CZ284596B6 - Nové deriváty perhydroisoindolu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Nové deriváty perhydroisoindolu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284596B6 CZ284596B6 CZ942483A CZ248394A CZ284596B6 CZ 284596 B6 CZ284596 B6 CZ 284596B6 CZ 942483 A CZ942483 A CZ 942483A CZ 248394 A CZ248394 A CZ 248394A CZ 284596 B6 CZ284596 B6 CZ 284596B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- diphenyl
- methoxyphenyl
- perhydroisoindole
- hydroxy
- Prior art date
Links
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical class C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- -1 vinyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-1-one Chemical class C1CCCC2C(=O)NCC21 JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 2
- XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N tetrafluoro(phenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound FP(F)(F)(F)C1=CC=CC=C1 XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYHMFVRVHASKGM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindol-4-ol Chemical compound OC1CCCC2CNCC12 KYHMFVRVHASKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 1
- LMDVZDMBPZVAIV-UHFFFAOYSA-N selenium hexafluoride Chemical compound F[Se](F)(F)(F)(F)F LMDVZDMBPZVAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFDLEAOOBNTQGK-USVPWNMWSA-N (3as,4s,7as)-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CNC[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 LFDLEAOOBNTQGK-USVPWNMWSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 12
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 9
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(O)=O NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRZXYQUMNHMMSP-RTWAWAEBSA-N tert-butyl (3as,7as)-7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1([C@@H]2[C@H](C(CC1)=O)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GRZXYQUMNHMMSP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GTXFJLYNMBNGSW-UHFFFAOYSA-N (2-benzyl-4-oxo-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-5-yl) acetate Chemical compound C1C2C(=O)C(OC(=O)C)CC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C2CN1CC1=CC=CC=C1 GTXFJLYNMBNGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZPXZZDSAQHXPI-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(2-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XZPXZZDSAQHXPI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- JVIRBDPWPTVKTD-CWYDJIANSA-N (3as,4s,7as)-4-(2-methylphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CNC[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 JVIRBDPWPTVKTD-CWYDJIANSA-N 0.000 description 3
- CIJLMNDNUOEELM-URBRKQAFSA-N (3as,7as)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1CNC[C@@H]11)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-URBRKQAFSA-N 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFDLEAOOBNTQGK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1C1(O)C2CNCC2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 LFDLEAOOBNTQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- GRZXYQUMNHMMSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C(CC2)=O)C1C2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GRZXYQUMNHMMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQNFYEUNEWZIKV-JVQKHHOQSA-N (3aS,7aS)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1H-isoindol-4-one (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O=C1CCC([C@H]2CNC[C@@H]12)(c1ccccc1)c1ccccc1 VQNFYEUNEWZIKV-JVQKHHOQSA-N 0.000 description 2
- PXOPIBNCDWSHQE-USVPWNMWSA-N (3as,4s,7as)-4-fluoro-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1[C@@]1(F)[C@@H]2CNC[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 PXOPIBNCDWSHQE-USVPWNMWSA-N 0.000 description 2
- XSUVSXLKIZKKNP-DKIIUIKKSA-N (3as,7ar)-7-(2-methoxyphenyl)-4,4-diphenyl-1,2,3,3a,5,7a-hexahydroisoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1C1=CCC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)[C@@H]2[C@H]1CNC2 XSUVSXLKIZKKNP-DKIIUIKKSA-N 0.000 description 2
- SKIJTVOHVVYJJU-SUNYJGFJSA-N (4s,5s)-3-[(2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C(=O)O[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1C SKIJTVOHVVYJJU-SUNYJGFJSA-N 0.000 description 2
- AWWGCTHFNOCGCA-SCLBCKFNSA-N (4s,5s)-3-[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)N1C(=O)O[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1C AWWGCTHFNOCGCA-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 2
- GRQFUVKGOTTWNL-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-3,3-diphenylcyclohexyl) acetate Chemical compound C1C(OC(=O)C)CC(=O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GRQFUVKGOTTWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12CNCC2C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- LURHLMJFANSZRW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(=O)OC1CC2CNC(C2C(C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound Cl.C(C)(=O)OC1CC2CNC(C2C(C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O LURHLMJFANSZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDMATBRDLLDUAB-GQOOXWRISA-N [(1s)-2-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-oxo-1-phenylethyl] acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)[C@@H](OC(C)=O)C=3C=CC=CC=3)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 HDMATBRDLLDUAB-GQOOXWRISA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- JUVIXUQENZWJFZ-UHFFFAOYSA-N ethenyl 6-acetyloxy-7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OC=C)CC2C(=O)C(OC(=O)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUVIXUQENZWJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- DJPHMDFRLSRANE-PYYUSEHKSA-N tert-butyl (3as,4s,7as)-4-fluoro-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(F)[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 DJPHMDFRLSRANE-PYYUSEHKSA-N 0.000 description 2
- FXODUCRSFARBSU-YUXUKGBOSA-N tert-butyl (3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methylphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 FXODUCRSFARBSU-YUXUKGBOSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- MZFMPHIMVMTSDO-JVCRMLOQSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)[C@@H](C)C=3C(=CC=CC=3)O)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 MZFMPHIMVMTSDO-JVCRMLOQSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- MMIQMIKDGPEPLF-GWGIDWHYSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-amino-2-phenylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)[C@@H](N)C=3C=CC=CC=3)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 MMIQMIKDGPEPLF-GWGIDWHYSA-N 0.000 description 1
- AHINGMRAOBZWQG-SEJLGSBUSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-hydroxy-2-phenylethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)[C@@H](O)C=3C=CC=CC=3)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 AHINGMRAOBZWQG-SEJLGSBUSA-N 0.000 description 1
- UUZURPUIMYJOIL-JNRWAQIZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=CC=C1 UUZURPUIMYJOIL-JNRWAQIZSA-N 0.000 description 1
- QTAIMTMIUUPLKQ-ZKVCCGCTSA-N (3as,4s,7as)-4,7,7-triphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@]([C@@H]1CNC[C@@H]11)(O)C=2C=CC=CC=2)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QTAIMTMIUUPLKQ-ZKVCCGCTSA-N 0.000 description 1
- ZLVHJFVHJNKCQN-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-5-yl) acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12CNCC2C(=O)C(OC(=O)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZLVHJFVHJNKCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-IONNQARKSA-N (4s,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCDWVCMQMQRQK-FKDATHIZSA-N 1-[(3aS,4S,7aS)-4-fluoro-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1H-isoindol-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(CC[C@]([C@@H]2CNC([C@H]12)C(CC1=CC=CC=C1)=O)(C1=C(C=CC=C1)OC)F)C1=CC=CC=C1 KPCDWVCMQMQRQK-FKDATHIZSA-N 0.000 description 1
- GGWGBPQSMDXCMG-CTDKOMJKSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(1-methylindol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)CC=3C4=CC=CC=C4N(C)C=3)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 GGWGBPQSMDXCMG-CTDKOMJKSA-N 0.000 description 1
