenchloridu se přidá 16 ml (2,10 mmol) methacsulfonylchloridu v prostředí dusíku. Když je reakce v podstatě ukončena podle sledování chromatografií v tenké vrstvě, zkoncent i; je se reakční směs za sníženého tlaku za získání zbytku. Tento i ·tek se znova rozpustí v ethylacetátu a promyje se postupně hydrogenuhličitaném sodným a solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 20 g bílé pevné látky- Tato pevná látka se čistí bleskovou • i omatografií (za použití 3,5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,70 g bílé pevné látky ve výtěžku 58 % teorie.

salyza pro C34H49FN4O5S2 - H2O /počteno: c 58,76 H 7,40 N 8,06 i zeno: C 59,15 H 7,18 N 8,01 klad 38 (2Rx , 3Sx , 6Sx , 3 Sx,4a Sx , 8a Sx)]-N-<terč.-Buty1)-2 -12-hydro3- fenylmethyl -4-aza-5-oxo-6~N(methylsulfonyl)amino-7-p-fluoriy lsulf iny1]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid

Do studeného (0 C) roztoku 0,10 g (0,15 mmol) [2R-(2Rx,3Sx• ,3 Sx,4a Sx,8a Sx)]-N-(terč.-buty1)-2 -12-hydroxy-3- feny1met- 4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonylamino-7-p-fluorfenylthio!hepyldekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 37C, ve 3 ml methanolu se přidá roztok 71 mg (0,34 mmol) oxonu^R v 2 ml vody. Když je reakčé v podstatě.ukončena podle sledování < uromatografií v tenké vrstvě, zředí se reakční směs směsí methy100 lench lor i dli a vody. Vytvořené vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání 100 mg bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, za použití 10 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 50 mg žádaného produktu ve výtěžku 50 % teorie.

6 1,30 Cs,	9H) ,	1,1-2,4 (m	, 17H),	2,60
4H) ,	2,80 (dd	, J=8 Hz IH)	2	,98 (s,
3,80 Cm,	IH) ,	4,30 (m. IH)	4	,48 (m.
5,75 Cd,	J=8 Hz,	IH), 6,13	(br.s.	111), i
(m. 3H),	7,00	(d. J=8 Hz,	2H)	7,37 (t.
Hz, 2H),	7,60	(m, 2H), 8	.10 (d.	J=8 Hz,

3H) ,

IH) . 6,31

IH)

Příklad 39

Γ2R-(2Rx,3Sx,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx )1-N-(terc.-Buty1)-2 -[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-οχα-6-Ν(methy1sulf ony 1)amino-7-p-fluorfeny1sulfony 11heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [2R-(2Rx,3Sx,6Sx,3'Sx,4a 'Sx,8a 'Sx)]-N-(terč.-Buty1)-2'-[2-hydroxy- 3- fenylmethy1- 4-aza-5-oxo-6- N(methy1sulfony 1)amino- 7-pfluorfeny1sulfony11heptyldekahydroisochinolin- 3 - karboxamid se připravuje způsobem příkladu 38 za použití 0,80 g (1.13 mmol) (2R- (2Rx,3Sx.6Sx,3 Sx,4a Sx,3a Sx ) 1-N-(terč.-buty1)-2 -(2-hydroxy-3-fenylmethy1 -4-aza-5-oxo-6-N(methy1sulfony lamino- 7-p-fluorfenylthio]heptyldekahydroisochinolin-3 - karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 37C, v 5 ml methanolu a 1,13 g (5,42 mmol) oxonu^R v 5 ml vody. čímž se získá surový produkt. Tento produkt se čistí reverzní fázovou chromatografií HPLC (za použití systému 35 % methanolu/35 % acetonitrilu/30 % vody/0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla), čímž se výtěžku 56 teorie.

NMR (CDCI3): δ 1,30 (s, 9H),
2,62	(m,	2H) ,
3,18	(m.	IH) ,
4.55	(m.	IH) .

získá	0.84 g	bílé	pevné	látky ve
1.1-2,	, 0 (m.	14H) ,	2.30	(m,	2H) ,
2.88	Cs. 3H	) . 2,	,8-3,1	(m,	4H) ,
3,96	Cm. IH	) ,	4,35	(m,	IH) ,
6.19	(br.s,	IH) ,	7,00	Ct,	J=8

101

Hz. ΙΗ). 7.12 Cm, 4H), 7,23 Ct. J=3 Hz, 2H)

7,49 Cd, J=9 Hz. 1H), 7,94 Cm, 2H)

Příklad 40 l 2R-C2R* ,3S* ,6S* .3 S*.4a Sx,3a S*)]-N-Cterč.-Buty1)-2 -12-hydro:.y-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(methy1su1fony 1)amino-7-p-fluorí nylsu1fony 1]hepty1dekahydroisochinolin-3 -karboxamidmethansu 1 í. · -tát

Do roztoku 40 jul methansulf onové kyseliny ve 100 ml methy lenloridu se pomalu přidá roztok 437 mg CO,616 mmol) [2R-C2R*•*,6Sx,3 Sx,4a Sx , 8a Sx ) 1 - N- (terč .-buty 1 )-2 -[2-hydroxy-3- feimethyl - 4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony 1)amino- 7-p-fluorfenyl1fony 1]heptyldekahydroisochinolin - 3 - karboxamidu, sloučeniny dle příkladu 39, v 5 ml methylénchloridu. Získaná reakční směs ...? odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 487 mg žádaného pro uktu.

CFD): m/e 710 CM*) analýza pro vypočteno: C • vlezeno: ť

O35H53 FN4O10S3 : 52,22 H 6.64

51,96 H 6,39

N 6.96 N 6.79 říklad 41

Í2R-C2R*,3Sx,6S*.3 Sx,4a 'Sx,8a Sx)1-N-Cterč.-Buty1)-2'-[2Iroxy- 3-fenylmethy1 -4-aza- 5-oxo-6-N(terc.-butoxykarbony1)• <ino-7-naft-2-ylthio]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid £2R-(2Rx,3Sx,6Sx,3 Sx,4a Sx,3a Sx)]-N-Cterč.-Butyl)-2-12rydroxy-3- feny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-6-N(t,ere . -butoxykarbony 1)ami •o- 7-naft- 2-ylthio]heptyldekahydroisochinolin- 3 -karboxamid se 'ipravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 33, a použití 0,41 g (0,12 mmol) S-2-NCterc.-butoxykarbony 1)amino-3uaft-2-ylthiopropanoové kyseliny, 0,47 g (0,12 mmol) [3S-C3Rx4aRx,8aRx,2 Sx,3 Rx ) ] - 2-(3 -amino-2 -hydroxy-4 -fenyllbutyldekai. droisochinol in-3-NCterc.-buty1)karboxam idu, sloučeniny podle vrípravy 3B. 0,16 g CO,12 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu CHOBT102

H^O) a 0.24 g <0,12 mmol) a dicyk1ohexy1karbodiimidu <DCC) v 8 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml dimethylformamidu za získání 0,86 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatograf i í (za použití 10 % methanolu v methylenchlořidu jakožto elučního činidla) a pak. bleskovou chromatograf i í (za použití 3,5 % methanolu v methylenchlořidu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,45 g bílé pevné látky ve výtěžku 52 % teorie.

