CZ281982B6

CZ281982B6 - Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-1-cyklopropankarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Info

Publication number: CZ281982B6
Application number: CS922990A
Authority: CZ
Inventors: Denise Mary Flanagan; Lawrence Leo Martin
Original assignee: Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 1997-04-16
Also published as: JPH05194519A; FI102178B; EP0535645B1; RU2103271C1; PT535645E; DK0535645T3; IL103304A; EP0535645A3; GR3036334T3; KR100276143B1; NZ244540A; CA2079548C; HU215120B; EP1069125A2; TW208009B; DE69231817T2; NO923803L; EP0535645A2; HUT65277A; ATE201024T1

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R.sub.1 .sub..n.znamená zbytky (A), (B) nebo (C) R.sub.2 .n.znamená zbytky (D), (E) nebo (F), ve kterých R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n., X, R.sub.7.n., R.sub.8.n., R.sub.9.n., R.sub.10 .n.R.sub.11 .n.mají různé významy a n je 1 nebo 2, které jsou použitelné jako léčiva zmírňující paměťové dysfunkce, které jsou charakterizované cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc. Rovněž je popsán i postup přípravy těchto sloučenin.ŕ

Description

Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, použití těchto látek jako léčiv a farmaceutický prostředek je obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká karbamátových derivátů 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny, dále způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití jako léčiv pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí, které jsou charakteristické cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky nejsou známy žádné podobné sloučeniny, které by projevovaly stejný terapeutický účinek.

Podstata vynálezu

Podstatu předmětného vynálezu tvoří karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů. 3-aminol-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I:

(I),

Ri ve kterém znamená:

Ri zbytky:

nebo

or₅

- 1 CZ 281982 B6 ve kterých znamená:

n číslo 1 nebo 2,

R_; znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dialkylaminoskupinu, obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo ary laiky lovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

Ré znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že v případě, že Ró je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, potom nahražuje jeden z methylenových vodíků, a

Ri představuje zbytky nebo

-2CZ 281982 B6 ve kterých znamená:

X atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R₇ je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina, obsahující v alky love části 1 až 6 atomů uhlíku,

R₈ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R₉ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku,

Rio znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a

Rh znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž arylová skupina znamená ve všech výše uvedených případech fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.

Podle předmětného vynálezu jsou výhodné karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vy nálezu, ve kterém znamená R[ zbytek

X ve kterých R₇, R_s, R₉. Rio, Rn a X mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů,

3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I. ve kterém:

R4 představuje arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

R₅ znamená atom vodíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

R^ znamená atom vodíku, nje 1,

R₇, R_g, R9, Rio a R_t 1 představují alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

X je atom vodíku, přičemž arylová skupina má stejný význam, jak bylo uvedeno shora.

Kromě toho jsou podle vynálezu výhodné karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R₂ představuje zbytek

ve kterém:

R₇, Rj a R9 představují methylovou skupinu,

X je atom vodíku,

R4 je benzylová skupina,

R₅ je atom vodíku nebo benzylová skupina, a

R<$ je atom vodíku.

Mezi konkrétní výhodné karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxy— yrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu lze zařadit:

(3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-5yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3R-pyFrolidinyl]karbamát,

-4CZ 281982 B6 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8.8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b] indol-5-yl-[2-(ťenylmethyl)-3oxo-4R-isoxazolidiny 1] karbamát, a (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)3R-pyrrolidinyl]karbamát, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.

Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťové dysfunkce, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I a vhodnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž použití karbamátových derivátů 4-amino-3isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva, zmirňujícího paměťové dysfunkce.

Podstata postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce f podle vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje:

(a) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VIII:

(VIII), ve kterém mají R₇, R₈, R₉ a X stejný význam, jak bylo uvedeno výše, přičemž takto získaný meziprodukt reaguje se sloučeninou obecného vzorce:

R,NH₂ ve kterém má R! stejný význam, jak bylo uvedeno výše, v přítomnosti karbonyldiimidazolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, a R₂ znamená skupinu:

X ve které X, R₇, R₈ a R₉ mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, (b) nebo reakci sloučeniny obecného vzorce:

ve kterých mají R_t0 a Ru stejný význam, jak bylo uvedeno shora, s karbonyldiimidazolem a získaný meziprodukt potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce

RiNH₂ ve kterém má R, stejný význam, jak bylo uvedeno shora, a R₂ znamená skupinu

nebo

-6CZ 281982 B6 ve kterých R]₀ a R_H mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, (c) případné se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R| znamená skupinu

ve které má Re stejný význam, jak bylo uvedeno shora, a R₅ představuje arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, s 1,4-dicyklohexadienem v přítomnosti palládia na uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená výše uvedenou skupinu, ve které R^ má již uvedený význam a R₅představuje atom vodíku, (d) případně se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R| znamená skupinu

^R4 ve které má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, a R, je arylalkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž aryl má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má Ri již uvedený význam, kde R$ má stejný význam, jak bylo uvedeno, a R₅ je atom vodíku.

Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu náleží sloučeniny obecných vzorců II až Vila, uvedené dále:

(Π),

O

(IV)

-8CZ 281982 B6

(V)

(VI)

-9CZ 281982 B6

(VH) (Vila)

Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom v celém textu uvedeného vynálezu a v připojených patentových nárocích mají následující termíny dále uvedený význam.

Termínem nižší alkylová skupina se míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu a pentylovou a hexylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

- 10CZ 281982 B6

Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina, která je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu.

Termínem atom halogenu se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu.

V celém popisu uvedeného vynálezu a v připojených patentových nárocích uváděné chemické vzorce a názvy sloučenin zahrnují rovněž i všechny stereoisomery, optické isomery a tautomemí isomery, pokud tyto isomery v daném případě existují.

Postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu bude v dalším podrobněji ilustrován pomocí následujícího schématu, popisujícího podrobně jednotlivě prováděné stupně.

V popisu následujících syntetických stupňů mají symboly η, X a R_t až R_H stejný význam, jak bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uváděno jinak.

Stupeň A:

Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce VIII (viz například Hamer a kol. patent Spojených států amerických č. 4 791 107, kde je uveden syntézní postup přípravy této sloučeniny) hydrolyzuje in šitu a potom se provede adice se sloučeninou obecného vzorce IX, ve kterém má R, stejný význam, jak bylo uvedeno shora, s tím rozdílem, že žádný ze substituentů R4 a R₅ (vyskytující se při definování substituentu R[ a tvořící součást tohoto zbytku) neznamená atom vodíku, přičemž se tímto postupem připraví sloučenina obecného vzorce X:

+ RjNHj (IX) (VHD

(X)

- 11 CZ 281982 B6

Tato reakce se obvykle provádí tak, že se nejdříve uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce VIII se silnou bázickou sloučeninou, jako je například terciární butoxid draselný, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 25 °C, přičemž potom následuje přídavek karbonyldiimidazolu a sloučeniny obecného vzorce IX do reakční směsi a takto získaná reakční směs se potom promíchává při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi -30 °C do asi +25 °C.

Pokud se týče postupu přípravy výchozích sloučenin obecného vzorce IX, ve kterém substituent Ri znamená skupinu

potom je možno odkázat například na evropskou patentovou přihlášku č. 0 318 091 (1989).

potom je možno odkázat na publikaci J. Med. Chem., 13, 1013 (1970).

Stupeň B:

Podle tohoto provedení se galanthamin nebo analogická substituovaná galanthaminová sloučenina, znázorněná obecným vzorcem XI, uvede do reakce s karbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 30 °C, přičemž takto získaný reakční meziprodukt se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce IX v přítomnosti kyseliny octové při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 40 °C, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce XII.

(Xi)

O

+

- 12CZ 281982 Β6 + RNH, (IX)

(ΧΠ)

Uvedený galanthamin představuje přírodní produkt, který je možno izolovat ze sněženky kavkazské, přičemž tato látka je v současné době běžně na trhu dostupná. Pokud se týče celkové syntetické přípravy galanthaminu, potom je možno odkázat například na článek Bartona a Kirbyho v J. Chem. Soc., 1962, 806; dále viz. Koga, Heterocycles, 8, 277 (1977); a Szewczyk a kol., J. Heterocyclic Chem., 25, 1809 (1988).

Podobným způsobem, jak je uvedeno shora, se sloučenina obecného vzorce XIII uvádí do reakce s karbonyldiimidazolem a takto získaný výsledný reakční meziprodukt se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce IX, což se opět provede v podstatě stejným způsobem, jak bylo uvedeno shora, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIV:

(ΧΠΙ)

R₁NH₂ (IX)

- 13 CZ 281982 B6

(XIV)

Stupeň C:

Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce XV, která byla připravena postupem podle stupně A nebo B, uvádí do reakce s 1,4-cyklohexadienem v přítomnosti palladia na uhlíku, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce XVI (reakce s přenosem vodíku, viz. Felix a kol., J. Org. Chem., 43. 4194 (1978)). Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například ethanol, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 25 °C.

(XV)

⁺ Pd/C

(XVI)

- 14CZ 281982 B6

Stupeň D:

Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce XVII, která byla připravena postupem podle stupně A nebo B, podrobí hydrogenační reakci, která se provede rutinním způsobem, běžně známým z dosavadního stavu techniky, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce XVIII.

