CZ281882B6 - Způsob přípravy monohydrátu kyseliny 1,2-diaminoethan-N,N,N',N'-tetrakis(methylenfosfonové) - Google Patents
Způsob přípravy monohydrátu kyseliny 1,2-diaminoethan-N,N,N',N'-tetrakis(methylenfosfonové) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281882B6 CZ281882B6 CZ941893A CZ189394A CZ281882B6 CZ 281882 B6 CZ281882 B6 CZ 281882B6 CZ 941893 A CZ941893 A CZ 941893A CZ 189394 A CZ189394 A CZ 189394A CZ 281882 B6 CZ281882 B6 CZ 281882B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diaminoethane
- precipitate
- acid
- formaldehyde
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OHHBFEVZJLBKEH-UHFFFAOYSA-N ethylenediamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN OHHBFEVZJLBKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- MLCJWRIUYXIWNU-UHFFFAOYSA-N ethene-1,2-diamine Chemical compound NC=CN MLCJWRIUYXIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- -1 methylene phosphonic acid Chemical compound 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 3
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N samarium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Sm+3].[Sm+3] FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K [2-[bis[[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]amino]ethyl-(phosphonomethyl)amino]methyl-hydroxyphosphinate;samarium-153(3+) Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[H+].[153Sm+3].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CCN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001838 alkalimetric titration Methods 0.000 description 1
- FJKFUXNMDLMIRM-UHFFFAOYSA-N aminooxy(methyl)phosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)ON FJKFUXNMDLMIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Monohydrát kyseliny 1,2-diaminoethan-N-N,N',N'-tetrakis (methylenfosfonové) strukturního vzorce I se připraví tak, že se nejprve vysráží 1,2-diaminoethan dihydrochlorid srážením 1,2-diaminoethanu suchým chlorovídíkem v diisopropyletheru vysušeným před použitím kovovým sodíkem, sraženina se odsaje, promyje diethyletherem a suší se 60 min. v evakuovaném exikátoru nad kyselinou sírovou, načež se k 1 mol čerstvě vysráženého 1,2-diaminoethan dihydrochloridu přidají 2 mol azeotropické kyseliny chlorovodíkové a 4,25 mol kyseliny orthofosforité, směs se zahřeje na 100 až 110.sup.o.n.C do rozpuštění sraženiny, a dále se za uvedené teploty po kapkách přidá 4,5 mol formaldehydu ve formě 34 až 36% roztoku a směs se po přidání veškerého formaldehydu dále míchá za uvedené teploty 60 min., poté se reakční směs zchladí na 50.sup.o.n.C a čistí se opakovanou extrakcí s pentanolem, a po vyčištění se produkt izoluje srážením reakční směsi v isopropanolu a po oddělení sraženiny a jejím promytí methanolem sŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká technologického postupu pro přípravu monohydrátu kyseliny 1,2diaminoethan-N,N,N’,N’-tetrakis (methylen-fosfonové) [EDTMP.H2O].
Dosavadní stav techniky
Komplexy difosfonových kyselin s techneciem-99m mají vysokou afinitu jak k hydroxyapatitu, tak i k amorfnímu fosforečnanu vápenatému, které jsou hlavními složkami kostní struktury. Proto jsou tyto komplexy využívány v nukleární medicíně pro diagnostické studie kostního skeletu, a to zejména pro diagnostiku ložiskových procesů v kostní tkáni a sledování regionálních změn obrazu kostního minerálu při nádorových, metabolických a degenerativních procesech. Komplexy však nelze použít pro radioterapii, neboť žádný ze čtrnácti radioisotopů technecia nemá pro tyto účely vhodné vlastnosti. Nejbližší homolog technecia rhenium má radioisotop vhodných vlastností pro radioterapii, a to rhenium 186 [l86Re-90.64 h, 1.07 Mev, f(77%), 0.934 MeV β'(23%), 137 keV gama (9.2%)]. V podmínkách in vivo se však rhenium uvolňuje z komplexu oxidací na rhenistan, což vede k rychlému vymývání radioaktivního prvku z kostí a ke zvýšené exkreci z organismu. Vhodnější radionuklidy pro terapii mají prvky ze třetí podskupiny periodické soustavy, a to včetně kovů vzácných zemin. Zvláště výhodné vlastnosti a snadnou přípravu má radionuklid samaria 153 [l53Sm-46.27 h, 0.805 MeV β*(20%), 0.710 MeV β'(49%), 0.640 MeV β'(30%), 103 keV gama (29.8%)]. Bohužel kovy III. podskupiny tvoří jako kationty M3+ s difosfonovými kyselinami natolik slabé komplexy, že v podmínkách in vivo dojde k vyvázání kationu M3+ z difosfonového komplexu a k jeho navázaní na komplexotvomé složky krve, zejména na plasmatický transferrin. Radionuklid se pak nekumuluje v kostním skeletu, ale je vylučován převážně hepatobiliárním systémem. Tuto nevýhodu odstraňují ligandy aminopolyfosfonových kyselin, tvořící dostatečně pevné komplexy s trojmocnými kationty, které v podmínkách in vivo odolávají působení transferrinu. Tyto ligandy je nutné připravit ve vysoké čistotě, aby bylo dosažena co nejvyšší kumulace komplexu radionuklidu v kostním skeletu a současně rychlá krevní clearance. S. Jurrison, D. Beming, Wei Jia, and Dangshe Ma: Coordination Compounds in Nuclear Medicine, Chem. Rev. 93, 1148, (1993).
