CZ284023B6 - Ve vodě rozpustné deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Ve vodě rozpustné deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ284023B6
CZ284023B6 CS923237A CS323792A CZ284023B6 CZ 284023 B6 CZ284023 B6 CZ 284023B6 CS 923237 A CS923237 A CS 923237A CS 323792 A CS323792 A CS 323792A CZ 284023 B6 CZ284023 B6 CZ 284023B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
camptothecin
ethylenedioxy
formula
alkyl
Prior art date
Application number
CS923237A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Joseph Luzzio
Jeffrey M. Besterman
Michael G. Evans
Peter Leslie Myers
Original Assignee
Glaxo Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Inc. filed Critical Glaxo Inc.
Publication of CZ323792A3 publication Critical patent/CZ323792A3/cs
Publication of CZ284023B6 publication Critical patent/CZ284023B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Ve vodě rozpustné deriváty camtothecinu vzorce I, v němž n znamená celé číslo 1 nebo 2 a i) R.sup.1 .sup..n.a R.sup.2 .n.znamenají atom vodíku, alkyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl, hydroxyalkyl nebo nižší alkoxyalkyl, ii) R.sup.1 .sup..n.znamená atom vodíku, alkyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl a R.sup.2 .n.znamená skupinu -COR.sup.3.n., kde R.sup.3 .n.znamená atom vodíku, alkyl, perhalogenalkyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl, hydroxyalkyl, alkoxyskupinu, alkoxyalkyl nebo iii) R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinou o 3 až 7 atomech uhlíku obecného vzorce IA, kde Y znamená atom kyslíku, síry CH.sub.2 .n.nebo NR.sup.4.n., kde R.sup.4 .n.znamenŕ

Description

Deriváty camptothecinu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká ve vodě rozpustných derivátů Camptothecinu, substituovaných v poloze 7, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, určených pro léčbu nádorů.
Dosavadní stav techniky
Camptothecin, přírodní cytotoxický alkaloid je inhibitor topoisomerázy a účinná protinádorová látka. Poprvé byla izolována z listů a kůry čínské rostliny Camptotheca accuminata, a popsána v publikaci Wall a další, J. Am. Chem. Soc., 88, 3888 (1966).
Camptothecin je tvořen kondenzovaným systémem kruhů, a to chinolinovými kruhy A a B, kondenzovanými na pyrrolidinový kruh C, který je dále kondenzován na alfa-pyridonový kruh D, který je kondenzován ještě na laktonový kruh E.
Tato látka obsahuje v poloze 20 asymetrický atom uhlíku, takže jsou možné dvě enanciomemí formy. Přírodně se vyskytující sloučenina má svrchu znázorněnou konfiguraci S.
Cytotoxické látky se často užívají ke zpomalení růstu nebo k potlačení růstu nádorů. Cytotoxická účinnost Camptothecinu je pravděpodobně způsobena schopností této látky působit inhibici topoisomerázy. Funkce topoisomerázy byla podrobněji vysvětlena v publikacích A. Lehninger, Principles of Biochemistry, 813, Worth Publushes, New York 1982, L. F. Liu, „DNA Topoisomerases“, CRC Critical Review in Biochemistry, 1-24, 15, 1983 a H. Vosberg, „DNA Topoisomerases: Enzymes that Control DNA Conformation“, Current Topics in Microbiology and Immunology, 19, Springer-Verlag, Berlín, 1985. Zvláště bylo prokázáno, že Camptothecin je účinný při léčbě leukemie (L—1210) a některých pevných nádorů u laboratorních zvířat, jak bylo popsáno například v publikacích Chem. Rev. 23, 385, 1973 a Cancer Treat. Rep.. 60, 1007, 1967.
Naneštěstí se nevyplnily úplně naděje, které byly kladeny do použití Camptothecinu jako velmi účinné protinádorové látky. Camptothecin je totiž v podstatě nerozpustný ve z fyziologického hlediska přijatelných vodných prostředcích a je nutno jej modifikovat tak, aby byl dostatečně rozpustný pro parenterální podání, které je při protinádorové léčbě výhodné. Rozpustnost je
- 1 CZ 284023 B6 možno zvýšit tvorbou sodné soli, to znamená otevřením laktonového kruhu působením hydroxidu sodného, jak bylo popsáno v publikaci F. M. Muggia a další, Cancer Chemotherapy Reports, pt. 1, 56, č. 4, 515, 1972. Avšak v publikaci M. C. Wani a další, J. Med. Chem. 23, 554, 1980 se uvádí, že alfa-hydroxylaktonová část kruhu E je naprosto nezbytná pro protinádorovou účinnost.
V oboru jsou známé pokusy o modifikaci a o tvorbu derivátu Camptothecinu za účelem zlepšení rozpustnosti této látky ve vodě. Přestože řada těchto derivátů byla účinná in vitro i in vivo u laboratorních zvířat v případě leukemie L—1210, při chronických pokusech na živočišných modelech s implantovanými pevnými nádory nebylo možno dosáhnout uspokojivých výsledků.
V publikaci Miyasaka a další, US patentový spis č. 4 399 282 se uvádí skupina Camptothecinových derivátů, substituovaných v poloze 7 různými skupinami, například hydroxymethylovou a alkoxymethylovou skupinou. Mimoto v US patentovém spisu č. 4 399 276 téhož autora jsou popsány Camptothecin 7-aldehyd a některé příbuzné aldehydové deriváty, jako acetaly, oximy a hydrazony. V poslední době byla v US patentovém spisu č. 4 943 579, Vishnuvajjala a další, popsána řada ve vodě rozpustných Camptothecinových derivátů se substituenty na kruhu A, podobné deriváty byly popsány také v evropském patentovém spisu č. 321 122, Boehm a další. Další příklady derivátu Camptothecinu jsou popsány v US patentovém spisu č. 4 473 692 a 4 545 880, oba Miyasaka a další a v publikaci W. Kingsbury a další, J. Med. Chem. 34, 98, 1991. V žádné z těchto publikacích se neuvádějí sloučeniny, které by měly vyšší protinádorový účinek než Camptothecin.
Wani a spolupracovníci uvádějí v publikaci M. C. Wani a další, J. Med. Chem. 29, 2358, 1986 a 30, 2317, 1987, že 10,11-methylendioxycamptothecin je účinnější než nesubstituovaný Camptothecin. Avšak rozpustnost této látky ve vodě je stejně nízká jako rozpustnost Camptothecinu, což podstatně omezuje klinické využití této látky.
Nyní byly nalezeny nové, ve vodě rozpustné analogy Camptothecinu, které mají dobrý inhibiční účinek proti topoisomeráze I in vitro a velmi dobrý protinádorový účinek in vivo.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty camptothecinu obecného vzorce I
kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
i) R1 a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, ii) Rl znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části,
R2 znamená skupinu -COR3, kde
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části nebo iii) R1 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku obecného vzorce
kde
Y znamená atom kyslíku, síry, CH2 nebo NR4, kde R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části nebo
-COR3, kde R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, a fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo nižší alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, rozpustné ve vodě, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska zahrnují například soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, hydrobromidy a dusičnany nebo soli s organickými kyselinami, jako acetáty, maláty, maleáty, fumaráty, vinany, jantarany, citráty, laktáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, palmoáty, salicyláty a stearáty. Soli jiných kyselin, například oxaláty nemusí být přijatelné z farmaceutického hlediska avšak je možno je využít jako meziprodukty pro získání sloučenin podle vynálezu a jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Laktonový kruh, kruh E, může být otevřen hydroxidem alkalického kovu neb okovu alkalických zemin, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem vápenatým za vzniku soli odpovídající sloučeniny obecného vzorce I s otevřeným kruhem E s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin. Vzhledem k lepší rozpustnosti ve vodě je možno sloučeninu s otevřeným 10 kruhem E s výhodou čistit běžným překrystalováním. Pak je možno formu s otevřeným kruhem E užít také jako meziprodukt k získání sloučeniny obecného vzorce I, například působením kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, čímž může být získána čištěná sloučenina obecného vzorce I.
Jak již bylo svrchu uvedeno, obsahuje Camptothecin asymetrický atom uhlíku v poloze 20, takže jsou možné dvě jeho enanciomemí formy, R a S. Vynález zahrnuje obě enenciomemí formy a také jakékoliv kombinaci těchto dvou forem. Tam, kde není uvedena ve strukturním vzorci specifická konfigurace v poloze 20, rozumí se, že vzorec představuje obě enanciomemí formy a jejich směsi. Pokud není uvedeno jinak, podle uznávaného názvosloví znamená označení (R,S) 20 racemickou směs, v níž jsou v přibližně stejném množství přítomny formy R a S, kdežto označení (R) a (S) označuje v podstatě čisté enanciomery R a S. Vynález zahrnuje také další formy sloučenin obecného vzorce I, například solváty, hydráty, polymorfní formy a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu je možno využít k inhibicí topoisomerázy typu I v buňkách ssavců 25 tak, že se ssavcům podá množství sloučenin obecného vzorce I, schopná způsobit inhibicí uvedeného enzymu. Tímto způsobem je možno léčit nádory ssavců tak, že se ssavci, který nádorem trpí, podá protinádorově účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I jako svou účinnou složku, mimoto tvoří podstatu vynálezu také způsob výroby sloučenin obecného 30 vzorce I a způsob výroby nových chemických meziproduktů, užitých při syntéze, jakož i tyto nové meziprodukty.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R1 a R2 nezávisle znamenaj í
i) atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, nebo ii) tvoří tyto symboly společně s atomem dusíku aziridinovou, azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, hexamethyleniminovou, imidazolidinovou, pyrazolidinovou, isoxazolidinovou, piperazinovou, N-methylpiperazinovou, homopiperazinovou, N-methylhomopiperazinovou, thiazolidinovou, isothiazolidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky. Číslo látky je současně číslem příkladu, v němž byla uvedená látka vyrobena.
1. 7-dimethylaminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin.
2. 7-dimethylaminomethylen-10,l 1 -methy lendioxy-20(S)-camptothecin.
