CZ284099A3 - Uspořádání pro hlášení polohy - Google Patents

Description

Topicky aplikovatelná farmaceutická kompozice, způsob její výroby a použití

Oblast techniky

Tento vynález je zaměřen na topicky aplikovatelnou farmaceutickou kompozici, která sestává z alespoň jednoho kapalného lipidu, dále alespoň z jedne tarmaceuticky účinně látky, která je rozpustná v alespoň jednom kapalném lipidu a která je resorbovatelná pokožkou a z vodu obsahujícího gelu, který tvoří hlavní část kompozice, přičemž alespoň jeden kapalný lipid a alespoň jedna farmaceuticky účinná látka jsou zapracovány do gelu a kompozice je v zásadě bez emulgátorů a pevných částic s výjimkou želatinujících činidel nutných pro vznik gelu obsahujícího vodu.

Jako gel obsahující vodu se rozumí tvarově stálý polotuhý hydrogel, který se vytvoří zpracováním jednoho či více látek (často označovaných jako zahuštzovadla) s vodou.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutická kompozice podobného typu je známa z patentového spisu DE-A 3,336,047.

Konvenční polotuhé přípravky topicky aplikovatelných dávkových forem obsahují v podstatě hydrogely, případně lipogely, emulze, masti a liposomové přípravky. Tyto běžné přípravky jsou většinou spojeny s nedostatky různého druhu.

Například hydrogely vysušují často pokožku, což je způsobeno většinou vysokým podílem lehce těkavých rozpouštědel, zvláště alkoholů.

- 2 Emulze mají zase alergický potenciál v důsledku obsahu emulgátorů, což může vyvolat podráždění pokožky.

Masti a případně lipogely obsahují velmi tučné látky, které se jenom pomalu vstřebávají do pokožky a často působí rušivě zamaštěním okolí, např. oděvu a pod.

Liposomové přípravky jsou omezeny relativně malým obsahem liposomů.

Na druhé straně je žádoucí aplikovat topicky četné účinné látky. To platí například pro antirevmatika, antialergika, látky podporující prokrvení atd. Ze shora zmíněných důvodů se však obtížně zapracovává účinná látka do nosičové látky, která má současně příznivé farmaceutické i kosmetické vlastnosti. Tak se musí například zajistit uvolnění účinné látky z lékové formy (většinou je žádoucí i rychlé uvolnění) , ale též stabilita účinné látky a samotné lékové formy. Další požadavky jsou příjemná aplikace, rychlé vstřebaní do pokožky a zamezení podráždění pokožky.

Naznačené potíže se projevují ve velké míře například u nesteroidního antirevmatika Ibuprofenu, protože tato účinná látka vykazuje silnou tendenci k rekrystalizaci z organického prostředí. Proto bylo již navrženo tuto účinnou látku zapracovávat do vhodné matrice. Zde je známo například použití benzylalkoholu (GB-A 2 236 250) nebo mentholu (WO 91/04733). Takto získané lékové formy však rovněž nemohou ze shora zmíněných důvodů zcela uspokojit. Podobně to platí pro na počátku zmíněnou topicky aplikovatelnou farmaceutickou kompozici (DE-A 3,336,047), která rovněž mezi jinými nasazuje ibuprofen jako účinnou látku v kombinaci s těkavým nízkým

- 3 alkoholem rozpustným ve vodě, vodou, samoemulgujícím se li pidem a látkou tvořící gel.

Existuje tedy potřeba vytvořit topicky aplikovatelnou farmaceutickou kompozici, která by neměla naznačené nedostatky a byla by univerzálně použitelná, aby byla možná účinná terapie při vyhnutí se vysokému obsahu v krvi. Zvlášt by se mělo dosáhnout, aby se farmaceuticky účinná látka sice z lékové formy lehce uvolňovala, tak aby byla pokožkou rychle přijímána (resorbována), avšak v lékové formě byla sta bilní a bez rekrystalizace. Dalšími požadavky jsou, jak už bylo zmíněno, aby složení nevysušovalo pokožku a mělo by zabránit podráždění pokožky.