Nejjednodušším známým postupem pro přípravu této látky je přímá syntéza pomocí Mannichova typu reakce. Reakce se provádí v silně kyselém vodném prostředí podle schématu:
110°C, 60 min.
H2N-CH2-CH2-NH2 + 4 CH2 = 0 + 4 H3PO3--> EDTMP
-4H,0
Moedritzer K., Irani R.: The direct synthesis of alfa-aminomethylphosphonic acid.
Mannich-type reaction with orthophosphorous acid. J. org. Chem. 31, 1603, (1966).
Na základě uvedené reakce byly popsány technologické postupy, které používají až 100% nadbytek formaldehydu a kyseliny orthofosforité, a přesto v reakční směsi vedle
- I CZ 281882 B6 polymerních produktů vzniká jako vedlejší produkt kyselina 1,2-diaminoethan-N-methylN,N',N'-tris(methylenfosfonová), která se běžnými postupy, např. krystalizací nedá od
EDTMP oddělit ajejíž komplexy mají jiné farmako logické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Nevýhody dosud užívaných technologických postupů odstraňuje způsob přípravy monohydrátu kyseliny 1,2 -diaminoethan-N,N,N',N'-tetrakis (methylenfosfonové) [EDTMP.H2O] strukturního vzorce I
H,O3P - CH2 CH2 - PO3H,
I I
N-CH2-CH2-N ,H2O (I) h2o3p - ch2 ch2 - PO3H2 v čistotě pro radiofarmacii, spočívající v reakci směsi derivátu diaminoalkanu, kyseliny fosforité a kyseliny chlorovodíkové s formaldehydem, jehož podstatou podle vynálezu je, že nejprve se připraví čerstvá sraženina 1,2- diaminoethan dihydrochloridu srážením 1,2diaminoethanu suchým chlorovodíkem v diisopropyletheru, který byl před použitím vysušen kovovým sodíkem, sraženina se odsaje, promyje diethyletherem a suší se 60 min v evakuovaném exikátoru nad kyselinou sírovou, a poté se k 1 molu čerstvě vysráženého 1,2diaminoethan dihydrochloridu přidají 2 moly azeotropické kyseliny chlorovodíkové a 4,25 molu kyseliny orthofosforité, směs se zahřeje na 100 až 110 °C do rozpuštění sraženiny a dále se za uvedené teploty po kapkách přidá 4,5 molu formaldehydu ve formě 34 až 36% roztoku a směs se po přidání veškerého formaldehydu dále míchá za uvedené teploty 60 min, poté se reakční směs zchladí na 50 °C a čistí se opakovanou extrakcí s pentanolem a po vyčistění se produkt isoluje srážením reakční směsi v isopropanolu a po oddělení sraženiny a jejím promytí methanolem se sraženina suší nad kyselinou sírovou za tlaku 3 kPa po dobu 3 až 5 dní.
Technologický postup podle vynálezu používá přesně odstupňovaného nadbytku kyseliny orthofosforečné a formaldehydu k 1,2-diaminoethan dihydrochloridu čerstvě sraženému v diisopropyletheru. Molární poměr reakčních složek je udržován takto: 1,2-diaminoethan dihydrochlorid/kys. chlorovodíková/kyselina orthofosforitá/formaldehyd = 1/2/4,25/4,5. Nečistoty, které v reakční směsi vzniknou i přes uvedená opatření jsou nakonec odstraněny extrakcí s n-pentanolem za zvýšené teploty. Z vyčištěné reakční směsi je pak srážením v isopropylalkoholu izolován monohydrát - EDTMP.H2O, který je stálý i při sušení ve vakuu nad kyselinou sírovou.