H,, Pd/C

(xvm)

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou vhodné pro léčení různých paměťových dysfunkcí, které jsou charakterizované cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.

Cholinesterázy se vyskytují v celém těle, to znamená jak v mozku tak v séru. Ovšem pouze distribuce acetylcholinesterázy (AChE) v mozku souvisí s centrální cholinergní inervací. Rovněž bylo zjištěno, že tato stejná inervace je oslabena u pacientů, trpících Alzheimerovou nemocí. Podle uvedeného vynálezu byla zjištěna in vitro inhibice acetylcholinesterázové aktivity v corpus striatum u kry s.

In vitro inhibice acetylchlolinesterázové aktivity v corpus striatum u krys.

Acetylcholinesteráza (AChE), která se někdy označuje jako skutečná nebo specifická cholinesteráza, se nachází v nervových buňkách, v kosterním svalstvu, v hladkém svalstvu, v různých žlázách a v červených krvinkách. AChE je možno odlišit od jiných cholinesteráz substrátovými a inhibitorovými specificitami a regionální distribucí. Distribuce AChE v mozku zhruba odpovídá cholinergní inervaci a subfrakcionace vykazuje nejvyšší úroveň v nervových zakončeních.

- 15 CZ 281982 B6

Všeobecné se uvádí, že fyziologickou úlohou AChE je rychlá hydrolýza a inaktivace acetylcholinu. Inhibitory AChE vykazují značné cholinomimetické účinky v cholinergně inervovaných efektorech. přičemž tyto látky byly použity pro terapeutické účely pro léčení glaukomu, myastenie gravis a paralytického ilea. Ovšem poslední výzkumy ukázaly, že inhibitory AChE je možno rovněž výhodně použít pro léčení Alzheimerovy nemoci.

Podle uvedeného vynálezu byla použita dále uvedená metoda k testování cholinesterázové účinnosti. Tato metoda představuje modifikaci metody podle Ellmana a kol., viz Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).

Postup:

A. Reakční složky:

1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2 (a) 6,85 gNaH₂P04.H₂0/100 mililitrů H₂O, (b) 13,40 g Na₂HPO₄.7H₂O/I00 mililitrů H₂O, (c) přidá se složka (a) ke složce (b) v takovém množství až hodnota pH dosáhne 7,2, (d) zředí se v poměru 1:10.

2. Substrát v pufru (a) 198 miligramů acetylthiocholinchloridu (10 mM), (b) objem se upraví na 100 mililitrů za pomoci 100 mililitrů 0,05 M fosfátového pufru, pH 7,2 (reakční složka 1).

3. DTNB v pufru (a) 19,8 miligramu 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny (DTNB) (0,5 mM).

(b) objem se upraví na 100 mililitrů pomocí 0,05 M fosfátového pufru, pH 7,2 (reakční složka 1).

4. Vytvoří se 2 mM zásobní roztok testované látky ve vhodném rozpouštědle a objem se upraví pomocí 0,5 mM DTNB (reakční složka 3). Léčivé látky se postupně zředí (1 : 10) tak, aby konečná koncentrace (v kyvetě) byla I0⁴ Ma testuje se účinnost. V případě, že je látka aktivní, potom se stanoví hodnota IC₅₀ z inhibiční účinnosti, dosažené s následnými koncentracemi.

B. Tkáňový přípravek

Krysy druhu Wistar byly usmrceny, potom jim byl rychle vyjmut mozek, přičemž byl oddělen corpus striata, a dále následovalo zvážení a homogenizování tohoto orgánu v 19 objemech (přibližně 7 miligramů proteinů/mililitr) 0,05 M fosfátového pufru o hodnotě pH 7,2, přičemž bylo použito Potter-Elvehjemova homogenizéru. Potom bylo 25 mikrolitrů alikvótního podílu homogenátu přidáno do 1,0 mililitru vehikula nebo k testované sloučenině o různých koncentracích a potom byla prováděna předběžná inkubace po dobu 10 minut při teplotě 37 °C.

C. Test

Účinnost enzymu byla měřena pomocí spektrofotometru Beckman DU-50. Tuto metodu je možno použít pro stanovení hodnot IC50 a pro měření kinetických konstant.