Podstata vynálezu

Vynález řeší tento problém tím, že všechny účinné látky jsou v rozpuštěné formě, přičemž alespoň jedna účinná látka je v kapalném lipidu rozpuštěna a tento lipid s obsazenou rozpuštěnou účinnou látkou je jako vnitřní fáze zapracován do vodného gelu coby vnější fáze a kompozice je bez povrchově aktivních látek. Taková kompozice může být označena jako disperzní gel. Představuje dvojfázovou soustavu, která obsahuje lipidní fázi rozdělenou ve vodné gelové fázi. V této lipidní fázi je rozpuštěna jedna či více účinných látek, čímž účinná látka získává příznivé penetrační vlastnosti. Přitom je výhodné, když jsou dosažitelné vyšší koncentrace účinné látky v místě účinku než u dosavadních konvenčních dávkových forem. To se dá vysvětlit tím, že při srovnání kompozice podle vynálezu, například s emulzemi a mastmi,

- 4 vystačí s mnohem menším podílem tuku. Při stejné koncentraci účinné látky (vztaženo na celkový přípravek) je u kompozice podle vynálezu po provedené aplikaci na pokožce a zředění vnější vodné fáze účinná látka obsažena v podstatně vyšší koncentraci než u konvenčních dvoj fázových soustav a je podle 1. Fickova difusního zákona ve velké míře volná pro resorbci.

Jako příklady použitelných účinných látek rozpustných v lipidech jsou uvedeny prednisolon, fluocortolon, triamcinolon, hydrocortison, fusidinová kyselina, clotrimazol, ciclopiroxolamin, tolnaftat, amphotericin B, dithranol, vitamin A, vitamin E, benzoylperoxid, hexetidin, estradiol, bufemac, diclofenac, ketoprofen, piroxicam, indometacin, flufenaminová kyselina, felbinac, hydroxyethylsalicylát, etofenamat, naproxen, polidocanol, benzyl ester nikotinové kyseliny nebo methylenglykol monosalicylát, především však nesteroidní antirevmatikum, zvláště S(+)-ibuprofen, který také může být nasazen v obchodní farmaceutické jednotce s malým podílem S(-)-ibuprofenu. Tato účinná látka, ale též jiné účinné látky použitelné ve farmaceutické kompozici podle vynálezu se špatně rozpouští a mají silnou tendenci se rekrystalovat z početných organického prostředí. Nyní se překvapivě ukázalo, že takové choulostivé účinné látky, zvláště S ( + )-Ibuprofen, který ve srovnání s racemickým ibuprofenem má dvakrát tak silný analgetický případně antiflogistický účinek, tvoří s lipidy roztoky takové stability, že do hydrogelové fáze zapracovaný stav dokonce ve srovnání s obvyklými emulzemi snáší podstatně větší velikosti kapek

- 5 vnitřní fáze (to je fáze obsahující účinnou látku), aniž by docházelo k jevům rekrystalizace. Velikost takových rozptýlených kapek účinné látky, případně kapalného lipidu obsahující účinnou látku) dosahuje až 0,060 mm, zatím co obvyklá velikost kapek emulze v dermálních přípravcích je v rozmezí nanometrů.

Mimo to vynález umožňuje jednoduchým způsobem zavést účinnou látku, případně účinné látky, do lipidové fáze ve vysoce koncentrované formě.

Protože farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu je podstatně bez emulgátorů, budou jejich nevýhodné vlivy (alergický potenciál) s jistotou vyloučeny. Podobně to platí pro povrchově aktivní látky a také pro pevné částice, protože všechny účinné látky existují v rozpuštěné formě a lipid (lipidy) je (jsou) kapalné. Gel obsahující vodu, který tvoří vnější fázi, je jen polotuhý a neobsahuje s výjimkou pevné zahušťující látky žádné pevné částice.

