CZ283699A3

CZ283699A3 - Způsob přípravy kyseliny 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bifosfonové a jejích solí

Info

Publication number: CZ283699A3
Application number: CZ19992836A
Authority: CZ
Inventors: Rudolf Kubela; Yong Tao
Original assignee: Apotex Inc.
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Způsob přípravy zahrnuje: (a) reakci 4-aminobutanové kyseliny se směsí kyseliny fosforité a chloridu fosforitého v roztoku poly(alkylenglykolu) nebojeho derivátů při výhodné teplotě, jakoje teplota mezi asi 45 °C a asi 150 °C; a (b) hydrolýzu fosforitých meziproduktů zahřívánímreakční směsi za přítomnosti vody a odebrání uvedené 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bifosfonové kyseliny nebojejích solí. Poly(alkylenglykol) nebojeho deriváty mohou být vybrány z poly(alkylenglykolu) obecného vzorceR^QCHjO-)^, kde Rj aR2 jsou různé nebo stejné a znamenají vodíkový atom, nižší alkyl nebo nižší acyl, Qje -CH(CH3) nebo -CH2 a nje číslo mezi 4 a asi 250.

Description

Způsob přípravy kyseliny 4-amino-1 -hydroxybuty1 iden- 1, 1 -bifosfonové a jejích solí

Oblast techniky:

Je poskytnut způsob přípravy 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny nebo jejích solí, který zahrnuje:

a) reakci kyseliny 4-aminobutanové kyseliny s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým sa přítomnosti polyalkylen( g1ykolu); a

b) izolování uvedené 4-ami no-1 -hydroxybuty1 i den-1 , 1 -bifosfonové kyseliny nebo jejích solí.

Dosavadní stav techniky:

Tento vynález se týká zlepšeného výrobního postupu přípravy 4-amino-1 -hydroxybuty1 i den-1, 1-bifosfonové kyseliny nebo jejích solí, kdy je získán konečný produkt ve výjimečně čisté formě.

Byla uvedena řada postupů přípravy omega-ami no-1 -hydroxyalkyliden-l-l-bifosfonových kyše1 i n obecně a 4-amino-1 -hydroxybuty1iden-1,1-bifosfonové kyseliny konkrétně. Syntézy v podstatě sestávají z reakce odpovídající omega-aminokyse1 iny se směsí kyseliny fosforité a jednoho ze tří chloridů fosforu - chloridu fosforitého, oxychloridu fosforitého nebo chloridu fosforečného, potom zchlazením reakční směsi vodou nebo ne ixidující vodnou kyselinou, následně zahříváním k hydrolýze fosforitých meziproduktů na finální produkt.

Patent US 4 407 761 (Blom a kol.), od Henkel

Kommanditgesellscheft uvádí, jak také připravit

4-amino-1 -hydroxybuty1iden-1,1 - bifosfonovou kyselinu namísto bifosfonových kyselin. Reakce se provádí při asi 100 °C

v chlorbenzenu. jako ředidle, které nerozpouští reakční složky a slouží pouze jako tepelný nosič. Reakce začíná jako dvoufázový systém, nemíchatě 1nou hmotu, převede na tvrdý.

v němž taveni na postupně houstne na Částečně pevná lepivá hmota se nakonec rigidní materiál potažený po reakční nádoby, což brání hladkému tepelnému přenosu stěnách

Postup může být množstv í ch při jatelný vhodný pro laboratorní přípravu v gramových zvětšené měřítko.

produktu, nicméně pro a není dokonce ani průmyslovou výrobu není odůvodněný pro modelové

Výše popsané vady postupy byly uvedeny Ki eczykowskim a kol., který v kanadské patentové přihlášce 2 018 477 a 2 044 923 pro Merck R Co. popisuje řešení problému se solidifikaci. K solubilizaci reakčních složek a k jejich udržení ve formě tekutiny do dokončení reakce byla použita methansulfonová kyselina. Ačkoliv byly vyřešeny problémy s fyzikálními charakteristikami reakce, problém s bezpečností zůstal. Methansulfonová kyselina reaguje s chloridem fosforitým a za ad iabatických podmínek se reakce samovolně zahřívá při 85 °C a nekontrolovatelně exotermní je při teplotě nad 140 °C. Tato skutečnost byla zjištěna autory vynálezu a je zdůrazněna v příkladu 1 obou kanadských patentových přihlášek (2 018 477 a 2 044 923). Poněkud podrobněji je autory ( Kieczykowski a kol) popsána bezpečnost v článku v J. Org.Chem. 1995, 60, 8310-8312.