MG (FD): 731 (M*)

Analýza pro G42H58N4O5S

vypočteno:	C 69,01 H	8,00	N 7,66
na1ezeno:	C 68,80 H	8,03	N 7,93
B. 12R-	-<2Rx,3Sx,6Sx,3	Sx , 4a	Sx,8a Sx)]-N-<terc.-Buty1)-2 -12

hydroxy- 3-fenyImethy1 -4-aza -5-oxo-6-amino-7-naft-2-yIthio]hepty ldekahydroisochinol in-3 -karboxamid

12R-<2Rx,3Sx,6Sx,3'Sx,4a'Sx,8a 'Sx)]-N-<terc.-Buty1)-2 -12hydroxy- 3- fenyImethy1 -4-aza-5-oxo-6-amino-7-naft-2-ylthiolhepty ldekahydroisochinol in-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 37B, za použití 0,45 g <0.62 mmol) [2R-<2Rx,3Sx,6Sx,3 'Sx,4a Sx,8a Sx)]-N-<terc.- butyl)2 -12-hydroxy- 3- fenylmethyl -4-aza-5-oxo-6-N<terč --butoxykarbony 1)amino- 7-naft-2-yIthio]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 41 A, a 4 ml kyseliny trifluoroctové ve 4 ml methylenchlořidu, čímž se získá 0,39 g žádaného produktu ve výtěžku 100 % teorie.

MS <FD): 631 <M* )

C. 1 2R-<2Rx,3Sx,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx)1-N-<terč.-Buty1)-2 '-C 2hydroxy- 3- fenylmethyl -4-aza-5-oxo-6-N<methylsulfony 1)amino- 7naft-2-yIthio]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid

E2R-<2Rx,3Sx,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx)]-N-<terc.-Buty1)-2'-12hydroxy- 3- fenylmethyl - 4-aza-5-oxo-6- N<met,hylsulfonylamino-7naft-2-yIthio]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 37C, za použití 0,39 g <0.62 mmol) L2R-(2Rx,3Sx,6S*,3 Sx,4a Sx,8a S*)]-N(terč.-butyl)-2 -12-hydroxy- 3- fenylmethyl -4-aza-5-oxo-6-amino103

7- naft-2-ylthiolheptyIdekahydroisochi no1 in-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 41B, 172 μΐ CO,124 mmol) triethylaminu a 68 μΐ CO,87 mmol) methansu1famoy1ch1oridu za získání 0,43 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografi i (za použití gradientu 3,5 až 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,19 g bílé pevné látky ve výtěžku 43 % teorie.

MS CFD): 70«? CM*)

Analýza pro C38Hs2 NaO^Sz vypočteno: C 64,38 H 7,39 N 7,90 nalezeno: C 64,54 H 7,50 N 7,72

Příklad 42 [2R-(2Rx,3Sx,6S*,3 S*,4a Sx,8a S* ) ]-N-<terč.-Buty1)-2 -[2-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-NCmethy1sulfony 1)amino- 7-naft-2ylsulfinyl]heptyIdekahydroisochinolin-3 -karboxamid [2R-C2Rx,3Sx,6Sx,3 Sx,4a S*,8a S*)]-N-Cterč.-Buty1)-2 -[2-hydroxy-3- fenylmethy1 -4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony 1)amino-?-naft2-ylsulfinyl]heptyIdekahydroisochinolin-3 -karboxamid se připravuje způsobem, podrobně popsaným v příkladu 38, za použití 0,15 g (0,21 mmol) [2R-C2R*,3Sx,6Sx,3 S*,4a Sx,8a S*)]-N- Cterč.-buty1)2 -[2-hydroxy-3-.fenylmethy1 -4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony 1)amlno- 7- naft- 2- ylthiolheptyIdekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 41C,a 102 mg (0,486 mmol) oxonu ^R, čímž se získá 0,14 g žádaného produktu ve výtěžku 93 % teorie.

MS CFD): 725 CM*)

Příklad 43 [2R-C2R*,3Sx,6Sx,3 S*,4a S*,8a S*)]-N~Cterc.-Buty1)-2 -[2-hydroxy-3-feny lmethy 1 -4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony 1)amino-7-naft-2ylsulf inyl]heptyIdekahydroisochinolin- 3 -karhoxamidmethansulf onát t2R-C2Rx,3Sx,6S*,3 S*,4a Sx,8a Sx)1-N-Cterč.-Buty1)-2 '-12-hydroxy-3- f enylmethy1 -4-aza-5-oxo-6-NCmethy lsu1f ony 1)amino-7-naf t104

2-y 1 su 1 f i ny 11 hepty 1 dekahydro i soch i no 1 i n-3 -karboxam i dmethansu 1 £ onát, se připravuje způsobem podrobně popsaným příkladu 40, za použití 66 mg ¢0,091 mmol) [2R-C2R*,3S*,6S*,3 S*,4a S*,8a Sx)l-N(terc.-buty1)-2 - í 2-hydroxy-3- feny Imethy 1 -4-aza- 5-oxo-6-N(methylsulfony 1)amino-7-naft-2-ylsulf iny1]heptyldekahydroisochinolin3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 42, a 6 pl methansulfonové kyseliny ve 3 ml methylenchloridu, čímž se získá 75 mg bílé pevné látky ve výtěžku 100 % teorie.

Analýza pro CseHs?.N4O5S2 vypočteno: C 54,13 H 6.70 N 6,38 nalezeno: c 54,19 H 6.61 N 6.43

Příklad 44 [2R-<2Rx,3Sx,6Sx.3 Sx,4a Sx.Sa S*)]-N-(terč.-Buty1)-2 -[2-hydroxy-3- fenylmethy1 -4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony 1)amino-7-naft2-ylsulfony 11heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [2R-(2Rx,3Sx,6Sx,3 'Sx ,4a 'Sx ,8a 'Sx ) ]-N-Cterc . -Buty 1 )-2 '-C2-hydroxy-3- fenylmethy1 -4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony 1)amino-7-naft2-ylsulfony11heptyldekahydroisochinolin- 3 -karboxamid se připravuje způsobem, podrobně popsaným příkladu 33, za použití 39 mg ¢0,25 mmol) S-2-N(methylsulfony 1)amino-3-naft-2-ylsulfonylpropanoové kyseliny. 100 mg (0,25 mmol) [3S-C3Rx,4aRx,8aRx,2 Sx,3 Rx)l 2-[3 -amino-2 -hydroxy-4 -feny 11butyldekahydroisochinolin - 3 -NCterc.- buty1)karboxamidu. sloučeniny podle přípravy 3B, 34 mg (0,25 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (H0BT.H20) a 51 mg (0,25 (DCC) v 6 ml tetrahydrofuranu bezpevné látky. Tato pevná látka se (za použití 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučniho činidla), čímž se získá 39 mg bílé pevné látky ve výtěžku 22 % teorie.