Tím, že lipid obsahuje rozpuštěnou účinnou látku jako takovou, to znamená bez změny jejího charakteru, tedy vytvořením emulze přidáním vody (WO 93/18752) při zapracování do gelu obsahujícího vodu, budou ušetřeny pracovní kroky na změny lipidu a s nimi spojené náklady.

Podle výhodného provedení vynálezu je farmaceutická kompozice také v podstatě bez těkavých organických rozpouštědel a nebo bez těkavých nízkých alkanolů a nebo bez s vodou mísitelných korozpouštědel, jako je například propylenglykol, glycerol nebo nízkomolekulární kapalné polyoly, polyethylenglykol.

- 6 Výrazem v podstatě” se rozumí, že nepatrné obsahy zmíněných přísad, například alkoholu jsou tolerovatelné, pokud neovlivní zmíněné důležité galenické výhody farmaceutická kompozice podle vynálezu. Nepřítomností zmíněných přísad se nabízí možnost výroby hypoalergenních přípravků a mimo to se tak nejlépe uplatní zmíněné příznivé vlastnosti. Přes nepřítomnost těkavých organických rozpouštědel nedochází k žádnému nepříjemnému pocitu na pokožce a k žádnému jejímu přetučnění, zřejmě díky vlastnostem gelu, který obsahuje podíl účinné látky v gelu. V rámci tohoto vynálezu je příznivý vysoký obsah vody v přípravku, který může činit až 90 hmotnostních % (vztaženo na celkovou hmotnost kompozice). Přes tento vysoký obsah vody vykazuje kompozice podle vynálezu otučňovací vlastnosti, to znamená, že gel je pokožkou rychle přijímán a působí u pacientů příjemný pocit. Hodnota pH kompozice může ležet bez potíží ve fyziologickém rozmezí, to znamená mezi 5 a 6.

I při úplné nepřítomnosti emulgátorů a povrchově aktivních látek, překvapivě se ukazuje, že disperzní systém, který tvoří lipid obsahující účinnou látku s hydrogelem, je v každém ohledu stálý.

Pro kapalnou lipidovou fázi se hodí v rámci vynálezu četné přírodní či umělé tuky případně oleje, zejména ricinový olej, případně mandlový olej, případně sezamový olej, případně triglyceridy se středním řetězcem nebo směsi těchto látek.

Pro přípravu gelů bez alkoholu lze použít četná známá želatinující činidla, jako je hydroxyethylcelulóza, případně

- 7 hydroxypropylcelulóza a případně polymery akrylové kyseliny, jak jsou například známé pod obchodním názvem Carbopol.

Jak už bylo uvedeno, je příznivé, aby byl obsah vody v přípravku vysoký, asi až 90 hmotnostních %. Přes existující přebytek nerozpouštědla coby vody účinná látka z gelu nekrystalizuje.

V rámci tohoto vynálezu existuje i možnost přidat k účinné látce rozpuštěné v lipidu případně k tam rozpuštěným účinným látkám alespoň jednu účinnou látku, která není v lipidu v rozpustné formě, ale je například v rozpustné formě ve vodné gelové fázi. To poskytuje možnost vedle použití účinných látek rozpustných v tucích dalšího použití účinných látek rozpustných ve vodě ve vnější fázi. Také pro tyto dodatečné účinné látky platí, že využívají příznivé vlastnosti disperzního gelu, pokožce příznivé otučňovací vlastnosti, rychlé přijímání pokožkou. Příklady takových účinných látek rozpustných ve vodě jsou gentamycin, neomycin, bacitracin, clindamycin, erythromycin, acidovir, vidarabin, dexpanthenol, allantoin nebo hirudin. Samozřejmě lze do olejové fáze zavést více léků s různými stupni rozpustnosti, a jak bylo uvedeno, i dodatečně do vodné fáze.

