CZ283075B6

CZ283075B6 - Neuroleptické perhydro-1H-pyrido/1,2-a/pyraziny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a použití

Info

Publication number: CZ283075B6
Application number: CS923959A
Authority: CZ
Inventors: Gene Michael Bright; Kishor Amratlal Desai; Thomas Francis Seeger
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1991-11-18
Publication date: 1997-12-17
Also published as: CZ395992A3

Abstract

Racemické nebo opticky aktivní perhydro-1H-pyrido-/1,2-a/pyraziny obecného vzorce I, ve kterém Z je vodík nebo chlor, Y je kyslík nebo síra, n je 1-4, odděleně L a X znamenají X vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.2 .n.alkyl a L skupinu R(CH.sub.2.n.).sub.m.n.CO, .sub.m .n.je 0 nebo 1-3, R je C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.alkyl, C.sub.3.n.-C.sub.7 .n.cykloalkyl, fenyl, naftyl furyl, benzofuranyl, thienyl, benzothienyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl nebo uvedené skupiny substituované na aromatickém nebo heteroaromatickém kruhu fluorem chlorem, C.sub.1.n.-C.sub.2 .sub..n.alkylovou skupinou nebo C.sub.1.n.-C.sub.2 .n.alkoxyskupinou, nebo L a X společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří určité cyklické imidy, 4-substituované piperidiny nebo cyklické sulfonamidy. Sloučeniny je možno použít k léčení různých psychóz. Do rozsahu rovněž náleží použití těchto sloučenin jako farmaceutických prostředků, postup jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu.ŕ

Description

Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny, meziprodukty postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká určitých neuroleptických perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinů, které jsou charakterizovány dále uvedeným obecným vzorcem I, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny, a použití těchto sloučenin pro léčení různých psychóz. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží meziprodukty, používané při postupu přípravy těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky, je možno uvést, že z odborné literatury jsou známy strukturně příbuzné perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce A:

(A), ve kterém znamená:

X^a atom dusíku nebo skupinu CH, a

L^a představuje jeden ze zbytků, vybraných ze skupiny, zahrnující určité pyrazolové, triazolové, tetrazolové nebo cyklické imidové skupiny, přičemž o těchto sloučeninách se uvádí, že projevují anxiolytické účinky, viz. Bright a Desai, mezinárodní patentová přihláška PCT č. WO 90/08144.

V literatuře podle dosavadního stavu techniky se uvádí řada sloučenin, které projevují vhodnou neuroleptickou účinnost, které je možno použít pro léčení psychóz. Mezi tyto sloučeniny je možno zařadit piperidinové deriváty obecného vzorce B:

Ar—N N-\ / (C₂H₄)_f

(B), ve kterém znamená: t_ číslo 1 nebo 2,

Ar představuje naftylovou skupinu nebo jednu z řady různých bicyklických heteroarylových skupin, včetně benzisothiazoylové skupiny, a

- 1 CZ 283075 B6

X^b a Y^b společně s připojenou fenylovou skupinou tvoří podobnou uvedenou bicyklickou heteroarylovou skupinu, viz Lowe III a kol., patent Spojených států amerických č. 4 831 031, a sloučeniny obecného vzorce C:

(C), ve kterém znamená:

Q určitou bicyklickou heteroarylovou skupinu,

Alk představuje alkandiylovou skupinu, a

X^c představuje kyslík, síru, skupinu NH nebo substituovanou skupinu NH, viz. Kennis a kol., patent Spojených států amerických č. 4 957 916.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří jak racemické, tak opticky aktivní neuroleptické perhydro1 H-pyrido[ 1,2-a] pyraziny obecného vzorce I:

(I), ve kterém znamená:

Z atom vodíku nebo chloru,

Y představuje kyslík nebo síru, n je 1,2, 3 nebo 4, a

L a X v případě, že jsou oddělené, znamenají X atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a L skupinu R(CH₂)_mCO, kde m je 0, 1, 2 nebo 3, a

R znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, nafitylovou skupinu, furylovou skupinu,

-2CZ 283075 B6 benzofuranylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, norbomylmethylovou skupinu, nebo jednu z těchto skupin, substituovanou na aromatickém nebo heteroaromatickém kruhu atomem fluoru, chloru, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo

L a X v případě, že jsou spojené, znamenají:

(a) skupinu vzorce

ve kterém znamená:

Y¹ skupinu CH₂, atom síry, kyslíku nebo skupinu NH,

Y² aY³jsou oddělené, přičemž každý z těchto Y² a Y³ nezávisle představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo

Y² a Y³ jsou spojené, přičemž představují skupinu (CH₂)_q, je 1 nebo 2, g je 2, 3, 4 nebo 5, a r je 0 nebo 1;

(b) skupinu vzorce

ve kterém znamená:

s 0 nebo 1, a

-— znamená případně přítomnou vazbu;

-3CZ 283075 B6 (c) skupinu vzorce

O

O ve kterém znamená:

X¹ skupinu CH nebo atom dusíku;

(d) skupinu vzorce

ve kterém znamenají:

R¹, R² a R³ každý nezávisle vodík nebo skupinu CH₃, a

- — představuje případně přítomnou vazbu;

(e) skupinu vzorce

ve kterém znamená:

R⁴ fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou fluorem, chlorem, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;

(f) skupinu vzorce

-4CZ 283075 B6 nebo (g) skupinu vzorce

a dále farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od uvedených sloučenin.

Výhodněje skupina

L-N-(CH₂)_nI x

připojena na 7. polohu pyridopyrazinového kruhového systému. V těchto sloučeninách výhodně

Y znamená kyslík, a Z znamená atom vodíku. Výhodně X znamená atom vodíku. V těchto sloučeninách je výhodně vodíkový substituent na 7. poloze pyridopyrazinového kruhového systému orientován trans vzhledem k 9a-vodíku. Substituent R znamená výhodně cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, amjeO nebo 1. V těchto sloučeninách je n výhodně 2, a R znamená cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu. Dále je výhodné, jestliže vodík, substituovaný na 7-poloze pyridopyrazinového kruhového systému, je orientován cis vzhledem k 9a-vodíku. V těchto sloučeninách je výhodně m 0 nebo 1, n je 2, aR znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu. Nejvýhodněji je m 1, aR znamená cyklopentylovou skupinu. Rovněž je výhodné, jestliže m je 0, a R znamená cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.

Dále jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém: L a X jsou spojeny, přičemž tvoří skupinu vzorce

O

II y^(CH2^)p—c--.

Y³ (Y¹).---II o

V těchto sloučeninách je výhodně vodík, substituovaný na 7. poloze pyridopyrazinového kruhového systému, orientován trans vzhledem k 9a-vodíku. Dále je výhodné, jestliže n je 1 nebo 2, pa r jsou každý 1, Y¹ znamená skupinu CH₂, a Y² aY³ jsou spojené. Dále jsou výhodné sloučeniny, ve kterých n je 1, a g je 4. Rovněž jsou výhodné sloučeniny, ve kterých n je 2, a g je 3 nebo 4. Dále jsou výhodné sloučeniny, ve kterých vodík, substituovaný na 7. poloze pyridopyrazinového kruhového systému, je orientován cis vzhledem k 9a-vodíku. Z této skupiny jsou výhodné sloučeniny, ve kterých nap jsou každý 2, r je 0, a Y² aY³ představují každý methylovou skupinu.

- 5 CZ 283075 B6

Další skupinu výhodných sloučenin tvoří sloučeniny uvedeného obecného vzorce I, ve kterém L a X jsou spojeny, přičemž představují skupinu:

II

Z této skupiny jsou výhodné sloučeniny, ve kterých — znamená nepřítomnost této vazby, a R¹, R² a R³ znamenají každý atom vodíku. Dále jsou z této skupiny výhodné sloučeniny, ve kterých n je 2, a skupina, substituovaná na 7. poloze pyridopyrazinového kruhového systému, je orientována trans vzhledem k 9a-vodíku.

Dále jsou podle vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých skupina

L-N-(CH₂)_nI x

je připojena na 8-polohu pyridopyrazinového kruhového systému, přičemž je orientována trans vzhledem k 9a-vodíku, Z znamená atom vodíku, a Y je kyslík. Z této skupiny jsou výhodné sloučeniny, ve kterých X znamená atom vodíku. Dále jsou z této skupiny výhodné sloučeniny, ve kterých L a X jsou spojeny, přičemž představují skupinu

O

II ^Y\ /(CH₂)_p—

Y³ (Y^l)_r----C-II o

Z této skupiny jsou dále výhodné sloučeniny, ve kterých n je 2, p a r každý znamenají 1, g je 4, Y¹ znamená skupinu CH₂, a Y² a Y³ jsou spojené.

Podle vynálezu jsou rovněž výhodné neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I, které jsou opticky aktivní.

Ve výše uvedených sloučeninách může být skupina, substituovaná na 7-poloze nebo 8-poloze pyridopyrazinového kruhového systému, orientována buďto cis nebo trans vzhledem k vodíku v poloze 9a. V případě, že je substituent umístěn v poloze 8, kdy se sloučenina snadno připravuje a má obvykle lepší účinnost, potom je obvykle ve výhodném provedení podle vynálezu u těchto sloučenin vzájemná orientace substituentu v poloze 8 a vodíku v poloze 9a trans, nebo v alternativním provedení jsou atomy vodíku v polohách 8 a 9a vzájemně orientovány cis. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu znamenají symboly Y a Z obvykle atom kyslíku a vodíku.

-6CZ 283075 B6

V případě, že jsou L a X oddělené, potom ve výhodném provedení X znamená atom vodíku a L výhodně představuje skupinu R(CH₂)_nCO, ve které R znamená fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a n je 1 nebo 2. V případě, že L a X jsou spojené, potom ve výhodném provedení L a X znamenají výše uvedený zbytek (a), přičemž zejména jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých Y¹ je skupina CH₂, p a r jsou každý 1 a Y²a Y³ jsou spojené.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení psychóz, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje neurolepticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití neuroleptických perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinů obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení psychotických poruch.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží racemický nebo opticky aktivní perhydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazin obecného vzorce II:

(Π), ve kterém znamená:

Y kyslík nebo síru,

Z je vodík nebo chlor,

Zi je skupina NHX, OH, OSO₂R⁵, N₃, CN nebo

O

V2 i’ ^Y \ /(^CH2)_p--CNH--Y³ (Y¹^----COH

II

O

R⁵ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,

Y² a Y³, které jsou oddělené, každý představuje nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo

Y² a Y³, které jsou spojené, znamenají skupinu (CH₂)_q, n je 1, 2, 3 nebo 4, je 1 nebo 2, g je 2, 3, 4 nebo 5, a r je 0 nebo 1, s tou podmínkou, že v případě, že Zi je CN, potom n má jiný význam než 4, jako meziprodukt pro přípravu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu.

Odborníkům, pracujícím v daném oboru, je zřejmé, že uvedené sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jak v racemické formě, tak v opticky aktivní formě. Sloučeniny podle vynálezu, u kterých je substituent vodíku, umístěný v poloze 7, orientován trans k vodíku, umístěnému v poloze 9a, mají následující stereochemický vzorec Ia:

(Ia), přičemž tyto sloučeniny jsou obvykle aktivnější než jejich enantiomery (zrcadlový obraz). Ve výše uvedeném obecném vzorci Ia je stereochemická orientace bez výhrady 9aS, zatímco stereochemická orientace na poloze 7 se mění v závislosti na přesném významu symbolů n, L a X. Ovšem v případě, kdy ve výše uvedeném obecném vzorci Ia n je rovno 2, potom je uvedené stereochemické uspořádání vždy 7S.

Pro přípravu sloučenin podle vynálezu je možno jako meziproduktů rovněž využít sloučenin obecného vzorce III:

ve kterém v první alternativě:

B znamená alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxy-části 1 až 3 atomy uhlíku, a

X¹ znamená skupinu C=O, (III),

-8CZ 283075 B6 nebo ve druhé alternativě:

X¹ znamená skupinu CH₂, a

B znamená skupinu HOCH₂; sloučenin obecného vzorce IV:

(IV), ve kterém v první alternativě:

A znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, která je odstranitelná katalytickou hydrogenací, a

B¹ představuje skupinu L-N-(CH₂)_n-, a

I x

n, L a X mají stejný význam, jako je uvedeno shora, nebo ve druhé alternativě:

A je chránící skupina aminoskupiny, která je odstranitelná katalytickou hydrogenací,

B¹ představuje skupinu Z'-(CH₂)_n-, a

Z¹ a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora; sloučenin obecného vzorce V:

ve kterém R⁶ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a sloučenin obecného vzorce VI:

ve kterém R⁶ má stejný význam, jako bylo uvedeno shora.

-9CZ 283075 B6

Postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno snadno uskutečnit, přičemž je třeba poznamenat, že existuje několik zcela obecných postupů, pomocí kterých je možno připravit výše uvedené antipsychotické sloučeniny obecného vzorce I.

Zcela obecným vhodným prekurzorem k přípravě sloučenin podle vynálezu je aminová sloučenina obecného vzorce VII:

ve kterém mají η, X aY stejný význam, jako bylo uvedeno shora. V případě, že produkt, odvozený od této sloučeniny obecného vzorce VII, má substituenty L a X oddělené, potom se jedná o výhodný postup přípravy sloučenin podle vynálezu, neboť v tomto případě se aminová sloučenina obecného vzorce VII snadno acyluje za použití aktivní formy kyseliny obecného vzorce:

R(CH₂)_mCOOH, jako je například chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny nebo běžně známý směsný anhydrid, vytvořený reakcí kyseliny s alkoxy- nebo fenoxychlormravenčanem, nebo aktivovaný běžným reakčním činidlem, vytvářejícím peptidovou vazbu, jako je například dicyklohexylkarbodiimid. V případě, že produkt, odvozený od této sloučeniny obecného vzorce VII, má substituenty L a X spojené, potom se primární amin obecného vzorce VII, ve kterém X znamená výhradně atom vodíku, zahřívá s přebytkovým množstvím odpovídajícího cyklického anhydridu za vzniku sloučeniny, ve které L a X jsou spojené a tvoří dvojvazný zbytek výše uvedeného obecného vzorce (a), (b), (c) a (d). V alternativním provedení se tyto cyklické imidy připraví reakcí v podstatě jednoho ekvivalentu cyklického anhydridu, v obvyklém provedení za mírnějších teplotních podmínek, za vzniku polovičního amidu poloviny kyseliny jako meziproduktu, který se potom cyklizuje zahříváním s lépe dostupným anhydridem, jako je například anhydrid kyseliny octové. V případě, že jsou zbytky L a X spojeny, přičemž vytváří dvojvazné zbytky výše uvedených obecných vzorců (e) nebo (f), potom se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu připraví podobným způsobem z prekurzorů, které jsou vhodně disubstituovány nukleofilními vyměnitelnými skupinami, jako je například chlor, brom nebo methansulfonyloxyskupina, v přítomnosti bázické látky, která neutralizuje současně vznikající kyselinu. Podmínky, které jsou vhodné k provedení této nukleofilní výměny, jsou detailně uvedeny v následujícím textu. V případě, že L a X jsou spojené a vytváří skupinu výše uvedeného obecného vzorce (g), potom se sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu snadno připraví zodpovídající sulfonové kyseliny, která je vhodným způsobem substituována nukleofilní vyměnitelnou skupinou pomocí dvojstupňové nukleofilní výměny, přičemž potom následuje cyklizace výsledného aminu/sulfonové kyseliny, například zahříváním v přebytkovém množství anhydridu kyseliny octové.