3. 7-dimethylaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
-4CZ 284023 B6
4. 7-dimethylaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
5. 7-morfolinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
6. 7-morfolinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
7. 7-pyrrolidinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
8. 7-piperidinomethyIen-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
9. 7-piperidinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
10. 7-(4-methylp iperazinomethylen)-10,11 -ethylendioxy-20(R,S)-cymptothec in,
11. 7-(4-methylpiperazinomethylen)-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
12. 7-diethylaminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecin,
13. 7-diethylaminomethylen-10,1 l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
14. 7-diethylaminomethylen-10,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
15. 7-N-methylethanolaminomethylen-l0,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
16. 7-N-methylethanolaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
17. 7-diethanolaminomethylen-l0,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
18. 7-diethanolaminomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
19. 7-azetidinomethylen-10,1 l-methylendioxy-20(R,S)-€amptothecin,
20. 7-azetidinomethylen-10,1 l-methylendioxy-20(S)-camptothecin,
21. 7-th iomorfo 1 inomethy len-10,11 -ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
22. 7-azetidinomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
23. 7-94-methylpiperazinomethylen)-10,l l-methylendioxy-20(S)~camptothecin,
24. 7-trifluoracetamidomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
25. 7-trifluoracetamidomethylen-10,11 -methylendioxy-20(S)-camptothecin,
26. 7-aminomethylen-10.1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecindihydrochlorid,
27. 7-aminomethylen-10.1 l-methylendioxy-20(S)-camptothecindihydrochlorid,
28. 7-terc.butyloxykarbonylpiperazinomethylen-10,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin,
29. 7-piperazinomethylen-10,l l-ethylendioxy-(S)-camptothecin ve formě s kyselinou trifluoroctovou,
30. 7-(alfa,alfa.alfa)-trifluoro-m-tolyl)piperazinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)camptothecin,
31. 7-(2-methoxyfenylpiperazino)methylen-10,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin a
32. 7-fenylpiperazinomethyIen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin.
Příprava sloučenin
Podle postupu Aje možno připravit sloučeniny obecného vzorce I podle stupně 2 následujícího schématu I
Ve stupni 1 schématu I, je možno uvést do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená snadno odštěpitelnou skupinu podle publikace J. March. Advanced Organic Chemistry.
3. vydání, str. 179, Johm Wiley and Sons, New York, 1985, například atom halogenu, jako atom 5 chloru, se sloučeninou obecného vzorce III způsobem podle US patentového spisu č. 4 894 456.
vydaného 16. ledna 1990 (Wall a další), čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV.
Ve stupni 2, který je vlastním postupem A podle vynálezu se převádějí sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce I tak, že se odštěpí snadno odštěpitelná skupina X ío působením sloučeniny obecného vzorce V, v níž R1 a R2 mají význam, uvedený ve vzorci I. Tato náhrada jedné skupiny druhou se běžně provádí v rozpouštědle, jako je voda, alkanol o l až 4
-6CZ 284023 B6 atomech uhlíku, alkylendiol o 2 až 4 atomech uhlíku, l-hydroxy-2-methoxyethan, dimethylacetamid (DMAC), N-methylpyrrolidinon, dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), toluen nebo směs těchto rozpouštědel za přítomnosti přebytku aminu, to znamená přebytku sloučeniny obecného vzorce V, popřípadě za přítomnosti baze, například 5 uhličitanu draselného.
Tento postup je zvláště vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž ani jeden ze symbolů R1 nebo R2 neznamená atom vodíku.
ío Podle dalšího obecného postupu B je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I podle stupně 2a následujícího schématu IA:
Schéma IA
Ve stupni la se sloučenina obecného vzorce V uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIA, v níž R1 a R2 mají význam, uvedený v obecném vzorci I. Reakci je možno provádět za podobných podmínek, jaké byly popsány pro obecný postup A ve stupni 2 schématu IA.
Ve stupni 2a obecného postupu B se sloučenina obecného vzorce IIA uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III podobným způsobem jako ve stupni IA schématu I za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
ío Ve specifickém provedení postupu B je možno získat sloučeniny obecného vzorce I postupem, znázorněným v následujícím schématu IB:
Schéma IB
-8CZ 284023 B6 stupeň 2b
J/
Ve stupni lb se sloučenina obecného vzorce Va, v níž „Hal“ znamená atom halogenu, to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, například trifluoracetamid uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce II v polárním aprotickém rozpouštědle, například v acetonitrilu za přítomnosti báze, která je v polárních aprotických rozpouštědlech rozpustná, například uhličitanu česného v případě, že rozpouštědlem je acetonitril, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lib. Ve stupni 2b se sloučenina obecného vzorce lib uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III podobným způsobem jako ve stupni 1 schématu I, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVb.
Ve stupni 3b se na sloučeninu obecného vzorce Vb působí kyselinou obecného vzorce H B . může jít o anorganickou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, získá se sloučenina obecného vzorce lb, to znamená sůl sloučeniny obecného vzorce I. Na sloučeninu obecného vzorce lb je možno působit obvyklým způsobem zásadou, čímž se získá odpovídající volná báze. Tuto volnou bázi je pak možno v případě potřeby převést obvyklým způsobem na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Tento postup je zvláště vhodný pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 i R' znamenají atomy vodíku nebo v němž R znamená atom vodíku.
-9CZ 284023 B6
Sloučeniny obecného vzorce lije možno připravit podle následujícího schématu II:
2a · i
Schéma II acylace stupeň 1
O x\A ( VII ) deacylace stuoeň 3
Ve stupni 1 schématu II se uvádí o reakce sloučenina vzorce VI s acylačním činidlem, například halogenidem nebo anhydridem alkankarboxylové kyseliny o 2 až 5 atomech uhlíku, například acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové za přítomnosti slabé báze, například uhličitanu draselného v polárním, aprotickém rozpouštědle, například chloroformu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, v němž Ac znamená acylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku.
Ve stupni 2 se sloučenina obecného vzorce VII uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce VIII, v němž X znamená odštěpitelnou skupinu, tak jak byla definována v případě sloučenin obecného vzorce IV a Hal znamená atom halogenu, za přítomnosti halogenidu kovu, například chloridu zinečnatého v polárním aprotickém rozpouštědle, například nitromethanu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX. Sloučeninou obecného vzorce VIII může být například halogenacetylhalogenid, jako chloracetylchlorid nebo halogenacetonitril, jako chloracetonitril.
Ve stupni 3 se vytváří sloučenina obecného vzorce II odstraněním acylové skupiny Ac ze sloučeniny obecného vzorce IX deacylací známými postupy, například způsobem podle publikace T. Green, Protective Groups in Organic Chemistry, kapitola 7, John Wiley, New York, 1981. Je například možno zahřívat sloučeninu obecného vzorce IX v koncentrované chlorovodíkové kyselině na teplotu varu pod zpětným chladičem a výslednou sůl pak neutralizovat působením baze, například hydroxidu sodného za vzniku sloučeniny vzorce II.
Ve stupni 2a schématu II v případě, že sloučeninou obecného vzorce VI je ethylendioxysloučenina, to znamená, že n = 2, je možno tuto látku uvést do reakce přímo se sloučeninou obecného vzorce VIII, aniž by byla předem chráněna aminoskupina acylací, čímž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat také způsobem podle publikace T. Sugasawa a další, J. Org. Chem., 44, 578 (1979).
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit způsobem podle svrchu uvedeného US patentového spisu č. 4 894 456, sloupec 11, od ř. 30. Ze schématu I je zřejmé, že konfigurace asymetrického atomu uhlíku ve sloučenině obecného vzorce III bude určovat i konfiguraci
- 10CZ 284023 B6 výsledných produktů obecného vzorce I. Racemickou sloučeninu obecného vzorce III je možno dělit na enanciomery způsobem podle US patentového spisu č. 5 053 512 (Wani a další).
Nové meziprodukty obecných vzorců Π, IIA a IV jsou rovněž součástí podstaty vynálezu.
Podle dalšího obecného postupu D je možno převádět sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu na jiné sloučeniny podle vynálezu běžnými postupy.
Je například možno alkylovat sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze symbolů Rl a R2 znamená atom vodíku obvyklým způsobem. Reakci je možno uskutečnit při použití vhodného alkylačního činidla, například alkylhalogenidu, alkyltosylátu nebo dialkylsulfátu. Alkylační reakci je možno provádět v organickém rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylformamidu, nebo v etheru, například tetrahydrofuranu. s výhodou za přítomnosti báze. Vhodnou bází je například hydrid alkalického kovu, jako hydrid sodíku, dále je možno užít uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo alkoxidy alkalických kovů, například methoxid, ethoxid nebo terc.butoxid sodíku nebo draslíku. Alkylační reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí 25 až 100 °C.
Sloučeninu obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 znamená atom vodíku je možno převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I také reduktivní alkylací. Reduktivní alkylaci příslušným aldehydem nebo ketonem je možno uskutečnit při použití borohydridu kovu alkalických zemin nebo kyanu borohydridu. Reakci je možno uskutečnit ve vodném nebo nevodném reakčním prostředí, běžně v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu nebo v etheru, například dioxanu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě v přítomnosti vody. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 100, s výhodou 5 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 znamená nižší alkenylovou skupinu je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 nebo R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. Redukcí je možno provést vodíkem za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například Raneyova niklu nebo ušlechtilého kovu, jako paladia, platiny, oxidu platiny nebo rhodia, obvykle na nosiči, například na aktivním uhlí. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu při teplotě v rozmezí -10 až +50, s výhodou 20 až 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená hydroxyalkyl, je také možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž R' znamená skupinu obecného vzorce -CORJ, v níž R3 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku. Redukci je možno snadno provést při použití vhodného redukčního činidla na bázi hydridu, například lithiumaluminiumhydridu nebo lithiumtriethylborohydridu ve vhodném rozpouštědle, například etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo uhlovodíku, například toluenu. Reakce obvykle dobře probíhá při teplotě v rozmezí -78 až 100, s výhodou přibližně 0 °C.
Podle dalšího obecného postupu E je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl tak, že se z chráněného derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli odstraní ochranná skupina nebo skupiny.
Jde o to, že v některém z předchozích stupňů přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jeho soli může být zapotřebí nebo/a žádoucí chránit jednu nebo větší počet reaktivních skupin v molekule, aby nedocházelo k nežádoucím vedlejším reakcím.
Ochranné skupiny, užité při výrobě sloučenin obecného vzorce I mohou být užity obvyklým způsobem, například tak, jak je uvedeno v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press 1973 nebo Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons 1981.
- 11 CZ 284023 B6
Běžné ochranné skupiny na aminoskupině jsou například aralkylové skupiny, jako benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl a acylové skupiny, například N-benzyloxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 znamená atom vodíku je tedy možno připravit odstraněním ochranných skupin zodpovídajících chráněných sloučenin.