- ITDUWVGXIPCCEY-CMKKOEAFSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)CC=3C(=CC=CC=3)O)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 ITDUWVGXIPCCEY-CMKKOEAFSA-N 0.000 description 1
- ZRCLJXSPAJPBGO-MFNWSBMRSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)N2C[C@H]3[C@H]([C@](CCC3(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)C2)=C1 ZRCLJXSPAJPBGO-MFNWSBMRSA-N 0.000 description 1
- JLLWBXXIEFRYMW-MFNWSBMRSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 JLLWBXXIEFRYMW-MFNWSBMRSA-N 0.000 description 1
- NBEYPSGQIAIYEN-FNLMIIKUSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)CC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 NBEYPSGQIAIYEN-FNLMIIKUSA-N 0.000 description 1
- NEMONDIKUVWAHM-CTDKOMJKSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C1([C@]2(O)CCC([C@@H]3[C@H]2CN(C3)C(=O)CC2=CNC3=CC=C(C=C32)OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1OC NEMONDIKUVWAHM-CTDKOMJKSA-N 0.000 description 1
- FICLMQODSSYMMR-ABNQXDDGSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 FICLMQODSSYMMR-ABNQXDDGSA-N 0.000 description 1
- BOUXDOGCABYUDE-FISMMAAMSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-thiophen-3-ylethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)CC3=CSC=C3)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 BOUXDOGCABYUDE-FISMMAAMSA-N 0.000 description 1
- NNBUOMHVIDAGBR-RQVXSCPOSA-N 1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methylphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@H](CNC2C(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 NNBUOMHVIDAGBR-RQVXSCPOSA-N 0.000 description 1
- YJNPOFPERUHQMO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2CN(C(=O)CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 YJNPOFPERUHQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBIFWUCEYFBMTB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C(CNC2C(=O)CC=3C=CC=CC=3)C2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 QBIFWUCEYFBMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005971 1-naphthylacetic acid Substances 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENVFIFDTPYLLD-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindol-1-ol Chemical compound C1CCCC2C(O)NCC21 AENVFIFDTPYLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJCEQXZVMIHRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 CSJCEQXZVMIHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)Cl)=CNC2=C1 FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYKRBZHJFJOGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VFYKRBZHJFJOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSBXVQJLSMPKA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(O)=O DQSBXVQJLSMPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCNDHOPIHDTHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole-3-acetic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CC(O)=O)C2=C1 COCNDHOPIHDTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNAJSLDTQLLVHA-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC1C(C2CN(CC2C(C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)C=C)=O Chemical compound C(C)(=O)OC1C(C2CN(CC2C(C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)C=C)=O GNAJSLDTQLLVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVRYLKDIJBQSNA-RQVXSCPOSA-N C1(=CC=CC=C1)[C@]1([C@@H]2CN(C([C@@H]2C(CC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)C(C)=O)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@]1([C@@H]2CN(C([C@@H]2C(CC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)C(C)=O)O KVRYLKDIJBQSNA-RQVXSCPOSA-N 0.000 description 1
- DNJZGLARKIUOQW-JRSPQFNFSA-N CC1(CC[C@]([C@H]2[C@@H]1CN(C2)C(=O)[C@H](C3=CC=CC=C3)NC(=O)OC(C)(C)C)(C4=CC=CC=C4OC)O)C Chemical compound CC1(CC[C@]([C@H]2[C@@H]1CN(C2)C(=O)[C@H](C3=CC=CC=C3)NC(=O)OC(C)(C)C)(C4=CC=CC=C4OC)O)C DNJZGLARKIUOQW-JRSPQFNFSA-N 0.000 description 1
- YFRWCIKDJOUUTM-UHFFFAOYSA-N CON1CC2CCCC(C2C1)O Chemical compound CON1CC2CCCC(C2C1)O YFRWCIKDJOUUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLDPQSNBLOQAX-FWIRDEDQSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)[C@@H]1[C@@H]2CNC([C@@H]2C(CC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)[C@@H]1[C@@H]2CNC([C@@H]2C(CC1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O YPLDPQSNBLOQAX-FWIRDEDQSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=CC=[C-]1 YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- PMOBWAXBGUSOPS-UHFFFAOYSA-N selenium tetrafluoride Chemical compound F[Se](F)(F)F PMOBWAXBGUSOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052031 septide Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DOFWPVHNCPKPNB-SWFBWHSRSA-N tert-butyl (3as,4s,7as)-4-hydroxy-4,7,7-triphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1([C@]2(O)CCC([C@@H]3[C@H]2CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 DOFWPVHNCPKPNB-SWFBWHSRSA-N 0.000 description 1
- GHROLIYNHYPTSN-PYYUSEHKSA-N tert-butyl (3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(O)[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 GHROLIYNHYPTSN-PYYUSEHKSA-N 0.000 description 1
- HNXZTSDGBCYUOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC2CCCC(O)C2C1 HNXZTSDGBCYUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHROLIYNHYPTSN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CC1 GHROLIYNHYPTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBHWMIAFOOBFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-acetyloxy-7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C(=O)C(OC(=O)C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PQBHWMIAFOOBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových derivátů perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R jsou stejné a znamenají fenylové skupiny případně substituované v poloze 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou, R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze -2 alkylovou skupinou nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, R'' znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu a R''' znamená atom vodíku nebo také R'' a R''' znamenají hydroxy-skupiny nebo také R'' a R''' tvoří dohromady vazbu a R.sup.o.n. znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, a jejich existujících solí a zpoůsobu jejich přípravy. Produkty podle vynálezu jsou meziprodukty pro přípravu derivátů majících antagonizující účinnost vůči látce P.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového derivátu perhydroisoindolu, který je použitelný jako meziprodukt pro přípravu sloučenin, které vykazují antagonizující účinnost vůči látce P. Vynález se týká i způsobu přípravy tohoto nového derivátu.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce obecného vzorce
EP
430771 byly popsány deriváty perhydroisoindolonu
ve kterém R znamenají atom vodíku substituované fenylové skupiny, přičemž perhydroisoindolonových antagonistů látky P popsaných v evropské patentové přihlášce EP 429366. Tyto deriváty se však ukázaly hlavně účinnými při vazebných testech používajících homogenizáty krysího mozku a méně účinnými při vazebných testech používajících kultury lidských lymfoblastických buněk.
dohromady tvoří vazbu a R' znamenají případně tyto deriváty jsou meziprodukty pro přípravu
V americkém patentu 4 042 707 byly popsány produkty odvozené od isoindolu obecného vzorce
H mající opiátovou účinnost. Tyto produkty však nevykazují účinnost vůči látce P a nejsou také užitečné jako meziprodukty.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový derivát perhydroisoindolu obecného vzorce I
(I)
- 1 CZ 284596 B6
R jsou stejné a znamenají fenylové skupiny případně substituované v poloze 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou,
R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze -2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,
R znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu a
R' znamená atom vodíku nebo také
R a R' znamenají hydroxy-skupiny nebo také
R a R' dohromady tvoří vazbu a
R° znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, formylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu fenoxykarbonylovou skupinu, 1-chlorethoxykarbonylovou skupinu a chlorkarbonylovou skupinu, a jeho existující soli.
V případě, že R v obecném vzorci I nese halogenový substituent, potom tento substituent může být zvolen z množiny zahrnující atom chloru a atom fluoru.