- 16CZ 281982 B6

Nastavení přístroje:

Kinetics Soft-Pac Module #598273(10)

Program #6 Kindata:

Zdroj - Vis

Vlnová délka - 412 nm

Sipper- žádný

Kyvety - 2 mililitrové kyvety v autodávkovači po 6 kusech

Slepý pokus - 1 pro každou koncentraci substrátu ío Časový interval - 15 sekund (15 nebo 30 sekund pro kinetické charakteristiky)

Celkový čas - 5 minut (5 nebo 10 minut pro kinetické charakteristiky)

Plot - ano

Spán - autoscale

Směrnice - stoupající

Výsledky - ano (dané směrnicí)

Factor - 1

Reakční složky byly přidány do kyvety pro slepý pokus a pro kyvetu se vzorkem následujícím způsobem:

Slepý pokus: 0,8 mililitru fosfátový pufr/DTNB

0,8 mililitru pufr/substrát

Kontrolní pokus: 0,8 mililitru fosfátový pufr/DNTB/enzym

0.8 mililitru fosfátový pufr/substrát

Pokus s léčivem: 0,8 mililitru fosfátový pufr/DNTB/léčivo/enzym

0,8 mililitru fosfátový pufr/substrát

Hodnoty ze slepého pokusu byly stanovovány pro každý pokus z toho důvodu, aby byla provedena kontrola neenzymatické hydrolýzy substrátu, přičemž tyto hodnoty byly automaticky odečítány pomocí kindata programu, nastaveném na kinetice soft-pac modulu. Pomocí tohoto programu byla rovněž vyhodnocena rychlost změny absorbance pro každou kyvetu.

Stanovení hodnot IC₅₀:

Koncentrace substrátu byla 10 mM, přičemž při provádění testu bylo provedeno zředění l : 2, takže konečná dosažená koncentrace byla 5 mM. Koncentrace DNTB byla 0,5 mM, přičemž při provádění testu byla podobně po zředění konečná koncentrace 0,25 mM.

směrnice kontrolní - směrnice léčiva % inhibice =----------------------------------- x 100 směrnice kontrolní

Hodnota IC₅₀ byly vypočteny z log-probitové analýzy.

Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu a pro physostigmin (referenční sloučenina) jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.

- 17CZ 281982 B6

Tabulka l

Sloučenina	Hodnota IC50 (μΜ)
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l(fenylmethoxy)-3R-pynolidinyl]karbamát	0,067
hemihydrát (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol5-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyljkarbamátu	0,50
citrátová sůl (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]-indol5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamátu	2,31
Referenční sloučenina: Physostigmin	0,034

Užitečnost sloučenin podle vynálezu je dále demonstrována na schopnosti těchto sloučenin obnovit cholinergně poškozenou paměť na orientačním testu (neboli na testu schopnosti vyhnout se vstupu do tmavého prostoru). Test na schopnost vyhnout se vstupu do tmavé komory (neboli test na orientaci).

Při provádění tohoto testu byly myši zkoušeny na jejich schopnost zapamatovat si nepříjemný stimul po dobu 24 hodin. Myši byly umístěny do prostředí, které mělo temnou komoru, přičemž silné zářivkové světlo je nutilo postupovat do této tmavé komory, kde dostaly elektrický šok prostřednictvím kovové desky, umístěné na podlaze. Tato zvířata byla potom vyjmuta z tohoto testovacího zařízení, přičemž potom byla tato zvířata znovu testována po 24 hodinách na schopnost zapamatovat si elektrický- šok.

Jestliže byl těmto zvířatům podáván scopolamin, což je anticholinergická látka, která je známá tím, že způsobuje zhoršení paměti, předtím, než byla tato zvířata původně vpuštěna do testovací komory, potom tato zvířata znovu vstupovala do tmavé komory krátce poté, co byla vpuštěna do tohoto testovacího zařízení po 24 hodinách. Tento účinek scopolaminu byl blokován účinnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu, což se projevilo v tom, že se zvětšil interval, kdy zvířata znovu vstupovala do tmavé komory.

Tyto výsledky účinných sloučenin podle vynálezu byly vyjádřeny jako procentuální podíl zvířat ve skupině, u nichž byl účinek scopolaminu blokován, což bylo prokázáno zvětšeným intervalem mezi okamžikem umístění těchto zvířat do testovací komory a okamžikem opětného vstupu do temné komory.

Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podle vynálezu a výsledky dosažené s pilocarpinem (referenční sloučenina) jsou uvedeny v následující tabulce č. 2.

- 18CZ 281982 B6

Tabulka 2

Sloučenina	Dávka (mg/kg tělesné hmotnosti, s.c.)	% zvířat s obnovením deficitní paměti, způsobené scopolaminem
hemihydrát (3aS-cis)-l,2.3.3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl-[2(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinvljkarbamátu	0,3	27
Referenční sloučenina: Tacrine	0,63	13

Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například orální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost atd.

Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí, odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do želatinových kapslí, neboje rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.

Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možno přidávat společně s aromatizačním činidlem, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo

- 19CZ 281982 B6 jinou látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.