Hydroxyskupiny je možno chránit například aralkylovými skupinami, jako jsou benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, acylovými skupinami, jako je acetyl, ochrannými skupinami, které obsahují křemík, jako jsou trimethylsilyl nebo terc.butyldimethylsilyl nebo ve formě tetrahydropyranových derivátů.
Ochranné skupiny je možno odstranit obvyklými postupy. Například aralkylovou skupinu, jako benzylovou skupinu, je možno odštěpit hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlík, acylovou skupinu, například N-benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrolýzou, například působením bromovodíku v kyselině octové nebo redukcí, například katalytickou hydrogenaci a ochranné skupiny s obsahem křemíku je možno odstranit například působením fluoridového iontu nebo hydrolýzou v kyselém prostředí. Tetrahydropyranové skupiny je možno odštěpit hydrolýzou v kyselém prostředí.
Je zřejmé, že v průběhu svrchu uvedených postupů A až D může být zapotřebí chránit některé skupiny tak, jak bylo popsáno. To znamená, že ve všech těchto postupech může být nutné zařadit reakční stupeň, v němž se odstraní ochranné skupiny z chráněného derivátu obecného vzorce I nebo z některé z jeho solí.
To znamená, že v případě potřeby je možno provést v průběhu kteréhokoliv z obecných postupů A až D v libovolném pořadí některou z následujících reakcí:
i) odstranění jakýchkoliv ochranných skupin a ii) přeměnu sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
V případě, že je žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu ve formě soli, například ve formě adiční soli s kyselinou, je toho možno dosáhnout tak, že se na volnou bázi obecného vzorce I působí příslušnou kyselinou, s výhodou v ekvivalentním množství nebo kreatinin sulfátem ve vhodném rozpouštědle, například vodném ethanolu.
Přestože byl tento postup uveden jako poslední hlavní stupeň při výrobě požadovaných látek, je možno jej užít v průběhu výroby sloučenin podle vynálezu i v různých mezistupních pro zavedení požadovaných skupin. Je zřejmé, že ve vícestupňových postupech je tedy nutno volit pořadí jednotlivých reakcí tak, aby reakčními podmínkami nebyly v molekule ovlivněny ty skupiny, jejichž přítomnost je žádoucí v molekule výsledného produktu.
Biologická účinnost sloučenin obecného vzorce I je s největší pravděpodobností spojena s enanciomerem S, zatímco enanciomer R má jen malou nebo nemá vůbec žádnou účinnost. To znamená, že enanciomer S sloučeniny obecného vzorce I je obecně výhodnější než směs uvedených enanciomerů, například racemická směs. Avšak v případě, že je požadován enanciomer R, například pro kontrolní pokusy nebo pro syntézu dalších sloučenin, je možno jej snadno připravit svrchu uvedenými postupy při použití enanciomerů R sloučeniny obecného vzorce 111, připraveného podle svrchu uvedeného US patentového spisu č. 5 053 512.
Sloučeninu obecného vzorce I, připravenou podle reakčního schématu I, IA nebo IB je možno čistit běžnými postupy, například chromatografii, destilací nebo krystalizaci.
- 12CZ 284023 B6
Inhibiční účinnost proti topoisomeráze in vitro
V následující tabulce A je uvedena inhibiční účinnost sloučenin obecného vzorce I proti topoisomeráze typu I Zkouška byla provedena způsobem podle publikace Hsiang Y. a další, J. Biol. Chem., 260:14873- 14878, 1985 a je v dobré korelaci s protinádorovým účinkem inhibitorů topoisomerázy na živočišných modelech. Popis zkoušky pro camptothecin a jeho analogy byl popsán například v publikaci Hsiang a další, Cancer Research, 49:4385-4389, 1989 a také Jaxel a další, Cancer Research, 49 : 1465 - 1469, 1989.
Ty sloučeniny, v nichž je možno prokázat účinnost až v koncentraci vyšší než 2000 nM (jsou označeny + v tabulce A) jsou považovány za slabě až středně účinné, zatímco látky s účinností při koncentraci nižší než 500 nM (jsou označeny i i H- v tabulce A) jsou velmi účinné. Jako IC50 je označena ta koncentrace sloučeniny obecného vzorce I, při níž 50 % substrátu DNA je zachyceno topoisomerázou I.
Tabulka A
Inhibiční účinnost sloučenin vzorce I proti topoisomeráze
příklad č. isomemí forma relativní IC™*
2 S ++++
6 S l· F + 4-
11 S ++++
1 R,S lili
17 R,S ++++
5 R,S +-H-+
4 S +++
9 R,S +++
10 R,S +++
13 R,S -H-+
16 R,S ++
7 R,S ++
15 R,S ++
16 R,S ++
19 R,S ++
8 R,S +
Sloučeniny obecného vzorce IV mají také dobrý inhibiční účinek na topoisomerázu I.
Štěpy lidských nádorů
V posledních letech byly transplantovány štěpy lidských nádorů jako cizorodé transplantáty do bezsrstých myší a tyto živočišné modely jsou nyní široce užívány ke stanovení protinádorového účinku různých chemických látek, jak bylo popsáno v Giovanella B. C., Stehlin Jr., J. S. Shepard R. C. a Williams Jr., L. J.: Correlation between response to chemotherapy of human tumors in patiens and in nudě mice, Cancer 52:1146- 1152, 1983, Boven. E. a Winograd B., Eds. The Nudě Mouše in Ocology Research, CRC Press, lne., Boča Raton, FL, 1991 a Fiebig Η. H„ Comparison of Tumor response in nudě mice and in patients, Human Tumour Xenografts in Anticancer Drug Development, Winograd B., Peckám M. J. a Pinedo Η. M., Eds. E.S.O. Monographs, Springer, Heidelberg, 25, 1988.
- 13 CZ 284023 B6
Obecně je možno uvést, že si štěpy lidských nádorů uchovávají nejen histologické, biochemické a antigenní vlastnosti, nýbrž také chemosensitivitu původní nádorové tkáně, jak bylo popsáno ve druhé se svrchu uvedených publikací. Dlouhodobé studie prokázaly, ž štěpy lidských nádorů si uchovávají tyto důležité biologické vlastnosti původního nádoru včetně biologické nestálosti, která se projevuje u nemocných. Velmi důležité je, že řada výzkumných pracovníků dokládá dobrou korelaci mezi účinkem protinádorových látek u štěpů lidských nádorů a klinickými výsledky na nemocných, jak je rovněž uvedeno zejména v první ze svrchu uvedených publikací.
Zkoušky se štěpem, lidského kolorektálního adenokarcinomu HT-29 in vivo
Bezsrsté myší samice kmene NU/NU s hmotností 21±2g byly užity pro modifikaci zkoušky popsané v publikaci B. C. Giovanella a další, Science, 246, 1046, 1989. Kontrolním i pokusným zvířatům byla podkožně vstřiknuta do podlopatkové oblasti ve dni 0 suspenze 106 životaschopných nádorových buněk lidského tlustého střeva HT-29. Po dvou týdnech růstu nádoru byly podávány účinné látky. V případě každé z těchto látek bylo užito několik dávek v závislosti na účinnosti těchto látek proti topoisomeráze I in vitro. Pro každou dávku bylo užito osm zvířat. Zkoumané látky byly podávány buď v 0,1 M acetátovém pufru o pH 5 (prostředí a), nebo v prostředí s obsahem 87,5% chloridu sodného s fosfátovým pufrem, 12,375 % dimethylsulfoxidu a 0,125 % Tween 80. tj. polyoxyethylensorbitanmonooleátu (ICI), toto prostředí bylo označeno jako prostředí b. Účinné látky byly podávány podkožně dvakrát týdně po dobu 5 týdnů, počínaje ode dne 14. Dávky jsou uváděny v mg/kg podle průměrné hmotnosti zvířat v každé kleci.
Hmotnost nádorů byla vypočítána ze dvou na sebe kolmých měření dotykovým měřítkem při použití vztahu hmotnost nádoru = délka x šířka -5-2 v milimetrech. Pro každé zvíře byla sledována hmotnost nádoru v průběhu celého pokusu. Pro každou skupinu byly výsledky vyjádřeny jako poměr střední hmotnosti nádoru bezprostředně po pěti týdnech léčení, tj. ve dni 50, dělení střední hmotnosti nádorů těsně před počátkem léčení, tj. ve dni 14. Výsledky jsou uvedeny v tabulce B. Pro každé z nosných prostředí je poměr přibližně 20, což znamená, že bez léčení se hmotnost nádoru v průběhu pokusu zvýšila přibližně dvacetkrát. Poměr 1 prokazuje zastavení růstu nádoru, poměr nižší než 1 jeho zmenšování. Sloučeniny 4 a 6 tedy způsobily zastavení růstu nádoru, sloučeniny 1 a 23 jeho zmenšení. Kriteriem pro protinádorovou účinnost je alespoň 50% inhibice růstu nádorku po 5 týdnech, tj. ve dni 50, což odpovídá poměru 10 nebo méně.
Tabulka B
Protinádorová účinnost in vivo sloučenina mg/kg hmotnost nádoru den 50/ hmotnost nádoru den 4 kontrola (nosné
prostředí) — 20,0a, 21,8'
2 0,8 l,8b
4 7,0 l,3a, l,0b
6 1,0 l,0b
11 9,0 0,63
14 2,0 2,03
20 1,5 l,5a
22 12,0 1,63
23 3,0 0,53
- 14CZ 284023 B6 a 0,1M acetátový pufr, pH 5 b 87,5 % roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem, 12,375 % dimethylsulfoxidu a 0,125 % Tween 80.
Použití sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné proti širokému spektru nádorů ssavců včetně člověka, jde například o karcinom ústní dutiny a hrtanu včetně rtů, jazyka a sliznice ústní, o nádory jícnu, žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva, rekta, jater a žlučových cest, slinivky břišní, hltanu, plic včetně karcinomu s výjimkou karcinomu z malých buněk, dále o nádory kostí, pojivové tkáně, kůže, tlustého střeva, mléčné žlázy, děložního krčku, děložního těla, vaječníků, prostaty, varlat, močového měchýře, ledvin a dalších tkání močové soustavy, oka, mozku a centrálního nervového systému, štítné žlázy a dalších žláz s vnitřní sekrecí, leukemie, lymfocytámí, granulocytové i monocytové, Hodgkinovy nemoci, lymfonu odlišného než Hodgkinova typu, mnohočetného myomu a podobně. V průběhu přihlášky jsou pojmy nádor, zhoubný nádor a nádorové bujení používány jako synonyma.