Požadovaný aminový prekurzor sloučeniny obecného vzorce (a) se připraví pomocí metod, které jsou vyčerpávajícím způsobem uvedeny v následujícím textu. V případě, že je požadována příprava opticky aktivních produktů, je možno tento aminový prekurzor rozštěpit prostřednictvím

- 10CZ 283075 B6 jeho diastereoisomemích solí za pomoci opticky aktivní kyseliny, jak ještě bude příkladně uvedeno dále.

Dále je třeba uvést, že obecně jsou zcela vhodnými prekurzory pro přípravu sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce VIII:

(VIII), ve kterém znamená:

n a Y symboly, které již byly definovány výše, a

D je nukleofilní vyměnitelná skupina, jako je například chlor, brom nebo methansulfonyloxyskupina. V případě přítomnosti poslední uvedené skupiny se tvoří tak zvané mesylátové estery, které patří mezi výhodné sloučeniny, neboť jsou snadno dostupné zodpovídajícího alkoholu. Příprava těchto sloučenin bude podrobně příkladně uvedena v dalším textu. V případě, že v připravované konečné sloučenině obecného vzorce Ijsou L aX spojeny, potom výše uvedený postup patří k výhodným metodám přípravy sloučenin podle vynálezu, neboť požadované nukleofilní výměnné skupiny jsou obecně snadno dostupné. V případě, že jsou L a X spojeny a tvoří imid nebo cyklický sulfonamid, potom jsou výhodnými reakčními látkami aniontové deriváty odpovídajících imidů, jako například

V případě, že jsou L a X spojeny a odvozeny od jednoduchého piperidinového derivátu, jako například

potom se obvykle používá volného aminu místo odpovídající aniontové formy. Tato nukleofilní výměnná reakce se obvykle provádí za použití přebytkového množství jedné z uvedených reakčních látek, přičemž účelem je urychlení reakce druhého řádu a její dokončení v rozumně přijatelném časovém intervalu. Obvykle se používá přebytku nejsnadněji dostupné reakční látky,

- 11 CZ 283075 B6 kterou je v daném případě obvykle imidový anion nebo amin. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti přebytku přinejmenším jednoho molámího ekvivalentu bázické látky za účelem neutralizování molámího ekvivalentu produkované kyseliny jako vedlejšího produktu reakce. Tímto bázickým činidlem může být aminové reakční činidlo jako takové, nebo je možno použít silnější bázické látky, která je relativně ne-nukleofilní, jako je například triethylamin nebo 2,6lutidin. Tato nukleofilní výměna se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, ve výhodném provedení se používá rozpouštědlo, které je relativně polární, čímž se dosáhne rozpuštění reakčních složek a urychlení reakce. Teplota není důležitým faktorem, ale obvykle se pohybuje nad teplotou místnosti, čímž se dosáhne v rozumné míře urychlení reakce, ovšem je třeba se vyhnout příliš vysoké teplotě, aby nedošlo k urychlení nežádoucích bočních reakcí a rozkladu reakčních složek.

Alkoholy, použité při těchto preparativních postupech, představují snadno dostupné látky zodpovídajících esterů cis- atrans-piperidindikarboxylových kyselin, jak bude podrobně příkladně uvedeno v dalším textu. Tyto alkoholy je možno účinným způsobem rozštěpit prostřednictvím tvorby diastereomemích esterů s opticky aktivními kyselinami. Tyto estery jsou oddělitelné obvyklým způsobem, například běžnými chromatografickými metodami. Po rozdělení se tyto diastereomemí estery hydrolyzují, přičemž se získá požadovaný opticky aktivní alkohol.

Podle třetí obecné metody se do reakce uvádí prekurzorová sloučenina obecného vzorce IX:

ve kterém mají n, L aX stejný význam, jako bylo uvedeno shora, se vhodným 3-chlorbenzo[djisoxazolovým/isothiazolovým derivátem obecného vzorce:

ve kterém mají Y a Z stejný význam, jako bylo uvedeno shora. Tato reakce se provádí za v podstatě stejných podmínek nukleofilní výměny, které byly uvedeny výše v souvislosti s reakcí určitých piperidinových derivátů s halogenovými nebo mesylátovými deriváty obecného vzorce VIII.

I pro tento postup platí, že požadované výchozí aminy obecného vzorce IX je možno obvykle připravit pomocí běžných metod, známých z dosavadního stavu techniky, zodpovídajících diesterů cis- nebo trans-piperidindikarboxylových kyselin. Rovněž i v tomto postupu představují bázické aminové sloučeniny obecného vzorce IX vhodné substráty pro běžně prováděné štěpení optických isomerů ve formě diastereomemích solí, připravených reakcí s opticky aktivními kyselinami.

- 12CZ 283075 B6

Všechna klinicky účinná antipsychotika blokují dopaminové receptory D-2. Podání dopaminu zvířatům mění jejich chování typickým způsobem. Podání antipsychotik vede ktomu, že se změny chování neprojeví. Standardní antipsychotika působí na celou řadu neurotransmiterových receptorů, jejich účinnost při blokování D-2 receptorů je však jediným účinkem, který vykazuje vysoce významnou korelaci s jejich klinickým podáváním (viz, Creese a kol., Science, 192: 481-483, 1976). Předpokládá se, že klinický účinek je dán ovlivněním mesolimbickomezokortikální dopaminové projekce do předního mozku, zvláště pak vyvoláním hypersenzitivity na dopamin, která je způsobena zvýšenou hustotou receptorů, jak prokázaly studie mozků zemřelých schizofreniků (viz., Lee a kol., Nátuře, 274:897, 1978).

Relativní schopnost sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I nahrazovat vazby na D-2 receptorech byla stanovena pomocí standardní metody na vazby za použití radioligandového homogenátu, což bude popsáno v následujícím textu. Vzrostlí samečkové krys druhu SpragueDawley (v každém testu byli použiti 3 samečkové) byli dekapitováni, mozek byl rychle vyjmut a kaudatus-putamen byl oddělen od mozku. Tkáň byla homogenizována v 50 objemech ledově chladného 50 mM Tris-HCl pufru, který obsahoval 100 mM chloridu sodného a 1 mM chloridu hořečnatého, přičemž hodnota pH byla potom upravena na 7,2. Tato směs byla potom odstřeďována dvakrát při 20 000 x g pokaždé po dobu 15 minut, přičemž kapalina nad usazeninou byla pokaždé oddělena a získané pelety byly suspendovány a homogenizovány v čerstvém pufru. Takto získaná konečná peleta byla opětně suspendována v pufru, přičemž byla dosažena koncentrace 5,6 mg/ml. Tato tkáňová suspenze byla potom vložena do trubic, obsahujících stanovenou koncentraci 3H-spiroperidolu (0,2 nM) a různé koncentrace testovaného léčiva. Ve zbývajících trubicích byl obsažen pouze pufr (celkový podíl), nebo roztok, nasycený (+)butaclamolem (10 mM = slepý pokus). Tyto trubice (konečný objem 1 mililitr) byly potom inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 15 minut, potom byly rychle zfiltrovány za použití vakua přes filtr ze skleněných vláken a potom byly opláchnuty 12 mililitry ledově chladného pufru v přístroji Brandel Cell Harvester. Filtry byly potom vyjmuty a vyhodnoceny na scintilačním čítači za použití 5 mililitrů scintilační kapaliny Beckman Ready Safe. Výsledné hodnoty byly potom použity k vypočtení hodnoty IC₅₀, neboli extrapolované koncentrace testovaného léčiva, nutné k inhibování poloviny vazeb pro každou uvažovanou sloučeninu [viz., metoda podle Leysena a kol., Biochemical Pharmacology, 27:307-316 (1978)].

Antipsychotickou účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno rovněž demonstrovat na jejich neuroleptické účinnosti, kterou je možno stanovit za použití běžných standardních metod. Podle jedné z těchto metod se vzrostlí samečkové krys druhu Sprague-Dawley předem ošetří vhodnou dávkou testované sloučeniny subkutánní injekcí. Po půl hodině se všem těmto krysám injekčně podá intraperitoneálně 1 mg/kg hydrochloridu apomorphinu, rozpuštěného v0,l%-ním askorbátovém roztoku. Potom se provede vyhodnocení chování krys podle následující škály po 5, 15, 25, 35 a 45 minutách po injekci apomorphinu:

= pozorné chování, ale bez pohybu, = pohyb okolo klece, = nesoustavné čichání, = soustavné čichání a nesoustavné orální pohyby, = soustavné olizování a žvýkací pohyby.

Sloučeniny s neuroleptickou účinnosti snižují hodnotu na této uvedené škále u zvířat, který m byla podána léčivá látka v porovnání s neošetřenými kontrolními krysami podle jejich antagonistické účinnosti na dopaminovém receptorů.

Biologická účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu umožňuje použití těchto sloučenin pro léčení různých psychóz u lidí. Například je možno uvést, že jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení psychóz u schizofrenních typů, přičemž zejména jsou tyto sloučeniny vhodné pro

- 13CZ 283075 B6 odstranění nebo zmírnění takových symptomů, jako jsou stavy úzkosti, podráždění, nadměrné agresivity, napětí a sociálních nebo emotivních poruch u pacientů, trpících psychózou.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, je možno podávat lidem buďto samotné nebo ve výhodném provedení v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly ve formě farmaceutického prostředku, přičemž se k přípravě těchto prostředků použije běžných metod, známých z farmaceutické praxe. Tyto prostředky je možno podávat perorálně nebo parenterálně. Toto parenterální podávání zahrnuje zejména intravenózní podávání a intramuskulámí podávání. Kromě toho je třeba uvést, že v uvedených farmaceutických prostředcích, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od této sloučeniny, je hmotnostní poměr účinné látky k nosičové látce obvykle v rozmezí od 1 : 6 do 2:1, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je tento poměr v rozmezí od 1 : 4 do 1 : 1. Ovšem v každém jednotlivém případě takto zvolený poměr závisí na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažované dávkování a přesný způsob podávání.

V případě perorálního podávání této neuroleptické látky podle uvedeného vynálezu se tyto sloučeniny podávají například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vodného roztoku nebo suspenze. V případě tablet pro perorální použití je možno do skupiny nosičových látek, použitelných pro daný účel, zařadit laktózu a kukuřičný škrob, přičemž dále je možno přidat mazivo, jako je například stearát hořečnatý. V případě perorálního podávání ve formě kapslí patří mezi vhodná ředidla laktóza a kukuřičný škrob. V případech, kdy je nutno pro perorální podávání použít vodných suspenzí, je možno účinnou látku kombinovat s emulgačními nebo suspendačními činidly. V případě potřeby je možno do těchto prostředků přidat určitá sladidla a/nebo ochucovací činidla. V případě intramuskulámího a intravenózního podávání je možno použít sterilní roztoky účinné látky, přičemž v těchto případech je možno vhodným způsobem tlumit nebo upravit hodnotu pH těchto roztoků. V případě intravenózního použití se celková koncentrace rozpuštěných látek kontroluje takovým způsobem, aby byl připraven isotonický roztok.

V případech, kdy se látka podle uvedeného vynálezu použije k léčení psychóz u lidí, potom denní dávku obvykle určuje příslušný ošetřující lékař nebo odborník. K tomuto je třeba poznamenat, že tato dávka se obvykle mění podle stáří pacienta, hmotnosti a odezvy každého jednotlivého pacienta na podávané léčivo a rovněž i podle rozsahu symptomů, vyskytujících se u každého jednotlivého pacienta. Ovšem obecně je možno uvést, že ve většině případů se účinné množství této účinné látky pro léčení psychóz, podávané ve formě denních dávek, pohybuje v rozmezí od asi 1 miligramu do 500 miligramů, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 5 miligramů do 100 miligramů, přičemž se může jednat o jednotlivé nebo rozdělené dávky, které jsou podávané perorálním způsobem nebo parenterálním způsobem. V některých případech může docházet k situacím, kdy je nutné použít dávkování mimo uvedené rozmezí.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech budou podrobně ilustrovány konkrétní příklady sloučenin podle uvedeného vynálezu, postup jejich přípravy, meziprodukty a postupy jejich přípravy, které jsou používány při tomto postupu, přičemž tyto příklady slouží pouze k ilustrativním účelům a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Nomenklatura, použitá v těchto příkladech, stejně jako označení relativního stereochemického uspořádání (R*,S*) a absolutního stereochemického uspořádání (R,S), odpovídá nomenklatuře podle Rigaudyho a kol., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York.

- 14CZ 283075 B6

Příklad 1

Postup přípravy racemického dimethylesteru kyseliny trans-l-(2-(ftalimido)ethyl)piperidin-2,5dikarboxylové.

Podle tohoto příkladu byl k dobře promíchávané směsi, obsahující uhličitan sodný (v množství 500 gramů, což odpovídá 4,72 mol) ve vodě (3 litry) a hydrochlorid dimethylesteru kyseliny trans-2,5-piperidindikarboxylové (v množství 280 gramů, což představuje 1,18 mol) v methylenchloridu (4,5 litru), přidán roztok, obsahující 2-ftalimidoethyltriflát (v množství 417 gramů, což představuje 1,29 mol) v methylenchloridu (3 litry), přičemž tento přídavek byl uskutečněn ve formě stálého proudu, přidávaného během intervalu 3 hodin. Vzniklá organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována čerstvým methylenchloridem (3 litry). Získané organické extrakty byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom promyt vodou (3 litry), potom solankou (3 litry), usušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a nakonec byl zkoncentrován za použití vakua za vzniku pevné látky. Získaný zbytek byl celý triturován v refluxujícím etheru (3 litry) za intenzivního promíchávání po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu okolí byl roztok nalit do hexanů (3 litry) a takto získaná výsledná směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin. Bezbarvá pevná látka byla oddělena filtrací, přičemž filtrační koláč byl promyt hexany (1 litr). Po usušení tohoto produktu ve vakuu byla získána požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek: 437,3 gramu (což je 99,1 %).

TLC (chromatografie v tenké vrstvě) Rf (objemový poměr ethylester kyseliny octové/methylenchlorid =1:1; postřik jodoplatičitanem): 0,5.

Příklad 2

Postup přípravy racemického methylesteru kyseliny (7R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3Hpyrido[ 1,2-a]pyrazin-1 -on-7-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl k dobře promíchávané suspenzi, obsahující produkt, připravený postupem podle shora uvedeného příkladu 1 (v množství 194 gramů, což představuje 0,52 mol), v methanolu (3 litry), přidán monohydrát hydrazinu (v množství 57,1 gramu, což představuje 1,14 mol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Potom byl k této reakční směsi přidán methylenchlorid (2 litry) a vzniklá směs byla intenzivně promíchávána po dobu 1 hodiny. Vzniklá pevná bílá látka byla zfiltrována, přičemž filtrační koláč byl před oddělením promyt methylenchloridem (1 litr). Filtrát byl potom zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán podíl bezbarvé pevné látky, který byla granulována a potom byla intenzivně promíchávána v refluxujícím methylenchloridu (3 litry) po dobu 10 minut. Ochlazená směs byla zfiltrována a výsledný filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě slonově bílé pevné látky.

Výtěžek: 89,4 gramu (což je 81,6 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik jodoplatičitanem): 0,38.