Podstata vynálezu:

Předložený vynález řeší oboje, problémy se solidifikaci i bezpečností, použitím poly(alkylenglykolu) nebo jeho derivátů. Poly( alkylenglykol) solubilizuje reakční složky a nereaguje s reaktanty za vzniku nekontrolovaných reakcí. Postup je vhodný pro komerční výrobu a může být přenesen do většího měřítka do velkých nádob bez nebezpečí nárůstu teplot. Reakce může také probíhat při zvýšených teplotách.

• · • 4 • 4 · 4 4·· 4 · · · • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 · ·· ······

4 4 444 4 4

444 44 4 4 4 · 4 44 44

Jelikož jsou polyalkylenglykoly a jeho deriváty rozpustné ve vodě, může být reakční směs zchlazována ve vodě, meziprodukty následně hydrolyzovány a finální produkt izolován přímo.

Předložený způsob přípravy tedy popisuje 4-amino-1 -hydroxybuty1iden-1, 1-bi fosfonové jejích solí, který zahrnuje^ kyše 1 i ny se fosfori tého jeho derivátů i asi 45 °C a (a) reakci 4-aminobutanové fosforité a chloridu poly(alkylenglykolu) nebo teplotě, jako je teplota mez způsob přípravy kyseliny nebo směsí kyseliny v roztoku při vhodné asi 150 °C; a (b) hydrolýzu fosforitých meziproduktů zahříváním reakční směsi za přítomnosti vody a odebrání uvedené 4-ami no- 1 -hydroxybuty1 i den- 1 , 1-bifosfonové kyseliny nebo jej ich sol i.

Poly(alkylenglykol) nebo jeho deriváty mohou být vybrány z po1y(alky1eng1ykolu) obecného vzorce

RiO-(Q-CHaO-)_nRa, kde Ri a R₂ jsou různé nebo stejné a znamenají vodíkový atom, nižší alkyl nebo nižší acyl,

Q je -CH(CH₃) nebo -CH₂ a n je číslo mezi 4 a asi 250.

Takovou výhodnou sloučeninou je poly(ethylenglykol).

Bylo zjištěno, že kyselina 4-ami no-1 -hydroxybuty1 i den-1, 1 -bifosfonová může být získána bezpečným způsobem, ve vysokém výtěžku a čistotě, vynálezu. Hlavní poly(alkylenglykolu) pokud znak nebo se použije uvedený postup podle vynálezu je v použití jeho derivátů při fosfonylační reakcí, Přítomnost těchto polymerů usnadňuje solubilizaci reakčních složek a udržuje směs v homogenní formě od začátku do ukončení reakce. Hydrolýza vytvořených fosforitých meziproduktů může být dokončena v té samé směsi, a pokud je • · • ·

to žádoucí, při úpravě pH na asi 4,3, sodná sůl uvedené bifosfonové kyseliny může být získána přímo a izolována v čisté formě a, pokud je to nezbytné, může být rekrysta1 izována z horké vody.

Kyselina 4-aminobutanová a kyselina fosforitá jsou suspendovány v poly(alkyleng1ykolu) nebo jeho derivátech a reagují s chloridem fosforitým při vhodné teplotě, například asi 45 °C a 150 °C, výhodně při asi 70 °C, přičemž při této teplotě je reakce ukončena po asi 3 hodinách. Výhodný poměr aminokyseliny ku kyselině fosforité a chloridu fosforitému je asi 1=1=2. Ke snížení viskozity reakční směsi se může použít jako ředidlo inertní rozpouštědlo, nicméně to není podstatné, neboť se tím neovlivňuje výtěžek nebo čistota finálního produktu. Pokud je to potřebné, přidávají se tato ředidla v jakémkoliv stupni fosfonylační reakce.

Příklady po1y(a 1ky1eng1yko1ů), které mohou být použity, jsou poly(ethylenglykol) a poly(propyleng1ykol) o průměrné molekulové hmotnosti M.W. od asi 200 do asi 10 000. Terminální hydroxyskupiny po1y(alky1eng1ykolů) mohou být nechráněné, nebo nebo jedna z nich nebo obě mohou být chráněny jako nižší alkyletbery nebo estery.

Reakci lze schematicky znázornit takto=

1) H₃PO₃/PC1₃/ RiO-(Q-CH₂O-)NR₂

H₂N-(CH₂-)₃-CO₂H

-> H₂N-(CH₂)₃-C-OH.3H₂0

2) H₂0 /reflux

3) NaOH _xONa

• · • ta kde Ri a Ra jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, nižší alkyl nebo acyl;

Q je -CH₂- nebo _CH(CH₃)- a n je číslo mezi 4 a asi 250.

Sloučeniny uvedené v názvu ve farmaceutických komposicích jsou vhodné pro léčení některých kostních onemocnění, jako je osteoporoza a hyperkalcemie u zhoubného bujení.