Množství sloučenin obecného vzorce I, jehož je zapotřebí k potlačení nádoru se bude měnit v závislosti na různých faktorech, například na ssavci, který má být léčen a přesné množství určí lékař nebo veterinář. Je nutno vzít v úvahu stav nemocného, způsob podání, typ farmaceutického prostředku, hmotnost, věk a celkový stav nemocného, velikost nádoru a typ použité sloučeniny. Obecně je možno uvést, že se účinná protinádorová dávka pohybuje v rozmezí 0,1 až 200, s výhodou 1 až 100 mg/kg a den. Celkovou denní dávku je možno podat najednou nebo rozděleně ve dvou až šesti dávkách denně nebo ve formě nitrožilní infuze. Je ovšem možno použít i dávky nižší nebo vyšší než uvedené rozmezí v případě, že je to vhodné nebo nutné.
Například u savce s hmotností 75 kg se bude denní dávka pohybovat v rozmezí 75 až 7500 mg denně, typická dávka bude 800 mg denně. V případě, že má jít o rozdělené jednotlivé dávky, mohlo by být podáno 200 mg sloučeniny obecného vzorce I čtyřikrát denně.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují jako svou účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I spolu s přijatelným nosičem a popřípadě další účinné složky. Nosič musí být farmaceuticky přijatelný, to znamená kompatibilní s ostatními složkami a neškodný pro nemocného.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutické prostředky s protinádorovým účinkem, které jako svou účinnou složku obsahují sloučeninu obecného vzorce I a mimoto nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska.
Může jít o prostředky, vhodné pro perorální, rektální, vaginální, transdermální nebo parenterální podání, včetně podání podkožního, nitrosvalového a nitrožilního, výhodné jsou zejména prostředky pro perorální a parenterální podání.
Lékové formy s výhodou obsahují jednotlivou dávku a mohou být připraveny běžným způsobem. Obvykle se postupuje tak, že se účinná složka homogenně promísí s kapalným nosičem nebo jemně práškovým pevným nosičem a pak se popřípadě produkt zpracuje do požadovaného tvaru.
Farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou být například kapsle, tablety a podobně, každá kapsle nebo tableta obsahuje předem stanovené množství účinné složky, může však jít také o prášky, granuláty, suspenze nebo roztoky ve vodném nebo nevodném kapalném prostředí, jde například o sirupy, elixíry nebo emulze.
- 15 CZ 284023 B6
Tabletu je možno připravit lisováním nebo odlitím, tableta popřípadě obsahuje jednu nebo větší počet pomocných látek. Lisované tablety se připravují ve vhodném tabletovacím stroji, lisuje se směs účinné složky v sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu s dalšími složkami, jako jsou pojivá, kluzné látky, inertní ředidla, smáčedla nebo dispergační látky. Odlévané tablety je možno připravit ve vhodném zařízení ze směsi práškové účinné látky a jakéhokoliv vhodného nosiče.
Sirupy nebo suspenze je možno připravit přidáním účinné látky ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharosy, popřípadě s dalšími přídatnými složkami. Může jít o chuťové látky, látky, zpomalující krystalizací cukru nebo zvyšující rozpustnost dalších složek, může jít například o vícesytné alkoholy, jako glycerol nebo sorbitol.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podání mohou být například čípky s obsahem běžného nosiče, jako kakaového másla nebo jiného základu pro čípky, například Witepsolu S55 (Dynamite Nobel Chemical, SRN).
Pro transdermální podání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na krémy, gely, mazání, emulze nebo masti. Tyto prostředky mohou být připraveny při použití vodného nebo olejového základu a vhodných zahušťovadel, gelů, emulgátorů, stabilizátorů, dispergačních látek, látek, napomáhajících vzniku suspenze a/nebo barviv.
Prostředky, vhodné pro parenterální podání obvykle obsahují sterilní vodný roztok účinné látky, s výhodou isotonický s krví příjemce. Takové prostředky mohou obsahovat roztok nebo suspenzi adiční soli sloučeniny obecného vzorce I, přijatelný z farmaceutického hlediska a isotonický s krví příjemce. Příkladem složení může být destilovaná voda, 5% roztok dextrosy v destilované vodě nebo ve fyziologickém roztoku a adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, přijatelná z farmaceutického hlediska a rozpustná v uvedeném rozpouštědle, například hydrochlorid. Může také jít o koncentrované roztoky nebo o prášky, které jsou po zředění vhodným rozpouštědlem vhodné pro parenterální podání.
Kromě svrchu uvedených složek mohou farmaceutické prostředky obsahovat ještě další složky, například ředidla, pufry, chuťové látky, pojivá, smáčedla, zahušťovadla, kluzné látky, činidla, napomáhající vzniku suspenze, konzervační látky včetně antioxidačních látek a podobně.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu. Použité názvosloví je v souladu s návrhem Joumal of the Američan Chemical Society. „Teplota místnosti” je teplota přibližně 25 °C.
Příklad 1
7-dimethylaminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 1)
A) 3,4-methylendioxyacetanilid
17,0 g, 124 mmol běžně dodávaného 3,4-methylendioxyanilinu a 15,5 g, 136 mmol uhličitanu sodného v 90 ml chloroformu se při teplotě 5 °C smísí s 8,8 g, 124 mmol acetylchloridu, který se přidává po kapkách za míchání. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá ještě přibližně 18 hodin. Pak se směs promyje 2 x 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří na hnědou pevnou látku.
- 16CZ 284023 B6
Po překrystalování z vody s aktivním uhlím se ve výtěžku 42,1 % teoretického množství získá 9,34 g 3,4—methylendioxyacetanilidu jako světlehnědá pevná látka.
Analýza pro C9H9NO3 vypočteno C 60,33, H 5,06, N 7,82 % nalezeno C 60,34, H 5,04, N 7,79 %.
B) 2 ’-acety lam i no-4 ’, 5 ’ -methy lend ioxy-2-ch loracetofenon
Ke směsi 24,3 g, 178,3 mmol chloridu zinečnatého a 16,1 ml, 202,1 mmol chloracetylchloridu v 85 ml nitromethanu se pod dusíkem při teplotě místnosti za míchání po kapkách přidá roztok 8,96 g, 50,0 mmol 3,4-methylendioxyacetanilidu v 15 ml nitromethanu. Směs se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vlije do ledu, extrahuje methylenchloridem, který se pak odpaří, čímž se získá hnědá pevná látka. Tato pevná látka se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu s přísadou aktivního uhlí, čímž se ve výtěžku 6,5% teoretického množství získá 831,3 mg 2’-acetylamino-4’,5’methylendioxy-2-chloracetofenonu ve formě žlutých krystalků.
‘H-NMR (CDClj): 8,45 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
C) 3,4-methylendioxypivaloylanilid
Tuto látku je možno získat způsobem podle příkladu 1A) s tím rozdílem, že se místo acetylchloridu užije ekvivalentní množství 2,2-dimethylpropanoylchloridu.
D) 2’-pivaloylamino-4’,5'-methylendioxy-2-chloracetofenon
Tuto látku je možno získat způsobem podle příkladu 1B) stím rozdílem, že se místo 3,4methylendioxyacetanilidu užije ekvivalentní množství 3,4-methylendioxypivaloylanilidu.
E) 2’-amino-4’,5’-methylendioxy-2-chloracetofenon
K 0,9 g, 3,53 mmol 2’-acetylamino-A’,5'-methylendioxy-2-chloracetofenonu nebo ekvivalentnímu množství 2’-pivaloyIamino-4’,5’-methylendioxy-2-chloracetofenonu v 60 ml ethanolu se při teplotě 5 °C po kapkách přidá 12,5 ml, 149,7 mmol koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se vlije do směsi 80 ml 2N hydroxidu sodného a 60 g ledu a promyje se 3 x 70 ml ethylacetátu. Organické roztoky se spojí a promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu na zelenožlutou pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu, isopropanolu a hexanu s přísadou aktivního uhlí, čímž se ve výtěžku 52 % teoretického množství získá 0,39 g 2’-amino-4’,5’-methylendioxy-2-chloracetofenonu.
Analýza pro CgHgNCJCI vypočteno C 50,60, H 3,77, N 6,56 % nalezeno C 50,66. H 3,80, N 6,47 %.
F) 5'(R,S)-l,5-dioxo-(5'-ethyl-5’-hydroxy-2’H,5’H,6’H-6-oxopyrano)/3’,4’-f/delta6’8-tetrahydroindolizin a
5’(S)-l,5-dioxo-(5’-ethyl-5’-hydroxy-2'H,5’H,6’H-6-oxo-pyrano)/3’,4’-f/delta6'8-tetrahydroindolizin (sloučeniny vzorce III)
- 17CZ 284023 B6
Tyto látky, které budou dále nazývány „tricyklický keton (R,S)“ a „tricyklický keton (S)“ nebo společně jako „sloučeniny vzorce III“ se připraví způsobem podle US patentového spisu č. 5 053 512, Wani a další. Odpovídající enanciomer R je možno připravit tímtéž způsobem.
G) 7-chlormethyl-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin
Postupuje se podle obecného postupu, uvedeného ve svrchu zmíněném patentovém spise Waniho a dalších, 2’-amino-4’,5'-methylendioxy-2-chloracetofenon se míchá v 50 ml toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem spolu s 256,3 mg, 0,97 mmol tricyklického ketonu (R,S) při použití Dean-Starkova zařízení celkem půl hodiny. Pak se reakční směs zchladí, pevná látka se odfiltruje a promyje se toluenem a ethanolem, čímž se ve výtěžku 68,8 % získá 408,5 mg 7chlormethyl-10,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu.
'H-300 NMR (DMSO-d6): 7,72 (s, IH), 7,55 (s, IH), 7,2 (s, IH), 6,34 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
Hmotové spektrum Μ + 1: vypočteno 441 nalezeno 441.