Produkty obecného vzorce I se vyskytují v různých stereoisomemích formách a do rozsahu vynálezu spadají také racemické formy a stereoisomemí formy mající strukturu obecného vzorce la
(la) jakož i směsi těchto forem. Specifičtěji definováno, tvoří součást vynálezu deriváty perhydroisoindolu, ve kterých R znamená hydroxy-skupinu nebo atom fluoru a R' znamená atom vodíku, mající formu (3aS,4S,7aS) v čistém stavu nebo ve formě racemické směsi (3aRS,4RS,7aRS), deriváty perhydroisoindolu, ve kterých R a R' znamenají hydroxy-skupinu, mající formu (3aS,4RS,5S,7aS) v čistém stavu nebo ve formě racemické směsi (3aRS,4RS,5RS,7aRS) a deriváty perhydroisoindolu, ve kterých R tvoří společně s R' vazbu, mající formu (3aS,7aR) v čistém stavu nebo ve formě racemické směsi (3aRS,7aSR).
Obzvláště zajímavé jsou produkty obecného vzorce I, ve kterém
R jsou stejné a znamenají fenylové skupiny,
R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze -2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,
R znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu a
-2CZ 284596 B6
R' znamená atom vodíku nebo také
R a R' znamenají hydroxy-skupiny nebo také
R a R' dohromady tvoří vazbu a
R° znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu.
Z těchto produktů jsou obzvláště zajímavé:
7.7- difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl—4-perhydroisoindol,
7.7- difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindol,
7.7- difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiol,
7.7- difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol a
2-benzyl-7,7-difenyl^4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol.
Deriváty perhydroisoindolu obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce II
R'-M (II) ve kterém R' má výše uvedený význam a M znamená lithium, skupinu MgX nebo CeX2, kde X znamená atom halogenu, s perhydroisoindolonem obecného vzorce III
ve kterém R má výše uvedený význam, R' znamená atom vodíku nebo případně chráněnou hydroxy-skupinu a R° znamená výše definovanou ochrannou skupinu, načež se případně oddělí ochranná skupina o R' a získaný produkt, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, se případně převede na produkt, ve kterém R znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku nebo na produkt ve kterém R a R' tvoří dohromady vazbu, a případně se odstraní ochranná skupina R°.
Ochrana R' a odstranění ochranné skupiny se provádí metodami, které jsou obvyklé pro zavedení ochranné skupiny hydroxy-funkce nebo/a odstranění takové ochranné skupiny a které nemají nežádoucí vliv na zbytek molekuly sloučeniny, která takovou chráněnou hydroxy-funkci obsahuje.
Reakce se provádí v bezvodém prostředí za podmínek, které jsou obvyklé pro reakce organokovových sloučenin s ketonem a které nemají nežádoucí vliv na zbytek molekuly. Zejména se reakce provádí v etheru (například v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru), případně v přítomnosti bezvodého chloridu čeřitého při teplotě - 78 až 30 °C. Podle povahy ochranné skupiny chránící skupinu R' může být ochranná skupina odstraněna již v průběhu reakce.
-3 CZ 284596 B6
Derivát isoindolu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, může být připraven fluorací derivátu isoindolu obecného vzorce I, ve kterém R a R' mají výše uvedené významy, R° znamená ochrannou skupinu, R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, a případně následným odstraněním ochranné skupiny R°.
Reakce se výhodně provádí za použití fluoračního činidla, jakým je fluorid síry /morfolinotrifluorid síry, tetrafluorid síry (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), diethylaminotrifluorid síry (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), fenyltrifluorid síry (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962))/, tetrafluorid selenu (J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974)) nebo tetrafluorfenylfosforan (Tet. Let., 907 (1973), a v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), při teplotě -30 až 30 °C.
Derivát perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R a R' tvoří dohromady vazbu, může být získán dehydratací odpovídajícího derivátu perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku a R a R° mají výše uvedené významy, a případně následným odstraněním ochranné skupiny R°.
Použije se libovolná známá metoda dehydratace alkoholů, která nemá nežádoucí vliv na zbytek molekuly. Tato dehydratace se zejména provádí v kyselém prostředí, například působením kyseliny sulfonové (kyseliny para-toluensulfonové), kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, oxidu fosforečného nebo oxidu hlinitého anebo působením směsi kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové nebo kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové, při teplotě mezi teplotou 25 °C teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
V případě, že má být získán produkt obecného vzorce I, ve kterém R° znamená atom vodíku, potom se provede následné odstranění ochranné skupiny R° obvyklými postupy. Zejména se použijí postupy popsané T. W. Greene-m, A. Wiley-em nebo McOmie-m ve výše uvedených literárních odkazech.
Derivát perhydroisindolonu obecného vzorce III, ve kterém R' znamená atom vodíku, mající formu (3aRS,7aRS) může být připraven za použití metody popsané v evropské patentové přihlášce EP 430 771. Separace stereoisomeru (3aS,7aS) se provádí postupem, který je analogický s postupy popsanými v uvedené patentové přihlášce, a postupem popsaným v dále zařazené příkladové části. Derivát perhydroisoindolonu obecného vzorce III, ve kterém R' znamená předběžně chráněnou hydroxy-skupinu, může být také připraven postupem, který je analogický s uvedeným postupem nebo postupem popsaným v dále zařazené příkladové části.
V případě, že má být obecně získán produkt obecného vzorce I mající formu (3aS,7aS), potom se separace isomemích forem výhodně provádí v úrovni derivátu obecného vzorce III nebo v úrovni jiného meziproduktu nesoucího v poloze -4 oxoskupinu. Nicméně tato separace může být také provedena v úrovni derivátu obecného vzorce I. Tato separace se provádí libovolnou známou metodou, která je kompatibilní s molekulou dělených isomerů.
Uvedená separace může být například provedena přípravou opticky aktivní soli působením kyseliny L(+) nebo D(-)-mandlové nebo kyseliny dibenzylvinné nebo kyseliny ditoluoylvinné a následným rozdělením isomerů krystalizací.
Nové deriváty isoindolu obecného vzorce I jsou obzvláště zajímavé jako meziprodukty pro přípravu produktů obecného vzorce IV
-4CZ 284596 B6
(IV) ve kterém
R, R', R a R' mají výše uvedené významy,
Ri znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, která může být případně substituována atomy halogenů, amino-skupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylamino-skupinou, a alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu, které mohou být případně substituovány hydroxy-skupinou, amino-skupinou, alkylamino-skupinou nebo dialkylamino-skupinou, které mohou být případně substituovány fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo amino-skupinou, nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-členný heterocyklus, který může obsahovat další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a který může být případně substituován alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo hydroxyalkylovou skupinou, nebo substituovanou amino-skupinou, alkylamino-skupinou, nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus, který byl definován výše, nebo znamená cyklohexadienylovou skupinu, naftylovou skupinu, nebo nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo polycyklickou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, a případně substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou a
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkyloxyskupinu, alkylthio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, dialkylamino-alkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, amino-skupinu nebo acylamino-skupinu, v racemické formě nebo ve formě stereoisomerů majících strukturu
nebo ve formách (R) nebo (S) na řetězci -CHR|R2 nebo ve formě směsi několika těchto forem, jakož i jejich solí, přičemž výše uvedené alkylové nebo acylové skupiny obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci.