Například je možno uvést, že v případě parenterálního terapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky: sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry, jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formě injekcí najedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.

Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující látky:

(3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-(fenylmethyl)-3oxo-4 R- i soxazo 1 id i ny 1] karbamát;

[4aS-(4aa,63,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4acc,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yi-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- 1,3a, 8-trimethylpyrrolo[2,3-b] indol-5-yl-[2-oxo-l-(feny Imethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)3R-pyrrolidinyl]karbamát;

methylester kyseliny (3aS-cis)-[[[(l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol5-yl)oxy]karbonyl]amino]cyklopropankarboxylové;

kyselina (3aS-cis)-[[[(l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl)oxy]karbonyljaminojcyklopropankarboxylová;

kyselina [4aS-(4aa,6p,8aR*)]-l-[[[(4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl)oxy]karbonyl]amino]cyklopropankarboxylová;

methylester kyseliny [4aS-(4aa,6P,8aR*)]-l-[[[(4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l 1methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl)oxy]-karbonyl]amino]cyklopropankarboxylové;

-20CZ 281982 B6 (3aS-cis)-l,2.3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-(fenylmethyl)-3oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-1.2,3,3a,8.8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-I-(fenylmethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-1.2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)3S-pyrrolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-(fenylethyl)-3oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l -(fenylethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-(fenylethyl)-3oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy)-3S-pyrrol id inyljkarbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-methyl-3-oxo-4Risoxazolidinyljkarbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(methoxy)3 R-py rro 1 id i ny 1] karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(methoxy)3S-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6 β, 8aR* )]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-11 -methy l-6H-benzofuro[3 a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[3-oxo-(4R)-isoxazolidinyl]karbamát;

kyselina [4aS-(4aa,6^8aR*)]-l-[[[(4a,5,9,10,l 1,12-hexahydro-6-hydroxy-1 l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl)oxy]karbonyl]amino]cyklopropankarboxylová;

methylester kyseliny [4aS-(4aoc,6p,8aR*)]-l-[[[(4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l 1methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl)oxy]karbonyl]amino]cyklopropankarboxylové;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[l-[(diethylamino)karbonyl]cyklopropyl]karbamát;

-21 CZ 281982 B6 [4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5.9.10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3.3a.8.8a-hexahydro-I,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[3-oxo-4R-isoxazolidinyljkarbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5.9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[l-[(diethylamino)karbonyl]cyklopropyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[l-[(diethylamino)karbony Ijcyklopropyljkarbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5.9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-l 1 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-(methyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4act,6P,8aR*)]-4a,5.9,10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-(methyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4acc,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-(fenylmethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5.9,10,I l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-(methyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9.10,11, 12-hexahydro-6-hydroxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2] benzazep i n-3 -y l-[2-oxo-1 -(methoxy)-3 R-py rrolidiny 1] karbamát;

[4aS-(4aoc,6p,8aR*)]-4a,5.9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,63,8aR*)]-4a,5.9.10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[3-oxo-(4S)-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,63,8aR*)]-4a,5.9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-

4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)5 -methy 1-3 -pyrrol id iny 1] karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylme thoxy )-5-methy 1-3 -pyrro 1 id inyl] karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

-22CZ 281982 B6 [4aS-(4aa.6p.8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9.10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2efJ[2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-5-methy[-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4acc,6p.8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p.8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4act.63,8aR*)]-4a.5,9,IO, 1 l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-1-(hydroxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p.8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát·, [4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-1 -(feny lethoxy)-3 R-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-(fenylethyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-(fenylethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l I-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

-23 CZ 281982 B6 [4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l 1,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-methy!-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4acc,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l 1,12-hexahydro-6-hydroxy-1 l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-l l -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-(fenylethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,63,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-11 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-(fenylethyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy )-4-methy 1-3 -pyrro lidiny l]karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3 a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5'yl-[2-oxo-l-(methoxy)4-methy 1-3 -pyrro 1 id iny 1] karbamát;

(3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(methoxy)5 -methy 1-3 -pyrrol idiny l]karbamát;

(3aS-cis)-1,2,3,3 a.8,8a-hexahydro- 1,3a, 8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,63,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-1 l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-l 1 -methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,I0,l l,12-hexahydro-6-hydroxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-1 l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4acc,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-1 l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aa,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,l 1,12-hexahydro-6-hydroxy-1 l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;

[4aS-(4aoc,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-6-hydřoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát; a

-24CZ 281982 B6 (3aS-cis)-l,2,3,3a.8,8a-hexahydro-l,3a.8-trimethylpynolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-(methyl)-3-oxo4 S- isoxazo I i d i n y 1 ] karbamát.