Příklad 3

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-perhydro-7-(hydroxymethyl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

- 15CZ 283075 B6

Podle tohoto provedení byl k promíchávané suspenzi, obsahující amidesterovou sloučeninu, připravenou postupem podle příkladu 2 (v množství 244 gramů, což představuje 1,15 mol), v bezvodém tetrahydrofuranu (THF, v množství 5,5 litru) přidán 1,0 M roztok lithiumaluminiumhydridu (v množství 2,33 litru, což představuje 2,33 mol), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a pod atmosférou dusíku a teplota reakční směsi byla udržována pod 40 °C. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. K. takto získané reakční směsi byla potom opatrně po kapkách přidávána voda (90 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, a potom následoval přídavek 15 %-ního vodného roztoku hydroxidu sodného (90 mililitrů) a nakonec další větší přídavek vody (270 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Nerozpuštěné organické soli byly potom odstraněny odfiltrováním a výsledný filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě světle žluté pevné látky, přičemž tato látka byla dostatečně čistá k tomu, aby mohla být použita pro následující stupeň bez dalšího čištění.

Výtěžek: 179,4 (což je 90,6 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 3 : 1 : 0,1; postřik jodoplatičitanem): 0,19.

Příklad 4

Postup přípravy racemického [7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(hydroxymethyl)1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl promíchávaný roztok, obsahující alkoholamin, připravený postupem podle shora uvedeného příkladu 3 (v množství 179,4 gramu, což představuje 1,05 mol), 3-chlorl,2-benzo[d]isoxazol (v množství 194,2 gramu, což je 1,26 mol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-en (DBU, v množství 197,9 gramu, což představuje 1,30 mol) v pyridinu (400 mililitrů) zahříván při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu 35 °C byla přidána voda (3 litry), methylenchlorid (2,5 litru) a nakonec nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (2 litry), přičemž takto získaná dvojfázová směs byla intenzivně promíchávána po dobu 3 hodin. Tímto způsobem byla získána červenohnědá pevná látka jako sraženina, vzniklá během promíchávání, přičemž tento pevný podíl byl zfiltrován a filtrační koláč byl promyt nejdříve vodou a potom hexanem (v obou případech bylo použito vždy 1 litru) a potom byl tento podíl sušen za použití vakua. Získaný produkt byl potom celý (v množství 216 gramů) triturován isopropylalkoholem (630 mililitrů), přičemž potom následovala filtrace a sušení ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě světle červenohnědého prášku, který byl dostatečně čistý pro další použití v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Výtěžek: 154,5 gramu (což je 51 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik jodoplatičitanem): 0,50. ¹³C NMR (CDC1₃)5:

Příklad 5

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(methansulfonyloxymethy 1)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

- 16CZ 283075 B6

Podle tohoto provedení byl k ochlazené (na teplotu 5 °C) a promíchávané suspenzi, obsahující alkoholovou sloučeninu, získanou postupem podle shora uvedeného provedení 4 (v množství 154,0 gramů, což představuje 0,54 mol), a triethylamin (v množství 81,76 mililitru, což odpovídá 59,6 gramu, což je 0,589 mol), v methylenchloridu (3,0 litry) přidán roztok methansulfonylchloridu (v množství 43,55 mililitru, což je 64,5 gramu, což představuje 0,563 mol) v methylenchloridu (350 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách v intervalu 30 minut. Monitorováním této reakční směsi metodou chromatografie v tenké vrstvě (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik jodoplatičitanem) po dobu další 0,5 hodiny míchání bylo zjištěno, že tato reakce proběhla neúplně. Úplné proběhnutí této reakce bylo zaznamenáno v intervalu další 0,5 hodiny po přídavku druhého podílu triethylaminu (v množství 8,23 mililitru, což představuje 6,0 gramů, neboli 59,3 mmol) a methansulfonylchloridu (v množství 4,32 mililitru, což je 6,4 gramu, neboli 55,9 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách ve formě roztoku v methylenchloridu (20 mililitrů). Potom byla přidána k této reakční směsi voda (3 litry) a methylenchlorid (1,5 litru) a takto získaná dvojfázová směs byla před oddělením organické a vodné fáze intenzivně promíchávána. Vodný podíl byl potom extrahován čerstvým podílem methylenchloridu (1,5 litru). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny, promyty solankou (dvakrát dvoulitrovými podíly) a nakonec byl tento podíl usušen za pomoci bezvodého síranu sodného. Zkoncentrováním ve vakuu byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek: 178,0 gramu (což je 90,2 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik jodoplatičitanem): 0,24.

MS m/z 365,1 (M, Ci₇H₂₃N₃O₄S) ¹³C NMR (CDC1₃) δ:

164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 116,0, 110,5, 71,9, 59,9, 57,7, 54,0, 53,3, 48,1, 37,4, 35,9,

28,4, 26,2.

Příklad 6

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(kyanomethyl)perhydro)1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl promíchávaný roztok, obsahující mesylátovou sloučeninu, získanou postupem podle příkladu 5 (v množství 177,5 gramu, což představuje 0,486 mol), a kyanid sodný (v množství 35,7 gramu, což je 0,729 mol) v N,N-dimethylformamidu (3,0 litry), zahříván při teplotě 110 °C po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua, čímž byla získána červenohnědá pevná látka jako zbytek, přičemž tato látka byla rozpuštěna ve dvoufázové směsi vody a methylenchloridu (2,5 litru každé z uvedených složek). Hodnota pH této dobře promíchávané směsi byla potom upravena na 10 pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vzniklé vrstvy byly potom odděleny a vodná fáze byla extrahována čerstvým podílem methylenchloridu (1,5 litru). Takto získané organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (dva podíly po 1 litru), sušen za pomoci bezvodého síranu sodného a nakonec zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek: 137,3 gramu (což je 95,3 %).

TLC Rf (objemový poměru ethylacetát/hexan =1:1; postřik jodoplatičitanem): 0,20.

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

164,0, 161,0, 129,6, 122,4, 122,0, 117,9, 116,0, 110,5, 59,9, 59,5, 53,3, 48,1, 32,9, 29,6, 28,7,

22,1.

U tohoto produktu jsou 7- a 9a-vodíky stále v orientaci trans.

- 17CZ 283075 B6

Stejným způsobem, jako je uvedeno shora, byl mesylátový produkt, získaný postupem podle příkladu 24, převeden na odpovídající nitril, to znamená racemický (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(kyanopropyl)perhydro)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin, který má rovněž 7 a9a-vodíkové substituenty v orientaci trans.

Příklad 7

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-7-(2-aminoethyl)2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro)1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, obsahující nitrilovou sloučeninu, připravenou postupem podle příkladu 6 (v množství 136,9 gramu, což odpovídá 0,462 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3,5 litru), přidán 1,0 M roztok lithiumaluminiumhydridu (LAH) v tetrahydrofuranu (693 mililitrů, což představuje 0,693 mol), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, potom byla promíchávána po dobu 18 hodin při teplotě okolí a nakonec byla opatrným způsobem zpracována přídavkem směsi vody a tetrahydrofuranu (v množství 26 mililitrů a 30 mililitrů), dále přídavkem 15 %-ního vodného roztoku hydroxidu sodného (26 mililitrů) a vody (80 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán bezvodý síran sodný (400 gramů) a vzniklé anorganické soli byly potom zfiltrovány. Filtrační koláč byl potom promyt tetrahydrofuranem (800 mililitrů) a methylenchloridem (1 litr). Promývací podíly byly potom spojeny s filtrátem a takto získaný roztok byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 131,9 gramu (což je 95 %).

TLC Rf (methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9 : 1 : 0,1; postřik jodoplatičitanem): 0,28.

¹³C NMR (CDCls) δ:

164,0, 161,1, 129,4, 122,2, 122,1, 116,2, 110,4, 61,7, 60,2, 54,2, 53,8, 48,3, 39,7, 38,7, 33,9, 30,7, 29,4.

Stejným způsobem, jako je uvedeno shora, byl 3-kyanopropylový substituovaný produkt, získaný postupem podle předchozího příkladu, převeden na odpovídající 4-aminobutylový derivát, který byl převeden na odpovídající imidový derivát postupem podle příkladů 10-12.

Příklad 8

Postup přípravy opticky aktivního (7S, 9aS)-7-(2-aminoethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-1 H-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byla racemická aminová sloučenina, získaná postupem podle příkladu 7 (v množství 131,5 gramu, což představuje 0,438 mol), rozpuštěna v refluxujícím ethanolu (2,4 litru). K. této reakční směsi byla potom přidána S-(+)-mandlová kyselina (v množství 66.6 gramu, což představuje 0,438 mol), čímž byl získán čirý roztok, který byl ponechán pomalu ochladit a potom stát při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Vzniklá bezbarvá krystalická sraženina byla potom zfiltrována a fdtrační koláč byl promyt třikrát 300 mililitrovými podíly diethyletheru. Potom byl tento podíl sušen ve vakuu, čímž bylo získáno 92.6 gramu bezbarvé krystalické soli (částečně rozštěpené) o teplotě tání v rozmezí od 205 do 210 °C. Celý podíl tohoto vzorku byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu v ethanolu (1,8 litru) po dobu 1 hodiny, čímž byl získán roztok-suspenze, který byl po ochlazení na teplotu místnosti zfiltrován. V dalším

- 18CZ 283075 B6 postupu byl filtrační koláč zfiltrován dvěma 300 mililitrovými podíly diethyletheru, přičemž následovalo sušení ve vakuu, čímž bylo získáno 75,6 gramu bezbarvé krystalické soli o teplotě tání v rozmezí od 214 do 217 °C. V této fázi bylo zaznamenáno další pokračující optické štěpení a oddělování 7S,9aS-(-)-enantiomeru ve formě soli s S-(+)-mandlovou kyselinou. V dalším postupu byl znovu celý tento podíl zahříván při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem v ethanolu (1,0 litr) po dobu 0,5 hodiny, potom byl tento podíl ochlazen na teplotu okolí a ponechán stát po dobu 18 hodin. Po zfiltrování následovalo promytí filtračního koláče diethyletherem a usušení tohoto podílu ve vakuu, čímž bylo získáno 66,3 gramu bezbarvých krystalků o teplotě tání 216 až 218 °C. Tento krystalizační postup, při kterém bylo použito 1 litru ethanolu jako krystalizačního rozpouštědla, byl potom znovu opakován pětkrát, přičemž bylo získáno 45,1 gramu rozštěpené soli 7S,9aS-(-)-enantiomeru s S-(+)-mandlovou kyselinou o teplotě tání v rozmezí 223 až 224 °C. Celý tento podíl byl potom rozpuštěn ve dvoj fázové směsi, obsahující methylenchlorid (2,5 litru) a vodu (1,4 litru), přičemž hodnota pH byla upravena na 9 (nasycený roztok uhličitanu sodného). Takto vzniklé vrstvy byly odděleny a vodný podíl byl extrahován 2 litry čerstvého methylenchloridu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen pomocí bezvodého síranu sodného a potom zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, která měla 7- a 9a-vodíkové substituenty v orientaci trans, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 29,9 gramu (což je 45,4 %). [α]²°ο -8,65° (c=3,73, methylenchlorid).

¹³C NMR (CDCI3) δ: hodnoty totožné jako u racemického aminu.

Optické rozštěpení tohoto racemického (+)-aminu na výše uvedený 7S,9aS-(-)-amin bylo potvrzeno ¹⁹F NMR porovnávacími analýzami chirálního Mosherova amidového derivátu této sloučeniny s odpovídajícím derivátem jeho 7R,9aR-(+)-protipólu (produkt, připravený postupem podle příkladu 9). Pomocí rentgenové difrakční analýzy jednoho krystalu tohoto uvedeného Mosherova amidového derivátu bylo potvrzeno absolutní stereochemické uspořádání u obou produktů, uvedených v příkladu 9.

Příklad 9

Postup přípravy opticky aktivního (7R, 9aR)-7-(2-aminoethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl roztok, obsahující racemický amin, připravený postupem podle příkladu 7 (v množství 1,40 gramu, což představuje 3,79 mmol), a R-(-)-mandlové kyseliny (v množství 577 miligramů, což představuje 3,79 mmol) v ethanolu (24 mililitrů) ponechán stát při teplotě okolí po dobu 18 hodin, přičemž během tohoto časového intervalu se vytvořila hutná krystalová hmota. Tato krystalická pevná látka byla zfiltrována, promyta diethyletherem a usušena za použití vakua (získáno 270 miligramů produktu). Celý podíl tohoto produktu byl potom rozpuštěn v horkém ethanolu (5 mililitrů). Takto získaný roztok byl zkoncentrován za použití vakua na objem 4 mililitry a potom byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 18 hodin za účelem dokončení krystalizace. Získaná krystalická hmota byla potom zfiltrována, promyta diethyletherem a usušena za použití vakua, čímž byla získána sůl uvedené 7R,9aR-(+)-aminové sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, s R-(-)mandlovou kyselinou.

Výtěžek: 107 miligramů (což je 12,5 %).

Teplota tání: 218 - 222 °C.

[α]²⁰ο -19,6° (c=0,56, methanol).

- 19CZ 283075 B6

Celý tento produkt byl potom rozpuštěn v dobře promíchávané směsi, obsahující methylenchlorid a vodu (8 mililitrů a 4 mililitry), přičemž hodnota pH byla upravena na 9,5 (za pomoci nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Oddělený organický podíl byl potom promyt ekvivalentním objemem vody, potom byl usušen (za pomoci bezvodého síranu sodného) a zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán rozštěpený pravotočivý amin ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Celkový výtěžek: 51 miligramů (což je 7,3 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9 : 1 : 0,1; postřik jodoplatičitanem): 0,28.

[a]²⁰ _D +7,86° (c=l,22, methylenchlorid).

Příklad 10

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(2-(3,3-tetramethy lenglutarimido)ethy 1)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byla směs, obsahující racemickou aminovou sloučeninu, připravenou postupem podle příkladu 7 (v množství 465 miligramů, což představuje 1,54 mmol), a anhydrid kyseliny 3,3-tetramethylenglutarové (v množství 290 miligramů, což představuje 1,70 mmol, Aldrich Chemical Co.) v xylenech (6 mililitrů, teplota varu v rozmezí 139 - 144 °C) intenzivně zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 18 hodin. Získaný xylenový roztok byl potom opatrným způsobem dekantováním oddělen od nerozpustného dehtovitého podílu, který se vytvořil během výše uvedené reakce, přičemž tento dehtový podíl byl potom opatrným způsobem extrahován čerstvým podílem xylenů (4 mililitry). Xylenové podíly byly potom spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován za použití vakua za vzniku oleje (výtěžek 0,65 gramů). Mžikovou chromatografickou metodou (20 gramů silikagelu, rozměr částic 32-63 mesh; jako elučního činidla bylo na počátku použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, přičemž v další fázi klesal obsah hexanu v tomto elučním systému v průběhu provádění chromatografického zpracovávání až k čistému ethylacetátu na konci tohoto postupu) byla zpracováním celého výše uvedeného podílu získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 75 miligramů (což je 10,8 %).

TLC Rf (ethylacetát jako eluční činidlo; postřik manganistanem draselným): 0,25.