H) 7-dimethylaminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin
K. míchané směsi 0,11 g, 0.25 mmol 7-chlormethyl-10,l l-methylendioxy-(R,S)-camptothecinu a 346 mg, 0,5 mmol uhličitanu draselného v 1 ml dimethylformamidu DMF se přidá 6,1 ml, 0,5 mmol dimethylaminu ve formě roztoku v tetrahydrofuranu s obsahem 3,73 mg dimethylaminu v 1 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 °C. Reakční směs se pevně zazátkuje, nechá se zteplat na teplotu místnosti, míchá se přibližně 15 hodin a pak se zfiltruje k odstranění pevného podílu. Filtrát se odpaří ve vakuu, výsledný pevný podíl se rozetře s acetonitrilem a roztok se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu na hustý zbytek, který se rozpustí v co nejmenším množství chloroformu a porobí rychlé chromatografii na 30 g silikagelu, který se postupně promývá 250 ml ethylacetátu, pak 250 ml směsi ethylacetátu a isopropanolu 9:1a nakonec 250 ml ethylacetátu a isopropanolu 4:1. Frakce se spojí a sledují chromatografií na tenké vrstvě při použití 5% methanolu v ethylacetátu, k detekci se užije UV-světlo. Příslušné frakce se spojí, odpaří a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 4,7 % získá 6,0 mg 7-dimethylaminomethylen10,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu. Tato látka byla analyzována ve formě svého acetátu s teplotou tání vyšší než 250 °C.
Analýza pro C24H23N;O3.C2H4O2 vypočteno C 61,29, H 5.34, N 8,25 % nalezeno C 61.64, H 5,17, N 8,73 %.
I) Forma s otevřeným kruhem E
Sloučenina ze stupně H se zpracuje působením ekvivalentního množství hydroxidu sodného, čímž vznikne odpovídající forma s otevřeným kruhem E. V případě, že se na tuto formu působí ekvivalentním množstvím kyseliny chlorovodíkové, dojde opět k uzavření kruhu E a znovu se získá sloučenina ze stupně H.
Příklad 2
7-dimethylaminomethylen-l 0,1 l-methylendioxy-30(S)-camptothecin (sloučenina 2)
A) 7-chlormethyl-10,! l-methylendioxy-20(S)-camptothecin
- 18CZ 284023 B6
Produkt se získá způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se ve stupni G užije ekvivalentní množství tricyklického ketonu S místo tricyklického ketonu R,S.
Teplota tání je vyšší než 250 °C.
B) 7-dimethylaminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecin
Tento produkt je možno připravit způsobem podle příkladu 1, stupeň H s tím rozdílem, že se místo 7-chlormethyl-10,l l-methylendioxy-2-(R,S)-camptothecinu užije ekvivalentní množství 7-ehlormethyl-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecinu, připraveného podle příkladu 2, stupeň A.
Teplota tání je vyšší než 250 °C.
Hmotové spektrum M+l: vypočteno: 450 nalezeno: 450.
Příklad 3
7-dimethylaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 3)
A) 7-chlormethyl-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin
Tuto látku je možno získat způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se ve stupních A a C užije ekvivalentní množství 3,4—ethylendioxyanilinu místo 3,4-methylendioxyanilinu.
Hmotové spektrum s vysokou dělicí schopností Μ + 1: vypočteno: 455,1009 nalezeno: 455,1005.
B) 7-dimethylaminomethylen-l0,1 l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin
Tuto látku je možno připravit způsobem podle příkladu 1, část H stím rozdílem, že se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecinu místo 7chlormethyl-10,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 464,1821 nalezeno: 464,1833.
Příklad 4
7-dimethylaminomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 4)
A) 7-chlormethyl-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin
- 19CZ 284023 B6
Tuto sloučeninu je možno připravit způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se ve stupních A a C užije ekvivalentní množství 3,4-ethylendioxyanilinu místo 3,4-methylendioxyanilinu a ve stupni G se užije ekvivalentní množství tricyklického ketonu S místo tricyklického ketonu R,S.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 455,1009 nalezeno: 455,1000.
B) 7-dimethylaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin
Tuto sloučeninu je možno připravit způsobem podle příkladu 1, stupeň H s tím rozdílem, že se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl—10,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecinu místo 7chlormethyl-10,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 464,1821 nalezeno: 464,1811.
Příklad 5
7-morfolinomethy len-10,1 l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 5)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H s tím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství morfolinu a místo 7-chlormethyl-10,11 -methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,11-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecinu, získaného podle příkladu 3, stupeň B.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 506,1942 nalezeno: 506,1925.
Příklad 6
7-morfolinomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 6)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H s tím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství morfolinu a místo 7-chlormethyl-10,11methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,11ethylendioxy-20(S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 4, stupeň B.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 506,1942 nalezeno: 506,1929.
Příklad 7
7-pyrrolidinomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 7)
-20CZ 284023 B6
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství pyrrolidinu a místo 7-chlormethyl-10,l 1methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1ethylendioxy-20(R,S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 3, stupeň A.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 490,1978 nalezeno: 490,1988.
Příklad 8
7-piperidinomethylen-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 8)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1 stupeň H, s tím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství piperidinu.
Nominální hmotové spektrum M+l: vypočteno: 490 nalezeno: 490.
'H-300NMR (DMSO-dé): 7,95 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,85 (široký s, H), 1,9 - 0,7 (m, 11H).
Příklad 9
7-p iperid i nomethy len-10.11-ethy lendioxy-20(R, S)-camptothec in (sloučenina 9)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství piperidinu a místo 7-chlormethyl-l0,l 1-methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1-ethylendioxy-20(R,S)-cymptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 3, stupeň A.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 504,2127 nalezeno: 504,2129.
Příklad 10
7-(4-methylpiperazinomethylen)-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 10)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství 4-methylpiperazinu a místo 7-chlormethyl-l0,l 1methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1ethylendioxy-20(R,S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 3, stupeň A.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 519,2236 nalezeno: 519,2246.
-21 CZ 284023 B6
Příklad 11
7-(4-methylpiperazinomethylen}-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 11)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství 4-methylpiperazinu a místo 7-chlormethyl-10,l 1methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1ethylendioxy-20(S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 4, stupeň A.
Teplota tání: 261 až 264 °C.
Nominální hmotové spektrum M+1: vypočteno 519 nalezeno 519.
Příklad 12
7-diethylaminoethylen-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 12)
Tuto sloučeninu je možno připravit způsobem podle příkladu 1, stupeň H s tím rozdílem, že se užije ekvivalentní množství diethylaminu místo dimethylaminu a místo 7—chlormethyl-10,11methyldioxy-20(R.S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7—chlormethyl-10,11methylendioxy-20(S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 2 stupeň A.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno: 478,1978 nalezeno: 478,1963.
Příklad 13
7-diethylaminomethylen-l0,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 13)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství diethylaminu a místo 7-chlormethyl-10,l 1methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1ethylendioxy-20(R,S)-camptothecinu, připraveného podle příkladu 3, stupeň A.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností: vypočteno: 492,2134 nalezeno: 492,2140.
Příklad 14
7-diethylaminomethyIen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 14)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethalminu užije ekvivalentní množství diethylaminu a místo 7-chlormethyl-10,l 1methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije 7-chlormethyl-10,l l-ethylendioxy-20(S)camptothecin, připravený podle příkladu 4, stupeň A.
-22CZ 284023 B6
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno: 492,2134 nalezeno: 492,2122.
Příklad 15
7-N-methylethanolaminomethy!en-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 15)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství N-methylethanolaminu.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno: 480,1771 nalezeno: 480,1776.
Příklad 16
7-N-methylethanolaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 16)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H, stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství N-methylethanolaminu a místo 7-chlormethyl10,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl10,1 l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 3, stupeň A.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno: 494,1927 nalezeno: 494,1929.
Příklad 17
7-diethanolaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 17)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství diethylanolaminu a místo 7-chlor-methyl-10,l 1methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1ethylendioxy-20(R,S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 3, stupeň A.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno: 524,2024 nalezeno: 524,2026.
Příklad 18
7-diethanolaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 19)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství diethanolaminu a místo 7-chlormethyl-10,l 1
-23 CZ 284023 B6 methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1ethylendioxy-20(S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 4, stupeň A.
Teplota tání: 230 až 233 °C.
Nominální hmotové spektrum M+l:
vypočteno: 524 nalezeno: 524.
ío Příklad 19
7-azetidinomethyl-l 0,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin (sloučenina 19)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství azetidinu.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Nominální hmotové spektrum M+l: vypočteno: 462 nalezeno: 462.
Příklad 20
7-azetidinomethylen-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 20)
Produkt je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se ve stupni G užije místo tricyklického ketonu R,S ekvivalentní množství tricyklického ketonu S a ve stupni H se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství azetidinu.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno: 462,1665 nalezeno: 462,1667.
Příklad 21
7-thiomorfolinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 21)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo 45 dimethylaminu užije ekvivalentní množství thiomorfolinu a místo 7-chlormethyl-10,l 1methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1ethylendioxy-20(S)-camptothecinu, připraveného způsobem podle příkladu 4, stupeň A.
Teplota tání: 249 až 252 °C.
Nominální hmotové spektrum M+l: vypočteno: 522 nalezeno: 522.
-24CZ 284023 B6
Příklad 22
7-azetidinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 22)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupeň H stím rozdílem, že se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství azetidinu a místo 7-chlormethyl-10,l 1methylendioxy-20(R,S)-camptothecinu se užije ekvivalentní množství 7-chlormethyl-10,l 1ethylendioxy-20(S)-camptothecinu, získaný podle příkladu 4, stupeň A.
Teplota tání: 208 až 210 °C za rozkladu.
Hmotové spektrum: 476,2 (proud elektronů).
Příklad 23
7-(4-methylpiperazinomethylen)-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 23)
Produkt je možno připravit způsobem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se ve stupni G užije místo tricyklického ketonu R,S tricyklický keton S a ve stupni H se místo dimethylaminu užije ekvivalentní množství 4-methylpiperazinu.
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností:
vypočteno: 505,2083 nalezeno: 505,2087.