MS (FD): 741 CM*¹) mmol) dicyk1ohexy1karbodi imidu vodého za získání 0,18 g bílé čistí bleskovou chromatografií

Příklad 45

Γ2 S-C2 Rx,2Sx,3Rx,6Rx)1 -1 -[C2-Hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5-o105 xo-6-N(methy lsulfony 1 )am i no-7-p-f 1 uorf eny lsu 1 f ony 1 )hepty 11-4-pyrid-3 -y lmethy lpi perazi n- 2 -N-terc . - buty 1 karboxamid

S-C2 Rx,2Sx,3Rx,6Rx)1 -1 -[C2-Hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza5 - oxo - 6-N (methy 1 su 1 f ony 1 ') am i no-7-p-f 1 uorf eny 1 su 1 f ony 1 ) hepty 11 -4pyrid- 3-ylmethylpiperazin-2 -N-terc.-buty1karboxamid se připravuje způsobem podrobně popsaným v příkladu 33 za použití 94 mg (0,29 mmol) S-2-N(methylsulfony 1)amino-3-p-f1uorfeny1lsu1f ony 1 propanoové kyseliny, 127 mi (0,239 mmol) [2S-(2Rx,2 Sx,3 R*)l-1[2 - hydroxy-3 -amino-4 -fenyl]butyl-4-(pyrid-3-ylmethyl)piperazin-2N-Cterc--buty1)karboxamidu, sloučeniny podle přípravy 7E, 39 mg (0,29 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.H2O) a 60 mg CO,29 mmol) dicyklohexy1karbodiimidu (DCC) ve 4 ml tetrahydrofuranu za získání 0,17 g surového produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatografií Cza použití 8 % methanolu v methylenchloridu, obsahujícím 0,2 % hydroxidu amonného jakožto elučního činidla), čímž se získá 49 mg žádaného produktu ve výtěžku 22 % teorie.

MS CFD): 743 CM*¹)

Příklad 46 [2 S-C2 Rx,2S*,3Rx,6Rx)1 -1 -[C2-Hydroxy-3-fenylmethyl-4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony1)amino-7-p-fluorfenylsulfony 1)hepty11-4-pyrid-3-ylmethylpiperazin- 2 -N-terc.-buty1karboxamidmethansulfonát [2 S-C2 Rx,2Sx,3Rx.6Rx)1-1 -[(2-Hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza5- oxo-6-N(methylsulfony 1)amino-7-p-fluorfenylsu1fony 1)hepty11-4pyrid-3-ylmethylpiperazin-2 -N-terc.-buty1karboxamidmethansulfonát se připravuje způsobem, podrobně popsaným příkladu 40, za použití 16 μΐ (0,24 mmol) methansulfonové kyseliny a 60 mg (0,080 mmol) C2 S-C2 R*,2S*,3Rx,6Rx)1-1 -[(2-hydroxy-3- fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony1)araino-7-p-f1uorfenylsulfony 1)hepty114-pyrid-3-ylmethylpiperazin- 2 -N-terc. -buty1karboxamidu. sloučeniny podle příkladu 45. v 50 ml methylenchloridu. Získaná reakční směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 75 mg bílé hygroskopické pevné látky.

106

MS (FD): 748 CM*)

Analýza pro C3BH47FN&O7S2 - 3 CH3SO3H vypočteno: (7 44.09 H 5,74 N 8.12 nalezeno: C 44,29 H 5,58 N 8.07

Příklad 47

A. [2R-C2Rx,3Rx,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx)1-N-(terč--Buty1)-2 -[2hydroxy- 3- feny1thiomethy1 - 4-aza-5-oxo-6- NCterc.-butoxykarbony Damino- 7-p- fluorfenylsulfony 11heptyldekahydroisochinolin-3 karboxamid [2R-C2Rx.3Rx.6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx)]-N-Cterč.-Buty1)-2 '-[2hydroxy-3-f eny 1 thiomethy 1 -4-aza-5-oxo-6-NCterc . -butoxykarbony 1 )amino-7-p-fluorfenylsulfony 11heptyIdekahydroisoehinolin-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 33, za použití 92 mg CO,27 mmol) S-2- NCterc.- butoxykarbonyl)amino-3-p-fluorfenylsulfonylpropanoové kyseliny, 115 mg CO,27 mmol ) [2R-C2Rx,3Rx,3 'Sx,4a 'Sx,8a 'Sx)]-N-(terc.-buty1)-2'-[2-hydroxy- 3-amino-4-fenylthiolbutyIdekahydroisoehinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle přípravy 2G. 36 mg CO,27 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT.H2O) a 55 mg CO,27 mmol) a dicyklohexylkarbodi imidu CDCC) ve 3 ml tetrahydrofuranu za získání 0,20 g tříslově zbarvené pevné látky. Tato pevná látka se Čistí bleskovou chromatografií (za použití 4 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,16 g bílé pevné látky ve výtěžku 79 % teorie.

MS (FD): 764 CM*)

B. [2R-C2Rx,3Rx,6Sx,3 'Sx,4a 'Sx,8aSx ) ]-N-(terč.-Buty1)-2 -[2hydroxy-3- feny1thiomethy1-4-aza-5-oxo-6-amino-7-p-fluorfenylsu1fony 11heptyIdekahydroisoehinolin-3 -karboxamid [2R-C2Rx,Rx,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx) 1 -N-Cterč.-Buty1)-2'-(2hydroxy- 3- fenylthiomethy1 -4-aza-5-oxo-6-amino-7 -p-fluorfenylsulfonyl 1 heptyIdekahydroisoehinolin-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 378, za použití 0,16 g (0,21 mmol) [2R-(2Rx.3Rx.6Sx,3 S*,4a Sx,8a Sx)1-N~Cterč.butyl)-2 -[2-hydroxy- 3-feny1thiomethy1-4-aza-5-oxo-6~N(terč.-bu107 toxykarbony 1)ami no- 7-p- f1uorfenylsu1f ony 11hepty1 dekahydroi soch i nolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 47Λ, a 2 ml kyseliny trif1uoroctové ve 2 ml methylenchloridu, čímž se získá 0,13 žádaného produktu ve výtěžku 94 % teorie.

I í2R-(2Rx,3Rx,6Sx,3 Sx ,4a 'Sx,8aSx)l ~N-(t,erc --Butyl)-2-[2iydroxy-3-feny1thi omethy1-4-aza-5-oxo-6-NCmethy1su1fony 1 lami no-7p f1uorf enylsulfony 1]hepty1dekahydroi soch i nolin-3 -karboxamid

C2R-C2Rx,3Rx,6Sx,3 Sx,4a S*,8a Sx)]-N-(terč.-Buty1)-2 -Γ2' tydroxy- 3- feny 1thiomethyl-4-aza-5-oxo-6-NCmethylsulfony 1 lami no•p- fluorfenylsulfonyl1heptyldekahydroisochino1in-3 - karboxamid připravuje v podstatě způsobem podrobně popsaným v příkladu 37 za použití 0,13 g CO,20 mmol [2R-C2Rx,3R*,6S*,3 Sx,4a S*Sx11-N-(terč.-buty11-2 -[2-hydroxy-3-fenylthiomethy1- 4-aza-5i ~6-amino-7-p-fluorfenylsulfony 1]hepty1dekahydroisochinolin-3 ďboxamidu, sloučeniny podle příkladu 47B, 18,2 μΐ (0,235 mmol) ethansulfamoyIchloridu a 47,4 μΐ (0,431 mmol) N-methylmorfolinu 3 ml methylenchloridu za získání 0,16 g surového produktu, tto surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použií 3,5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 30 mg žádaného produktu ve výtěžku 21 % teorie.