Příklad 11

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(2-(3,3-trimethylenglutarimido)ethyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala racemický aminový produkt, získaný postupem podle příkladu 7 (v množství 98 miligramů, což představuje 0,326 mol), a anhydrid kyseliny 3,3-tetramethylenglutarové (v množství 55 miligramů, což představuje 0,359 mmol) v xylenech (v množství 4,0 mililitry; teplota varu v rozmezí od 139 do 144 °C) promíchávána a zahřívána při teplotě 150 °C po dobu 15 minut. Xylenové rozpouštědlo bylo potom opatrně odstraněno ve vakuu (při této operaci nastalo značné pěnění), čímž byl získán surový meziprodukt, kterým byl necyklizovaný amid kyseliny, ve formě jantarové pevné látky. V další fázi byla provedena dehydratační cyklizace celého podílu tohoto vzorku v anhydridu kyseliny octové (v množství 1,0 mililitr) zahříváním této reakční směsi na teplotu v rozmezí od 100 do

-20CZ 283075 B6

110 °C po dobu 2,5 hodiny. Zkoncentrováním této směsi ve vakuu byl získán pevný zbytek, který byl krystalován z isopropanolu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

Výtěžek: 48,0 miligramů (což je 33,7 %).

Teplota tání: 163,9- 165,3 °C.

¹³C NMR (CDClj) δ:

171,7, 164,0, 161,0, 129,5, 122,2 (2), 116,0, 110,5,61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9,37,4,35,1,

34,1,32,7,31,1, 30,4, 29,3, 14,7.

Příklad 12

Postup přípravy opticky aktivního (7S, 9aS)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(2-(3,3-tetramethylenglutarimido)ethyl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 7S,9aS-(-)-aminový produkt, připravený postupem podle příkladu 8 (v množství 1,53 gramu, což představuje 5,09 mmol), a anhydrid kyseliny 3,3-tetramethylenglutarové (v množství 0,94 gramu, což představuje 5,59 mmol; Aldrich Chemical Co.) v xylenech (v množství 60 mililitrů; teplota varu v rozmezí od 139 do 144 °C), promíchávána a zahřívána při teplotě 150 °C po dobu 15 minut. V další fázi byly xyleny opatrným způsobem odstraněny ve vakuu (při této operaci nastalo značné pěnění reakční směsi), čímž byl získán surový necyklizovaný amid kyseliny ve formě jantarové pevné látky [TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik jodoplatičitanem): 0,45], který byl dostatečné čistý pro přípravu imidové sloučeniny a nepotřeboval další čištění. Celý podíl tohoto vzorku byl potom promícháván a zahříván v anhydridu kyseliny octové (42 mililitrů) při teplotě v rozmezí od 100 do 110 °C po dobu 2,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán pevný podíl, který byl zpracován dobře promíchávanou směsí methylenchloridu a vody (v množství 60 mililitrů a 50 mililitrů), přičemž hodnota pH byla upravena na 9,5 (pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Takto vzniklé fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ekvivalentním množstvím čerstvého methylenchloridu. Extrakční podíly byly spojeny a tento spojený podíl organických extraktů byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán podíl žluté pevné látky. Zpracováním celého podílu tohoto vzorku mžikovou chromatografickou metodou (silikagel v množství 30 gramů, rozměr částic 32-63 mesh; jako elučního činidla použito zpočátku methylenchloridu a potom byl přidáván methanol ke zvýšení polarity tohoto elučního systému až na konečný objemový poměr methylenchlorid/methanol, odpovídající 97 : 3) byla získána čistá (prováděná TLC analýza za pomoci různých elučních systémů; postřik manganistanem draselným) konečná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 1,40 gramu (což je 61 %).

[cc]²°d -4,6° (c=2,3, methylenchlorid).

TLC Rf (ethylacetát; postřik manganistanem draselným): 0,25.

HRMS m/z 450,2639 (M, C₂₆H₃₄O₃N₄).

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

172,1, 164,0, 161.1, 129,5, 122,2 (2), 116,2, 110,5,61,3,60,2, 54,2, 53,7,48,2, 44,9, 39,5,37,5,

37,4, 34,2, 32,6. 30,4, 29,3, 24,2.

V dalším postupu bylo 230 gramů vzorku tohoto amorfního produktu dvakrát krystalováno z isopropanolu (dvoumililitrové podíly), čímž bylo získáno 150 miligramů bezbarvých krystalků (výtěžek 62,2 %) o teplotě tání v rozmezí 157 - 158 °C. Spektroskopické vlastnosti a optická otáčivost amorfního a krystalického materiálu byly totožné. Produkt byl podroben enantiomemě selektivní kvantitativní vysoceúčinné kapalinové chromatografií (HPLC) v koloně Chiral Type

-21 CZ 283075 B6

AGP (αι-glykoprotein; mobilní fáze: 0,01 M vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, acetonitrilu a dimethyloktylaminu v poměru 900 : 100 : 0,2; průtoková rychlost: 0,9 mililitrů/minutu; ultračervený HPLC detektor při vlnové délce 215 nm). Touto analýzou byla zjištěna optická čistota sloučeniny, připravené postupem podle tohoto příkladu > 95 %.

Příklad 13

Postup přípravy mesylátové soli.

Podle tohoto provedení bylo 69,6 miligramu (což odpovídá 0,154 mmol) amorfního produktu, získaného postupem podle příkladu 12, rozpuštěno vethylesteru kyseliny octové (1 mililitr). K. tomuto roztoku byla potom přidána methansulfonová kyselina (v množství 16,6 miligramu, což je 0,170 mmol; Aldrich Chemical Co.) a takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 2 hodin při teplotě okolí, přičemž během tohoto časového intervalu se vytvořila hutná krystalická hmota. Takto získaný produkt byl zfiltrován, promyt diethyletherem a potom usušen za použití vakua, čímž byla získána monomesylátová sůl požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví příkladu 12, ve formě bezbarvých jehliček.

Výtěžek: 54 miligramů (což je 63,9 %).

Teplota tání: 211 - 212 °C.

[a]²⁰ _D -3,7° (c=2,l, methylenchlorid).

¹³C NMR (CDClj) δ:

172.5, 164,2, 159,7, 130,2, 123,1, 121,4, 115,3, 110,7, 61,4, 59,6, 52,3, 50,5, 45,7, 44,6, 39,6,

37.5, 36,0, 31,4, 31,1, 28,6, 26,1, 24,2.

Tento postup byl opakován ve větším měřítku (468 miligramů, což je 1,04 mmol), čímž byl získán stejný krystalický produkt (500 miligramů) ve výtěžku 88 %.

Optická čistota této monomesylátové soli byla zjišťována kvantitativní enantiomemě selektivní HPLC analýzou, která byla popsána v příkladu 12, přičemž byla zjištěna hodnota > 98 %.

Příklad 14

Postup přípravy opticky aktivního (7R,9aR)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(2-(3,3-tetramethylenglutarimido)ethyl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu, jako v příkladu 12, přičemž tímto způsobem byl pravotočivý amin, získaný postupem podle příkladu 9 (v množství 25 miligramů, což odpovídá 0,083 mmol), převeden na požadovanou sloučeninu, uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 15 miligramů (což je 40 %).

TLC Rf (ethylacetát; postřik manganistanem draselným): 0,25.

[a]²⁰ _D +3,63° (c=0,77, methylenchlorid).

Optická čistota sloučeniny, připravené postupem podle tohoto příkladu, byla zjišťována kvantitativní enantiomemě selektivní HPLC analýzou, která byla popsána v příkladu 12, přičemž byla zjištěna hodnota > 95 %.

-22CZ 283075 B6

Příklad 15

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(2-(cyklohexylmethylkarbonylamino)ethyl)-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byly k dobře promíchávanému roztoku, který obsahoval cyklohexyloctovou kyselinu (v množství 35 miligramů, což představuje 0,25 mmol; Aldrich Chemical Co.) v bezvodém methylenchloridu (2 mililitry), přidány 1-hydroxybenzotriazol (v množství 37 miligramů, což je 0,25 mmol), metho-p-toluensulfonát l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimidu (v množství 145 miligramů, což představuje 0,34 mmol; Aldrich Chemical Co.) a aminový produkt, připravený postupem podle příkladu 7 (v množství 51 miligramů, což představuje 0,17 mmol), přičemž takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl zpracován v dobře promíchávané směsi methylenchloridu a vody (každá z uvedených látek byla obsažena v množství 10 mililitrů), přičemž hodnota pH byla upravena na 9 (pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Oddělená organická fáze byla potom zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán pevný produkt. Celý takto získaný vzorek byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou (2,0 gramy silikagelu, rozměr částic 32-63 mesh; eluování směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97 : 3), čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 12 miligramů (což je 17 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchloridu a methanolu = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,40.

HRMS m/z 424,2854 (M, C₂₅H₃₆O₂N₄).

Příklad 16

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2- (benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(2-(2-thenoylamino)ethyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval aminovou sloučeninu, získanou postupem podle příkladu 7 (v množství 100 miligramů, což představuje 0,33 mmol), dále triethylamin (v množství 0,051 mililitru, neboli 37,2 miligramu, což odpovídá 0,37 mmol) a 2-thenoylchlorid (v množství 0,039 mililitru, neboli 53,5 miligramu, což odpovídá 0,37 mmol; Aldrich Chemical Co.) v bezvodém methylenchloridu (5,0 mililitrů), promícháván při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán ekvivalentní objem vody a hodnota pH této dobře promíchávané směsi byla upravena na 9,5 (za pomoci nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Vzniklé fáze byly odděleny a vodný podíl byl extrahován ekvivalentním objemem čerstvého methylenchloridu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (10 mililitrů), potom byl sušen (za pomoci bezvodého síranu sodného) a nakonec zkoncentrován ve vakuu za vzniku pevné látky. Celý podíl takto získaného vzorku byl potom zpracován mžikovou chromatografickou metodou (3,8 gramu silikagelu, rozměr částic 3263 mesh; eluční činidlo ethylacetát), čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 16,8 miligramu (což je 12,3 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,51.

HRMS 410,1759 odpovídá iontu C₂₂H₂6N₄O₂S.

-23 CZ 283075 B6

Příklad 17

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení bylo postupováno tak, že byl 3,3-tetramethylenglutarimid (v množství 18,3 miligramu, což představuje 0,11 mmol) přidán k dobře promíchávané suspenzi hydridu sodného (4,4 miligramu ve formě 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji; 2,64 miligramu hydridu sodného což je 0,11 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF, 0,5 mililitru). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána a zahřívána při teplotě 60 °C pod atmosférou dusíku po dobu 20 minut. Ktéto reakční směsi byl potom přidán roztok, obsahující mesylátovou sloučeninu, získanou postupem podle příkladu 5 (v množství 20 miligramů, což představuje 0,55 mmol), v bezvodém dimethylformamidu (1,0 mililitr) a takto vzniklá reakční směs byla promíchávána při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován dobře promíchávanou směsí, obsahující methylenchlorid a vodu (15 mililitrů každé této uvedené složky), přičemž hodnota pH byla upravena na 10 (pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Organická fáze byla oddělena, zpracována aktivním uhlím a zfiltrována, potom byl získaný podíl filtrátu usušen (za pomoci bezvodého síranu sodného) a nakonec zkoncentrován za použití vakua, čímž byla získána bezbarvá amorfní pevná látka. Celý tento vzorek byl potom krystalován z isopropanolu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

Výtěžek: 13,2 miligramu (což je 55 %).

Teplota tání: 208 - 209 °C.

HRMS 436,2466 což odpovídá iontu C25H32N4O3.

Příklad 18

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-7-(azidomethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala mesylátovou sloučeninu, připravenou postupem podle příkladu 5 (v množství 473 miligramy, což odpovídá 1,29 mmol), aazid sodný (v množství 170 miligramů, což představuje 2,58 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (5,0 mililitrů), promíchávána při teplotě 100 °C po dobu 17 hodin. Takto získaná heterogenní reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán olejový zbytek, který byl potom zpracován dobře promíchávanou směsí, obsahující methylenchlorid a vodu (každá složka v množství 20 mililitrů), přičemž hodnota pH této směsi byla upravena na 11,5 (za pomoci nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Vzniklá organická fáze byla potom oddělena, usušena za pomoci bezvodého síranu sodného a zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve které byly 7- a 9a-vodíkové atomy v orientaci trans, ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

Výtěžek: 370 miligramů (což je 91,2 %).

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:2: 0,2; postřik manganistanem draselným): 0,78.

Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl (8R*,9aS*)-8-(methansulfonyloxymethyl)ový produkt, získaný postupem podle příkladu 39, převeden na odpovídající (8R*,9aS*)-8(aminomethyl)ový derivát, ve kterém jsou 8- a 9a-vodíkové atomy orientovány cis.

-24CZ 283075 B6

Příklad 19

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-7-(aminomethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byl roztok, obsahující azidovou sloučeninu, získanou postupem podle příkladu 18, ve směsi ethanolu a methanolu (v množství 2 mililitry a 1 mililitr), hydrogenován v Parrově aparatuře (za tlaku 345 kPa a v přítomnosti 26 miligramů 5 %-ního palladia na uhlíku jak katalyzátoru) po dobu 2,5 hodiny. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován pod atmosférou dusíku, přičemž získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt, uvedený v záhlaví, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 50 miligramů (cožje 99 %).

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:2: 0,2; postřik manganistanem draselným): 0,15.

¹³C NMR (CDClj) δ:

164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,2, 116,1, 110,4, 60,3, 59,6, 54,2, 53,7, 48,2, 46,4, 39,6, 29,0, 28,2.

Stejným způsobem jako bylo uvedeno shora byl odpovídající 8-(azidomethyl)ový derivát převeden na odpovídající 8-(aminomethyl)ový derivát.

Příklad 20

Podle tohoto příkladu byla reakční směs, která obsahovala aminovou sloučeninu, připravenou postupem podle příkladu 19 (v množství 31 miligramů, což představuje 0,11 mmol), aanhydrid 3,3-tetramethylenglutarové kyseliny (v množství 20 miligramů, což představuje 0,12 mmol; Aldrich Chemical Co.) v xylenech (1,0 mililitr, teplota varu v rozmezí 139 - 144 °C), promíchávána a zahřívána při teplotě 105 °C po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu okolí byly použité xyleny opatrným způsobem odstraněny ve vakuu (nastalo značné pěnění), čímž byl získán necyklizovaný amid kyseliny jako meziprodukt ve formě bezbarvé pevné látky [TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným) : 0,39], který byl potom použit k přípravě imidové sloučeniny bez dalšího čištění. Celý podíl tohoto vzorku byl potom promícháván při teplotě 105 °C v anhydridů kyseliny octové (2,0 mililitry) po dobu 3 hodin. Přebytek anhydridů kyseliny octové byl odstraněn za použití vakua, čímž byl získán pevný zbytek, který byl potom zpracován v dobře promíchávané směsi, obsahující methylenchlorid a vodu (obsažené v množství 10 mililitrů a 5 mililitrů), přičemž hodnota pH této reakční směsi byla upravena na 9 (za pomoci nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Získaná organická fáze byla potom sušena (za pomoci bezvodého síranu sodného) a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán pevný produkt (v množství 33 miligramy). Celý podíl tohoto vzorku byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou (550 miligramů silikagelu, rozměr částic 32-63 mesh; jako elučního činidla bylo zpočátku použito methylenchloridu, přičemž potom byla zvýšena polarita tohoto elučního systému přidáním methanolu až na konečný objemový poměr methylenchlorid/methanol 98 : 2), čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 16,4 miligramu (cožje 34,8 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,42.

-25CZ 283075 B6

HRMS m/z 436,2466 (M, C₂₅H₃₂O₃N₄).

¹³C NMR (CDCfi) δ:

175.4, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2, 122,1, 116,2, 110,5, 60,0, 59,6, 54,3, 53,7, 48,2, 44,9, 42,8,

39.4, 37,7, 35,9, 29,1, 28,4, 24,3.