Příklad 24
7-trifluoracetamidomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 24)
A) 2’-amino-4’,5’-methylendioxy-2-trifluoracetamidoacetofenon
227 mg, 2 mmol trifluoracetaminu se přidá k roztoku 1,63 g, 5 mmol uhličitanu česného v 15 ml bezvodého acetonitrilu pod dusíkem při teplotě místnosti. Pak se přidá 2’-amino—f‘,5’methylendioxy-2-chloracetofenon a směs se umístí na olejovou lázeň, předehřátou na 90 °C, kde se nechá stát 30 minut. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a vlije se přímo na vrstvu 15 g oxidu křemičitého v sintrované skleněné nálevce. Oxid křemičitý se dvakrát promyje ethylacetátem, materiál, užitý k promytí se spojí a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s diethyletherem, čímž se ve výtěžku 86 % získá světle oranžová pevná látka, která se odfiltruje a usuší ve vakuu. Získá se celkem 498 mg produktu s teplotou tání 219 až 220 °C.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4,44 (d, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,35 (s. 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (bs. 2H), 9,59 (t, 1H).
Nominální hmotové spektrum: MH’: vypočteno 291 m/z nalezeno 291 m/z.
B) 2’-amino-4’,5’-ethylendioxy-2-trifluoracetamidoacetofenon
Produkt je možno připravit svrchu uvedeným způsobem s tím rozdílem, že se užije místo 2’amino-4’,5’-methylendioxy-2-chloracetofenonu ekvivalentní množství 2’-amino-4’,5’
-25 CZ 284023 B6 ethylendioxy-2-chloracetofenonu. Ve výtěžku 74 % se získá zelená pevná látka s teplotou tání 154 až 155 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): 4,08 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,60 (d, 2H), 6,0 (bs, 2H), 6,08 (s, IH), 7,04 (s, IH), 7,60 (t, IH).
Nominální hmotové spektrum a MHY vypočteno 305 m/z nalezeno 305 m/z.
C) 10,1 l-ethylendioxy-7-trifluoracetamidomethylen-20(S)-camptothecin mg, 0,234 mmol 2’-amino-4’,5’-ethylendioxy-2-trifluoracetamidoacetofenonu, 61 mg, 0,234 mmol tricyklického ketonu (S) a 2,0 ml bezvodého toluenu se smísí pod dusíkem při teplotě 60 °C. Přidá se katalytické množství ledové kyseliny octové a monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové a pak se reakční směs zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, na této teplotě se udržuje 16 hodin a pak se zchladí na teplotu místnosti. Filtrací se oddělí zelenožlutá pevná látka, která se promyje ethanolem a diethyletherem a usuší ve vakuu. Ve výtěžku 84 % se získá 101 mg produktu s teplotou tání 249 °C.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,91 (t, 3H), 1,91 (m, 2H), 4,40 (s, 4H), 4,83 (d, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,48 (s, IH), 7,22 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,77 (s, IH), 10,20 (t, IH).
Nominální hmotové spektrum MH’: vypočteno 532 m/z nalezeno 532 m/z.
Příklad 25
7-trifluoracetamidomethylen-10,1 l-methylendioxy-20(S)-€amptothecin (sloučenina 25)
Produkt se připraví způsobem podle příkladu 24 s tím rozdílem, že se užije ekvivalentní množství 2’-amino-4’,5’-methylendioxy-2-trifluoracetamidoacetofenonu místo 2’-amino-4’,5’-ethylendioxy-2-trifluoracetamidoacetofenonu. Ve výtěžku 15% se získá zelenožlutí pevná látka s teplotou tání 238 °C za rozkladu.
'H-300 NMR (DMSO-d6): 0,91 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,28 (s, 2H), 6,49 (s, IH), 7,13 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,78 (s, IH), 10.21 (t, IH).
Nominální hmotové spektrum: MH+ vypočteno: 518 m/z nalezeno 518 m/z.
Příklad 26
7-aminomethylen-10,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 26) mg, 0,12 mmol 7-trifluoracetamidomethylen-10,l l-ethy!endioxy-20(S)-camptothecinu se zahřívá na 105 °C v 2N vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové v množství 1,2 ml celkem 20 minut v otevřené baňce. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s ethylacetátem a roztok se zfiltruje. Odfiltrovaná jasně žlutá pevná látka se promyje 3 ml ethylacetátu, 2 ml ethanolu a 2 ml diethyletheru a pak se suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 100 % získá 62 mg produktu s teplotou tání vyšší než 300 °C.
-26CZ 284023 B6 ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,90 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 4,41 (s, 4H), 4,61 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H).
Nominální hmotové spektrum MH~: vypočteno: 436 m/z nalezeno: 436 m/z.
Příklad 27
7-aminomethy len-10,1 l-methylendioxy-20(S)-camptothecindihydrochlorid (sloučenina 27)
Produkt je možno připravit způsobem podle příkladu 26 s tím rozdílem, že se užije ekvivalentní množství 7-trifluoracetamidomethylen-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecinu místo 7trifluoracetamidomethylen-10,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecinu. V kvantitativním výtěžku se izoluje zlatožlutá pevná látka s teplotou tání 270 °C za rozkladu.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,90 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,4 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,4 (bs, 2H).
Nominální hmotové spektrum MH*: vypočteno: 422 m/z nalezeno: 422 m/z.
Příklad 28
7-terc.butoxykarbonylpiperazinomethylen-l0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 28)
K roztoku 35,8 mg, 78,7 x 10“3 mmol (S>—(-)-10,1 l-ethylendioxy-7 chlormethylcamptothecinu, zchlazenému na -50 °C se po kapkách přidá 34,6 mg, 186 x 10“’mmol terc.-butylpiperazinkarboxylátu v 0,45 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF). Tmavé hnědá reakční směs se míchá při teplotě -50 °C ještě 10 minut a pak se nechá zteplat na 0 °C. Přidá se ještě 8 mg, 43 x 10 3 mmol terc.butylpiperazinkarboxylátu v 0.2 ml DMF a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs ještě 90 minut míchá, načež se rozpouštědlo odpaří na rotačním odpařovací, čímž se získá surový produkt jako hnědý odparek. Po čištění chromatografií na silikagelu při eluci 100% ethylacetátem se ve výtěžku 58 % získá 20,7 mg produktu jako bleděžlutá pevná látka.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 1,04 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,87 (m, 2H), 2,46 (s, 4H), 3.41 (s, 4H), 3,94 (s, 2H), 4,43 (s, 4H), 5,29 (s, 2H), 5,30 (d, 1H, J= 16 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).
Nominální hmotové spektrum (M+l): 605.
Příklad 29
Sůl 7-piperazinomethylen-10,l i-ethylendioxy-20(S)-camptothecinu s kyselinou trifluoroctovou (sloučenina 29)
K. roztoku 16,7 mg, 27,6 x 103 mmol 7-terc.butyloxykarbonylpiperazinomethyl-10,l 1-ethylendioxy-20(S)-camptothecinu v bezvodém methylenchloridu v množství 5,0 ml se přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Sytě žlutý roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá 14 hodin. Pak se směs odpaří na rotačním odpařovači a odparek se čistí HPLC v reversní fázi (sloupec Rainin Dynamax 60A) jako eluční činidlo se užije směs vody, acetonitrilu, THF a
-27CZ 284023 B6 kyseliny trifluoroctové 49:10:2,5:1, čímž se po zahuštění a lyofilizací hlavní frakce, prokázané UV světlem, při 254 nm získá 21,7 mg produktu ve formě žlutého prášku.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,87 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,00-3,20 (bs, 4H), 5,29 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,5 (bs, IH), 7,25 (s, IH), 7,56 (s, IH), 7,80 (s, IH), 8,50 (bs, 2H).
Nominální hmotové spektrum (M+l): 505.
Teplota tání: 315 °C za rozkladu.
Příklad 30
7-alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl)piperazinomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 30)
Roztok 5,2 mg, 11,4 x 10‘3 mmol 7-chlormethyl-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecinu ve 200 mikrolitrech bezvodého DMSO se po kapkách přidá při teplotě 0 °C k roztoku 10 mikrolitrů, 53x10“3 mmol l-(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl)piperazinu v 500 mikrolitrech bezvodého toluenu. Tmavě hnědá směs se míchá 90 minut při teplotě 0 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači a pak za odsávání ve vysokém vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografii na silikagelu. jako eluční činidlo se užije 100% ethy lacetát a pak směs ethylacetátu, chloroformu a methanolu 6:5:1, čímž se ve výtěžku 50 % získá 3,7 mg produktu jako bleděžlutá pevná látka.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): 0,90 (t, 3H, J = 7Hz), 1,95 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,60 - 2,70 (m, 4H), 3,20 - 3,30 (m. 4H), 4,10 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,45 (s. 2H), 6,55 (s, IH), 7,40 (t, IH, J = 7 Hz), 7,60 (s, IH), 7,85 (s, IH).
Nominální hmotové spektrum (M+l): 649.
Příklad 31
7-(2-methoxyfenylpiperazino)methylen-10,l l-ethylendioxy-2%(S)camptothecin (sloučenina 31)
K roztoku 17,9 mikrolitrů, 102x10“3 mmol 2-methoxyfenylpiperazinu v 1 ml bezvodého toluenu, zchlazenému na 0 °C se při téže teplotě přidá roztok 10 mg, 22x10“3 mmol 7chlormethyl-10,1 l-ethylendioxy-20(S)camptothecinu ve 200 mikrolitrech DMSO. Tmavě zbarvená směs se 10 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a při ní se míchá ještě 3 hodiny. Pak se reakční směs odpaří na rotačním odpařovači a zbytek rozpouštědla se odstraní odsáváním ve vysokém vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 1:1a pak směs ethylacetátu, chloroformu a methanolu 6:5: 1, čímž se ve výtěžku 25 % získá 3,4 mg produktu ve formě žluté pevné látky.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): 1,05 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,90 (m, 2H), 2,75 (bs, 4H), 3,10 (bs, 4H). 3,75 (s, IH), 3,85 (s, 3H), 4,01 (bs, 2H), 5,35 (s, IH), 5,30 (d, IH, J = 18 Hz), 5,35 (s, IH), 5,75 (d, IH, J = 18 Hz), 6,80 - 7,00 (m, 4H), 7,60 (s, IH), 7,65 (s, IH), 7,75 (s, IH).
Nominální hmotové spektrum (M+l): vypočteno: 611 nalezeno: 611.