NMR (CDCls): S 1,38 (s, 9H), 1,1-2,3 (m, 14H),

2,62 (t, J=6 Hz, 1H),

3,10 (s, 3H)

1H), 3.43 Cm. 1H),

1H), 4.30 Cm, 1H), s, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H),

2H), 7,98 (m, 1H), 8,08 (d,

Hz, 1H), Hz, 1H),

3,25 (dd 3,62 (m, 2H), 4.70 (m, 1H),

7.40 (d J=8 Hz

2,50 (d, J=8 2,92 (d. J=8 J=4,8 Hz, 4,11 (ra, 5.65 (br. J=8 Hz, 1H) ad 48 t2R-(2Rx,3Rx,6Sx,3 S*,4a S*.8a Sx)]-N-(terc.-Buty1)-2 -12> oxy-3-fenylthiomethy1-4-aza-5-oxo-6- N(terc.-butoxykarbonyl)ro-7-naft-2-y1sulfony 11heptyldekahydroisochi nolin-3 -karboxauč [2R-(2Rx,3Rx,6Sx,3 5x„4a Sx,8a Sx)1-N-(terč.-Buty1)-2 -(2• ··( oxy-3-f eny 1 thiomethy 1 -4-aza-5-oxo-6-N(terč . -butoxykarbony 1 )a108 mino-7-naít-2-y1su1fony 11hepty1dekahydroisochi no1in-3 -karkarboxamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 33, za použití 118 mg (0.311 mmol) S-2- NCterc.-butoxykarbonyl)amino- 3-naft-2- ylsu1fonylpropanoové kyseliny, 135 mg (0.311 mmol) [2R-(2Rx,3Rx,3 'Sx,4a 's*,8a Sx)]-N-(terč.-buty1)-2 -[2-hydroxy-3-amino- 4-fenylthio]butyldekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle přípravy 20, 42 mg (0,31 mmol) hydroxybenzotr i azol hydrátu (HOBT.H?.0) a 64 mg (0.31 mmol) a dicyklohexy lkarbodi imidu (DCC) ve 3 ml tetrahydrofuranu za získání 0,23 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatograf i í (za použití 2,5 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 0,18 g bílé pevné látky ve výtěžku 73 % teorie.

B. C2R-(2Rx,3Rx,6S*,3 'Sx,4a 'Sx,8a 's*)1-N-(terč.-Buty 1)-2'-C2hydroxy-3- fenylthiomethy1 -4-aza-5-oxo-6-amino-7-naft-2-ylsulfony11heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid

C2R-C2Rx,Rx,6Sx,3 Sx,4a 'Sx,8a 's*)]-N-Cterč.-Buty 1)-2'-C2hydroxy-3- fenylthiomethy1 -4-aza-5-oxo-6-amino-7-naft-2-ylsulfony11 heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid se připravuje v podstatě způsobem, podrobně popsaným v příkladu 37B, za použití 0,13 g (0,23 mmol) [ 2R-(2Rx,3Rx,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx)]-N-(terč.-buty1)2 -[2-hydroxy-3-fenylthiomethy1-4-aza-5-oxo-6-N(terc.-butoxykarbony1)amino- 7-naft-2-y1sulfony 11heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 48A, a 2 ml kyseliny trifluoroctové ve 2 ml methylenchloridu, čímž se získá 0,15 g žádaného produktu ve výtěžku 94 % teorie.

C. (2R-(2Rx,3Rx,6Sx,3 Sx,4a 'S*,8a Sx)1-N-Cterc--Buty1)-2 '-C2hydroxy-3-f eny lthiomethy 1 -4-aza-5-oxo-6-N (methy lsu lf ony 1 )ara i no-7 naft-2-y1sulfony 11heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid

C2R-(2Rx,Rx,6Sx,3 Sx,4a 'Sx,8a 'Sx)J-N-(terc--Butyl)-2'-[2hydroxy- 3- fenylthiomethy1 -4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfonylamino7-naft-2-ylsulfony 11heptyidekahydroisochino 1 in-3 - karboxamid se připravuje v podstatě způsobem podrobně popsaným v příkladu 37C za použití 0,15 g (0.22 mmol) C2R-(2Rx,3Rx.6Sx,3 S*,4a Sx,8a Sx)1 109

N-Cterc. - butyl)-2 -[2-hydroxy-3- feny 1 thiomethy 1 -4-aza-5-oxo-6ara i no- 7-naf t-2-y1su1f ony 1 1 hepty 1 deka hydro i soch i rio 1 in-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 48B, 28 μΐ CO,367 mmol) methansulf amoy lchloridu a 55 μΐ CO,50 mmol) N-methylmorfo 1 i nu ve 2 ml methylenchloridu za získání 0,18 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 1,5 až 5,0 % methanolu v methylenchloridu jakožto elučního činidla), čímž se získá 30 mg žádaného produktu ve výtěžku 18 % te rie.

i (FD): m/e 774 CM*¹) í NMR CCDCI3): 5 1,38 (s, 9H), 1.1-1,8 Cm, 11H), 2,00 Cm,

1H), 2,20 Cm, 2H), 2,50 Cd, J=3 Hz, 1H),

2.65 Cm, 1H), 2.92 Cd. J=8 Hz, 1H), 3,12 Cm,

3H), 3,25 Cdd, J=4,8 Hz, 1H), 3,40 Cm. 1H),

3.65 Cdd. J=4,8 Hz, 1H), 3,75 Cm, 1H), 4,08

Cm, 1H), 4,28 Cm, 1H) 4.75 Cm, 1H), 5,75

(br.s, 1H),	6,32 (br.s	, 1H),	7.10	(t.	J=6 Hz,
1H) ,	7.20	(d, J=6 Hz,	2H) ,	7.35	(d.	J=6 Hz,
2H) ,	7,65	<m. 2H). 7	,88-8.02	(m,	5H)	8,55
(br.s.	1H)

(klad 49 <R-(2Rx,3S*,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx)1-N-Cterc.-Buty1)-2 -[2-hydro3-fenylmethy1-4-aza-5-oxo-6-N(ethanoy1)amino-7- fenylmethylíío]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid

Do roztoku obsahujícího 63 mg (0,249 mmol) (S)-2-N(ethanoy1)i-.ino-3-f eny lmethy 1 thi opropanoové kyseliny, 0,10 mg (0,249 mmol) 35-(3Rx,4aRx,8aRx,2 Sx,3 Rx)]-2-[3 -amino-2 -hydroxy-4 -fenyllutyldekahydroisochinolin-3- NCterc.- buty1)karboxamidu, meziproduktu podle přípravy 3B, a 34 mg (0.249 mmol) hydroxybenzotriaIhydrátu CH0BT-H20) se přidá 51 mg (0,249 mmol) dicyklohexy1iarbodiimidu (DCC). Získaná reakční směs se nechává reagovat při ⁺eplotě místnosti pres noc za vytvoření sraženiny. Získaná sražena se odstraní filtrací. Sraženina se promyje ethylacetátem a Itrát se odpaří za sníženého tlaku k suchu, čímž se získá 0,17

10 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se čistí bleskovou chromatografií (za použití gradientu 4 až 10 % methanolu v methy1enchloridu jakožto elučního činidla) a následně chromatografií v tenko vrstvě (za použití gradientu 70 až 80 % methanolu ve vodě, obsahující 0,5 % octanu amonného, jakožto elučního činidla), čímž se

získá	70	mg	bílé	pevné	látky.
NMR	CCDC13	) : 6	1,30	Cs, 9H),	1,2-2,0	Cm,	15H)	1,92 Cs, 3H),
				2,21	Cm, 1H).	2.38	Cm,	1H) ,	2.60 Cm. 2H)
2,85-3,	,05	Cm,
				3H) ,	3,58	Cq, J=8	Hz,	2H) ,	3,90 Cs, 1H),
				4,35	Cm, 1H)	4,51	Cm,	1H) ,	5,90 Cbr.s, 1H)
				6,42	Cd, J=8	Hz, 1H),		7,10-	7,32 Cm, 10H)