Příklady provedeni vynálezu:

Příklad......1

Příprava 4-ami no- 1 -hydroxybuty1 i den- 1,1-bifosfonové kyseliny v PEG 400 s použitím toluenu jako ředidla

Pěti litrová baňka byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, chladičem a přídavnou nálevkou pro vyrovnávání tlaku. Systém byl napojen na alkalickou pračku a propláchnut dusíkem. Baňka byla naplněna 830 g PEG 400, 300 g (2,91 mol) 4-aminobutanové kyseliny a 230,5 g (2,91 mol) kyseliny fosforité. Po 15 minutách míchání, bez zahřívání nebo chladící lázně, byla reakční teplota směsi zvyšována od 20 °C do 35 °C. Najednou bylo přidáno 750 ml toluenu, následovalo přidávání po kapkách 405 ml ( 4,65 mol) chloridu fosfor itého. Ve 30 minutách bylo přidáno kolem 50 % objemu PC1₃, a vnitřní teplota směsi se zvýšila na 50 °C při aplikaci vnějšího ohřevu, a zbývající chlorid fosforitý byl přidáván kontinuálně po dobu 30 minut při vnitřní teplotě 65 °C až 75 °C, potom se směs ponechala stárnout při 75 °C po 4 hodiny. Směs byla ochlazena na 25 °C, zředěna 900 ml toluenu a po 10 minutách přidána do 51itrové baňky obsahující 1500 ml intenzivně míchané studené vody. Po ukončení přidávání dosáhla teplota dvoufázového systému 65 °C, který byl potom ochlazen na 25 °C. Míchání bylo přerušováno, aby se mohly vrstvy oddělovat, nižší vodná vrstva byla převedena pomocí vakua do 121itrové baňky a zahřívána pod refluxem. 150 ml • « · · « · • · · · • · · · • · · · · · · • »· · · • · · · • · · · · • · · · • · · · · · destilátu bylo spojeno, aby se zvýšila vnitřní teplota směsi na 105 - 106 °C. Po výměně umístění chladiče byla směs refluxována po 4 hodiny, potom byla ochlazena na 20 °C a za míchání byl produkt vysrážen jako bílá krystalická pevná látka pomalým přidáváním 3000 ml acetonu. Suspenze byla ochlazena na 0-3 °C a ponechána stárnout při této teplotě 5 hodin. Produkt byl spojen filtrací, promyt 2 x 300 ml chladného (10-15 °C) 50% vodného acetonu. Výtěžek byl po sušení vzduchem při 50 °C 453 g ( 58,3 %).

Výsledek mikrochemické analýzy:

Vypočteno pro C4H13NO7P2 . H3O:

Teorie: C 17,98 %, H 5,66 %, N 5,24 %,

Nalezeno: C 18,08 %, H 5,59 %, N 5,14 %.

Příklad 2

Příprava 4-ami no-1 -hydroxybutyli den-1,1-bifosfonové kyseliny v PEG 400 bez použití ředidla

Začíná se se 100 g (0,97 mol) 4-aminobutanové kyseliny,

79,5 g ( 0,97 mol) kyseliny fosforité a 176 ml (1,94 mol) chloridu fosforitého ve 277 g PEG 400 va 21itrové baňce, a experiment byl prováděn stejně, jako je popsáno v příkladu 1 až do ukončení 4hodinového stárnutí při 75 °C, s tím rozdílem, že nebyl použit ke zředění reakční směsi toluen. Směs byla ochlazena na 20 °C a pomalu, za intenzivního míchání, po dobu 30 minut, bylo přidáváno 500 ml vody za vnějšího chlazení pouze vzduchem. Ohřev při ředění a rozkladu nezreagovaných výchozích fosforitých materiálů způsobil, že teplota reakční směsi se zvýšila na 75 °C, Prostřednictvím olejové lázně byla směs ohřívána pod refluxem (vnitřní teplota 105 - 106 °C) a refluxována po 4 hodiny. Po zpracování, jak je popsáno v příkladu 1, bylo získáno 152,0 g (58,7 %) sloučeniny uvedené v názvu.

• 9 99 » · 9 9 ► · 9 9

9 9 ·9 9

9 • 9 9 9

Př ík1 ad 3

Příprava 4-ami no-1 -hydroxybuty1 i den-1,1-bifosfonové kyseliny v aceta1dehyd-PEG-methy1etheru 400

Pět i 1 i trová teploměrem, tlaku, byla propiáchnut

po	dobu	10 minut
°C.	Po	ochlazen í
200	g <	1,94 mol)

baňka vybavená mechanickým míchadlem, chladičem a přídavnou nálevkou pro vyrovnávání napojena na alkalickou pračku a systém byl dusíkem. Baňka byla naplněna 700 g (2,0 mol) poly(ethylenglykol)methyletheru 350. Po kapkách bylo přidáváno 145 ml (2,0 mol) acetylchloridu a teplota směsi se zvýšila z 20 °C na 48 směsi na 30 °C byla baňka dále naplněna