Vzorek tohoto čistého amorfního produktu snadno krystaloval z isopropanolu (teplota tání 208 209 °C). Tento krystalický produkt byl totožný ve všech aspektech s produktem, připraveným postupem podle příkladu 17.

Příklad 21

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-7-(cyklohexylmethylkarbonylaminomethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byly k dobře promíchávanému roztoku, který obsahoval cyklohexyloctovou kyselinu (v množství 23 miligramy, což představuje 0,16 mmol; Aldrich Chemical Co.) v bezvodém methylenchloridu (1 mililitr), přidány 1-hydroxybenzotriazol (25 miligramů, což představuje 0,16 mmol), metho-p-toluensulfonát l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimidu (v množství 100 miligramů, což představuje 0,25 mmol) a aminová sloučenina, připravená postupem podle příkladu 19 (v množství 36 miligramů, což představuje 0,13 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl zpracován v dobře promíchávané směsi, obsahující methylenchlorid a vodu (každá složka v množství 10 mililitrů), přičemž hodnota pH této směsi byla upravena na 9 (za pomoci nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Oddělená organická fáze byla potom zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán pevný zbytek. Celý podíl této pevné látky byl potom podroben zpracování chromatografickou metodou (2,0 gramy silikagelu, rozměr částic 32-63 mesh; jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetát/methanol v objemovém poměru 9:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 10 miligramů (což je 19,5 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,43.

HRMS 410,2684 odpovídá iontu C₂4H₃₄N₄O₂.

Příklad 22

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(4-(4-fluorbenzoyl)piperidinmethyl)perhydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl k roztoku, který obsahoval 7-(p-fluorbenzoyl)piperidin (v množství 11,9 miligramu, což představuje 0,058 mmol) v methylisobutylketonu (0,2 mililitru), přidán uhličitan sodný (v množství 15,2 miligramu, což představuje 0,14 mmol), jodid draselný (1 miligram) a roztok, obsahující mesylátový produkt, připravený postupem podle příkladu 5 (21 miligramů, což představuje 0,058 mmol) v methylisobutylketonu (0,3 mililitru), přičemž takto získaná výsledná reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 4 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, přičemž získaný zbytek byl rozpuštěn v dobře promíchávané směsi methylenchloridu a vody (jednotlivé složky obsaženy v množství 20 mililitrů a 10 mililitrů) o hodnotě pH 11. Jednotlivé fáze byly potom odděleny a vodný podíl byl extrahován dvakrát 25 mililitry čerstvého methylenchloridu. Organické extrakty byly spojeny, přičemž spojený podíl organických extraktů byl

-26CZ 283075 B6 potom zpracován aktivním uhlím, potom byl usušen (za pomoci bezvodého síranu sodného) a zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána bezbarvá pevná látka. Celý podíl tohoto vzorku byl potom krystalován z isopropanolu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví.

Výtěžek: 13,9 miligramu (což je 56,7 %).

Teplota tání: 179 - 181 °C.

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,17.

Příklad 23

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(2,2-di(methoxykarbonyl)ethyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že k roztoku, který obsahoval dimethylester kyseliny malonové (v množství 2,054 gramu, což představuje 15,5 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (80 mililitrů), byl přidán hydrid sodný (v množství 0,77 gramu ve formě 60 %-ní disperze v minerálním oleji; hydrid sodný v množství 462 miligramů, což představuje 19,3 mmol) a takto získaná reakční směs byla promíchávána a zahřívána při teplotě 55 °C po dobu 1 hodiny. Potom byl ktéto reakční směsi přidán mesylátový produkt, získaný postupem podle příkladu 5 (v množství 5,44 gramu, což představuje 14,9 mmol), přičemž takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána a zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 42 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua, přičemž byl získán pevný zbytek, který byl potom rozpuštěn v dobře promíchávané dvoufázové směsi, obsahující methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu (každá složka obsažena v množství 150 mililitrů, pH = 8,9). Organická fáze byla potom oddělena, promyta postupně ekvivalentními objemy vody a solanky, dále byl tento podíl usušen (za pomoci bezvodého síranu sodného) a zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána pevná látka. Celý podíl tohoto vzorku byl potom vložen do teplého ethylesteru kyseliny octové. Potom byl přidáván k tomuto roztoku hexan, dokud se roztok nezakalil. Po tříhodinovém stání při teplotě místnosti vykrystaloval požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu.

Výtěžek: 2,60 gramu (což je 43,6 %).

Teplota tání: 134 - 138 °C.

TLC Rf (ethylacetát; postřik manganistanem draselným): 0,36.

Příklad 24

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(3-(methansulfonyloxy)propyl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byl dimethylmalonátový derivát, získaný postupem podle příkladu 23 (v množství 0,65 gramu, což představuje 1,62 mmol), intenzivním způsobem zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla v koncentrované kyselině chlorovodíkové po dobu 3 hodin. Hodnota pH takto získané reakční směsi (ochlazené na teplotu okolí) byla potom upravena na 6,8 přídavkem 10 %-ního vodného roztoku hydroxidu lithného, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Zkoncentrováním takto získané směsi ve vakuu byl získán meziprodukt ve formě surové lithné soli racemického (7S*,9aS*)-7-(2-karboxymethyl)perhydro-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu v pevném stavu. Celý podíl tohoto vzorku byl potom promícháván po dobu 18 hodin ve směsi methanolu a koncentrované kyseliny sírové (jednotlivé složky obsaženy v množství 7,0 mililitrů a 0,12 mililitru). Zkoncentrováním tohoto podílu ve vakuu byl získán zbytek ve formě oleje, který byl potom rozpuštěn ve dvojfázové směsi ethylesteru kyseliny octové a nasyceného vodného roztoku

-27CZ 283075 B6 hydrogenuhličitanu sodného (jednotlivé složky obsaženy v množství 25 mililitrů; hodnota pH této směsi byla upravena na 7,8). Organická fáze byla potom oddělena a zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán olejový zbytek (v množství 0,48 gramu). Celý podíl tohoto vzorku byl potom zpracován mžikovou chromatografickou metodou (25 gramů silikagelu, rozměr částic 32-63 mesh; jako elučního činidla použito na počátku methylenchloridu a nakonec směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97 : 3), čímž byl získán odpovídající čistý methylester ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek: 0,23 gramu (což je 41,8 %).

TLC Rf (ethylacetát; postřik manganistanem draselným): 0,20.

^I3C NMR (CDClj) δ:

174,0, 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 116,1, 110,5, 61,3, 60,2, 54,1, 53,7, 51,6, 48,2, 36,6, 31,5,30,2, 29,5,29,2.

Reakční směs, obsahující tento methylester (v množství 23 miligramů, což odpovídá 0,07 mmol) a lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,167 mililitru 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu; 0,17 mmol lithiumaluminiumhydridu) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,5 mililitru) byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla zpracována roztokem, obsahujícím methanol (7 kapek) a tetrahydrofuran (5 mililitrů). Anorganické složky byly zfiltrovány a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán odpovídající alkoholový produkt, to znamená racemický (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrido[l,2ajpyrazin ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 15,9 miligramu (což je 75,4 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,35.

¹³C NMR (CD₃OD) δ:

165,1, 162,2, 161,2, 123,8, 123,7, 116,9, 111,0, 63,0, 62,5, 61,7, 55,0, 54,3, 48,9, 36,7, 31,6, 31,4,30,6, 29,9.

Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 5, byl tento alkohol (v množství 20 miligramů, což představuje 0,06 mmol) převeden na požadovaný mesylátový ester, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, kteiý byl oddělen ve formě amorfní pevné látky v kvantivativním výtěžku.

TLC Rf (ethylacetát, postřik manganistanem draselným): 0,17.

Příklad 25

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(6-chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(hydroxymethyl)-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazinu.

Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 4, byly podle tohoto provedení alkohol-amin, připravený postupem podle příkladu 3 (v množství 203 miligramů, což představuje 1,19 mmol), a 3,6-dichlorbenzo[d]isoxazol převedeny na požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu (výtěžek: 206 miligramů což je 53,8 %), který byl izolován ve formě světle žluté amorfní pevné látky. V tomto produktu zůstaly 7- a 9a-vodíkové substituenty v orientaci trans.

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,41.

^,3C NMR (CDC1₃) δ:

-28CZ 283075 B6

Příklad 26

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(6-chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-((3,3tetramethylenglutarimido)methyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladech 5 a 17, byl podle tohoto provedení alkoholový produkt, získaný postupem podle příkladu 25 (v množství 66 miligramů, což představuje 0,165 mmol), převeden na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, která byla izolována ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek: 13,7 miligramu (což je 17,6 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,64.

^,3C NMR (CDClj) δ:

172.4, 164,4, 160,9, 136,0, 123,3, 122,7, 115,1, 110,8, 59,9, 59,5, 54,2, 53,6, 48,2, 44,9, 42,8,

39.4, 37,7, 35,9, 29,0, 28,3, 24,3.

Příklad 27

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(6-chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(hydroxymethyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byly stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 4, racemický (7S*,9aS*)-7-(hydroxymethyl)perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin (v množství 300 miligramů, což představuje 1,76 mmol), který je rovněž označován jako cis-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin a který byl připraven z dimethylesteru kyseliny cis-piperidin2,5-dikarboxylové postupem podle Preparations 1-5 v publikované mezinárodní patentové přihlášce PCT č. WO 90/08144, a 6-chlorbenzo[d]isoxazol, převedeny na požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, který byl izolován ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek: 369 miligramů (což je 65 %).

V tomto produktu byly vodíkové atomy, přítomné v polohách 7 a 9a, orientovány cis, jak je to naznačeno uvedenou 7S*,9aS*-stereochemickou specifikací.

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,30.

^,3C NMR (CDClj) δ:

26,9,

26,3.

Příklad 28

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(6-chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

-29CZ 283075 B6

Podle tohoto provedení byl stejnými metodami, které jsou uvedeny v příkladech 5 a 17, převeden alkoholový produkt, získaný postupem podle příkladu 27 (v množství 13,8 miligramu, což představuje 0,04 mmol) na požadovanou sloučeninu, uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, která byla izolována ve formě bezbarvé pěny.

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,73.

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

172,5, 164,4, 160,8, 136,0, 123,1, 122,8, 115,1, 110,8, 60,4, 58,5, 54,1, 53,6, 48,2, 45,1, 41,5,

39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,8, 24,3.

Příklad 29

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isothiazol-3-yl)perhydro-7-(hydroxymethyl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala směs produktů podle přípravy 4 (v množství 230 miligramů, což představuje 1,38 mmol), která bude uvedena dále, 3-chlor-l,2-benzisothiazol (v množství 460 miligramů, což představuje 2,78 mmol), uhličitan sodný (v množství 280 miligramů, což představuje 2,78 mmol) ajodid draselný (v množství 20 miligramů) v isoamylalkoholu (5,0 mililitrů), zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán olejový zbytek. Celý podíl tohoto olejového zbytku byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou (20 gramů silikagelu, rozměr částic 32-64 mesh; eluční činidlo ethylester kyseliny octové a methanol v objemovém poměru 15 : 2), čímž byl získán požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu (odvozený od trans-piperidin-2,5-dikarboxylátového esteru, takže 7- a 9a-vodíkové substituenty jsou orientovány trans), ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 49 miligramů (což je 17 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,28.

MS m/z 365,1 (M, C^ffaNsCLS).

¹³C NMR (CDClj) δ:

141,8, 133,0, 132,0, 127,8, 126,7, 116,8, 110,0, 66,0, 61,8, 61,6, 58,4, 55,9, 55,6, 39,0, 28,8, 26,6.

Příklad 30

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isothiazol-3-yl)perhydro-7-(hydroxymethyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala racemický (7S*,9aS*)-7-(hydroxymethyl)perhydro-lH-pyridopyrazin, který je rovněž označován jako cis-7-(hydroxymethyl)perhydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazin, a který byl připraven postupem podle Preparation 5 na str. 28 ve výše uvedené publikované mezinárodní patentové přihlášce PCT č. 90/08144 (v množství 1,62 gramu, což představuje 9,56 mmol), a dále 3-chlor-l,2-benzisothiazol (v množství 1,47 gramu, což představuje 8,69 mmol), uhličitan sodný (v množství 2,20 gramu, což představuje 19 mmol) a isoamylalkohol (8,0 mililitrů), zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom byl ktéto reakční směsi přidán methylenchlorid (100 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž

-30CZ 283075 B6 vznikl olejový zbytek. Celý tento podíl byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou (30 gramů silikagelu, rozměr částic 32-64 mesh; jako elučního činidla bylo na počátku použito ethylesteru kyseliny octové a v konečné fázi směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu v objemovém poměru 9:1), čímž byl získán požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 700 miligramů (což je 26,6 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9 : 1; postřik manganistanem draselným): 0,34.

^,3C NMR (CDC1₃) δ:

142,9, 133,5, 132,8, 127,8, 126,7, 116,7, 109,8, 65,6, 61,8, 61,6, 57,1, 56,0, 55,6, 34,7, 25,9,

25,8.

Příklad 31

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzyloxykarbonyl)perhydro-7-(hydroxymethyl)lH-pyrido[l ,2-a]pyrazinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku, který obsahoval produkt, připravený postupem podle příkladu 3 (v množství 640 miligramů, což představuje 3,76 mmol), ve směsi acetonu a vody (jednotlivé složky obsaženy v množství 6,3 mililitru a 2,2 mililitru), přidán roztok obsahující benzylchlormravenčan (v množství 0,61 mililitru, neboli 729 miligramů, což představuje 4,27 mmol) v acetonu (2,0 mililitry), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během několika minut, a hodnota pH této směsi byla udržována na 9,5 přerušovaným přidáváním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného po kapkách. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs promíchávána po dobu 5 minut při teplotě okolí. Použitý aceton jako rozpouštědlo byl odstraněn ve vakuu, potom byly k reakční směsi přidány ethylester kyseliny octové (60 mililitrů) a voda (30 mililitru), přičemž hodnota pH této dobře promíchávané směsi byla upravena na 9,5 (pomocí přídavku uhličitanu sodného). Oddělená organická fáze byla usušena (za pomoci bezvodého síranu sodného) a potom zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán olej jako zbytek (v množství 940 miligramů). Celý podíl tohoto vzorku byl potom zpracován chromatografickým způsobem [10 gramů silikagelu, rozměr částic 32-63 mesh; jako elučního činidla bylo na počátku použito ethylesteru kyseliny octové (100 mililitrů), přičemž potom bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu (v množství 100 mililitrů, objemový poměr 97 : 3) a nakonec směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu (v množství 200 mililitrů, objemový poměr 90 : 10)], čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek: 350 miligramů (což je 30,6 %).

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:2:0,2):0,63.