MS CFD): 638 CM*¹) Analysa pro C36H52NgQ^S:

vypočteno:	C	67,89	H	8,23	N	8,80
nalezeno -	0	67,60	H	8,22	N	8,70

Příklad 50 [2R-C2R*,3Sx, 6Sx,3 's*,4a 'Sx,8a 'Sx)l-N-Cterc--Buty1)-2 '- (2-hydroxy-3-fenyImethy1-4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-fenyImethylsu1finy11heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [2R-C2Rx,3Sx,6Sx,3 'Sx,4a 'Sx ,8a 'Sx)]-N-Cterc.-Buty1)-2 '-[2-hydroxy- 3-fenyImethy1-4-aza-5-oxo-6-NCethanoy1)amino-7-fenyImethy1sulfiny1]heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid se připravuje o

pomalým přidáváním jednoho ekvivalentu oxonu^B do studeného CO O roztoku, obsahujícího jeden ekvivalent sloučeniny podle příkladu 49, v methanolu. Žádaný produkt se izoluje o sobě známými způsoby a popřípadě se dále čistí bleskovou chromatografiíPříklad 51 [2R-C2Rx,3Sx, 6Sx,3 Sx,4a 'Sx,8a Sx)1-N-Cterč --Buty1)-2 - [2-hydroxy-3-fenyImethy1-4-aza-5-oxo-6-N Cethanoy1)amino-7-f enyImethy1 su 1 fony 11heptyldekahydroisochinolin-3 -karboxamid [2R-C2Rx,3Sx,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a Sx)1-N-Cterc.-Buty1)-2 -[2-hyd111 roxy- 3-f eny lmethy 1 -4-uzu-5 - oxo-6-N ( t/t, hanoy l Jam i no-7 - vény 1 me t.hy 1 su 1 f ony 1 ] her¹ ty 1 deka hydro i soc h i no 1 i π -3 - karboxam i < 1 :a p ř i právu j e pomalým přidáváním dvou ekvivalentů oxonu^R do studeného (IJ C> roztoku, obsahujícího jeden ekvivalent Í2R- (2R*,38*,68*,3 3*4a S*,!3a 3* 1 -N-( terč . -buty i J-2 -12-hydroxy-3-fenylmethy1-4-aza-5oxo-6-M(et, hanoy1 )ami no-7-fenylmethylthio]hepty1dekahydro isoch i nolin-3 -karboxamidu, sloučeniny podle příkladu 49, v methanolu. Žádaný produkt se izoluje o sobě známými způsoby a popřípadě se dále čistí bleskovou chromatonrafi i.

Jak shora uveileno, jsou sloučeniny podle vynálezu užitečně pro inhibici HIV preteasy, která má vztah k produkci virální složky. Vynález se proto také týká způsobu ošetřování a prevence HIV infekce, přičemž se podává primátům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Vynález se rovněž také týká způsobu ošetřování a prevence AIDS, přičemž se podává primátům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Vynález se také týká způsobu inhibice replikace HIV, přičemž se podává buňkám infikovaným HIV, buňkám, citlivým k infekci HIV nebo primátům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Výrazem farmaceuticky účinné množství se zde vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které je schopné inhibovat HIV proteasu. která zprostředkovává produkci virální složky- Inhibice HIV proteasy zahrnuje jak terapeutické t.ak profy laktické ošetřování. Specifickou dávku podávané sloučeniny pro dosažení terapeutického nebo profylaktického účinku vždy určuje lékař se zřetelem na okolnosti ošetřovaného případu, jako jsou určitá podávaná sloučenina, cesta podání, ošetřovaný stav a podobné skutečnosti. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,01 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0.05 až 20 mg/kg a především přibližně 0,1 až přibližně 10 mg/kg.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou podávat různou cestou včetně orální, rektální, transdermální, subkutanní. intravenozní, intramuskulární a intranasální. Součeniny podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou před podáváním zpracovává i i

112 ceuticky vhodný se plent. jsou kompatibilní dd íarwaceulické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahu i í c í ch účinné množství -sloučeniny obecného vzorce I nebo její f ai niaceut icky vhodné sol i a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.

Účinná látka je v takových farmaceutických prostředcích obsažena ve hmotnostním množství přibližně 0,1 az přibližně 99,9 t, vztaženo na hmotnost, farmaceutického prostředku. Výrazem ” farmazde vždy míní, že nosič, ředidlo nebo excijinými složkami farmaceutického piostředku a nejsou škodlivé pro příjemce farmaceutického prostředku Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobe známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želat inových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.

Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují. Výrazem účinná látka” se vždy míní sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl.

Příklad farmaceutického prostředku 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek Množství (mg/kapsle.) účinná látka 250 škrob, sušený 200 stearát, hořečnatý ÍO celkem

460 mg

113'

Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety se připravují z následujících	s1ožek:
Množství	(mg/tableta)
účinná látka		250
ce lulóza, mi krokrysta1ická		400
oxid křemičitý, sublímovaný		10
kyše· 1 i na stearová		5
ce1kem		665 mu

Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 3

Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:

Hmotnost účinná látka 0,25 methanol 25,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) 74,00 celkem 100,00

Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do části hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 C. a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.

Příklad farmaceutického prostředku 4

Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

Množství (mg/tableta) účinná látka 60,0 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0 celkem 150,0

114

Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh II. S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyviny1pyrr·a I i donu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.5- (průměr ok 141)0 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 C, veilou sítem No. 18 mesh II. S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát horečnatý cí mastek se vedou s ítem No. 00 mesh IJ. S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mm.

Příklad farmaceutického prostředku 5

Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek^:

Množství (mg/kapsle) účinná látka 80 škrob 59 mikrokrystalická celulóza 59 stearát horečnatý 2 celkem 200

Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 6

Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

• Množství (mg) účinná látka 225 » glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 ce1kem 2225

IJčinriá látka se vede sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použiti minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá ;e ochladit.

115

Příklad farmaceutického prostředku 7

Suspenze. obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5.0 ml, připravuje z následujících složek:

se

mná látka	511, OIJ	mg
t r i umkarboxyme thy 1 ce 1 u 1 óza	50 , OO	mg
tip	1,25	m 1
tok kyseliny benzoové	0, 10	ro 1
i: tov á přísada	Ί - v .
i v i vo	g-v.
éná voda do	5,0 ml

Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. Cprůměr ok rometrů) a smísí se s natriumkarboxyraethyleelulózou a sirupem vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny berlové, chutové přísady a barvivá, zředěné trochou vody. Pak se dá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.

> maceutický prostředek 3

Intravenozní prostředek se připravuje z následujících složek'· ; inná látka 100 mg <sotonická solanka 1000 ml

Shora uvedený roztok se podává intravenozně rychlostí 1 ml/min.

Následující pokus (fluorescenční HIV-1 preteasová inhibitová zkouška) dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu inhibo. HIV preteasu.