Tyto deriváty perhydroisoindolu jsou obzvláště zajímavé jako činidla antagonizující látku P.
V případě, že v obecném vzorci IV R] obsahuje atom halogenu, potom tímto atomem halogenu může být atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
V případě, že v obecném vzorci IV Ri znamená nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo polycyklickou heterocyklylovou skupinu, potom jako příklady této skupiny mohou být uvedeny thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, dithiinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, benzothienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo naftyridinylová skupina.
V případě, že v obecném vzorci IV R[ znamená fenylovou skupinu substituovanou řetězcem nesoucím heterocyklickou skupinu, potom touto skupinou může být pyrrolidinylová skupina, morfolinová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydropyridinylová skupina, piperazinylová skupina nebo thiomorfolino-skupina.
Kromě toho, jestliže R2 má jiný význam než atom vodíku, potom řetězec substitující isoindol má chirální centrum, přičemž do rozsahu vynálezu spadají i odpovídající stereomemí formy a jejich směsi.
Deriváty perhydroisoindolu obecného vzorce IV mohou být připraveny z produktů pole vynálezu za použití následujícího postupu:
v reakci se uvede kyselina obecného vzorce V
R[—CH—COOH (V ) r2 ve kterém Ri a R2 mají výše uvedené významy, nebo reaktivní derivát této kyseliny s derivátem isoindolu obecného vzorce I, ve kterém R° znamená atom vodíku, načež se případně získaný produkt, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, převede na produkt, ve kterém R znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, nebo na produkt, ve kterém R a R'” tvoří dohromady vazbu.
Amino-skupina, alkylamino-skupina nebo karboxylová skupina obsažená v Ri nebo/a R2 je výhodně předběžně chráněna. Tato ochrana se provádí libovolnou kompatibilní skupinou, jejíž zavedení a jejíž odstranění nemá nežádoucí vliv na zbytek molekuly. K tomu se zejména použijí metody popsané T. W. Tweene-m vProtective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-em v Interscience Publication (1981) nebo Mc Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).
Formou příkladů lze uvést, že
- amino-skupina nebo alkylamino-skupina mohou být chráněny methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlorethoxykarbonylovou skupinou, trichloracetylovou skupinou, trifluoracetylovou skupinou, chloracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, allylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo jejími substituovanými deriváty a
-6CZ 284596 B6
- kyselé funkce mohou být chráněny methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou nebo benzhydrylovou skupinou.
Navíc, když R2 znamená hydroxy-skupinu, je výhodné tuto skupinu předběžně chránit. Tato ochrana se například provádí acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou, benzylovou skupinou, ve formě karbonátu skupinou -COORa, ve které Ra znamená alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo ve formě ketonu.
Rovněž platí, že stereochemie derivátu isoindolu obecného vzorce III je podobná stereochemii, která byla popsána výše pro deriváty obecného vzorce I.
V případě, že se provádí kondenzace reaktivního derivátu obecného vzorce V, výhodně se používá chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, směsný anhydrid kyseliny nebo reaktivní ester, ve kterém je esterovým zbytkem sukcinimido-skupina, 1-benzotriazolylová skupina, která je případně substituována, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlorfenylová skupina nebo ftalimido-skupina.
Uvedená reakce se obecně provádí při teplotě mezi -40 a 40 °C v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (dichlormethan, dichlorethan, chloroform), uhlovodík (například toluen), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), ester (například ethylacetát), amid (například dimethylacetamid, dimethylformamid) nebo keton (například aceton), nebo ve směsi těchto rozpouštědel v přítomnosti akceptoru kyseliny, jakým je dusíkatá organická báze, jakou je například pyridin, dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin nebo trialkylamin (zejména triethylamin, nebo jakým je epoxid (například propylenoxid). Reakce může být rovněž provedena v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid /například dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid/, NN'-karbonyldiimidazol nebo 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-chinolin, nebo také ve vodně-organickém prostředí v přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, jakým je hydrogenuhličitan sodný.
V alternativním provedení, ve kterém byl získán derivát perhydroisoindolu obecného vzorce IV, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R”' znamená atom vodíku a ve kterém má být získán derivát perhydroisoindolu, ve kterém R znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, se provede fluorace derivátu získaného v předcházejícím stupni.
Tato fluorace se provádí za podmínek, které již byly popsány pro fluoraci derivátu obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu, při teplotě - 30 až 30 °C.
V alternativním provedení, ve kterém byl získán derivát perhydroisoindolu obecného vzorce IV, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, a ve kterém má být získán derivát perhydroisoindolu, ve kterém R” a R' tvoří dohromady vazbu, se provede dehydratace derivátu získaného v předcházejícím stupni.
Tato reakce se provede za podmínek, které již byly popsány pro přípravu derivátů obecného vzorce I, ve kterém R a R' tvoří dohromady vazbu, z odpovídajícího derivátu perhydroisoindolu, e kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku.
Kyseliny obecného vzorce V mohou být připraveny metodami popsanými v dále zařazených příkladech provedení, metodami popsanými v evropské patentové přihlášce EP 429366 nebo metodami, které jsou analogické s těmito metodami.
Nové deriváty isoindolu obecného vzorce I nebo deriváty obecného vzorce IV mohou být případně přečištěny fyzikálními metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.
-7CZ 284596 B6
Nové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R° znamená atom vodíku, nebo produkty obecného vzorce IV, ve kterém Ri nebo/a R? obsahují substituenty tvořené amino-skupinou nebo alkylamino-skupinou, mohou být případně převedeny na adiční soli s kyselinami. Jako příklady těchto adičních solí s kyselinami mohou být uvedeny soli vytvořené s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, vínany, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin).
Deriváty isoindolu obecného vzorce IV, které antagonizují účinky látky P, mohou nalézt použití v oblasti analgesie, astmatických zánětů, alergií v úrovni centrální nervové soustavy, v úrovni kardiovaskulárního systému, jako antispasmotika, nebo v úrovni imunitního systému, jakož i v oblasti stimulace lakrymální sekrece.
Produkty vzorce IV vykazují afinitu k receptorům látky P v dávkách mezi 10 a 1000 nM při testu provedeném technikou, představující modifikovanou metodiku popsanou D. G. Payan-em a kol. v J. of immunology, 133(6), 3260-5 (1984): Stereospecific receptor for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts a McPhershon-em a kol. vJ. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985): Analysis of radioligand binding experiments.
Uvedený antagonizující účinek vůči látce P byl kromě toho prokázán i dalšími testy. V rámci techniky, popsané S. Rosell-em a kol., Substance P, nakl. US Von Euler a B. Pemow, Raven Press, New York (177), str. 83 až 88, vykazují studované sloučeniny antagonismus kontrakcí kyčelníku morčete indukovaných látkou P nebo kontrakcí kyčelníku morčete indukovaných septidem, a to při koncentracích 6 až 1000 nM.
O látce P je známo, že se uplatňuje v některých patologických oblastech:
- Agonist and antagonists of substance P, A. S. Dutta Drugs of the futur, 12(8), 782(1987),
- Substance P and pain: an updating, J. L. Henry, TINS, 3(4), 97 (1980),
- Substance P in iflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12. série, 249 (1985),
- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz a kol., Science, 241, 1218 (1988),
-Neuropeptides and the pathogenesis ofallergy, Allergy, 42, 1 až 11 (1987).
- Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, 10 (suppl. 12),5172(1987).
Studie některých derivátů isoindolu obecného vzorce IV, provedená technikou popsanou A. Saria-em v Arch.Pharmacol., 324, 212-218 (1983) a modifikovanou pro morčata, umožnila prokázat inhibici zvýšení kapilární permeability způsobenou septidem (agonista látky P), což svědčí o protizánětlivé účinnosti:
-8CZ 284596 B6
| Studovaný produkt | DE50 |
| Aplikační příklad 1 | 0,04 mg/kg i.v. 3,5 mg/kg p.o. |
Injekce látky P živočichům vyvolává hypotensi. Produkty testované technikou popsanou C. A. Maggi-m a kol. v J. Auton. Pharmac., 7, 11-32 (1987) vykazují antagonizující účinek vůči této hypotenzi u morčete. Při tomto testu se stanoví dávka DE50, což je dávka, která o 50 % snižuje hypotensi indukovanou intravenózní injekcí 250 ng/kg látky P.
| Produkt obecného | DE5o |
| vzorce I | (mg/kg i.v.) |
| Aplikační příklad | 0,15 |
Injekce látky P vyvolává u živočichů bronchospasmus. Bronchokonstrikce indukovaná in vivo u morčete injekcí látky P nebo selektivního agonisty látky P, kterým je /Pro9/látka P, se studuje technikou popsanou H. Konzett-em a R. Rosseler-em, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Tato bronchokonstrikce se inhibuje injekcí produktu vzorce IV, což svědčí o protiastmatickému účinku testovaných sloučenin. Při tomto testu se stanoví dávka DE50, což je dávka, která o 50 % snižuje bronchospasmus indukovaný 3 pg/kg i.v. /Pro9/látky P. Při tomto testu byla pro produkt z apl. př. 1 podaný intravenózně stanovena dávka DE50 0,7 mg/kg.
Konečně lze konstatovat, že deriváty isoindolu obecného vzorce IV nevykazují toxicitu, přičemž tyto deriváty byly shledány atoxíckými u myší při intravenózní dávce 10 mg/kg nebo při subkutánní dávce 40 mg/kg.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků. V následujících příkladech byla nukleární magnetickorezonanční spektra provedena - kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak - při 250 MHz v dimethylsulfoxidu. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K suspenze 20 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu a 31,6 g bezvodého chloridu čeřitého ve 250 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při okolní teplotě a za míchání suspenze 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu (který se připraví ze
75,3 g 2-bromanisolu a 9,8 g hořčíku) ve 100 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se zpracuje 400 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, zředí 200 cm3 ethylacetátu, dvakrát promyje 300 cm3 vody a potom ještě 300 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 5,8 cm a výška sloupce
26,5 cm), přičemž se eluce sloupce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a za použití eluční
-9CZ 284596 B6 soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 100 cm3. Frakce 9 až 29 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4— perhydroisiindololu ve formě bílé pevné pěny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3),
1,54 (dmt, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny-CH2 v 5),
2,3 (dmt, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 6),
2.34 (td, J = 14 a 2,5, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 5),
3,07 (td, J = 14 a 2,5, H axiální skupiny -CH2- v 6),
3,49 (s, 3H,-OCH3),
2,6 až 3,6 (mt,jiná-CH2 a-CH),
6,85 až 7,7 (mt, 14H, aromatické).
K roztoku 7,63 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4perhydroisoindololu v 66 cm3 dioxanu se přidá při okolní teplotě 100 cm3 5,2N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se promyje acetonitrilem, odstředí a vysuší.
Získá se 4,88 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 271 °C (Maquennův blok).
(3aS,7aS)-7,7-Difenyl-2-terc.butoxykarbonyl—4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi 80 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl—4-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve 400 cm3 bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a za míchání přidá 34,3 cm3 triethylaminu,
58,6 g di-terc.butyldikarbonátu a potom 2,98 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, promyje 100 cm3 vodného roztoku kyseliny citrónové a potom 100 cm3 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 106,5 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4perhydroisoindolonu ve formě oranžové pevné pěny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6) 1,4 (s, 9H,-C(CH3)3),
2,11 (td, J = 15 a 7,5, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 5),
2,3 (dt a 3,5, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5),
2,75 až 2,9 (mt, 4H, -CH2- v 6 a -CH2- v 1),
3,26 (dd, J = 7,5 a 7,1 H, -CH v 3a),
3.35 (dd, J= 11 a 7,1 H, 1H-CH2-v3),
3,97 (mt, 1H, -CHv7a),
4.1 (d, J = 11, 1H, jiný H-CHr- v 3),
7.1 až 7,7 (mt, 10H, aromatické).
(3aS,7aS)-7,7-Difenyl—4-perhydroisoindoIon-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.
K suspenzi 20 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve 250 cm3 ethylacetátu se pomalu a za míchání přidá 50 cm3 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. V míchání se pokračuje až do vymizení výchozího produktu. Organický roztok se promyje 100 cm3 destilované vody, 100 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. K takto získanému roztoku se za míchání přidá roztok 9,3 g kyseliny D
- 10CZ 284596 B6 (-)-mandlové v 50 cm3 ethylacetátu. Vytvořené krystaly se oddělí odstředěním, promyjí 50 cm3 ethylacetátu (dvakrát) a vysuší). Tyto krystaly se vyjmou roztokem tvořeným 220 cm3 acetonitrilu a 60 cm3 destilované vody, získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a vyloučené krystaly se odfiltrují a opětovně rekrystalizují ze směsi 100 cm3 acetonitrilu a 35 cm3 destilované vody. Získá se 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl4-perhydroisoindolon-D-mandelátu.
K 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-D-mandeIátu v roztoku ve 100 cm3 ethylacetátu se přidá 50 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při okolní teplotě až do vymizení výchozího produktu. Organický roztok se promyje 50 cm3 destilované vody a 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se za míchání okyselí přidáním 2 cm3 9N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Získané krystaly se odstředí, promyjí ethylacetátem a potom isopropyloxydem a vysuší. Získá se 4,24 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4—perhydroisoindolonhydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 270 °C za rozkladu.
Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionová může být připravena způsobem, který je analogický se způsoby popsanými D. A. Evansem a kol. v Tetrahedron, 44, 5525, (1988), za použití následujícího postupu.
K roztoku 4,1 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2-oxazolidinonu v 60 cm3 tetrahydrofuranu a 30 cm3 vody, ochlazenému na teplotu 5 °C, se přidá 1,52 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 3 hodin, načež se po ohřátí na okolní teplotu přidá ethylacetát, směs se dekantuje, vodná fáze se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný podíl se rekiystalizuje z hexanu, odstředí a vysuší. Získá se 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 102 °C.
/alfa/20 D = +84,6° (c = 1, chloroform).
(45.55) -4—Methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2-oxazolidinon může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 10 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/(2-methoxyfenyl)-acetyl/-2-oxazolidinonu ve 150 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -50 °C, se přidá 19,1 g 1,1,1,3,3,3hexamethyldisilazanátu sodného a získaná směs se při této teplotě míchá po dobu 45 minut, načež se k ní přidá 7,72 cm3 methyljodidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zředí ethylacetátem, promyje 50 cm3 vody a potom 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z isopropyloxidu, načež se odstředí a vysuší. Získá se 4,2 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2oxazolidinonu ve formě bílého pevného produktu.