Příklady provedeni vynálezu

Následující konkrétní příklady jsou uvedeny za účelem blíže charakterizovat sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postupy přípravy, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy hemihvdrátu (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,315 b]indol-5-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamátu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl do reakčního systému, který byl zcela zbaven vzduchu a vlhkosti, přidán physostigmin ve formě volné báze (v množství 0,55 gramu) za současného odplynění, a dále bezvodý tetrahydrofuran (THF, v množství 5 mililitrů). Tato směs 20 byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, dále byla zpracována terč, butoxidem draselným (v množství 0,22 gramu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při uvedené teplotě po dobu 20 minut. Potom byla teplota snížena na -30 °C a tato směs byla potom zpracována ledovou kyselinou octovou (v množství 0,10 mililitru) a karbonyldiimidazolem (v množství 0,26 gramu) a potom byla tato reakční směs udržována při teplotě -30 °C po dobu čtyř hodin. Potom byl k této 25 reakční směsi přidán roztok, připravený ze 4-amino-2(fenylmethyl)-3-isoxazolidinonu (v množství 0,38 gramu) v tetrahydrofuranu (v množství 2 mililitry) a ledové kyselině octové (v množství 0,56 mililitru) a takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána a ponechána ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu přes noc. Potom byl THF odstraněn na rotačním odpařováku a získaný zbytek byl vložen do ethylesteru kyseliny octové 30 (v množství 100 mililitrů). Tato směs byla potom postupně promyta solankou (ve formě dvou podílů po 50 mililitrech), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (ve formě dvou podílů po 50 mililitrech) a solankou (jeden podíl 50 mililitrů). Takto získané organické extrakty byly potom sušeny (za pomocí síranu sodného Na₂SO₄), tento podíl byl zfiltrován a zkoncentrován na tmavý jantarový- olej metodou preparativní kapalinové chromatografie za vysokého tlaku 35 (silikagel), přičemž jako nosného prostředí a jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního methanolu v dichlormethanu. Odpovídající frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány. přičemž byla získána žlutá pěna (v množství 0,40 gramu), která představovala čistý produkt (potvrzeno chromatografickou metodou v tenké vrstvě; silikagel).

Analýza pro C₂₄H₂gN₄O₄. 1/2 H₂O :

vypočteno: 64,64 % C, 6,56 % H, 12,58 %N, nalezeno: 64,94 % C, 6,47 % H, 12,94%N.

Příklad 2

Postup přípravy (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2.3-b]indol-5-yl-[2oxo-1-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamátu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla nejdříve 50-ti mililitrová tříhrdlová nádoba s kulatým dnem evakuována a propláchnuta dusíkem za účelem úplného odstranění vzduchu a vlhkosti. Potom byl do této nádoby přidán physostigmin (v množství 0,64 gramu) a následoval

-25 CZ 281982 B6 přídavek bezvodého THF (v množství 7 mililitrů; čerstvě odplyněný). Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu -5 °C a zpracován terč, butoxidem draselným (v množství 0,287 gramu) za pomoci Goochovy přidávací trubice. Zabarvení takto připravené směsi přešlo na světle žlutou, přičemž potom byla tato reakční směs promíchávána při uvedené teplotě po dobu 15 minut pod atmosférou dusíku. Potom byla teplota této reakční směsi snížena na -30 °C (lázeň se suchým ledem a MeOH) a dále byla přidána kyselina octová (v množství 0,13 mililitru), přičemž potom následoval přídavek suchého karbonyldiimidazolu (v množství 0,27 gramu). Zbarvení roztoku se změnilo na světle červené a dále na hnědé, přičemž při uvedené teplotě byl tento podíl udržován po dobu 3,5 hodiny. Za pomoci kanyly byl potom přidán roztok, obsahující (3R)-3-amino-l-fenylmethoxypyrrolidin-2-on (v množství 0,48 gramu) v THF (v množství 2 mililitry) společně s kyselinou octovou (v množství 0,70 mililitru). Takto získaná směs byla potom ochlazena na ledové lázni a potom byla zneutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom byl THF odstraněn na rotačním odpařováku a získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové. Tento podíl byl potom extrahován solankou, potom byl sušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄), zfiltrován a zkoncentrován, čímž vznikl jantarově zbarvený olej. Tento olej byl potom přečištěn metodou preparativní kapalinové chromatografie za vy sokého tlaku (kolona naplněná silikagelem), přičemž jako nosného prostředí a současně jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního methanolu v DCM. Odpovídající frakce byly potom spojeny a tento podíl byl zkoncentrován, přičemž bylo získáno 0,27 gramu pěny, která byla potom triturována diethyletherem a hexanem, čímž byla získána pevná látka o nízké teplotě tání.