Následně se používá těchto zkratek.:

•A hovězí sérový albumin s A terč.-butyloxykarbony1 cZ 2-brombenzy1oxykarbony 1

C1Z 2-ch lorberizy loxykarbony 1

2C d i cyk1ohexy1karbodi im i d ί EA d i i sopropy1ethylamin )TT dithiothreitol

DIA ethy1endiamintetraoctová kyselina i TO fluoresceinisothiokarbamy1

PES 4-<2-hydroxyethy1)-l-piperazinethansulfonová kyselina

116

M ES 4-morf o 1 i nethjiifu 1 f onová kyše 1 i na

RAM f eny 1 acet i m i domethy 1

TAPS 3-f tr i s (hydr oxyinethy I )methy 1J aut ino-1-su 1 f onová kysel inu

TRI 3 tr is < hydr oxyinethy 1 )am i nociethan

TOS ρ-· ο1uensu1f ony 1 ( tosy 1)

I	Příprava proteasy a	gag frakcí
A .	Kultura E.	coli K12	L5G7/pliPlGD
	Lyof ily	E . co 1 i	K12 L507/pHPlUD se získají	od organízac

Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois 61604 pod objednacím číslem NRRL B-18560 (.uloženo 14. listopadu 1989) . Lyofily se dekantují do zkumavek, obsahujících 10 ml LB prostředí (10 g Bactotryptonu, 5 g Bacto kvasničného extraktu a 10 g vodného roztoku chloridu sodného na litr, za hodnoty pH nastavené na 7,5, a inkubují se přes noc při teploto 32 G.

Malý podíl kultury, inkubované přes noc, se umístí na LB-agarových (LB prostředí s 15 g/1 Bacto-agaru) destičkách, obsahujících 12,5 jjg/ml tetracyklinu takovým způsobem, aby se získal jeden koloniový izolát E. coli K12 L507/pHP10D. Získaná jedna kolonie se očkuje do 10 ml LB prostředí, obsahujícího 12.5 pg/ml tetracyklinu, a inkubuje se přes noc při teplotě 32 C za intenzivního protrepávání. 10 ml kultury, inkubované pres noc, se očkuje do LB prostředí obsahujícího 12,5 pg/ml tetracyklinu a inkubuje se pres noc při teplotě 32 C za intenzivního protrepávání až do dosažení mid-log fáze.

B. Kultura E. coli K12 L507/pHGAG

Lyofily E. coli K12 L507/pHGAG se získají od organizace

Northern Regional Research Laboratory (NRRL) pod objednacím číslem NRRL B-18561 (uloženo 14.listopadu 1989). Čištěná kolonie E. coli K12 L507/pHGAG se izoluje a použije se jakožto inokula pro kulturu, která se nechá růst na mid-log fázi v podstatě způsobem, jako je popsáno v odstavci A pro E. coli K12 L507/pHP10D.

13. Příprava proteasové frakce

Kultura E. coli K12 L507/pHPlOD se nechává růst nct mid-log

117 fázi při teplotě 32 C v prostřed i LB obsahujícím 12,3 μο/ml tet.racyklinu. Teplota kultivačního prost ředí se rychle zvýší ria 40

C k navození exprese cenu a buňky se nechají růst po dobu 2,5 hodin při této teplotě dříve než se kultura rychle ochladí na ledu. Buňky se odstředí a buněčná peleta se znova suspenduje ve 20 ml 50 mmol MES pufru (hodnota pH 6,0), obsahujícím 1 mmol ethy1 endiamintetrraoctové kyseliny (EDTA), 1 mmol DTT, 1 mmol PMSF a 10 % glycerolu (pufr A). Provádí se lyse buněk působením zvuku za použití zařízení Eisher Model 300 Dismembrator a mikrotipr·.vé sondy. Následuje odstreďování při 27000 x g, supernatant se zředí na celkový objem 60 ml pufrem A a vnese se na 2,0 x 19 cm sloupec QAE-Sepharose (1 ml/min, teplota 4 G) , který je vyvážen ; frem A. Sloupec se promývá isokraticky po dobu 180 minut a pak eluuje gradientem elučního činidla 0 až 1,0M vodný roztok bloridu sodného v pufru A po dobu 120 minut. Enzymatická aktivita se měří HPLC za použití syntetického peptidů SQNYPIV způsobem, erý popsal Margolin a kol., Biochem. Biophys. Res. Gommun.,

7, str. 554 až 560. 1990; měří se produkce pl peptidů (SQNY).

Aktivní frakce se spojí, upraví se na 1.2M v síranu amonném a nanesou se na 2,0 x 18 cm sloupec hexylagarosy, vyvážený pufrem obsahujícím 1,2M síranu amonného. Vzorek se nanáší rychlostí 1 i min při teplotě 4 C. promyje se vyvážovacím pufrem v průběhu 0 minut (1 ml/min) a eluuje se použitím reverzního lineárního adientu 1,2 až 0M síranu amonného v pufru A v průběhu 120 minut téže průtokové rychlosti. Sloupec se pak promývá isokraticky gufru A po dobu 120 minut.

Aktivní frakce se spojí, zkoncentrují se na 10 ml za použití cháně jednotky Amicon s YM-10 membránou a pak se nanesou na atexový sloupec MonoS (1,0 x 10 cm), který je vyvážen pufrem A. nrek se nanáší rychlostí 1 ml/min za teploty 25 G. Promývá se okraticky po dobu 30 minut, proteasa se eluuje za použití lineuího gradientu 0 až 0.45M vodného roztoku chloridu sodného pufru A po dobu 40 minut. Sloupec se promývá isokraticky v puf• v, A obsahujícím 0,45 M vodného roztoku chlor idu sodného po dobu >c minut. '

Aktivní frakce se spojí a zkoncentrují se na 200 μΐ za pou118 žití míchané jednotky Amicon a YM-10 membrány a pak se preteasa nanáší na exkluzní kolonu Gepharoso 6 vyváženou v pufru A obsahujícím 0.1M vodný roztok chloridu sodného. Sloupec se promyje isokraticky v tomto puíru při průtokové rychlosti 0.5 ml/min a pak se HIV proteasa eluuje iako samostatný pík.

QAE-Sepharosa a hexy lagaros.» jsou obchodními produkty společnosti Sigma Chemical Company. Superose 6 a MonoS jsou obchodními produkty společnosti Pharmacia. Pufry a reakční činidla jsou obchodními produkty společnosti Šicíma Chemical Company.

D. Příprava gag frakce

Obdobným způsobem se nechává růst kultura E. coli K12 L507/pHGAG na mid-log fázi při teplotě 32 G posléze zvýšené na 40 C po dobu přibližně 4 až 5 hodin. Kultura se ochladí na ledu a odstředí se, načež se peleta znova suspenduje v 8 ml lysového pufru obsahujícího 5 mg/ml lysozymu. Lysový pufr obsahuje 50 mMTris-HCl (hodnota pH 7.8). 5 mM EDTA. 1 mM DTT, 100 mM NaCl, 1 |jg/ml E64 a 2 ug/ml aprotininu. Kultura se inkubuje po dobu přio bližně 30 až 60 minut při teplotě 4 Ca pak se krátce zpracovává zvukem v jednotce Branson Cell Disrupter při 60¾ výkonu třemi 20 sekundovými rázy za chlazení mezi každým rázem. Kultura se pak odstreďuje za 15000 x g. Supernatant, který obsahuje nezpracovaný gag protein, se částečně čistí exkluzrií chromatografií na sloupci Sephadex G-50 a uloží se při teplotě -20 C v 50¾ glycerolu a lysovém pufru.