(45.55) -4-Methyl-5-fenyl-3-(2-methoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinon může být získán následujícím způsobem.
K suspenzi 1,89 g hydridu sodného (80% disperze ve vazelíně) ve 200 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu se při okolní teplotě přidá 9,38 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové. Tato suspenze se ochladí na teplotu - 30 °C, načež se k ní přidá 7,77 cm3 pivaloylchloridu a nakonec se přidá ochlazený (-78 °C) roztok získaný přidáním roztoku 35,27 cm3 1,6M butyllithia v hexanu k ochlazenému (- 78 °C) roztoku 10 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -30 °C, načež se k ní po ohřátí na okolní teplotu přidá 200 cm3 nasyceného vodného roztoku
- 11 CZ 284596 B6 chloridu amonného a potom 500 cm3 ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 100 cm3 vody a potom dvakrát 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4,8 cm, výška sloupce 36 cm), přičemž se eluce sloupce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 85:15 a potom 80:20) a jímají se frakce o objemu 50 cm3. Frakce 14 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 13,6 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-(2methoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu ve formě žlutého oleje.
Příklad 2
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 3 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu a suspenze 2-methylfenylmagnesiumbromidu (připravené z
4,6 cm3 2-bromtoluenu a 0,93 g hořčíku v 15 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu) získá 1,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindololu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl^4-(2-methylfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 1,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM-(2methylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindololu získá 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7difenyl-4-(2-methylfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu.
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'1) 3325, 3100-3000, 3000-230, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.
Příklad 3
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 2,75 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu, 1,73 g bezvodého chloridu čeřitého a suspenze 2methoxyfenylmagnesiumbromidu (získané z 6,57 g 2-bromanisolu a 0,84 g hořčíku) získá 2,72 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)
1,3 a 1,35 (mt, 1H, 1H skupiny-CH2-v 5),
2,15 až 2,4 (mt, 2H, jiný H skupiny -CH2- v 5 a 1H skupiny -CH2v6), /
2,5 až 3,6 (mt, -CH7- a -CH ), \
3,35 a 3,39 (2s, 3H, -OCH3),
4,68 a 4,72 (2s, 1H,-OH),
6,8 až 7,7 (mt, 14H aromatické).
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2terc.butoxykarbony 1^1—perhydroisoindololu získá 1,77 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.
-12CZ 284596 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
| (DMSO-d6) | 1,55 (šir. d, J = 14, IH, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5), 2,34 (td, J = 14 a 2,5, IH, H axiální skupiny -CH2- v 5), 2,37 (šir. d, J = 14, IH, H ekvatoriální skupiny-CH2-v 6), 2,52 (mt, IH skupiny-CH2-v 1), 2,93 (td, J = 14 a 2,5, IH, H axiální skupiny -CH2- v 6), 3 až 3,3 (mt, 3H, -CH2- v 3 a jiný H skupiny -CH2- v 1), 3,42 (s, 3H, -OCH3-), / 3,4 až 3,7 (mt, 2H, -CH v 3a a 7a), \ 5,3 (mt rozložený, IH, -OH), 6,8 až 7,7 (mt, 14H, aromatické), |
(3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.
K. suspenzi 10 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochloridu v 50 cm3 bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a za míchání přidá 4,3 cm3 triethylaminu, 7,4 g di-terc.butyldikarbonátu a potom 0,37 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, promyje 150 cm3 vodného roztoku kyseliny citrónové, potom 100 cm3 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se lig (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu ve formě krémově zbarvené pevné pěny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
| (DMSO-d6) | 1,38 (s, 9H,-C(CH3)3, 2,08 (td, J = 14 a 6,1 Η, H axiální skupiny -CH2- v 5), 2,28 (dmt, IH, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5), 2,7 až 2,85 (mt, 4H, -CH2- v 1 a -CH2- v 6), 3,27 (mt, 2Η, -CH v 3a a IH skupiny -CH2- v 3), / 3,9 až 4,05 (mt, 2H,-CH v 7a a jiný H \ skupiny -CH2- v 3), 7,1 až 7,7 (mt, IH aromatické). |
Příklad 4
K roztoku 11,66 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu v 70 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání, při okolní teplotě a po kapkách přidá suspenze 10,78 g fenylmagnesiumbromidu v 65 cm3 diethyloxidu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin a potom se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se zpracuje 250 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, zředí 200 cm3 ethylacetátu, promyje 200 cm3 vody (dvakrát) a potom 200 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04—0,06 mm, průměr sloupce 5,3 cm a výška sloupce 31,5 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 100 cm3. Frakce 23 až 48 se sloučí a
| CZ 284596 B6 |
zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 5,75 g (3aS,4S,7aS)-4,77-trifenyl-2terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolu ve formě nažloutlého pevného produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
| (DMSO-d6) | 1,37 (s, 9H,-C(CH3)3), 1.65 (mt, 2H,-CH2-v5), 2,28 (šir. d, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny-CH2- v 6), 2.65 (t, J = 9, 1H skupiny -CH2- v 1), / 2,85 (mt, 1H,-CH v 3a), \ 3,05 (td, J = 14 a 3,5,1H, H axiální skupiny -CH2- v 6), 3,25 (mt, 2H, druhý H skupiny -CH2- v 1 a 1H skupiny -CH2- v 3), 3.4 (d, J = 11, 1H, druhý H skupiny -CH2- v 3), / 3.5 (mt, 1H,-CH v 7a), \ 4,4 (s, 1H, OH), 7,1 až 7,6 (mt, 15H aromatické). |
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (CM-1) 3425,3100-3000,3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.
K roztoku 6,8 (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindololu v 60 cm3 dioxanu se přidá při okolní teplotě roztok 115 cm3 6,3N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při této teplotě, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se promyje acetonitrilem, odstředí a vysuší. Získají se 4 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyM-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílé pevné pěny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
| (DMSO-d6) | 1,51 (td, J = 14, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 5), 1,72 (šir. d, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5), 2,34 (šir. d, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 6), 2,42 (td, J = 10, 1H skupiny -CH2- v 1), 2,87 (td, J = 14, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 6), / 2,94 (mt, 1H,-CH \ 3,05 až 3,25 (mt, 3H, druhý H skupiny -CHy- v 1 a skupina -CH2v3), / 3,57 (mt, 1H,-CH v 7a), \ 5,67 (mf, 1H, OH), 7,1 až 7,6 (mt, 15H aromatické), 8,9 (2mf, 1H každý, NH2 +). |
Infračervené spektrum (KBr):
charakteristické pásy (cm-1)
3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750,700.
Příklad 5
K suspenzi 26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyM—perhydroisoindolonu a 43,3 g bezvodého chloridu čeřitého ve 265 cm3 tetrahydrofuranu (bezvodého) se při okolní teplotě, za míchání a po kapkách přidá suspenze 30,9 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu ve 170 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, zpracuje 400 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 1000 cm3 ethylacetátu a potom zfiltruje přes celit. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 7 cm, výška sloupce 55 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:10 a jímají se frakce o objemu 250 cm3. Frakce eluátu 10 až 19 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 229 °C.