Způsob podle vynálezu pro výrobu topičky aplikovatelné farmaceutické kompozice podle vynálezu shora popsaného druhu se vyznačuje tím, že alespoň jedna účinná látka přijímaná pokožkou se rozpustí v lipidu, s výhodou koncentrovaně, a že pak se tento roztok jako vnitřní fáze zapracuje do hydrogelu jako vnější fáze, přičemž hydrogel tvoří hlavní složku kompozice. Tyto pracovní postupy nepředstavují v principu žádné

- 8 potíže a lze je provádět v obvyklých přístrojích. Účelné rozpouštění probíhá za zahřívání, ochlazený roztok se pak zapracuje do hydrogelu. Zahřívaní má být jen mírné, aby se usnadnilo rozpouštění účinné látky v lipidu, případně v kombinaci lipidů, nemělo by však být příliš silné, aby se zabránilo termickému poškození zejména účinné látky.

Zapracování roztoku do hydrogelu se provádí mícháním až do dosažení žádaného stupně disperze, účelně v konvenčním kotli pro masti, případně v přístroji pro masti. Stupeň disperze, případně velikost tukových či olejových částic obsahujících účinnou látku je určována zásadně výběrem dispergačního přístroje. Vysokootáčkové přístroje (homogenizátory) dávají velikost částic až 0,015 mm, zatím co jednoduché mísiče (například lopatové mísiče) dosahují velikost kapiček až 0,060 mm.

Částice lipidu obsahující účinnou látku dispergované do gelu mají zpravidla kulatý tvar, proto se budou nadále označovat jako liposféry.

Topicky aplikovatelná farmaceutická kompozice podle vynálezu se zvláště hodí pro přípravu dermatik nebo léčiv s protizánětovým účinkem, především antirevmatik, mastí na hojení ran, hypoalergenních kosmetik, hypoalergenních dermatik, dermálních vitaminových preparátů, léčiv proti akné, antimykotik, antibiotik, antipsoriatik, kortikonových preparátů, antipruritik, dále zvláště ibuprofen, výhodně S( + )-ibuprofen jako účinnou látku pro léčení neurodermatidy.

- 9 Příklady provedení vynálezu

Vynález je blížeji popsán na následujících příkladech:

Příklad 1

150 g S ( + )-ibuprofenu se rozpustí za zahřívání v 300 g ricinového oleje s vyloučením tvorby krystalů. Ochlazený vysoce koncentrovaný roztok se pak zapracuje do 2650 g 1% polyakrylátového gelu (známý pod obchodním názvem Carbopol 940 NF) v laboratorním míchadle pro masti (firma Haagen a Rinau) bez homogenizátoru. Hodnota pH získaného gelu je 5,5. Průměrná velikost částic liposfér je 0,020-0,030 mm. Příklad 2

7,5 kg S(+)-ibuprofenu se rozpustí za zahřívání v 15 kg triglyceridů se středním řetězcem (známý pod obchodním názvem Migloil 812) s vyloučením tvorby krystalů. Ochlazený vysoce koncentrovaný roztok se pak zapracuje do 277,5 kg 1% polyakrylátového gelu (známý pod obchodním názvem Carbopol 980 NF) v přístroji pro masti (firma Brogli) pomocí homogenizátoru. Hodnota pH získaného gelu je 5,5. Průměrná velikost částic liposfér je 0,005-0,010 mm. Příklad 3

20,0 g fenylsalicylátu se rozpustí v 100,0 g triglyceridů se středním řetězcem (známý pod obchodním názvem Tegosoft CT) a vzniklý roztok se pak zapracuje do 880,0 g 1% polyakrylátového gelu (známý pod obchodním názvem Carbopol 980) pomocí homogenizátoru. Hodnota pH získaného gelu je 5,9. Průměrná velikost částic liposfér je 0,005-0,010 mm. Příklad 4