II. Příprava substrátu: Val-Gly-Lys(NE-FITC)-OH

Να-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-IleA. Příprava Να-BioLin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH Chráněný systém peptid-pryskyřiče Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-1le-Val-Gly-LysC2-C1Z)-OCH?-Pam-pryskyřice se synteti zuje na pept, i dovém syntet, izeru Advanced Chemtech Model 200 při měřítku 1.5 mmol za použití standardního dvoukopulačního protokolu (double-couple protocol). Aminokoncová Boc skupina se odstraní 50¾ kyselinou trif luoroct.ovou v methylenchloridu a získaná

- ΓΙ'.) pryskyřice se neutralizuje 5% <1 i ( i sopropy 1 )ethy 1 am i nem (DIEA) v methylénchloridu. Potom se přidá 1.1 g f.4.5 mmol) biotinu ve 20 ml dimethy1su1 fox idu do peptidové pryskyřice a pak se přidá 4.5 mmol dicyklohexylkarbodiimidu CDCC) v 9 ml methylenchloridu. Získaná reakční směs se zředí na 40 ml celkového ob jemu za použití 11 ml methylénchloridu a pak se nechává reagovat po dobu přibližně 5 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje. pryskyřice se promyjí· postupně dimethylsulfoxidem, dimethyiformámidem a methylenchloridem a neutralizuje se 5% DIEA v methylénchloridu. Tato reakce se opakuje dvakrát, s reakční dobou prodlouženou ria 12 hodin pro jednu reakci. Ninhydrinová analýza pryskyřice potvrzuje kompletní proběhnutí reakce biotinu s glycinaminovou skupinou. Konečná peptidová pryskyřice se promyje extenzivně dimethy1 formámidem a methylenchloridem a vysuší se, čímž se získá 4,3 g C98 % teorie) produktu.

B. Odstranění chránící skupiny

Z peptidu se odstraní chránící skupina a odštěpí se od pryskyřice působením 50 ml systému fluorovodíková kyselina/m-kresol o teplotě 0 C po dobu jedné hodiny. Po odstranění fluorovodíkové kyseliny vakuovou destilací se m-kresol extrahuje z reakční směsi použitím 100 ml diethy1etheru. Peptid se pak solubilizuje 50% vodnou kyselinou octovou, vymrazí se a lyofilizuje so, čímž se získá 2,14 g produktu.

C. Čištění

Surový peptid, biotiny1ováný na aminezakončení se rozpustí ve 200 ml 5% acetonitrilevého Cvodného) roztoku, obsahujcího 0,1 % kyseliny trifluoroctové a zfiltruje se 0,22 mikrometrovým filtrem. Získaný roztok se nanáší na 2,2 x 25 cm reverzní fázový sloupec systému oktadecy1-oxid křemičitý CVydac C10), který je vyvážen tímtéž pufrem. Peptid se eluuíe za použití 055 minutového lineárního gradientu 7,5 až 25 % aceton i tri 1 u za 2 al/inin za shromažďování frakcí. Tyto frakce se analyzují za použití analytické HPLC, což se provádí na sloupci 4.6 x 250 mm Vydac C-18 za podobných podmínek pufrování. Frakce, obsahující žá120 doučí produkt, se spolí. vymrazí a lyofilizují se, čímž se získá 1.206 <i (62 % teorie) produktu.

Aminokyselinová analýza izolovaného biotinylovaného peptidu udává následující poměry- Asn 1,1; Ser 0.96; Gin 1.1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0.80; Ile 0,78; Tyr 1,1; Lys 1,1 v souhlase s teorií Hmotová spektrometrie za bombardování rychlými atomy udává molekulární iontový hmotový pík 1288 v souhlase s teorií.

D. Značení

Čištěný peptid se značí fluorescentním signálním znakem na C-zakončení pro použití při Pandexové zkoušce. Biotinylovaný peptid <1,206 g, 0,936 mmol) se rozpustí ve 100 ml 0.1M borátu sodného o hodnotě pH 9,5. Pak se přidá roztok 3 g (7,7 mmol) fluoresceinisothiokyanátu v 15 ml dimethylsulfoxidu do reakční směsi v 10 stejných podílech v průběhu dvou hodin. Získaná směs se nechává reagovat po dobu jedné hodiny po ukončeném přidávání. Hodnota pH roztoku se nastaví 5N kyselinou chlorovodíkovou na 3, čímž se vytvoří sraženina, která se odstraní odstředěním.

Hodnota pH peptidového roztoku se pak upraví na 7,8 5N roztokem hydroxidu sodného a pak se zředí na 200 ml celkový objem přidáním 0.1 M octanu amonného o hodnotě pH 7,5. Získaný roztok se zfiltruje 0.22 mikrometrovým filtrem a vnese se na 2,2 x 25 cm sloupec Vydac C-18, který je vyvážený 5% roztokem acetonitrilu v 0,lM roztoku octanu amonného (hodnota pH 7,5). Peptid se eluuje ze sloupce za použití 055 minutového lineárního gradientu 5 až 25 % acetonitrilu při 2 ml/min, přičemž se frakce shromažďují. K analyze frakcí používáno HPLC. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí, zmrazí a lyofilizují se, čímž se získá 190,2 mg (12 teorie) produktu.

Aminokyselinová analýza čištěného peptidů udává následující poměry: Asn 1,1; Ser 1.0; Gin 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,80; Ile 0,8; Tyr 1.1; Lys 1.0 v souhlase s teorií.

E. Fluorescenční HIV-1 proteasová inhibitorová zkouška

Při fluorescenční HIV-1 proteasové inhibitorové zkoušce se používají následující pufry a roztoky:

121

MES-ALB puír:

TSBA pufr roztok Avi dinem povlečeých ku1 iček

O. OSM 4-morfolinethansu1fonová kyselina, hodnota pH 5,5 0.02M Nalil 0.002M EDTA 0.001M DTT 1,0 mg/ml BSA

0.02M TRIS 0,15M Nad 1,0 mg/ml BSA

0,1% roztok částic Fluoricon Avidin Assay (Avidin konjugovaný na pevné polystyrénové kuličky o průměru 0,6 až 0,8 mikrometrů v TBSA pufru enzymový roztok 27 IJ/ml čištěné HIV-1 proteasy v MES-ALB pufru (1 IJ se rovná množství enzymu, potřebnému k hydrolyže lpmol substrátu za minutu při teplotě 37 °C)

Do každého důlku s kulatým dnem 96 důlkové destičky se vnese al enzymového roztoku, potom 10 pl hodnocené sloučeniny v 20% vodném dimethy1sulfoxidovém roztoku. Čištěná HIV-1 proteasa se získá shora popsaným způsoben. Získaný roztok se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 20 al roztoku obsahujícího substrát Να-Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val01y-Lys(NE-FITC)-0H v MES-ALB pufru (1,5 al/ml) do každého důlku. Roztok se pak inkubuje po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a pak se obsah každého důlku zředí 150 μΐ MES-ALB pufru.

Do každého důlku s kulatým dnem druhé 96 dul kove destičky Pandex se vnese 25 pl roztoku Avidinem povlečených kuliček. Potom se do každého důlku vnese 25 pl zředěných inkubačních roztoků, shora připravených. Roztoky se důkladně promísí a destičky se vloží do zařízeni Pandex, promyií se, evakuuií a provede se odečet. Detekce vzorku se provádí excitací při 485 nm za odečítání následující epifluorescence při 535 nm.