4-am i nobutanové fosforité. Po chlazen ί, bylo kyše 1 i ny a 50 minutách př i dáváno po

159 g (1,94 mol) kyseliny míchání, bes zahřívání nebo kapkách 338 ml (3,88 mol) chloridu fosfor itého po dobu 35 minut. Po ukončení přidávání byla vnitřní teplota směsi a ponechána stárnout 4 hodiny.

ochlazen 121 i trové zvýšena z 53 °C na 70 °C Za vnějšího chlazení, po dobu 1 hodiny, bylo do směsi přidáváno 1200 ml vody, potom byla zahřívána pod refluxem (112°) po 3 hodiny. Obsah baňky byl na 20 °C a bylo přidáno 2000 ml acetonu ( do baňky). Krystalizace produktu bylo dosaženo ochlazením směsi na 3 °C, očkováním a ponecháním zrát po 2 hodiny. Kyselina 4-amino-1 -hydroxybuty1iden-1, 1 - -bifosfonová byla spojena filtrací, koláč byl promyt 2 x 250 ml ledově chladného 50% vodného acetonu a sušen na vzduchu při 50 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek byl 290,0 g ( 56,2 %).

Př í k1ad 4 ^říprava monosodné soli 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1 , 1 -bifosfonové kyseliny, trihydrátu

Experiment, v měřítku 36,1 g (0,35 mol) 4-aminobutanové kyseliny v llitrové baňce, se prováděl až do ukončení • · • ·

• « t *

4hodinové hydrolýzy při 105 - 106 °C a ochlazení směsi na 20 °C, jak je popsáno v příkladu 1. Potom bylo pH roztoku upraveno na 4,3 pomocí 50% hydroxidu sodného a při 20 °C se vytvořily dvě vrstvy. Spodní vrstva byla oddělena, ochlazena na 2-3 °C a ponechána stárnout 16 hodin. Krystalický produkt byl spojen filtrací, promyt 2 x 75 ml ledově chladné vody a sušen na vzduchu při 50 °C. Výtěžek kyseliny

4-amino-1 -hydroxybuty1iden-1, 1-bifosfonové byl 66,0 g (58 %).

Výsledek mikrochemické analýzy:

Vypočteno pro C4Hi2N07P2Na 3 HaO:

Teorie: C 14,77 %, H 5,58 %, N 4,31 %,

Nalezeno: c 14,94 %, H 5,48 %, N 4,12 %.

V rozsahu tohoto vynálezu je možno provést mnoho změn v jeho provedeních. Předpokládá se, že všechny materiály zde obsažené jsou pro vynález pouze ilustrativní, a neomezují jeho rozsah.

····

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 4-ami no-1 -hydroxybuty1 i den-1 , 1 -bifosfonové kyseliny nebo jejích soli vyznačující se tím.ěe zahrnuje:

a) reakci kyseliny 4-aminobutanové se směsí kyseliny fosforité a chloridu fosforitého za přítomnosti poly(alkylenglykolu) obecného vzorce

RiO-(Q-CHzO-)_nR2.

kde Ri a Rs jsou různé nebo stejné a znamenají vodíkový atom, nižší alkyl nebo nižší acyl,

Q je -CH(CH3) nebo -CHs a n je číslo mezi 4 a asi 250: a

b) izolování uvedené 4-ami no-1-hydroxybuty1 i den - 1, 1 -bifosfonové kyseliny nebo jejích solí.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí v poly(ethylenglykolu) o průměrné molekulové hmotnosti

400
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím že uvedená reakce probíhá při teplotě od 45 °C do 150 °C.
4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že se 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1, 1-bifosfonová kyselina nebo její soli izoluje.
5. Způsob výroby 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny nebo jejích solí použitím poly(alkylenglykolu) a

99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 99 99 9 999

9 9 9 9

99 99 ·9 ♦ 99 9 jeho derivátů ve fosfonylační reakci
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, ž e poly(alkylenglykolem) je poly(ethylenglykol).
7. Způsob podle nároku 6 že se uvedená reakce vyznačující se tím provádí v poly(ethylenglykolu) průměrné molekulové hmotnosti [řk-W-t 400,
8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že uvedená reakce probíhá při teplotě od 45 °C do 150 °C.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že se 4-ami no-1 -hydroxybuty1 i den- 1, 1 -bifosfonová kyselina nebo její soli izoluje,
10. Způsob podle nároku 1,2, nebo 3 vyznačující se tím, že teplota je kolem 70 °C,
11. Způsob podle nároku 5, 6 nebo 7 vyznačující tím, že teplota je kolem 70 °C.