K roztoku 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve 25 cm3 dioxanu se při okolní teplotě přidá 25 cm3 6N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se promyje 20 cm3 acetonitrilu, odstředí a vysuší. Získá se 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5perhydroisoindoldiol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě vyšší než 300 °C.
(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyM-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve 200 cm3 bezvodého dichlormethanu se při teplotě blízké 5 °C za míchání přidá 46,9 cm3 triethylaminu, 11,8 g di-terc.butyldikarbonátu a potom ještě 0,3 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 120 cm3 diisopropyloxidu. Získá se 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7difenyM—perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 213 °C.
(3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 51,2 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinylkarbonyl-4-perhydroisoindolinonu ve 118 cm3 dioxanu se při okolní teplotě přidá 394 cm3 5,2N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při této teplotě, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rekrystalizuje z 200 cm3 vroucího ethanolu. Získá se 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyM—perhydroisoindolon-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě vyšší než 300 °C.
(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl—4-perhydroisoindolinon může být připraven následujícím způsobem.
K. roztoku 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolinonu v 580 cm3 bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a za míchání přidá 13,6 cm3 vinylchlorformiátu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu rozpouštědla po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek
- 15 CZ 284596 B6 se ponechá vykrystalizovat ze 400 cm3 směsi diisopropyloxidu a petroletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 51,4g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl4-perhydroisoindolonu ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 205-210 °C.
(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl—4-perhydroisoindolon může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 86 g 6-acetoxy—4,4-difenyl-2-cyklohexanonu a 96 cm3 N-butoxymethyl-Ntrimethylsilylmethylbenzylaminu v 1000 cm3 dichlormethanu se přidá 15 kapek kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, načež se k ní přidají 2 g uhličitanu sodného a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 7 cm, výška sloupce 70 cm), přičemž se sloupec eluuje eluční soustavou tvořenou směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:80 pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 200 cm3. Frakce eluátu 6 až 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 70 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve formě medovitého produktu (teplota tání nižší než 40 °C.
N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin může být připraven způsobem popsaným Y. Terao a koll. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).
6-Acetoxy—4,4-difenyl-2-cyklohexanon může být připraven způsobem popsaným W. Oppolzer-em a kol. v Helv. Chim. Acta, 59, 2012 (1976).
Příklad 6
K roztoku 2,07 (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluor—4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroisoindolu ve 20 cm3 dioxanu se při okolní teplotě přidá 20 cm3 6,3N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 3 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 40 cm3 absolutního ethanolu a krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4fluor-4-(2-methoxyfenyl)perhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 270 °C.
(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-fluor-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.
K. roztoku 6,48 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4—(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4perhydroisoindolu v 70 cm3 bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá 4,3 cm3 diethylaminotrifluoridu síry ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při této teplotě, načež se promyje 100 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4,8 cm, výška sloupce 26 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 50 cm3. Frakce eluátu 34 až 63 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl^l-fluor—4-(2-methoxyfenyl)-2terc.butoxykarbonylperhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny.
- 16CZ 284596 B6
Příklad 7 (3aS,7aR)-4,4-Difenyl-7-(2-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-isoindolhydrochIorid může být získán následujícím způsobem.
Roztok 8,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxy-fenyl)-2-terc.butoxykarbonyl—4-perhydroisoindolu v 53 cm3 kyseliny octové (12N) se zahřívá po dobu 45 minut na teplotu 95 °C, načež se ochladí na okolní teplotu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rekiystalizuje z 20 cm3 acetonitrilu. Získá se 5,2 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-methoxyfenyl)2,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě vyšší než 300 °C, které se použijí v surovém stavu v následujícím reakčním stupni.
Příklad 8
K suspenzi 84,4 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu v 1000 cm3 tetrahydrofuranu se po kapkách, při teplotě okolí a za míchání přidá roztok 22 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve 220 cm3 tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, načež se zpracuje 200 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 200 cm3 ethyloxidu a 200 g ledu. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 250 cm3 petroletheru, načež se získané krystaly rekrystalizují z 200 cm3 methanolu. Krystaly se promyjí 200 cm3 isopropyloxidu. Získá se 16,4 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 236 °C.
Příklad 9
K 13 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-l,4ditoluoyl-L-vínanu v roztoku ve 260 cm3 methanolu se přidá 520 cm3 vody a 70 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se reakční směs míchá při okolní teplotě až do vymizení výchozího produktu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, odstředí a vysuší. Získá se 7,6 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 235 °C.
(3aR,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-l,4-ditoluoyl-Lvínan může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi 30 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu v 500 cm3 methanolu se za míchání přidá 29,2 g kyseliny (-)-1,4-dotoluoyl-L-vinné. Po úplném rozpuštění se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pěna se rekrystalizuje z 500 cm3 ethyloxidu. Získané krystaly se rekrystalizují až k dosažení konstantní otáčivosti ze směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60:40. Získá se
13,3 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyM—(2-methoxyfenyl-4,5-perhydroisoindoldiol-l,4-ditoluoyl-L-vínanu tajícího při teplotě 240 °C.
(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol může být získán následujícím způsobem.
Směs 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 50 cm3 ethanolu se zahřeje za míchání na teplotu 65 °C, načež se ke směsi přidá 0,65 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí a reakční směs se za míchání hydrogenuje při teplotě 65 °C a za atmosférického tlaku. Po jedné hodině je spotřebován teoretický objem vodíku a
- 17CZ 284596 B6 reakční směs se tedy zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 10 cm3 isopropyloxidu. Získá se 1,45 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldioIu tajícího při teplotě 230 °C.
Aplikační příklad 1
K suspenzi 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxy—4-perhydroisoindololu v 60 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 0,025 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,38 g kyseliny (S)-2-(2methoxyfenyl)propionové a 0,32 cm3 diisopropylethylaminu, načež se tento roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazenému roztoku se rychle přidá suspenze 0,43 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C a potom ještě 2 hodiny při okolní teplotě, načež se promyje 20 cm3 vody a potom ještě dvakrát 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie: 0,04-0,06 mm, průměr sloupce:
2,8 cm a výška sloupce: 20 cm), přičemž se eluce sloupce provádí pod tlakem dusíku (0,05 MPa) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce 9 až 15 se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi acetonitrilu a diisopropyloxidu. Získá se 0,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(S)-2-(2-methoxyfenyl)propionyl/4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 244 °C.
Aplikační příklad 2
Za použití postupu popsaného v příkladu 22 se z 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2methylfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,28 cm3 fenylacetylchloridu získá 0,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methylfenyl)-2-fenylacetyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 208 °C.
Aplikační příklad 3
K suspenzi 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololhydrochloridu ve 25 cm3 bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 0,35 cm3 triethylaminu a potom 0,33 cm3 fenylacetylchloridu. Reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 24 hodin, načež se zředí 200 cm3 dichlormethanu, promyje 100 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 cm3 vody (dvakrát) a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2 cm, výška sloupce 22 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 50 kPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 55:45 a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce 11 až 18 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se rekrystalizuje ze 70 cm3 acetonitrilu, načež se získané krystaly odstředí a vysuší. Získá se 0,5 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl^F-(2-methoxyfenyl)-2fenylacetyM—perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dň) 1,5 (dmt, J = 14, 1H, 1H ekvitoriální skupiny -CH?- v 5),
2,26 (dmt, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 6),
2,31 (td, J = 14 a 3, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 5), /
2,85 (mt, 1H,-CH v 3a),
-18CZ 284596 B6 \
3,02 (td, J = 14 a 2,5, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 6), /
3,2 až 3,6 (mf, -CH?- a CH ), \
3,44 (s, 3H, -OCH3),
6,8 až 7,6 (mt, 19H aromatické).