Komplexy takto připravené EDTMP.H2O s radionuklidy samaria 153, technecia 99m a india 111 se rychle kumulují v kostním skeletu krys. A. Lázníčková, M. Lázníček, F. Budský, J. Prokop, K. Kopička: Biodistribution of EDTMP Complexes with Tc-99m, In-111 and Sm153, Plzeň, lék. Sborn., Suppl. 68, 1993:155-158.
Úplné farmakologické testování a předklinické zkoušení bylo provedeno s komplexem samaria 153, který má nejvýhodnější vlastnosti pro použití v radioterapii. Dosažené výsledky byly předloženy v říjnu 1993 Komisi pro nová radiofarmaka, která na r. 1994 povolila 1. fázi klinického zkoušení. Na základě výsledků l. fáze Klinického zkoušení pak Komise v květnu 1994 schválila i provedení 2. fáze Klinického zkoušení.
Přehled obrázků na výkrese
Na přiloženém výkrese je znázorněna závislost kumulace komplexů EDTMP.FLO s radionuklidy na čase v kostním skeletu krys.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 mol 1,2-diaminoethanu byl rozpuštěn v 600 ml diisopropyletheru vysušeného kovovým sodíkem a roztok byl probubláván suchým chlorovodíkem tak dlouho, až se přestala tvořit sraženina. Vzniklá objemná bílá sraženina byla odsáta a promyta suchým diethyletherem.
Sraženina 1,2-diaminoethan dihydrochloridu pak byla sušena 60 min v evakuovaném exikátoru nad kys. sírovou.
Do 500 ml trojhrdlé baňky (opatřené míchadlem, zpětným chladičem, teploměrem a děličkou) bylo naváženo 200 mmol 1,2-diaminoethan dihydrochloridu a přidáno 400 mmol 20 azeotropické kyseliny chlorovodíkové, která byla připravena destilací v křemenné aparatuře.
Ke směsi bylo dále přidáno 850 mmol pevné kyseliny orthofosforité, jejíž obsah byl stanoven alkalimetrickou titrací. Směs byla pozvolna zahřáta za stálého míchání na 110 °C, až došlo k jejímu rozpuštění. Potom bylo za této teploty a po kapkách během 30 min přidáno 900 mmol formaldehydu ve formě 34 až 36% roztoku, přesná koncentrace roztoku 25 formaldehydu byla určena jodometrickou titrací. Po přidání veškerého formaldehydu byla směs míchána za výše uvedených podmínek ještě 60 min.
Reakční směs pak byla ochlazena na 50 °C a ke směsi bylo přidáno 80 ml n-pentylalkoholu a směs byla míchána 20 min. Po 20 min byla směs bez ochlazení převedena do děličky a 30 fáze byly rozděleny. Tato operace pak byla zopakována. Takto extrakcí vyčištěná reakční směs se tenkým proudem nebo po kapkách vlije do 500 ml bezvodého isopropanolu zahřátého na 60 °C za stálého míchání. Vznikla bílá sraženina, která byla odsáta a promyta methanolem. Produkt byl sušen 72 h ve vakuovém exikátoru za tlaku 3 kPa nad 95% kyselinou sírovou. Výsledným produktem je monohydrát EDTMP.H2O.
Příklad 2
Závislost kumulace komplexů EDTMP.H2O s radionuklidy na čase v kostním skeletu krys 40 je znázorněna na přiloženém výkrese, na kterém na ose X je čas v hodinách, na ose Y jsou procenta kumulace radioaktivity vztažená na celkově podanou radioaktivitu. Křivka 1 znázorňuje kumulaci komplexu samaria 153 (Sm-EDTMP), křivka 2 komplexu india 111 (In-EDTMP) a křivka 3 komplexu technecia 99m (Tc-EDTMP).
Elementární analýza:
| Obsah prvku % | C | H | N | P |
| Vypočteno | 15.86 | 4.88 | 6.17 | 27.30 |
| Nalezeno | 15.92 | 5.10 | 6.16 | 27.02 |
-3CZ 281882 B6
Infračervená spektra (KBr tableta):
2616,2297 cm'1 η (PO-H), 1685 cm’1 σ(ΡΟ-Η), 1437,1459 cm'1 a(CH2), 1207 cm ‘n (C-N), 1119cm'‘n(P-O), 1015,957 crn'n(C-P-O).
1 H-NMR spektra (sodná sůl D2O):
3.776 bs, 4H(CH2N), 3.488 bd, 8H (J= 12.0 Hz, P-CH2-N)
EDTMP.H2O byla ztitrována jako šestisytná kyselina s dvěma inflexními body při pH=4,0 (3 ekvivalenty) a při pH=8,8 (6 ekvivalentů). Dva protony jsou koordinovány k dusíkovým atomům (zwitterion structure).