Příklad 32

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzyloxykarbonyl)perhydro-7-((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Při prováděni postupu podle tohoto příkladu byl k ochlazenému (na teplotu 5 °C) a promíchávanému roztoku, který obsahoval N-karbobenzyloxy chráněný meziprodukt, získaný postupem podle příkladu 31 (v množství 328 miligramů, což představuje 1,07 mmol), a triethylamin (v množství 0,164 mililitru, což představuje 1,18 mmol) v methylenchloridu

-31 CZ 283075 B6 (7 mililitrů), přidán roztok, obsahující methansulfonylchlorid (v množství 0,087 mililitru, což představuje 1,13 mmol), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách. Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 15 minut. Potom byly přidány methylenchlorid (10 mililitrů) a voda (15 mililitrů), přičemž hodnota pH této dobře promíchávané reakční směsi byla potom upravena na 9,5 (za pomoci přídavku 1 N roztoku hydroxidu sodného). Vzniklá organická fáze byla oddělena, promyta třemi ekvivalentními objemy vody, usušena (za pomoci bezvodého síranu sodného) a zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán surový mesylátový ester jako meziprodukt. Celý podíl tohoto vzorku byl potom rozpuštěn v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF, 2,0 mililitry) a takto získaný výsledný roztok byl přidán do roztoku sodné soli 3,3-tetramethylenglutarimidu, která byla připravena z hydridu sodného (47 miligramů ve formě 60 %-ní disperze hydridu sodného v minerálním oleji; 28,2 miligramu hydridu sodného, což odpovídá 1,18 mmol), a 3,3-tetramethylenglutarimidu (v množství 198 miligramů, což odpovídá 1,18 mmol; Aldrich Chemical Co.) v DMF (3,0 mililitry). Takto získaná směs byla promíchávána a zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 19 hodin. Zkoncentrováním tohoto podílu ve vakuu byl získán olej, který byl rozpuštěn v dobře promíchávané směsi, obsahující ethylester kyseliny octové a vodu (každá složka obsažena v množství 30 mililitrů), přičemž hodnota pH byla upravena na 2,0 (za pomoci 6 N roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové). Jednotlivé fáze byly odděleny, přičemž vodný extrakt byl promícháván s čerstvým ekvivalentním objemovým podílem ethylesteru kyseliny octové, u kterého byla hodnota pH upravena na 8,5 (za pomoci nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného). Oddělená organická fáze byla zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán olej. NMR analýzou bylo zjištěno, že požadovaný produkt je znečištěn zbytkovým 3,3-tetramethylengluratimidem, který byl odstraněn dalším bázickým zpracováváním (použita směs methylenchloridu a vody, ve které každá složka byla obsažena v množství 30 mililitrů, přičemž hodnota pH byla upravena na 9,0 uhličitanem sodným). Zkoncentrováním ve vakuu tohoto organického extraktu, který byl usušen síranem sodným, byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě bezbarvého viskózního oleje.

Výtěžek: 230 miligramů (což je 47,9 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,60.

Příklad 33

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-7-((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)perhydro-lHpyridofl ,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval produkt, připravený postupem podle příkladu 32 (v množství 230 miligramů, což představuje 0,51 mmol), ve směsi ethanolu a methanolu (tyto složky byly obsaženy v množství 10 mililitrů a 2 mililitry), hydrogenován v Parrově zařízení (tlak vodíku 345 kPa, použito 110 miligramů 20 %-ního hydroxidu palladia na uhlíkovém katalyzátoru) po dobu 2 hodin. Použitý katalyzátor byl zfiltrován pod atmosférou dusíku, přičemž získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě bezbarvého viskózního oleje.

Výtěžek: 150 miligramů (což je 92 %).

Příklad 34

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isothiazol-3-yl)perhydro-7-((3,3-tetramethylenglutarimido)-methyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

-32CZ 283075 B6

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala produkt, získaný postupem podle příkladu 33 (v množství 90 miligramů, což představuje 0,28 mmol), 3-chlor-l,2-benzisothiazol (v množství 95,2 miligramu, což představuje 0,56 mmol) a uhličitan sodný (v množství 60 miligramů, což představuje 0,56 mmol) v isoamylalkoholu (1 mililitr), promíchávána a zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 50 °C a dále byl přidán další podíl 3-chlorbenzisothiazolu (v množství 95,2 miligramu, což představuje 0,56 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána a zahřívána při teplotě 120 °C po dobu tří hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu okolí byl přidán methylenchlorid (10 mililitrů) a směs byla zfdtrována, přičemž získaný filtrát byl zkoncentrován za použití vakua za vzniku olejového zbytku. Celý podíl tohoto olejového zbytku byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou (3 g silikagelu, rozměr částic 3263 mesh; jako elučního činidla bylo použito na počátku směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a na konci směsi ethylesteru kyseliny octové, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 9 : 2 : 0,1), čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 25 miligramů (což je 19,7 %).

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/hexan =1 : 1): 0,18.

Příklad 35

Postup přípravy racemického dimethylesteru kyseliny cis-1- (kyanomethyl)piperidin-2,4-dikarboxylové.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala produkt, připravený postupem podle přípravy 5, to znamená dimethylester dikarboxylové kyseliny (v množství 12,4 gramu, což představuje 61,6 mmol), dále bromacetonitril (v množství 5,15 mililitru, neboli 8,87 gramu, což představuje 73,9 mmol), bezvodý uhličitan sodný (v množství 26 gramů, což představuje 0,25 mol) ajodid draselný (v množství 1,73 gramu, což představuje 10,4 mol) v methylisobutylketonu (283 mililitrů), míchána a zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, přičemž zbytek byl rozpuštěn v dobře míchané směsi, obsahující methylenchlorid a vodu (tyto složky byly přítomny v množství 200 mililitrů a 100 mililitrů). Vzniklé vrstvy byly odděleny a vodný podíl byl extrahován dvakrát 100 mililitry čerstvého methylenchloridu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci bezvodého síranu sodného) a zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě viskózního oleje v kvantitativním výtěžku.

Výtěžek: 14,8 gramu.

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,78.

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

173,7, 171,8, 114,1, 62,1, 52,4, 51,9, 51,5, 43,3, 39,8, 31,7, 27,4.

Příklad 36

Postup přípravy racemického methylesteru kyseliny (8R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3Hpyrido[ 1,2-a]pyrazin-1 -on-8-karboxy lové.

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval produkt, získaný postupem podle příkladu 35 (v množství 14,80 gramu, což představuje 61,6 mmol), ve směsi methanolu a ethylesteru

-33 CZ 283075 B6 kyseliny octové (tyto složky obsaženy v množství 250 mililitrů a 100 mililitrů), hydrogenován v Parrově aparatuře (tlak vodíku 345 kPa; použito 25,2 gramu Raneyova niklu jako katalyzátoru) po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Použitý katalyzátor byl potom zfíltrován a získaný filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, čímž byla získána amorfní pevná látka. Krystalizaci celého podíl tohoto vzorku z isopropylalkoholu byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.

Výtěžek: 5,21 gramu, což je 39,9 %).

Teplota tání: 185 - 186 °C.

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,3.

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

174.8, 170,6, 64,2, 54,8, 51,7, 51,7, 50,8, 41,6, 40,9,29,7, 27,6.

Příklad 37

Postup přípravy racemického (8R*,9aS*)-8-(hydroxymethyl)perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 3, redukován produkt, získaný postupem podle příkladu 36 (v množství 5,21 gramu, což představuje 24,6 mmol), čímž byl získán požadovaný alkoholamin, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, který byl oddělen ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 3,33 gramu (což je 81 %).

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 1 : 1 : 0,15; postřik manganistanem draselným): 0,24.

¹³C NMR (CDCI3) δ:

67.8, 60,4, 54,8, 54,7, 51,3, 38,3, 32,8, 30,3, 28,5.

Příklad 38

Postup přípravy racemického (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8-(hydroxymethyl)lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto provedení byla směs, obsahující alkohol-aminový produkt, získaný postupem podle příkladu 37 (v množství 20,0 gramů, což představuje 117 mmol), dále 3-chlor-l,2-benzisoxazol (v množství 36,1 gramu, což představuje 235 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, v množství 25,4 gramu, což představuje 25 mililitrů, neboli 167 mmol) v 2,6-lutidinu (19,6 mililitru), promíchávána a zahřívána při teplotě 140 °C po dobu 18 hodin. V další fázi tohoto postupu byl přidán další podíl DBU (v množství 25,4 gramu, neboli 25 mililitrů, což odpovídá 167 mmol) a 2,6-lutidinu (20 mililitrů), přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 140 °C po dobu dalších 7 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován dobře promíchávanou směsí, obsahující methylenchlorid a vodu (každá z uvedených složek obsažena v množství 200 mililitrů). Oddělený vodný podíl byl extrahován dvakrát 50 mililitry čerstvého methylenchloridu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt třikrát ekvivalentním objemem vody, potom byl sušen (bezvodým síranem sodným) a zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána pevná látka. Celý podíl této pevné látky byl potom zpracován metodou mžikové chromatografie (414 gramů silikagelu, rozměr částic 32-63 mesh; jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1), čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu (ve které byly 8- a 9a-vodíkové substituenty orientovány cis), ve formě

-34CZ 283075 B6 bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 15,7 gramu (což je 46,7 %).

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol = 15 : 2; postřik manganistanem draselným): 0,18.

^I3C NMR (CDC1₃) δ:

163.9, 160,9, 129,6, 122,3, 122,2, 116,0, 110,4, 67,3, 59,6, 55,0, 53,7, 53,6, 48,1, 38,1, 32,5, 28,4.

Příklad 39

Postup přípravy racemického (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8-(methansulfonyloxymethy 1)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jakoje uvedeno v příkladu 5, převeden N-benzisoxazol-substituovaný alkohol, získaný postupem podle příkladu 38 (v množství 15,7 gramu, což představuje 5,46 mmol), na odpovídající požadovaný mesylát, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, přičemž tato látka byla izolována ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

Výtěžek: 19 gramů (což je 95 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,53.

¹³C NMR (CDCI₃) δ:

163,8, 160,9, 129,5, 122,3, 122,1, 115,9, 110,3, 73,6, 58,9, 54,3, 53,7, 53,6, 48,2, 37,2, 35,3,

31.9, 28,0.

Příklad 40

Postup přípravy racemického (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)-8-(kyanomethyl)perhydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala mesylátový produkt, získaný postupem podle příkladu 39 (v množství 2,0 gramy, což představuje 5,47 mmol), a kyanid sodný (v množství 805 miligramů, což představuje 16,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (32 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn v dobře promíchávané směsi, obsahující methylenchlorid a vodu (každá složka byla obsažena v množství 150 mililitrů), přičemž hodnota pH byla upravena na 9,5 (za pomoci 6 N roztoku hydroxidu sodného). Jednotlivé vrstvy byly odděleny avodný podíl byl extrahován dvakrát 100 mililitry čerstvého methylenchloridu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl sušen (pomocí bezvodého síranu sodného) a zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána žlutá pevná látka (v množství 1,53 gramu). Krystalizaci celého podílu tohoto vzorku ze směsi isopropanolu a methylenchloridu byla získána čistá sloučenina, uvedená v záhlaví.

Výtěžek: 707 miligramů (což je 43,6 %).

Teplota tání: 164 - 166 °C. ⁱ³CNMR (CDCIj) δ:

164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 118,2, 116,0, 110,5, 59,1, 54,6, 53,6, 53,5, 48,3, 35,1, 32,8,

31,3,24,2.

-35CZ 283075 B6

Příklad 41

Postup přípravy racemického (8R*,9aS*)-8-(2-aminoethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 7, redukován nitrilový produkt, získaný postupem podle příkladu 40 (v množství 700 miligramů, což představuje 2,36 mol), čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, přičemž tento produkt byl izolován ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 610 miligramů (což je 86 %).

V tomto produktu byly 8- a 9a-vodíkové substituenty stále v poloze cis.

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 1 : 0,15; postřik manganistanem draselným): 0,14.

Příklad 42

Postup přípravy racemického (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8-(2,2-di(methoxykarbonyl)ethyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 23, převeden mesylátový produkt, získaný postupem podle příkladu 39 (v množství 19,0 gramů, což představuje 52 mmol), na požadovaný produkt, uvedený v záhlaví, substituovaný dimethylmalonátem, který byl izolován jako viskózní žlutý olej.

Výtěžek: 7,80 gramu, což je 37 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,54.

Příklad 43

Postup přípravy racemického (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8-(3-hydroxypropyl)-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 24, převeden produkt, substituovaný dimethylmalonátem získaný postupem podle příkladu 42 (v množství 6,34 gramu, což představuje 16 mmol), na požadovaný alkoholový produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, který byl izolován ve formě viskózního žlutého oleje.

Výtěžek: 0,95 gramu (což je 18,8 %).

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 1 : 1 : 0,15; postřik manganistanem draselným): 0,64.

Příklad 44

Postup přípravy racemického (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8-(3-methansulfonyloxy)propyl)-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

-36CZ 283075 B6

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 5, převeden alkoholový produkt, získaný postupem podle příkladu 43 (v množství 0,95 gramu, což představuje 3,01 mmol), na požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, přičemž tato látka byla izolována ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 0,89 gramu, což je 75 %.

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,50.

Konečné produkty, substituované imidovou skupinou (které mají 8- a 9a-vodíkové substituenty orientovány cis), byly získány reakcí tohoto mesylátu se vhodným imidem sodným, přičemž bylo použito stejného postupu, jako je v příkladu 17.

Příklad 45

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(hydroxymethyl)1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala racemický (7S*,9aS*)-2-(7-(hydroxymethyl)perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin (viz příklad 27; v množství 500 miligramů, což představuje 2,93 mmol), dále 3-chlor-l,2-benzisoxazol (v množství 890 miligramů, což představuje 5,86 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, v množství 446 miligramu, neboli 0,438 mililitru, což představuje 2,93 mmol) v 2,6-lutidinu (0,5 mililitru), promíchávána a zahřívána při teplotě 145 °C po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua adehtovitý zbytek byl intenzivně extrahován methylenchloridem (150 mililitrů). Nerozpuštěný zbytek byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byl získán tmavě hnědý zbytek. Celý podíl tohoto vzorku byl podroben zpracování mžikovou chromatografíckou metodou (20 gramů silikagelu, rozměr částic 32-63 mesh; jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu v objemovém poměru 95 : 5), čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví (u které byly 7- a 9a-vodíkové substituenty orientovány cis), ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 350 miligramů což je 41,7 %.

HRMS m/z 287,1639 (M, C₁₆H₂₎N₃O₂).

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 116,1, 110,5, 67,5, 60,2, 58,2, 54,2, 53,7, 48,3, 34,4, 26,9,

26,3.

Příklad 46

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(methansulfonyloxy)methyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 5, převeden alkoholový produkt, získaný postupem podle příkladu 45 (v množství 8,0 gramů, což představuje 27,8 mmol), na požadovaný mesylátový meziprodukt, který byl izolován ve formě žluté amorfní pevné látky.

Výtěžek: 9,57 gramu (což je 94,2 %).

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,76.

-37CZ 283075 B6 ¹³C NMR (CDC1₃) δ:

163,9, 161,0, 129,5, 122,3, 122,2, 116,1, 110,4, 71,1, 60,2, 55,7, 54,0, 53,6, 48,3, 37,1, 33,4, 24,7, 24,2.

Příklad 47

Postup přípravy racemického (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(kyanomethyl)perhydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 6, převeden mesylátový produkt, získaný postupem podle příkladu 46 (v množství 3,39 gramu, což představuje

9,28 mmol), na požadovaný nitrilový produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, přičemž tento produkt byl izolován ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek: 1,5 gramu což je 54,5 %.

TLC Rf (objemový podíl methylenchlorid/methanol = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,72.

¹³C NMR (CDCI3) δ:

163,9, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 119,7, 116,1, 110,4, 60,1, 59,4, 53,9, 53,6, 48,3, 31,2, 26,8, 24,1, 19,5.

Příklad 48

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-7-(2-aminoethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným postupem, jako v příkladu 7, redukován nitrilový produkt, získaný postupem podle příkladu 47 (v množství 1,50 gramu, což odpovídá 5,06 mmol), na požadovanou aminovou sloučeninu, uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, která byla izolována ve formě viskózního žlutého oleje.