Výsledky ICso, získané při fluorescenční zkoušce sloučenin

- 121 podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce I. Všechny hodnoty jsou normalizovány se zřetelem na pozitivní kontrolu, kterou ie f13-(IR*.4Rx.5S*>I-N-C1-(2-amino-2-oxoethy1)-2-oxo-3aza-4- fenylmethy1-5-hydroxy-6-( 2-(1-terč.-bu by 1am i no-1-oxomethy1) í eny11hexy1)-2-ch i no 1 i ny1karboxam i d.

Tabulka I ínhibiční účinnost sloučenin obecného vzorce I

Sloučenina podle.’ příkladu Fluorescenční zkouška ICí»o číslo kontro1a

465 ng /m 1 1,00 0.70 0,30 3.60 0,50 0,60 0.45 5.50 0,45

N. T. x

O, 15

N. T.

O. 92 3.10

1065 CO,16)χχ 0.70

N.T. netestováno *x inhi biče při 0,16 ng/ral

Pr umy s1ov á využ i te1nost

Inhibitor HIV proteázy, který je vhodný pro ošetřování AIDS, je použitelný také ve formě farmaceutického prostředku.

Claims (9)

1. Dr.

   ί· A Τ Ε

   Μ A R ! ι ť í.

   skup i nu obecného vzorce

   R*-’ (J

   H t

   R^ aminokyselinový vedlejší řetězec nebo skupinu obecného vzorce

   -CCH
2. 2 )y-X-R^?a kde znamena y i), 1 nebo 2,

   X vazbu, dvouvaznou alkenylovou skupinu s 2 až 4 atony uhlíku, dvouvaznou aikinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CCO)-O-, -O-CCO)-CG
3. 3)-tlR^zb-. -NR‘^ib-C(O)-. -MR-f- . -CCS)-, -O-, -3-.

   -SCO) nebo -SCO? ,

   R^^a skupinu arylovou. heterocyk1ickou skupinu nebo nenasycenou heterocyk1ickou skupinu, aryla1kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocykla1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heterocykla1kylovou skupinu s 1 až 4 atony uhlíku v alkylovém pod i lu. skupinu tet.raze 1 y 1 ovou . N-a 1ky1tetrazoly1ovou s 1 až 4

   II atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo N-Cary1)tetrazolylovou skupinu.

   R^?b atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R° atom vodíku, skupinu karbamoylovou, formylovou, alkanoylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1koxypodílu, skupinu •C(0)CF3 nebo -3(0)2-Z

   Z alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trif1uornethy1ovou skupinu nebo dialkýlamincskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, přičemž asymetrické centrum o je nepřírodně se vyskytu j ίο í konfi guraci,

   R¹ skupinu arylovou, cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu -S-R^lx, kde znamená R^lx skupinu arylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku

   A skupinu -CIÍ2- nebo - C Y¹ heterocyklickou skupinu,

   R³ skupinu vzorce

   1) -C(O)-NR⁴R⁴,

   P

   R⁴
4. 4 nebo 5 na sobe nezávisle atom vodíku a 1ky1ovou skupinu s 1 až 6

   III a*· ony uhlíku nebo hv dr úxva 1 ky 1 ουυιι skueiuu u η 1 í k u a na ;obe nezávisle atom vod i ku . hyilr oxyskup i nu .

   o k up i n u s 1 a z b atomy 11 li 1 í k u . a 1 k oxy s ku p i nu s 1 a z lomy uhlíku, aminoskupinu. alkylaminoskupinu s 1 až tony uhlíku, hvdroxya1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy líku. karboxyskupinu. a 1koxvkurbonvlovou skupinu s 1

   1 OVOU (·. a 4 aa h — až 4 a tony uhlíku v alky loven po, i 1 1 ·;. karbanoy 1 ovou skupinu. N-alky1karbanoylovou skupinu s 1 až 4 at.omy uhlíku v alky lověn podílu, arylovou skupinu, heferocyk1 ickou skupinu, nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu.

   o jeho farmaceuticky vhodná sůl.

   Inhibitor HIV proteázy podle nároku 1 obecného vzorce I. přičemž v pořípádé, kdy kterýkoliv ze symbolů R--^a , Y¹ , R° nebo R^e' iiená heterocyklickou skPinu, není het.erocvk 1 ická skupina sub.tuována skupinou <GH2)apyridy1ovou skupinou nebo leho faraaouticky vhodná sůl.

   Inhibitor HIV proteázy podle nároku 1 obecného vzorce I.

   ? znamená skupinu -CH₂- , arylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -S-R^1x, kde znamená R^lx ary 1ovou s kup i nu dekahydro-<4aS,8as)isochino1inylovou nebo 2 S-pvrrolidiny lovou skupinu a ^; skupinu vzorce -C<0)-NR^R⁴ , kde znamená R⁴ vžily na sobě ne- « nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy u h1 i ku, 1 a ieho farmaceuticky vhodné soli.

   4. Inhibitor HIV proteázy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená

   1' fenylovou skupinu, fenylthioskupinu. naftylovou skupinu nelni naf ta 1th i oskupi nu.

   - wY¹ dekahydro-(4aS J.Vis) isochinol i riy lovou skupinu.

   R^,J skupinu -(CHa jy-X-R⁴-'·’, kde znamená \ y ¹ X aton síry, skupinu -SCO)- nebo -S(0)2p2a arylovou skupinu, nenasycenou heterocyk1ickou skupinu, arylaIky lovců skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocykla1kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,tetrazoylovou skupinu, N-akyltetrazolylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo (ary 1)tetrazoylovou skupinu,

   R° íormylovou skupinu, ethanoylovou skupinu, skupinu vzorce

   -C<0)CF3 nebo -S¢0)2-2,

   Z skupinu methylovou nebo trifluormethylovou,

   R³ skupinu vzorce -C(0)-NHCterč.-buty1)ovou, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
5. 5. Inhibitor HIV proteázy podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kterým je [2RC2R*,3Sx,6Sx,3 S*,4a Sx,8a Sx ) ]-N-(terč.-buty1)-2 -[2-hydroxy-3-fenyImethy1)-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony 1)amino-7-p-f1uorfenylsulfony1]heptyldekahydroixochinolin-3 -karboxamidmethansulfonát nebo [2R(2Rx,3Sx,6Sx,3 Sx,4a Sx,8a S* )1-N-<terč.-buty1)2 -[2-hydroxy-3-fenyImethy1)-4-aza-5-oxo-6-N(methylsulfony 1)amino-7-naft-2-ylsulfony1]heptyldekahydroixochinolin-3 -karboxamid a jeho farmaceuticky vhodné soli.
6. 6. Farmaceutický prostředek pro použití jakožto antivirální činidlo a k inhibici HIV replikace, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 až 5 spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
7. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 pro přípravu antivirálního činidla.

   - 1'
8. 8- Použití sloučeniny obecného vzorce í podle nároku 1 až 5 prr? přípravu íarnaceutického prostředku k inhibici HIV replikace.
9. 9. Způsob přípravy inhibitoru HIV proteázy podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I kde nají jednotlivé symboly v nároku 1 až 5 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, v y z n a č u j i c i se tím , že a> se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IA kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IB fl

   CIO

   OH ft nebo s leiím aktivovaným derivátem, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, bi popřípadě se převádí získaný produkt na·.svoji farmaceuticky vhodnou .-ni 1 .

   VIII