Teplota tání: 55 - 65 °C;

Analýza pro C₂5H₃₀N₄O4:

vypočteno: 66,65 % C. 6,71 % H, 12,44 %N, nalezeno: 66,03 % C. 6,71 % H, 12,28 % N.

Příklad 3

Postup přípravy citrácové soli (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo-[2.3b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamátu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do roztoku (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydrol,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamátu (v množství 0,26 gramu) v absolutním ethanolu (v množství 6 mililitrů) přidáno 10 %-ní palládium na aktivním uhlí (v množství 0,24 gramu) pod atmosférou dusíku za současného promíchávání. Ktéto reakční směsi byl potom přidán 1,4-cyklohexadien (v množství 0,90 mililitru) při teplotě místnosti a tento roztok byl potom promícháván po dobu 12 hodin. Tvorba produktu byla sledována pomocí chromatografické analýzy v tenké vrstvě za použití skvrny chloridu železitého FeCl₃ (ethanol). Takto získaná směs byla potom zfiltrována přes celit a promývána opakovaně ethanolem, přičemž potom bylo provedeno promytí dichlormethanem. Takto získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem za použití 30 %-ního methanolu v DCM jako elučního činidla, přičemž tímto způsobem byla získána světle hnědá pevná látka (v množství 0,15 gramu). Tento materiál byl potom suspendován v suchém diethyletheru a potom byl po kapkách přidáván methanol, dokud veškerý materiál nepřešel do roztoku. Potom byl přidán jeden ekvivalent 0,1 M roztoku kyseliny citrónové v diethyletheru. Takto vysrážená sůl byla potom zfiltrována a usušena za sníženého tlaku za pomoci toluenu. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 133 do 153 °C. Tento produkt byl čistý, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě.

-26CZ 281982 B6

Analýza pro C₂₄H₃₂N₄0ii :

vypočteno: 52,17%C, 5,84 % H, 10,14%N, nalezeno: 52.05 % C, 5.98 % H, 10,19 % N.

Příklad 4

Postup přípravy [4aS-(4acc,6P,8aR*)]-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H10 benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamátu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita tříhrdlová nádoba s kulatým dnem, která byla vybavena Goocheho trubicí, gumovou přepážkou a přívodem dusíku, přičemž do této nádoby byl přidán galanthamin (v množství 0,30 gramu), nádoba byla evakuována a vyčištěna 15 dusíkem za účelem odstranění veškerých stopových množství vzduchu a vlhkosti. Potom byla tato pevná látka rozpuštěna v bezvodém, odplyněném THF (v množství 9 mililitrů) a potom bylo provedeno zpracování s karbonyldiimidazolem (v množství 0,20 gramu). Tato směs byla potom promíchávána po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a zpracována ledovou kyselinou octovou (v množství 0,20 mililitru), přičemž následoval 20 přídavek roztoku 4-amino-2-fenylmethyl-3-isoxazolidinonu (v množství 0.24 gramu) v THF (v množství 2 mililitry). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, získaný produkt byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a potom byl takto získaný roztok 25 promyt postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (ve formě jednoho podílu o objemu 100 mililitrů) a solankou (jeden podíl, 100 mililitrů), přičemž potom byl roztok vysušen pomocí síranu sodného Na₂SO₄). Tento podíl byl potom zfiltrován a zkoncentrován za vzniku jantarového oleje, který byl potom čištěn kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku (silikagel), přičemž jako nosného prostředí a jako elučního činidla bylo použito 30 5 %-ního MeOH v DCM. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána světle hnědá pevná látka. Tato látka byla analyzována jako čistá, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě a hodnoty hmotového spektra (chemická ionizace, MH' 506) odpovídaly požadovanému produktu.

Příklad 5

Postup přípravy [4aS-(4aa,6p,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-1 l-methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamátu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena Goocheho trubicí, gumovou přepážkou a přívodem dusíku, přičemž tato nádoba byla evakuována a vyčištěna dusíkem za účelem odstranění veškerých stopových množství vzduchu a vlhkosti. Do této nádoby byl potom přidán galanthamin (v množství 45 0,39 gramu) a bezvodý, odplyněný THF (v množství 11,0 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C za pomoci ledové lázně a potom byl přidán karbonyldiimidazol (v množství 0,26 gramu) za pomoci Goocheho trubice, přičemž takto připravená směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou (v množství 0,10 mililitru), 50 přičemž následoval přídavek roztoku (3R)-3-amino-l-fenylmethoxypyrrolidin-2-onu (v množství