Výtěžek: 1,34 gramu, což je 88,2 %.

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 1 : 1 : 0,15; postřik manganistanem draselným): 0,20.

Konečné produkty, substituované imidovou skupinou, které měly 7- a 9a-vodíkové substituenty orientovány cis, byly získány reakcí této amidové sloučeniny se vhodným anhydridem kyseliny, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladech 10-12.

Příklad 49

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(2,2-di(methoxykarbonyl)ethyl)-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 23, převeden mesylátový produkt, získaný postupem podle příkladu 46 (v množství 9,57 gramu, což odpovídá 26 mmol), na požadovaný dimethylmalonátový derivát uvedený v záhlaví tohoto příkladu, přičemž tato látka byla izolována ve formě světle žlutého oleje.

-38CZ 283075 B6

Výtěžek: 6,54 gramu, což je 61,5 %.

TLC Rf (objemový poměr methylenchlorid/methanol; postřik manganistanem draselným): 0,67. ¹³C NMR (CDC1₃) δ:

170,1, 169,9, 163,9, 161,1, 129,4, 122,2 (2), 116,2, 110,4, 60,5, 58,7, 54,2, 53,6, 52,5, 50,1,48,2,

31,3,30,2,27,2, 24,5.

Příklad 50

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(3-hydroxypropyl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 24, převeden dimethylmalonátový produkt, získaný postupem podle příkladu 49 (v množství 6,54 gramu, což představuje 16 mmol), na požadovaný alkoholový produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, který byl izolován ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

Výtěžek: 897 miligramů, což je 17,1 %.

TLC Rf (objemový poměr ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 1 : 1 : 0,15; postřik manganistanem draselným): 0,71.

Příklad 51

Postup přípravy racemického (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-(3-(methansulfonyloxy)propyl)-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazinu.

Podle tohoto příkladu byl stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 5, převeden alkoholový produkt, získaný postupem podle příkladu 50 (v množství 897 miligramů, což představuje 2,85 mmol), na požadovaný mesylátový produkt, který byl izolován ve formě viskózního žlutého oleje.

Výtěžek: 1,02 gramu, což je 90,5 %.

TLC Rf (ethylacetát; postřik manganistanem draselným): 0,35.

Příklad 52

Podle tohoto příkladu byly stejnými metodami, jako jsou uvedeny v předchozích příkladech, připraveny další cis-7-substituované sloučeniny obecného vzorce:

-39CZ 283075 B6

Charakteristiky tímto postupem získaných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce.

(±)/(-)	A	Příklady“	Výtěžek	Vlastnosti¹*
(±)	(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin)methyl	46/22	17%	Rf0,35 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH)
(±)	Γ \|l N-CH₂CH₂— 0	48/10	17%	Rf0,24 (ethylacetát)
(±)	QJJn-CH₂C_H- o	48/11,12	5,5 %	Rf0,36 (ethylacetát) HRMS 446,2334
(±)	Qr^_N-CH₂CH₂- o	48/11,12	20%	Rf0,5 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 448,2471
(±)	2-(2,2-dimethylglutarimid)ethyl	48/11,12	7%	Rf0,33 (ethylacetát) HRMS 424,2479
(±)	(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)methyl	46/17	14%	Rf0,14 (ethylacetát) HRMS 386,1410
(±)	(3,3- tetramethylenglutarimido)methyl	46/17	55%	Rf0,10 (ethylacetát) HRMS 436,2490
(±)	2-(sukcinimid)ethyl	48/10	4,9 %	Rf0,18 (ethylacetát)
(±)	2-(3,3 -tetramethylenglutarimid)ethyl	48/11,12	34%	Rf0,26 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 450,2632
(±)	3-(3,3-pentamethylenglutarimid)propyl	51/17	6%	Rf0,5 (ethylacetát) HRMS 478,2924
(±)	2-(2,2-dimethylglutarimid)ethyl	48/11,12	21 %	Rf0,33 (ethylacetát) HRMS 424,2479
(±)	2-(cyklopropylkarbonylamin)ethyl	48/15	20%	Rf0,30 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 368,2167

-40CZ 283075 B6

Tabulka - pokračování

(±)/(-)	A	Příklady³	Výtěžek	Vlastnosti^b
(±)	2-(cyklohexylkarbonylamino)ethyl	48/15	15%	Rf0,47 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 410,2702
(±)	2-(cyklopentylmethylkarbonylamino)ethyl	48/15	10%	Rf0,40 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 410,2668
(±)	2-(cyklohexylmethylkarbonylamino)ethyl	48/15	28%	Rf0,40 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 424,2848
(±)	2-(cyklopentylkarbonylamino)ethyl	48/15	15%	Rf0,33 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 396,2510
(±)	2-(cyklobutylkarbonylamino)ethyl	48/15	16%	Rf0,31 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 382,2369
(±)	2-(benzoylamino)ethyl	48/15	7,4 %	Rf0,48 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH)
(±)	2-(4-(cyklohexyl)butyrylamino)ethyl	48/15	6,6 %	Rf0,42 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 452,3157
(±)		48/15	19%	Rf0,41 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 436,2846

Zdroj výchozí látky/kondenzační metoda(y),

Rf hodnoty chromatografie v tenké vrstvě (TLC) s postřikem KMN0₄,

HMRS = hmotové spektrum s vysokým rozlišením, pozorované hodnoty se týkají hmotnosti iontů a jsou velice blízké teoretickým hodnotám.

Příklad 53

Podle tohoto příkladu byly stejnými metodami, jako jsou uvedeny v předchozích příkladech, připraveny další trans-7-substituované sloučeniny obecného vzorce:

-41 CZ 283075 B6

(+)/(-)	A	Příklady³	Výtěžek	Vlastnosti¹⁵
(±)	0O^ch~	5/22	29%	Rf0,63 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 412,2483
(±)	//γΝ-€Η₂— O (c)	5/17	28%	Rf0,53 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 450,2635
(±)	QX^_n-^ch₂- 0	5/7	28%	Rf0,26 (ethylacetát) HRMS 432,2141
(±)	r-\c>2 é:	5/17	13 %	Rf0,45 (ethylacetát) HRMS 484,2498
(±)	o 0	5/17	73 %	Rf0,76 (ethylacetát) HRMS 440,1849
(+)	2-(3,3-tetramethylenglutarimidjethy 1	9/11,12	55%	Rf0,25 (ethylacetát) HRMS 450,2639
(±)	3-(3,3-tetramethylenglutarimid)- propyl	24/17	24%	Rf0,47 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH)
(±)	2-(3,3-pentamethylenglutarimid)- ethyl	7/11,12	20%	Rf0,61 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 464,2792
(±)	(2,2-dimethylglutarimid)methyl	19/11,12	14%	Rf0,39 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 410,2306

-42CZ 283075 B6

Tabulka - pokračování

(±)/(-)	A	Příklady³	Výtěžek	Vlastnosti¹*
(±)	2-(cyklopentylkarbonylamino)ethyl	7/21	22%	Rf0,46 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 396,2523
(-)	2-(cyklopentylkarbonylamino)ethyl	8/16	61 %	Rf0,43 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 396,2528 [a]^2O _D=-3,63 (c=l,l, CH₂C1₂)
(-)	2-(cyklopentylacetylamino)ethyl	8/15	29%	Rf0,49 (9:1 CH₂CI₂:MeOH) HRMS 410,2692
(-)	2-(cyklohexylkarbonylamino)ethyl	8/16	24%	Rf0,45 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 410,2695 [a]²⁰ _D=-2,92 (c=0,41, CH₂C1₂)
(±)		7/15	16%	Rf0,6 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 436,2834
(±)	2-((fenylacetyl)amino)ethyl	7/15	14%	Rf0,39 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 418,2363
(±)	2-(cykloheptylkarbonylamino)ethyl	7/15	27%	Rf0,47 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 424,2829
(-)	2-(cykloheptylkarbonylamino)ethyl	8/15	62%	Rf0,47 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 424,2821 [a]²⁰ _D=-3,14 (c=l,05, CH₂C1₂)
(±)	2-(cyklobutylkarbonylamino)ethyl	7/15	17%	Rf0,41 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 382,2346
(±)	(e)	19/21	13 %	Rf0,56 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 422,2695
(±)	2-(3-cyklohexylpropionylamino)- ethyl	7/15	37%	Rf0,46 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 438,3002
(±)	2-(3-cyklopentylpropionylamino)ethyl	7/15	14%	Rf0,36 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 424,2852

-43 CZ 283075 B6 ³ Zdroj výchozí látky/kondenzační metoda(y), ^b Rf hodnoty chromatografíe v tenké vrstvě (TLC) s postřikem KMNO₄,

MRS = hmotové spektrum s vysokým rozlišením, pozorované hodnoty se týkají hmotnosti iontů a jsou velice blízké teoretickým hodnotám, ^c reakční složka z (lR,3S)-(+)-kafrové kyseliny, ^d reakční složka z D-(-)-2,10-kafrosultamu, ^e reakční složka z 2-norbomenoctové kyseliny.

Příklad 54

Podle tohoto příkladu byly stejnými metodami, jako jsou uvedeny v předchozích příkladech, připraveny další cis-8-substituované sloučeniny obecného vzorce:

(±)/(-)	A	Příklady³	Výtěžek	Vlastnosti^b
(±)	θΎ O	39/17	10%	Rf0,ll (ethylacetát) HRMS 420,2145
(±)	(5,5-tetramethy lenth iazol idin-2,4dion-3-yl)methyl	39/17	75%	Rf0,38 (ethylacetát) HRMS 440,1861
(±)	2-(3,3-tetramethylenglutarimid)ethyl	41/10	20%	Rf0,19 (ethylacetát) HRMS 450,2631
(±)	3 -(3,3-tetramethy lenglutarimid)propyl	44/17	20%	Rf0,31 (19:1 ethylacetát: MeOH) HRMS 464,2799
(±)	3-(3,3-pentamethylenglutarimid)propyl	44/17	24%	Rf0,47 (9:1 CH₂Cl₂:MeOH) HRMS 478,2945
(±)	3-(3,3-trimethylenglutarimid)propyl	44/17	4,6 %	Rf0,26 (ethylacetát) HRMS 450,2610

-44CZ 283075 B6

Tabulka - pokračování

(±)/(-)	A	Příklady³	Výtěžek	Vlastnosti⁵
(±)	(3,3-tetramethylenglutarimid)methyl	39/17		Rf0,59 (ethylacetát) HRMS 436,2461

Zdroj výchozí látky/kondenzační metoda(y),

Rf hodnoty chromatografie v tenké vrstvě (TLC) s postřikem KMNO4,

HMRS = hmotové spektrum s vysokým rozlišením, pozorované hodnoty se týkají hmotnosti iontů ajsou velice blízké teoretickým hodnotám.

Příprava 1

Postup přípravy trans-5-(methoxykarbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny.

Podle tohoto provedení byla nejdříve připravena směs dimethylesteru kyseliny cis-piperidin-2,5dikarboxylové (v množství 20 gramů, což představuje 0,077 mol), salicylaldehydu (v množství 3 mililitry, což je asi 0,014 mol) a kyseliny octové (200 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a stripována za použití vakua, čímž vznikl hustý olej. Tento zbytek byl potom vložen do 300 mililitrů isopropylalkoholu a tato směs byla podrobena opětnému stripování na objem 200 mililitrů, přičemž v tomto časovém intervalu se počal srážet produkt. Po granulování, které probíhalo po dobu 2 hodin, byl požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, oddělen filtrací a usušen na vzduchu.

Výtěžek: 9,20 gramu.

Teplota tání: 184 °C (změknutí), 191 - 200 °C (rozklad).

’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ:

3,73 (s, 3H), 3,62 (septet, 2H),

3,15 (t,lH), 2,90 (m,lH),

2,30 (m, 2H), 1,74 (m,2H).

Surová cis-5- (methoxykarbonyl)piperidin-2-karboxylová kyselina, která obsahovala určitý další podíl trans-isomeru (4,52 gramu), byla oddělena stripováním matečného louhu. Tato látka byla vhodným způsoben recyklována do uvedeného procesu místo dimethylesteru kyseliny cispiperidin-2,5-dikarboxylové.

Nahražením benzaldehydu za salicylaldehyd byly získány stejné produkty, ovšem požadovaná rovnovážná směs cis a trans kyselin byla získána mnohem pomalejším způsobem.

Příprava 2

Postup přípravy směsi trans a cis-5-(methoxykarbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny v poměru 3 : 1.

Podle tohoto provedení byly spojeny dimethylester kyseliny cis-piperidin-2,5-dikarboxylové (v množství 112 gramů, což představuje 0,56 mol), salicylaldehyd (v množství 3 mililitry, což představuje 0,056 mol) a ledová kyseliny octová (v množství 600 mililitrů), přičemž takto

-45CZ 283075 B6 získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě asi 100 °C po dobu 60 hodin. Takto získaná směs byla potom ochlazena, dále byla podrobena stripování ve vakuu, čímž byl získán hustý olej, a z tohoto oleje bylo vykrystalováno po promíchání s 800 mililitry isopropylalkoholu 61,7 gramu požadovaných produktů, uvedených v záhlaví tohoto postupu (výtěžek 59 %). Poměr produktů byl stanoven metodou ‘H-NMR (D₂O, 300 MHz) s pikem, odpovídající hodnotě 3,13 ppm (t, 1H, J=14,5 Hz), určujícím trans-isomer, a špikem, odpovídajícím hodnotě 3,33 ppm (dd, 1H), určujícím cis-isomer.

Příprava 3

Postup přípravy hydrochloridu dimethylesteru trans-piperidin-2,5-dikarboxylové kyseliny.

Metoda A

Podle tohoto provedení byla směs produktů, připravená postupem podle předchozí přípravy (v množství 15,1 gramu, což odpovídá 0,08 mol), suspendována ve 200 mililitrech methanolu a tato směs byla potom promíchávána pod atmosférou dusíku při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. Potom byl k této reakční směsi přidán thionylchlorid (v množství 7,35 mililitru, což odpovídá 0,1 mol), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 5 minut. Po 30 minutách byla tato směs ohřátá na teplotu místnosti a po 1 hodině byla zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byla udržována po dobu 6 hodin. Po ochlazení z této reakční směsi vykrystaloval požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto postupu (v množství 6,8 gramu). Druhý a třetí podíl tohoto produktu (v množství 5,3 gramu a 0,63 gramu) byl získán stripováním matečného louhu na malý objem a zředěním na 200 mililitrů isopropylalkoholem. Celkový výtěžek požadovaného produktu byl 67 %.

Teplota tání: 207 - 209 °C.

Analýza: vypočteno: 45,48 % C; 6,79 % H; 5,89 % N;

nalezeno: 45,34 % C; 6,55 % H; 5,82 % N.

Dimethylester kyseliny cis-piperidin-2,5-dikarboxylové, který byl získán z matečných louhů, byl recyklován jako výchozí materiál do postupů podle přípravy 1 a 2, uvedených výše.

Metoda B

Podle tohoto postupu byl podobným způsobem produkt z přípravy 1 převeden na požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu.