-28CZ 284023 B6
Příklad 32
7-fenylpiperazinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (sloučenina 32)
K roztoku 15,6 mikrolitrů, 102 x 10'3 mmol fenylpiperazinu v 1 ml bezvodého toluenu se přidá roztok 10,6 mg, 22xl0“3mmol 7-chlormethyl-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecinu ve 300 mikrolitrech DMSO. Tmavě zbarvená směs se 10 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a při ní se míchá ještě 3 hodiny. Pak se směs odpaří na rotačním odpařovači a zbylé rozpouštědlo se odstraní odsáváním ve vysokém vakuu, čímž se získá surový produkt jako tmavý odparek. Čištěním na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 a pak směsi ethylacetátu, chloroformu a methanolu 6:5:1 jako elučního činidla se ve výtěžku 30 % získá 3,6 mg produktu jako žlutá pevná látka.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): 1,00 (t, 3H, J = Z Hz), 1,90 (m, 2H), 2,75 (bs, 4H), 3,20 (bs, 4H), 3,75 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,45 (bs, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,30 (d, 1H, J = 18 Hz), 5,35 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,80 - 7,00 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
Nominální hmotové spektrum (M+l): 581.
Příklad 33
2’-amino-4’,5’-methylendioxy-2-dimethylaminoacetofenon
2’-acetylamino-4’,5’-methylendioxy-2-chloracetofenon, připravený způsobem podle příkladu 1, stupeň B se uvede do reakce s přebytkem dimethylaminu za obdobných podmínek jako v příkladu 1, stupeň H, čímž se získá 2’-acetylamino-4’,5’-methylendioxy-2 dimethylacetofenon, z nějž se odstraní ochranné skupiny způsobem podle příkladu 1, stupeň E, čímž se získá 2’-amino-4’,5’-methylendioxy-2-dimethyIaminoacetofenon.
Nominální hmotové spektrum M+l: vypočteno: 223 nalezeno: 223.
Příklady 34 až 38
Podle schématu I, IA nebo IB je možno analogickým způsobem jako v příkladu 1 až 32 při použití příslušných meziproduktů obecných vzorců II, III, IV a V připravit také následující sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučenina 34
7-(methyl-2-methoxyethylaminomethylen)-l0,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin
Sloučenina 35
7-cyklohexylaminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(R)-camptothecin
Sloučenina 36
7-(2-butenyl)aminomethylen-l 0, i l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin
Sloučenina 37
7-cyklohexylmethylaminomethylen-10,1 l-ethylendioxy-20(R)-camptothecin a
-29CZ 284023 B6
Sloučenina 38
7-thiazolidinomethylen-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin
Příklad 39
Farmaceutické prostředky
A. Transdermální systém
složka množství
účinná látka kapalný silikon koloidní oxid křemičitý 600,0 mg 450,0 mg 25,0 mg
Kapalný silikon a účinná látka se smísí a přidá se koloidní oxid křemičitý ke zvýšení viskozity. Pak se materiál dávkuje do polymemího laminátu, který se později zataví teplem a je tvořen následujícími vrstvami: polyesterovou vrstvou, adhesivní vrstvou, která je ve styku s kůží a obsahuje silikonové nebo akrylové polymery a řídící membrána, která je tvořena polyolefinem, například polyethylenem, polyvinylacetátem nebo polyurethanem a nepropustnou krycí vrstvou z polyesterového laminátu. Popsaný systém tvoří náplast s plochou 10 cm2.
B. Tableta pro perorální podání
složka množství
účinná látka škrob stearan hořečnatý 200,0 mg 20,0 mg 1,0 mg
Účinná látka a škrob se granulují při použití vody a granulát se usuší. Přidá se stearan hořečnatý a směs se důkladně promísí. Pak se směs lisuje na tablety.
C. Čípky
složka množství
účinná látka sodná sůl salicylátu theobrominu Witepsol S55 150,0 mg 250,0 mg 1725,0 mg
Pomocné složky se smísí a roztaví. Pak se účinná látka disperuje v roztavené směsi, směs se vlije do forem na čípky a nechá se zchladnout.
D. Injekce
složka množství
účinná látka 20,0 mg pufr podle potřeby
propylenglykol voda pro inj. podání 0,4 g 0,6 ml. -30-
Účinná látka a pufr se rozpustí v propylenglykolu při teplotě 50 °C. Pak se přidá za míchání voda pro injekční podání a výsledný roztok se zfiltruje, plní se do ampulí, ampule se zataví a sterilizují v autoklávu.
E. Kapsle
složka množství
účinná látka laktosa stearan hořečnatý 200,0 mg 450,0 mg 5,0 mg
Prášková účinná složka se smísí s pomocnými složkami a plní do želatinových kapslí.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty camptothecinu obecného vzorce I
    NR1R2 kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
    i) R1 a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části, ii) R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části,
    R2 znamená skupinu -COR3, kde
    -31 CZ 284023 B6
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové i alkoxylové části nebo iii) R1 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku obecného vzorce kde
    Y znamená atom kyslíku, síry, CH2 nebo NR4, kde R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části nebo
    -COR5, kde R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, a fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo nižší alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, v konfiguraci (R.S) i (R) a (S) rozpustné ve vodě, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  2. 2. Deriváty camptothecinu obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 a R2 nezávisle znamenají
    i) atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, nebo ii) tvoří tyto symboly společně s atomem dusíku aziridinovou, azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, hexamethyleniminovou, imidazolidinovou, pyrazolidinovou, isoxazolidinovou, piperazinovou. N-methylpiperazinovou, homopiperazinovou, N-methylhomopiperazinovou, thiazolidinovou, isothiazolidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinou, rozpustné ve vodě.
    -32CZ 284023 B6
  3. 3. Deriváty camptothecinu obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, v nichž R1 a R2 společně tvoří heterocyklickou skupinu, a to aziridinovou, azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, hexamethyleniminovou, imidazolidinovou, pyrazolidinovou, isoxazolidinovou, piperazinovou, N-methylpiperazinovou, homopiperazinovou, M-methylhomopiperazinovou, thiazolidinovou, isothiazolidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, rozpustné ve vodě.
  4. 4. Deriváty camptothecinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, z nichž n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
    i) R1 a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, ii) R1 znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu -COR3, v nichž R3 znamená perhalogen- alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo iii) R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo piperazinovou skupinu, popřípadě N-substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem perhalogenalkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupin o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu -COR3, v níž R3 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, rozpustné ve vodě.
  5. 5. Deriváty camptothecinu podle nároku 1, ze skupiny
    7-dimethylaminomethylen-l 0,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin, 7-dimethylaminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecin, 7-dimethylaminomethylen-10,1 l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin, 7-dimethylaminomethy len—10,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin, 7-morfolinomethylen-l 0.1 l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin, 7-morfolinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)camptothecin, 7-pyrrolidinomethylen-l 0.1 l-ethylendioxy-20(R,S)camptothecin, 7-piperidinomethylen-l 0,1 l-methylendioxy-20(R,S)camptothecin, 7-piperidinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)camptothecin, 7-(4—methylpiperazinomethylen)-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin, 7-(4-methylpiperazinomethylen)-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin, 7-diethylaminomethylen-l 0,1 l-methylendioxy-20(S)camptothecin, 7-diethylaminomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(R,S)camptothecin, 7-diethylaminomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)camptothecin, 7-N-methylethanolaminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin, 7-N-methylethanolaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin, 7-diethylaminomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin, 7-diethanolaminomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)camptothecin,
    -33 CZ 284023 B6
    7-azetidinomethylen-10,l l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin, 7-azetidinomethy len-10,11 -methy lendioxy-20(S)-camptothecin, 7-thiomorfolinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)camptothecin, 7-azetidinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)camptothecin, 7-(4-methylpiperazinomethylen)-l 0,1 l-methylendioxy-20(S)-camptothecin, 7-trifluoracetamindomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin, 7-trifluoracetamidomethylen-l 0,1 l-methylendioxy-20(S)-camptothecin, 7-aminomethylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin dihydrochlorid, 7-aminomethylen-10,l l-methylendioxy-20(S)-camptothecin dihydrochlorid, 7-terc.butyloxykarbonylenpiperazinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin, sůl 7-piperazinomethylen-10,l l-ethylendioxy-(S)-camptothecinu s kyselinou trifluoroctovou, 7-(alfa,alfa,alfa-trifluoro-m-tolyl)piperazinomethylen-l 0,1 l-20(S)-camptothecin, 7-(2-methoxyfenylpiperazino)methylen-l 0,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin, 7-fenylpiperazinomethylen-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin, rozpustné ve vodě, a soli a solváty těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  6. 6. Derivát camptothecinu podle nároku 1, kterým je
  7. 7-(4-methylpiperazinomethylen)-10,l l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin, jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
    7. Deriváty vzorce I podle nároků 1 až 4 v konfiguraci S.
  8. 8. Deriváty camptothecinu podle nároku 1 obecného vzorce I
    S NR1a R2a
    ΞΟ O kde
    -34CZ 284023 B6 n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
    Rla a R2a znamená
    i) nezávisle atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části nebo ii) společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku obecného vzorce IA’ (ΙΑ') kde
    Ya znamená atom kyslíku, atom síry, skupiny CH2, NH nebo N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, rozpustné ve vodě, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  9. 9. Deriváty camptothecinu vzorce I podle nároků 1 až 7 ve vodě rozpustné, pro použití k léčebným účelům.
  10. 10. Farmaceutické prostředky sprotinádorovým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují ve vodě rozpustné deriváty camptothecinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 8, jejich soli nebo solváty, přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
  11. 11. Farmaceutické prostředky s protinádorovým účinkem podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují 7-(4-methylpiperazinomethylen)-10,l 1-ethylendioxy-20(S)-camptothecin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceutickým nosičem.