0,33 gramu) v THF (v množství 4,0 mililitry). Takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 20 hodin. Potom byla tato směs ochlazena na teplotu 0 °C, načež byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃ za

-27CZ 281982 B6 účelem úpravy pH na hodnotu 7 až 8. Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a dále byl přidán ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla potom postupně promývána nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (ve formě dvou podílů po 100 mililitrech) a solankou (jeden podíl, 100 mililitrů) a nakonec byla sušena (síranem sodným). Tento podíl byl potom zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno, čímž byl získán jantarový olej, který byl přečištěn kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku (silikagel). Jako nosného prostředí a jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního roztoku methanolu v DCM. Odpovídající frakce byly spojeny a zkoncentrovány, přičemž bylo získáno 400 miligramů světle žluté hygroskopické pěny. Tento materiál byl analyzován jako čistý (chromatografie v tenké vrstvě), přičemž hodnoty hmotového spektra (chemická ionizace, MH* 520) odpovídaly požadovanému produktu.

Analýza pro C29H33N3O6:

vypočteno: 67,04 % C, 6,04 % H, 8,09 % N, nalezeno: 66,42 % C, 6,41 % H, 8,40 % N.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Karbamátové deriváty 4-amino-3-ísoxazoIidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I:

O—R₂ (I), ve kterém znamená:

Ri zbytky

O nebo

-28CZ 281982 B6 ve kterých znamená:

n číslo 1 nebo 2,

R₃ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dialkylaminoskupinu, obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkyiovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že v případě, že Rs je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, potom nahrazuje jeden z methylenových vodíků, a

R? představuje zbytky nebo ve kterých znamená:

X atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

-29CZ 281982 B6

R.7 je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

R₈ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

R₉ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkvlkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku,

Rio znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a

Rn znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž arylová skupina znamená ve všech výše uvedených případech fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
2. Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená R| zbytek (CH.) (CH₇) ve kterých R₄, R₅, R^ a n mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora a R₂ představuje zbytky

-30CZ 281982 B6 ve kterých R₇, R«, R₉, Rio, Rn a X mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora.
3. Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů l-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém:

R» představuje arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

R₅ znamená atom vodíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

Ré znamená atom vodíku, n je 1,

R₇, R₈, R₉, R₁₀ a Rn představují alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

X je atom vodíku, přičemž arylová skupina má stejný význam jako v nároku 1.
4. Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém R₂ představuje zbytek ve kterém:

R₇, Rg a R₉ představují methylovou skupinu,

X je atom vodíku,

R» je benzylová skupina,

Rs je atom vodíku nebo benzylová skupina, a

Ró je atom vodíku.
5. Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je:

-31 CZ 281982 B6 (3aS-cis)-1,2.3,3a,8.8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, odvozená od této sloučeniny.
6. Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je:

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-(fenylmethyl)-3oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, odvozená od této sloučeniny.
7. Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je:

(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- 1,3a, 8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)3R-pyrrolidinyl]karbamát nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, odvozená od této sloučeniny.
8. Farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťové dysfunkce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a vhodnou nosičovou látku.
9. Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva, zmírňujícího paměťové dysfunkce.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VIII /

H (VIII), ve kterém mají R₇, Rg, R₉ a X stejný význam, jak bylo uvedeno v nároku 1, přičemž takto získaný meziprodukt reaguje se sloučeninou obecného vzorce

RfNH, ve kterém má R| stejný význam, jak bylo uvedeno v nároku 1, v přítomnosti karbonyldiimidazolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri má stejný význam jako v nároku 1 a R₂znamená skupinu

-32CZ 281982 B6 ve které X, R₇, Rg a R₉ mají stejný význam jako v nároku 1, (b) nebo reakci sloučeniny obecného vzorce:

ve kterých mají Rio a Rn stejný význam jako v nároku 1, s karbonyldiimidazolem a získaný meziprodukt potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce r,nh₂ ve kterém má Ri stejný význam jako v nároku 1, a

-33CZ 281982 B6 ve kterých R₁₀ a Rh mají stejný význam jako v nároku 1, (c) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R[ znamená skupinu or₅ ve které má R« stejný význam, jak bylo uvedeno v nároku 1, a R, představuje arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina má stejný význam jako v nároku l, s 1,4-dicyklohexadienem v přítomnosti palládia na uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená výše uvedenou skupinu, ve které Ré má již uvedený význam a R₅představuje atom vodíku, (d) případně se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R| znamená skupinu ve které R^ má stejný význam, jak je uvedeno v nároku 1 a R₃ je arylalkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž aryl má stejný význam jako v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má R₁ již uvedený význam, kde R$ má stejný význam, jak bylo uvedeno, a R₃ je atom vodíku.

Konec dokumentu