Příprava 4

Postup přípravy směsi racemického (7S*,9aS*)-7-(hydroxymethyl)perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu a racemického (7R*,9aS*)-7-(hydroxymethyl)perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu v poměru 70 : 30.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito metod, uvedených v Preparations 14 na str. 26-27 v mezinárodní patentové přihlášce PCT č. WO 90/08144, podle kterých byl dimethylester kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové převeden na směs, obsahující racemické methylestery kyseliny l-oxoperhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-karboxylové ve formě oleje (to znamená bez oddělování cis nebo (7S*,9aS*)-izomeru krystalizaci. Redukováním této směsi pomocí lithiumaluminiumhydridu LiAlHt metodou podle Preparation 5 na str. 28 uvedené mezinárodní patentové přihlášky PCT č. WO 90/08144 byly získány požadované produkty,

-46CZ 283075 B6 uvedené v záhlaví tohoto postupu v téměř kvantitativním výtěžku. Poměr produktů byl odhadnut pomocí metody ^]H NMR 300 MHz.

Příprava 5

Postup přípravy racemického dimethylesteru cis-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny.

Podle tohoto provedení byl roztok, obsahující dimethylester kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové (v množství 148,5 gramu, což představuje 0,76 mol) v ethylesteru kyseliny octové (1,5 litru) hydrogenován při teplotě okolí v Parrově aparatuře (tlak vodíku 345 kPa; použito 4,0 gramu oxidu platiny jako katalyzátoru) po dobu 18 hodin. Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován a získaný filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán žlutý olej. Tento olej byl potom rozpuštěn v dobře promíchávané směsi, obsahující methylenchlorid a vodu (jednotlivé složky byly obsaženy v množství 4 litry a 1 litr), přičemž hodnota pH byla upravena na 9,5 (za pomoci uhličitanu sodného). Získané vrstvy byly odděleny a vodný podíl byl extrahován dvakrát jednolitrovým podílem čerstvého methylenchloridu. Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (bezvodým síranem sodným) a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán viskózní olej. Tento výše uvedený postup byl opakován ve stejném měřítku a získaný požadovaný produkt z obou těchto postupů byl spojen.

Celkový výtěžek: 290,1 gramu což je 94,7 %.

TLC Rf (objemový poměr methylenchloridu a methanolu = 9:1; postřik manganistanem draselným): 0,36.

(Rf dimethylesteru výchozího materiálu ve stejném systému: 0,82).

Příprava 6

Postup přípravy dimethylesteru kyseliny cis-N-(2-(ftalimido)ethyl)piperidin-2,5-dikarboxylové.

Metoda A

Podle tohoto provedení byl roztok, obsahující 12,0 gramů (což představuje 45,6 mmol) ftalimidoacetaldehyddiethylacetalu (Aldrich Chemical Co., Inc.) ve 36 mililitrech kyseliny octové a 1,34 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahříván při teplotě v rozmezí od 45 do 50 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení tohoto roztoku na teplotu 20 °C bylo přidáno 9,08 gramu dimethylesteru kyseliny cis-piperidin-2,5-dikarboxylové a tato reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 30 minut při teplotě 20 až 25 °C. Takto získaný výsledný světle oranžový roztok byl potom zpracován přídavkem 12,08 gramu (což představuje 57 mmol) Na(OAc)₃BH, provedeným v intervalu 30 minut při teplotě v rozmezí od 30 do 35 °C. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 20 °C a potom byl zředěn přídavkem 120 mililitrů vody a 120 mililitrů dichlormethanu CH2CI2, přičemž potom následovalo protřepávání a oddělení vzniklých fází. Organická fáze byla promyta nejdříve 50 mililitry vody a potom 50 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃. Po nahražení dichlormethanu CH₂C1₂ 36 mililitry ethanolu EtOH následoval přídavek 100 mililitrů hexanů, následkem čehož vykrystaloval podíl pevné látky, který byl ponechán granulovat po dobu přes noc při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Získaný pevný podíl byl odfiltrován a usušen, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt, uvedený v záhlaví, ve formě pevné látky.

Výtěžek: 13,5 gramu (což je 79,4 %).

Teplota tání: 97- 100 °C.

-47CZ 283075 B6

Metoda B

Při provádění postupu podle tého metody byla promíchávaná směs, obsahující 70 mililitrů dichlormethanu CH2CI2, 9,8 gramu (což odpovídá 51 mmol) N-(2-hydroxyethyl)ftalimidu a 6,1 mililitru (což je 0,52 mmol) 2,6-lutidinu, ochlazena na teplotu -4 °C. Teplota této reakční směsi byla udržována pod 15 °C, přičemž za těchto podmínek byl přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (v množství 8,9 mililitru, což odpovídá 0,53 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem během 1 hodiny. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě v rozmezí od 15 do 20 °C po dobu 1,25 hodiny, potom byla promyta postupně 40 mililitry vody, 40 mililitry 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 40 mililitry vody, čímž byl získán roztok N-((2-triflyloxy)ethyl)ftalimidu. Do oddělené reakční nádoby bylo při teplotě v rozmezí 20 - 25 °C přidáno 50 mililitrů dichlormethanu CH2CI2, 55 mililitrů vody a 10,6 gramů (což odpovídá 0,1 mol) uhličitanu sodného Na₂CO3. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut a potom byl přidán dimethylester kyseliny cis-piperidin-2,5-dikarboxylové (v množství 11,9 gramu, což odpovídá 50 mmol) a výše uvedený reakční roztok, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1,25 hodiny při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Organická vrstva byla oddělena, potom byla promyta 30 mililitry vody a při varu byl dichlormethan nahražen hexanem, přičemž konečný objem byl upraven na 125 mililitrů. Během tohoto zpracovávání počal krystalovat požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto provedení. Po promíchání a granulaci, která trvala 1 hodinu a byla prováděna při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C, byl požadovaný produkt, uvedený v záhlaví, oddělen odfiltrováním.

Výtěžek: 16,7 gramu.

Teplota tání: 98 - 100 °C.

Metoda C

Podle tohoto postupu byl k dobře promíchávané dvojfázové směsi, která obsahovala uhličitan sodný (v množství 500 gramů, což představuje 4,72 mol) ve vodě (3 litry) a dimethylester kyseliny cis-2,5-piperidindikarboxylové (v množství 240 gramů, což představuje 1,18 mol) v methylenchloridu (4,5 litru), přidán roztok obsahující 2-ftalimidoethanoltriflát (v množství 417 gramů, což představuje 1,29 mol) v methylenchloridu (3 litry), přičemž tento přídavek byl proveden ve formě stálého proudu, který byl přidáván během intervalu 3 hodin. Vzniklá organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována čerstvým methylenchloridem (3 litry). Organické extrakty byly spojeny, přičemž spojený podíl těchto organických extraktů byl potom promyt vodou (3 litry), potom solankou (3 litry), dále byl tento podíl sušen bezvodým síranem hořečnatým a nakonec byl zkoncentrován za použití vakua, čímž byla získána pevná látka. Takto získaný celý podíl byl potom triturován v refluxujícím etheru (3 litry) za intenzivního promíchávání po dobu 15 minut. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, přičemž potom byl tento roztok nalit do hexanů (3 litry) a tato výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 18 hodin. Požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto provedení, byl oddělen filtrací.

Příprava 7

Postup přípravy (7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-1 -on-7-karboxylátu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 240 mililitrů methanolu, 16,6 gramů (což představuje 44 mmol) produktu, připraveného postupem podle přípravy 6, a 5,74 mililitrů (což představuje 97 mmol) 54 %-ního hydrazinu, promíchávána při teplotě, pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C, po dobu 17 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna 200 mililitry

-48CZ 283075 B6 dichlormethanu CH2CI2, přičemž vytvořený produkt byl ponechán granulovat po dobu 1 hodiny. Diimidový vedlejší produkt byl oddělen filtrací a promyt 75 mililitry dichlormethanu CH2CI2. V dalším postupu byly spojený filtrát a promývací kapalina zkoncentrovány na objem 225 mililitrů destilací, přičemž dichlormethan a methanol byly nahraženy isopropylalkoholem a konečný objem byl upraven na 200 mililitrů. Tato reakční směs byla potom pomalu ochlazena z teploty 50 °C na teplotu 8 °C během intervalu 2 hodin, přičemž požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto provedení, byl oddělen filtrací. Výtěžek tohoto produktu byl 9,2 gramu. Celá tato vsázka byla potom přečištěna rekrystalováním z dichlormethanu CH2CI2, přičemž bylo získáno 7,45 gramu vyčištěného produktu, uvedeného v záhlaví tohoto provedení, který byl totožný s produktem, připraveným podle shora uvedeného postupu Preparation 4 v mezinárodní patentové přihlášce PCT č. WO 90/08144, autor Bright a kol.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I ve kterém znamenají

L a X, které jsou oddělené, představují X atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a L skupinu R(CH2)_mCO, nebo

L a X jsou spojené a znamenají následující skupiny:

O

O

-49CZ 283075 B6

R představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, norbomylmethylovou skupinu, nebo jednu z uvedených skupin, která je substituována na aromatickém nebo heteroaromatickém kruhu fluorem, chlorem, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,

R¹, R² a R³ každý nezávisle představují atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R⁴ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou fluorem, chlorem, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,

X¹ je skupina CH nebo dusík,

Y znamená kyslík nebo síru,

Y¹ znamená skupinu CH₂, síru, kyslík nebo skupinu NH,

Y² a Y³, které jsou oddělené, nezávisle znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo

Y² a Y³, které jsou spojené, znamenají skupinu (CH₂)_q,

Z znamená atom vodíku nebo chloru, m je 0, 1,2 nebo 3,

-50CZ 283075 B6 n je 1, 2, 3 nebo 4, β je 1 nebo 2, g je 2, 3, 4 nebo 5, r je 0 nebo 1, s je 0 nebo 1, a

-----představuje případně přítomnou vazbu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, odvozené od těchto sloučenin.
2. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém skupina

L-N-(CH₂)_nI x

je připojena na 7. polohu pyridopyrazinového kruhového systému.
3. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém

Y znamená kyslík, a

Z znamená atom vodíku.
4. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém X znamená atom vodíku.
5. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém vodíkový substituent na 7. poloze pyridopyrazinového kruhového systému je orientován trans vzhledem k 9a-vodíku.
6. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém

R znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, a m je 0 nebo 1.
7. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterém n je 2, a

R znamená cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu.

- 51 CZ 283075 B6
8. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém vodík, substituovaný na 7-poloze pyridopyrazinového kruhového systému, je orientován cis vzhledem k 9a-vodíku.
9. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 8, ve kterém m je 0 nebo 1, n je 2, a

R znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu.
10. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 9, ve kterém m jel, a

R znamená cyklopentylovou skupinu.
11. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 9, ve kterém m je 0, a

R znamená cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
12. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém

L a X jsou spojeny, přičemž tvoří skupinu

O

O
13. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 12, ve kterém vodík, substituovaný na 7. poloze pyridopyrazinového kruhového systému, je orientován trans vzhledem k 9a-vodíku.
14. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 13, ve kterém

-52CZ 283075 B6 n je 1 nebo 2,

2 a r jsou každý 1,

Y¹ znamená skupinu CH2, a

Y² a Y³ jsou spojené.
15. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 14, ve kterém n jel, a

3 je 4.
16. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 14, ve kterém n je 2, a g je 3 nebo 4.
17. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 12, ve kterém vodík, substituovaný na 7. poloze pyridopyrazinového kruhového systému, je orientován cis vzhledem k 9a-vodíku.
18. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 17, ve kterém n a p jsou každý 2, r je 0, a

Y² a Y³ představují každý methylovou skupinu.
19. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém L a X jsou spojeny, přičemž představují skupinu.

-53 CZ 283075 B6
20. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 19, ve kterém

-— znamená nepřítomnost této vazby, a

R¹, R² a R³ znamenají každý atom vodíku.
21. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 20, ve kterém n je 2, a skupina, substituovaná na 7. poloze pyridopyrazinového kruhového systému, je orientována trans vzhledem k 9a-vodíku.
22. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém skupina

L-N-(CH₂)_nX je připojena na 8-polohu pyridopyrazinového kruhového systému, přičemž je orientována trans vzhledem k 9a-vodíku,

Z znamená atom vodíku, a

Y je kyslík.
23. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce Ipodle nároku 22, ve které X znamená atom vodíku.
24. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 22, ve kterém L a X jsou spojeny, přičemž představují skupinu

O

II

Y² _X/(CH₂)_P—c^, γ^/χγ¹),-o
25. Neuroleptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 24, ve kterém n je 2, par každý znamenají 1,

-54CZ 283075 B6 g je 4,

Y* znamená skupinu CH₂, a

Y² a Y³ jsou spojené.
26. Neuroieptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle některého z předchozích nároků, které jsou opticky aktivní.
27. Neuroieptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle nároku 26, které mají stereochemické uspořádání 7S,9aS.
28. Farmaceutický prostředek pro léčení psychóz, vyznačující se tím, že obsahuje neurolepticky účinné množství perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu podle libovolného z předchozích nároků 1 až 27 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
29. Neuroieptické perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny obecného vzorce I podle libovolného z předchozích nároků 1 až 27 pro přípravu léčiva k léčení psychotických poruch.
30. Racemický nebo opticky aktivní perhydro-ÍH-pyrido[l ,2-a]pyrazin obecného vzorce Π ve kterém znamená Y kyslík nebo síru,

Z je vodík nebo chlor,

Zi je skupina NHX, OH, OSO₂R⁵, N₃, CN nebo

O ^Y\ >(CH₂)_p CNH--Y³ (Y¹)----COH

II o

-55 CZ 283075 B6

R⁵ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

X znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,

Y² aY³, které jsou oddělené, každý představuje nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo

Y² a Y³, které jsou spojené, znamenají skupinu (CH₂)_q, n je 1, 2, 3 nebo 4,

P jel nebo 2, <j je 2, 3, 4 nebo 5, a r je 0 nebo 1, s tou podmínkou, že v případě, že Z¹ je CN, potom n má jiný význam než 4, jako meziprodukt pro přípravu perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinů obecného vzorce I podle nároku 1.
31. Racemický nebo opticky aktivní perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin obecného vzorce II podle nároku 30, ve kterém Y je atom kyslíku a Z je atom vodíku, jako meziprodukt pro přípravu perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinů obecného vzorce I podle nároku 1.
32. Racemický nebo opticky aktivní perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin obecného vzorce II podle nároku 31, ve kterém n je 2, a substituent Z^]-(CH₂)_n- je připojen na 7. polohu uvedeného pyridopyrazinového kruhového systému, jako meziprodukt pro přípravu perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinů obecného vzorce I podle nároku 1.
33. Racemický nebo opticky aktivní perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin obecného vzorce II podle nároku 32, ve kterém

Z¹ je skupina NH₂ nebo

O

II

Y² (CH₂)_p—CNH-zx ’

Y³ (Y¹),----COH

II o

-56CZ 283075 B6 jako meziprodukt pro přípravu perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinů obecného vzorce I podle nároku 1.
34. Racemický nebo opticky aktivní perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin obecného vzorce II podle nároku 33, ve kterém:

Z¹ znamená skupinu NH₂, a vodík, substituovaný na 7. poloze, je orientován trans vzhledem k 9a-vodíku, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
35. Racemický nebo opticky aktivní perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin obecného vzorce Π podle nároku 33, ve kterém:

Z¹ znamená skupinu

O (^CH2>_p—CNH (Y¹),---COH

II o

Y² a Y³ jsou spojené,

Ρ a r jsou každý 1, a g je 3 nebo 4, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
36. Racemický nebo opticky aktivní perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin obecného vzorce II podle nároků 34 nebo 35, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
37. Racemický nebo opticky aktivní perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin obecného vzorce II podle nároku 36, který má stereochemické uspořádání 7S,9aS, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.