  12. 12. Způsob výroby derivátů camptothecinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, rozpustných ve vodě, nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů, vyznačující se tím, že se
    a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV
    -35 CZ 284023 B6 kde
    X znamená atom halogenu, n je 1 nebo 2 se sloučeninou obecného vzorce V
    HNR^2 (V) kde R1 a R2 mají význam, uvedený ve vzorci I nároku 1, nebo se
    b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Ha kde R1 a R2, n, mají význam, uvedený ve vzorci I, nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III a popřípadě se v takto získané sloučenině provede jedna nebo větší počet následujících reakcí:
    i) výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo chráněný derivát se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se ii) odstraní jakákoliv ochranná skupina nebo skupiny, a/nebo iii) se převede sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na sůl nebo solvát, přijatelný z fyziologického hlediska.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce IV kde n je 1 nebo 2 a
    X znamená atom halogenu, jako meziprodukt pro výrobu derivátů obecného vzorce I pole nároku 1.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13 vzorce IV vybraná ze skupiny:
    7-chlormethyl-10,1 l-methylendioxy-20(R,S)-camptothecin,
    7-chlormethyl-l 0,1 l-methylendioxy-20(S)-camptothecin,
    7-chlormethyl-10,l l-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin a
    7-chlormethyl-10,1 l-ethylendioxy-20(S)-camptothecin, jako meziprodukt pro výrobu derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce Ila (Xla) kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
    -37CZ 284023 B6
    i) R1 a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, ii) R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části a
    R2 znamená skupinu -COR3, kde
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, nebo iii) R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou nasycenou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku obecného vzorce IA kde
    Y znamená O, S, CH2 nebo NR», kde
    R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části nebo znamená R4 skupinu -COR’, kde
    R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl nebo naftyl. popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako meziprodukt pro výrobu derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, obecného vzorce Ha, v níž R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklickou skupinu, a to azidinovou, azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou. hexamethyleniminovou, imidazolidinovou, pyrazolidinovou, isoxazolidinovou, piperazinovou, M-methylpiperazinovou, homopiperazinovou, N-methylhomopiperazinovou thiazolidinovou,
    -38CZ 284023 B6 isothiazolidinovou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, jako meziprodukt pro výrobu derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce II (Π) kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
    X znamená atom halogenu, jako meziprodukt pro výrobu derivátů vzorce I podle nároku 1.
CS923237A 1991-10-29 1992-10-27 Ve vodě rozpustné deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ284023B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78427591A 1991-10-29 1991-10-29
US82672992A 1992-01-28 1992-01-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ323792A3 CZ323792A3 (en) 1993-10-13
CZ284023B6 true CZ284023B6 (cs) 1998-07-15

Family

ID=27120258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923237A CZ284023B6 (cs) 1991-10-29 1992-10-27 Ve vodě rozpustné deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0540099B1 (cs)
JP (2) JP3020760B2 (cs)
KR (1) KR100246154B1 (cs)
CN (1) CN1072683A (cs)
AP (1) AP306A (cs)
AT (1) ATE136898T1 (cs)
AU (1) AU657007B2 (cs)
CA (1) CA2081580A1 (cs)
CZ (1) CZ284023B6 (cs)
DE (1) DE69209969T2 (cs)
DK (1) DK0540099T3 (cs)
ES (1) ES2086643T3 (cs)
FI (3) FI104373B (cs)
GR (1) GR3020120T3 (cs)
HU (2) HU217970B (cs)
IL (1) IL103571A (cs)
IS (1) IS1708B (cs)
MX (1) MX9206211A (cs)
MY (1) MY108261A (cs)
NO (1) NO302073B1 (cs)
NZ (1) NZ244914A (cs)
OA (1) OA09767A (cs)
RU (1) RU2119921C1 (cs)
SK (1) SK279298B6 (cs)
TW (1) TW221994B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364858A (en) * 1987-03-31 1994-11-15 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5552154A (en) * 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US6080751A (en) * 1992-01-14 2000-06-27 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US6005537A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Hitachi, Ltd. Liquid-crystal display control apparatus
AP9300587A0 (en) * 1992-11-12 1995-05-05 Glaxo Inc Water soluble camptothecin derivatives.
ES2301590T3 (es) * 1993-01-15 2008-07-01 The Stehlin Foundation For Cancer Research Utilizacion de camptotecina insoluble en agua en la forma de anillo de lactona cerrado para la obtencion de un medicamento para el tratamiento del cancer de colon.
US5369127A (en) * 1993-04-21 1994-11-29 Allergan, Inc. 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents
IS4152A (is) * 1993-04-29 1994-10-30 Glaxo Inc. Vatnsuppleysanlegar Camptothecin afleiður og aðferð til framleiðslu þeirra
AU684777B2 (en) * 1993-05-03 1998-01-08 Smithkline Beecham Corporation Substituted methylenedioxy(3',4':6,7)indolizino-(1,2-b)quinolinones
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
US5491237A (en) 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
IT1269862B (it) * 1994-05-30 1997-04-15 Indena Spa Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono
US5646159A (en) * 1994-07-20 1997-07-08 Research Triangle Institute Water-soluble esters of camptothecin compounds
KR960029336A (ko) * 1995-01-09 1996-08-17 김충환 캄토테신 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제
US5496952A (en) * 1995-02-07 1996-03-05 North Carolina State University Method of making asymmetric DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5670500A (en) * 1995-05-31 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
WO1997001539A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists
SG50747A1 (en) * 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
AU7732996A (en) * 1995-11-22 1997-06-11 Research Triangle Institute Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties
CA2192725C (en) 1995-12-28 2004-04-20 Kenji Tsujihara Camptothecin derivatives
JP2000513362A (ja) * 1996-06-27 2000-10-10 リガンド・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び方法
TW464652B (en) 1996-10-30 2001-11-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
US6559309B2 (en) 1996-11-01 2003-05-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation
US6207673B1 (en) 1997-03-12 2001-03-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
US6046209A (en) * 1997-05-27 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
EP1233787B8 (fr) * 1999-11-09 2005-05-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
US6288072B1 (en) * 1999-12-29 2001-09-11 Monroe E. Wall Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition
BR0108728A (pt) 2000-02-28 2003-12-30 Aventis Pharma Sa Combinação farmacêutica terapêutica, e, método para tratar um c ncer.
US6545010B2 (en) 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
US6548488B2 (en) 2000-03-17 2003-04-15 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer
US6486320B2 (en) 2000-09-15 2002-11-26 Aventis Pharma S.A. Preparation of camptothecin and of its derivatives
HUP0302629A3 (en) 2000-10-27 2005-05-30 Aventis Pharma Sa Pharmaceutical compositions comprising a combination camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
TW200306314A (en) * 2002-04-16 2003-11-16 Tanabe Seiyaku Co Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation
ITRM20040240A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine.
US20090104254A1 (en) 2004-12-22 2009-04-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Controlled Release Hydrogels
WO2012050591A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery
KR101394768B1 (ko) 2006-03-30 2014-05-21 드라이스 파마슈티컬스 아이엔씨 캄토테신-세포 투과 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN101407524B (zh) * 2007-10-09 2012-07-18 江苏先声药物研究有限公司 噁嗪骈喜树碱衍生物及其制备方法和用途
CN100592871C (zh) * 2008-03-14 2010-03-03 浙江林学院 一种杀虫剂组合物及其加工方法
ES2373172B1 (es) * 2010-07-16 2012-12-10 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20 (s) camptotecina como agentes antitumorales.
US8980909B2 (en) 2011-01-12 2015-03-17 Crystal Biopharmaceutical Llc HDAC inhibiting derivatives of camptothecin
CA3094313A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Seattle Genetics, Inc. Camptothecin peptide conjugates
TWI851577B (zh) 2018-06-07 2024-08-11 美商思進公司 喜樹鹼結合物
CN110590796B (zh) * 2018-06-12 2022-07-15 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 喜树碱衍生物及其制备方法和应用
JP7561141B2 (ja) * 2019-04-26 2024-10-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド カンプトテシン誘導体
CA3228345A1 (en) * 2021-08-19 2023-02-23 Zhen Li Camptothecin derivative, and pharmaceutical composition and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells

Also Published As

Publication number Publication date
FI104373B (fi) 2000-01-14
FI20021090A7 (fi) 2002-06-07
NZ244914A (en) 1995-01-27
AP9200439A0 (en) 1992-10-31
NO302073B1 (no) 1998-01-19
ATE136898T1 (de) 1996-05-15
EP0540099B1 (en) 1996-04-17
HU9203384D0 (en) 1993-01-28
CN1072683A (zh) 1993-06-02
AU2738592A (en) 1993-05-06
HUT65719A (en) 1994-07-28
KR100246154B1 (ko) 2000-04-01
FI982185A0 (fi) 1998-10-08
AP306A (en) 1994-01-28
HU217970B (hu) 2000-05-28
JP2000109475A (ja) 2000-04-18
NO924158L (no) 1993-04-30
CZ323792A3 (en) 1993-10-13
FI924878A7 (fi) 1993-04-30
OA09767A (en) 1993-11-30
DE69209969D1 (de) 1996-05-23
FI982185L (fi) 1998-10-08
ES2086643T3 (es) 1996-07-01
IL103571A (en) 1998-01-04
JP3020760B2 (ja) 2000-03-15
GR3020120T3 (en) 1996-08-31
SK323792A3 (en) 1998-09-09
MY108261A (en) 1996-09-30
FI924878A0 (fi) 1992-10-28
EP0540099A1 (en) 1993-05-05
TW221994B (cs) 1994-04-01
AU657007B2 (en) 1995-02-23
NO924158D0 (no) 1992-10-28
SK279298B6 (sk) 1998-09-09
FI982185A7 (fi) 1998-10-08
JP3229298B2 (ja) 2001-11-19
FI20021090L (fi) 2002-06-07
JPH05222048A (ja) 1993-08-31
DE69209969T2 (de) 1996-09-12
DK0540099T3 (da) 1996-06-17
IL103571A0 (en) 1993-03-15
RU2119921C1 (ru) 1998-10-10
HU211349A9 (en) 1995-11-28
MX9206211A (es) 1993-05-01
IS3936A (is) 1993-04-30
IS1708B (is) 1998-12-16
CA2081580A1 (en) 1993-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284023B6 (cs) Ve vodě rozpustné deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5342947A (en) Preparation of water soluble camptothecin derivatives
US5559235A (en) Water soluble camptothecin derivatives
AU652728B2 (en) Camptothecin analogs as potent inhibitors of human colorectal cancer
US6100273A (en) Water soluble camptothecin derivatives
US5401747A (en) Alkyl camptothecin compounds as potent inhibitors of human colorectal cancer
JPH10503525A (ja) カンプトテシン誘導体及びその製造方法
HU204052B (en) Process for producing imidazopyridazines and pharmaceutical comprising such compounds
WO1994025466A1 (en) Water soluble derivatives of camptothecin and their use as antitumor agents
CN1109686C (zh) 山油柑碱化合物以及包含它们的药物组合物
EP0711767B1 (en) Antineoplastic cyclolignan derivatives
SI9300183A (sl) Vodotopni kamptotecinski derivati
PL173684B1 (pl) Pochodne kamptotecyny i sposób wytwarzania pochodnych kamptofecyny
NZ533747A (en) New benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100267595B1 (ko) 신규한 이소퀴놀린계 항암 활성 화합물
FR2826009A1 (fr) Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081027