- 10 10,0 g acetátu vitaminu E se rozpustí v 100,0 g neutrálního oleje (známý pod obchodním názvem Migloil 812) a vzniklý roztok se pak zapracuje do 890,0 g 1% polyakrylátového gelu (známý pod obchodním názvem Carbopol 980) pomocí homogenizátoru. Hodnota pH získaného gelu je 5,8. Průměrná velikost částic liposfér je 0,005-0,015 mm. Příklad 5

23,0 g benzyl esteru nikotinové kyseliny se rozpustí v 117,0 g mandlového oleje a vzniklý roztok se pak zapracuje do 860,0 g 1% polyakrylátového gelu (známý pod obchodním názvem Carbopol 980) pomocí homogenizátoru. Hodnota pH získaného gelu je 5,85. Průměrná velikost částic liposfér je 0,005-0,015 mm.

Příklad 6

20,0 g acetátu vitaminu A se rozpustí v 100,0 g avokádového oleje a vzniklý roztok se pak zapracuje do 880,0 g 1% polyakrylátového gelu (známý pod obchodním názvem Carbopol 980) pomocí homogenizátoru. Hodnota pH získaného gelu je 5,9. Průměrná velikost částic liposfér je 0,005-0,015 mm. Příklad 7

5,0 g nejčistšího hexetidinu se rozpustí v 115,0 g triglyceridů se středním řetězcem (známý pod obchodním názvem Tegosoft CT). 15,0 g allantoinu se spolu s 35,0 g methylcelulózy (známé pod obchodním názvem Methocel E 10 MCR Premium) a 830 g vody se zpracuje do hydrogelu, přičemž se allantoin rozpustí. Obě fáze se pomocí homogenizátoru smísí. Hodnota pH získaného gelu je 6,78. Průměrná velikost částic liposfér je 0,015-0,020 mm.

- 11 Příklad 8

5,0 g S(+)-ibuprofenu se rozpustí za zahřívání v 10 g ricinového oleje s vyloučením tvorby krystalů. Ochlazený roztok se pak ručně zapracuje do 85,0 g 5% gelu hydroxyethylcelulózy (známý pod obchodním názvem Tylose H 4000”) . Hodnota pH získaného gelu je 4,22. Průměrná velikost částic liposfér je 0,015 mm. Příklad 9

20,0 g hydroxyethylrutosidu se zpracuje do hydrogelu spolu s 10,0 g polyakrylátu (známý pod obchodním názvem Carbopol 940”) a odpovídajícím množstvím hydroxidu sodného na 850 g hydrogelu s pH 6,0, přičemž se hydroxyethylrutosid převede do rozpustné formy. 50,0 g S(+)-ibuprofenu se rozpustí v 100 g ricinového oleje a roztok se pak zapracuje pomocí homogenizátoru do gelové fáze. Hodnota pH získaného gelu je 5,6. Průměrná velikost Částic liposfér je 0,015-0,25 mm.

Příklad 10

1,0 g diclofenac-natrium se rozpustí za lehkého zahřívání v 10,0 g ricinového oleje. Ochlazený roztok se pak zapracuje do 89,0 g 1% polyakrylátového gelu (známý pod obchodním názvem Carbopol 980) . Hodnota pH získaného gelu je 5,6. Průměrná velikost částic liposfér je 0,010-0,015 mm.

Claims (29)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Topicky aplikovatelná farmaceutická kompozice sestávající z alespoň jednoho kapalného lipidu, dále z alespoň jedné farmaceuticky účinné látky, která je rozpustná v alespoň jednom kapalném lipidu a která je resorbovatelná pokožkou a z gelu obsahujícího vodu, který tvoří hlavní část kompozice, přičemž alespoň jeden kapalný lipid a alespoň jedna farmaceuticky účinná látka jsou zapracovány do gelu a kompozice je podstatně bez emulgátorů a pevných částic s výjimkou želatinujících činidel nutných pro vznik gelu obsahujícího vodu vyznačující se tím, že všechny účinné látky jsou v rozpuštěné formě, přičemž alespoň jedna účinná látka je v kapalném lipidu rozpuštěna a tento lipid s obsaženou rozpuštěnou účinnou látkou je jako vnitřní fáze zapracován do vodného gelu coby vnější fáze a kompozice je bez povrchově aktivních látek.

2. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že je bez těkavých organických rozpouštědel.

3. Kompozice podle jednoho z nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že je bez těkavých nízkých alkanolů.

4. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že je bez korozpouštědel mísitelných s vodou, jako je například propylen-

5. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že kapalný lipid je ricinový olej, případně mandlový olej, případně sezamový olej, případně triglyceridy se středním řetězcem nebo směsi těchto látek.

6. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, ze gel obsahuje hydroxyethylcelulózu, případně hydroxypropylcelulózu a případně polyakrylát.

7. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že obsah vody je až

90% hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

8. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že v lipidu je alespoň jedna účinná látka ve vysoké koncentraci, s výhodou v přesyceném roztoku.

9. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že v lipidu je alespoň jedna účinná látka v nerozpustné formě, nýbrž ve formě rozpustné ve vodné gelové fázi.

10. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že účinnou látkou je ibuprofen, zvláště S(+)-ibuprofen.

11. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že alespoň jedna účinná látka je nesteroidní antirevmatikům diclofenac, ketoprofen, piroxicam, indometacin, flufenaminová kyselina, felbinac, hydroxyethylsalicylát, etofenamat, naproxen.

12. Kompozice podle jednoho z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že alespoň jedna účinná látka je prednisolon, fluocortolon, triamcinolon, hydrocortison, fusidinová kyselina, clotrimazol, ciclopiroxolamin, tolnaftat, amphotericin B, dithranol, vitamin A, vitamin E, benzoylperoxid, hexetidin, estradiol, bufemac, polidocanol, benzyl ester nikotinové kyseliny nebo methylenglykol monosalicylát.

13. Kompozice podle jednoho z nároků 9 až 12 vyznačující se tím, že alespoň jedna účinná látka je gentamycin, neomycin, bacitracin, clindamycin, erythromycin, acidovir, vidarabin, dexpanthenol, allantoin nebo hirudin.

- 13 glykol, glycerol nebo nízkomolekulární kapalné polyoly, například polyethylenglykol.

14. Způsob výroby topicky aplikovatelné farmaceutické kompozice podle jednoho z nároků 9 až 12 vyznačující se tím, že alespoň jedna

15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že rozpouštění účinné látky v lipidu probíhá při ohřevu a že se roztok ochladí, dříve než se zapracuje do hydrogelu.

- 15 pokožkou resorbovatelná účinná látka se rozpustí v lipidu, s výhodou koncentrovaně, přičemž se pak tento roztok jako vnitřní fáze zapracuje do hydrogelu jako vnější fáze, přičemž hydrogel tvoří hlavní složku kompozice.

16. Způsob podle nároku 14 nebo 15 vyznačující se tím, že rozpouštění účinné látky v lipidu probíhá až do dosažení přesyceného roztoku.

17. Způsob podle jednoho z nároků 14 až 16 vyznačující se tím, že zapracování roztoku do hydrogelu se provádí mícháním až do dosažení žádaného stupně disperze.

18. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu hypoalergenního dermatika.

19. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu antibioticky účinného dermatika.

20, Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu léčiva s protizánětovým účinkem, především antirevmatika,

21, Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu hojivých mastí.

22. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické kompo sice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu prostředku proti Herpes simplex.

23. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické kompo sice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu prostředku proti hemeroidům.

24. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu léčiva proti akné.

25. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu antipsoriatika.

26. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu antimykotika.

27. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu dermálního kortikonového preparátu.

28. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu vitaminového preparátu.

29. Použití topicky aplikovatelné farmaceutické komposice podle vynálezu podle jednoho z nároků 1 až 13 pro přípravu prostředku pro léčení neurodermatidy.