Průmyslová využitelnost
Monohydrát kyseliny l,2-diaminoethan-N,N,N',N’-tetrakis (methylenfosfonové) [EDTMP.HiO], připravený způsobem podle vynálezu, je použitelný k přípravě komplexů s vhodnými radionuklidy a tyto komplexy pak k paliativní analgetické léčbě disseminace zhoubných tumorů do kostního skeletu.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob přípravy monohydrátu kyseliny l,2-diaminoethan-N,N,N’,N’-tetrakis(methylenfosfonové) [EDTMP.H2O] strukturního vzorce IH,O3P - CH, CH2 - PO3H, Γ I n-ch2-ch2-n h2o .1 I h,o3p - ch2 ch, - po3h2 (I) v čistotě pro radiofarmacii, spočívající v reakci směsi derivátu diaminoalkanu, kyseliny fosforité a kyseliny chlorovodíkové s formaldehydem, vyznačující se tím, že se nejprve připraví čerstvá sraženina 1,2- diaminoethan dihydrochloridu srážením 1,2diaminoethanu suchým chlorovodíkem v diisopropyletheru, který byl před použitím vysušen kovovým sodíkem, sraženina se odsaje, promyje diethyletherem a suší se 60 min v evakuovaném exikátoru nad kyselinou sírovou, načež se k 1 mol čerstvě vysráženého 1,2diaminoethan dihydrochloridu přidají 2 mol azeotropické kyseliny chlorovodíkové a 4,25 mol kyseliny orthofosforité, směs se zahřeje na 100 až 110 °C do rozpuštění sraženiny a dále se za uvedené teploty po kapkách přidá 4,5 mol formaldehydu ve formě 34 až 36% roztoku a směs se po přidání veškerého formaldehydu dále míchá za uvedené teploty 60 min, poté se reakční směs zchladí na 50 °C a čistí se opakovanou extrakcí s pentanolem a po vyčistění se produkt izoluje srážením reakční směsi v isopropanolu a po oddělení sraženiny a jejím promytí methanolem se sraženina suší nad kyselinou sírovou za tlaku 3 kPa po dobu 3 až 5 dní.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ941893A CZ281882B6 (cs) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | Způsob přípravy monohydrátu kyseliny 1,2-diaminoethan-N,N,N',N'-tetrakis(methylenfosfonové) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ941893A CZ281882B6 (cs) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | Způsob přípravy monohydrátu kyseliny 1,2-diaminoethan-N,N,N',N'-tetrakis(methylenfosfonové) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ189394A3 CZ189394A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ281882B6 true CZ281882B6 (cs) | 1997-03-12 |
Family
ID=5463993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941893A CZ281882B6 (cs) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | Způsob přípravy monohydrátu kyseliny 1,2-diaminoethan-N,N,N',N'-tetrakis(methylenfosfonové) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ281882B6 (cs) |
-
1994
- 1994-08-05 CZ CZ941893A patent/CZ281882B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ189394A3 (en) | 1996-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015333148C1 (en) | Conjugated bisphosphonates for the diagnosis and therapy of bone diseases | |
| US6776977B2 (en) | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals | |
| US5362476A (en) | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI | |
| US5380515A (en) | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonated ligands | |
| EP0426759B1 (en) | Novel tc-99m complexes | |
| Srivastava et al. | Synthesis and biological evaluation of newly designed phosphonate based bone-seeking agent | |
| US4560548A (en) | Bone seeking Tc-99m complexes of phosphonate derivatives of bis(aminoalkyl)piperazine | |
| Försterová et al. | Chemical and biological evaluation of 153Sm and 166Ho complexes of 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetrakis (methylphosphonic acid monoethylester)(H4dotpOEt) | |
| CZ281882B6 (cs) | Způsob přípravy monohydrátu kyseliny 1,2-diaminoethan-N,N,N',N'-tetrakis(methylenfosfonové) | |
| Campello et al. | Radiochemical and biological behaviour of 153Sm and 166Ho complexes anchored by a novel bis (methylphosphonate) tetraazamacrocycle | |
| TWI609875B (zh) | 用於骨掃描的化合物及其用途 | |
| CZ283251B6 (cs) | Způsob přípravy radiodiagnostického prostředku pro scintigrafii kostního skeletu | |
| Eisenhut et al. | 131I labeled diphosphonates for the palliative treatment of bone metastases—IV. Syntheses of benzylidenediphosphonates and their organ distribution in rats | |
| David | Geminal bis (phosphinates) | |
| CA2319694A1 (en) | Compound |