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (CM-1) 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1600, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.
K suspenzi 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu v 80 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 0,025 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,27 cm3 kyseliny (S)-2-fenylpropionové, 0,32 cm3 diisopropylethylaminu, načež se získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k ochlazenému roztoku se rychle přidá suspenze 0,43 g l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 5 °C a potom ještě po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se promyje 20 cm3 vody a potom ještě 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,8 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 65:35 a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce 6 až 12 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl^l-(2-methoxyfenyl)-2-/2-fenyl-(S)-propionyl/-4-perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 128 °C.
Aplikační příklad 5
K suspenzi 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM—(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololhydrochloridu v 60 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 0,024 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,33 g kyseliny (S)-2-acetyloxy-2-fenyloctové, načež se získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá suspenze 0,4 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu a potom ještě roztok 0,63 cm3 diisopropylethylaminu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C a potom ještě po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se zředí 120 cm3 dichlormethanu, promyje 100 cm3 vody, potom 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,5 cm a výška sloupce 39 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a jímají se frakce eluátu o objemu 60 cm3. Frakce 6 až 10 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-2-/2acetyloxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dň, při okolní teplotě se pozoruje směs obou rotamerů)
1,25 (dmt, J = 14, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5),
1,4 (dmt, J = 14, H ekvitoriální skupiny -CH2- v 5),
2,01 (s, 3H, -OCOCH3),
2,27 (mt, 2H, H skupiny -CH?- v 5 a 1H skupiny -CH?- v 6), /
- 19CZ 284596 B6
2.65 až 3,6 (mt, -CH2- a -CH ), \
3,22 (s, 3H, -OCH3),
4,38 (s, OH jednoho rotameru),
4,86 (s, OH druhého rotameru),
5.66 (s, -CO-CH-O jednoho rotameru),
5,88 (s, -CO-CH-O druhého rotameru),
6.6 až 7,6 (mt, 19H aromatické).
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'1) 3400, 3100-3000, 3000-2850, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.
K roztoku 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-acetyloxy-2-fenyl-(S)acetyl/—4-perhydroisoindololu ve 30 cm3 ethanolu se přidá 1,4 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 10 cm3 vody. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a zbytek se vyjme 50 cm3 vody a potom 1,5 cm3 IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje 40 cm3 ethylacetátu (třikrát). Organická fáze se sloučí, promyjí 50 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,5 cm, výška sloupce 27 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,04 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a jímají se frakce eluátu o objemu 30 cm3. Frakce eluátu 2 až 5 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v isopropyloxidu. Získá se 0,6 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4(2-methoxyfenyl)-2-/2-hydroxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 256 °C.
Aplikační příklad 6
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 2,25 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 1,25 g kyseliny (S)-2-terc.butoxykarbonylaminofenyloctové získá 0,35 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dimethyl-4-(2methoxyfenyl)-2-/2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)
1,3 a 1,4 (2s, -C(CH3)3),
1,3 až 1,7 (mt, 1H skupiny-CH2-v 5),
2,15 až 2,45 (mt, 2H, jiný H skupiny -CH2 v 5 a jeden H skupiny CH2- v 6), /
2.7 až 3,7 (mt, -CH2- a CH ), \
3,33 a 3,4 (2s, -OCH3),
4,84 a 5,11 (2s, 1H skupiny NCO-CH-N obou isomerů),
6,6 až 7,7 (mt, 19H aromatické).
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'1)
-20CZ 284596 B6
3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395,1370,1240, 1170, 1030.
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 0,62 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-2-/2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl/—4-perhydroisoindololu získá 0,54 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-amino-2-fenyl(S)-acetyl/-4perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílé pevné pěny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dů, pozoruje se směs diastereoisomerů)
1,34 a 1,53 (2 dmt, J = 14, 1H celkem, H ekvatorial skupiny -CH?v 5 pro oba isomery),
2,31 (mt, 2H, druhý H skupiny -CH?- v 5 a 1H skupiny -CH?- v 6), /
2,8 až 3,7 (mt, -CH2- a -CH ), \
3,36 a 3,42 (2s, 3H, -OCH3),
4,76 a 4,95 (2s, 1H, NCO-CH-N obou isomerů),
6,6 až Ί,Ί (mt, 19H aromatické).
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm-1) 3425,3100-3000,3000-2850, 2830,3150-2500, 1660, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755,700.
Aplikační příklad 7
K roztoku 0,28 g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 0,28 g karbonyldiimidazolu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní pomalu přidá suspenze 0,7 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenylperhydroisoindolol-hydrochloridu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu a potom ještě 0,48 cm3 triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se zředí 100 cm3 dichlormethanu, promyje 100 cm3 vody (dvakrát) a potom 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2 cm a výška sloupce 16 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 55:45 a jímají se frakce eluátu o objemu 20 cm3. Frakce 7 a 8 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rekrystalizuje z 16 cm3 acetonitrilu. Získané krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 0,3 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-(2-methoxyfenyl)-2-acetyl-4perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 236 °C.
Aplikační příklad 8
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 1,13 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolhydrochloridu a 0,42 g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové získá 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 204 °C.
-21 CZ 284596 B6
Aplikační příklad 9
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)—4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,28 g kyseliny (3-methoxyfenyl)octové získá 0,54 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-methoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 185 °C.
Aplikační příklad 10
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,28 g kyseliny (4-methoxyfenyl)octové získá 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(4—methoxyfenyl)acetyl/~4perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 211 °C.
Aplikační příklad 11
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,38 g kyseliny 1-naftyloctové získá 1,16 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-2-(l-naftylacetyl)-4-perhydroisoindololu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 225 °C.
Aplikační příklad 12
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difeny!—4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,34 g kyseliny 3-thienyloctové získá 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-thienyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 106 °C.
Aplikační příklad 13
K roztoku 0,44 g kyseliny 3-indolyloctové ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 0,41 g karbonyldiimidazolu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se kní postupně přidá suspenze 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4perhydroisoindolol-hydrochloridu ve 25 cm3 bezvodého dichlormethanu a potom ještě 0,7 cm3 triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, zředí 100 cm3 dichlormethanu, promyje 100 cm3 vody (dvakrát) a potom 100 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2 cm a výška sloupce 22 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 35:65 a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce eluátu 7 a 8 se sloučí a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 0,17 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7difenyl-2-(3-indolylacetyl)-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé) 1,48 (šir. d, J = 14,5, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5),
2,27 (šir. d, J = 14,5, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 6),
2,32 (td, J = 14,5 a 2, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 5), 3,02 (td, J = 14,5 a 2, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 6),
-22CZ 284596 B6
2,88 a 3,2 až 3,7 (2mt, IH resp. 5H, -CH2- a -CH),
3,44 (s, 3H, -OCH3),
3,52 (s, 2H, -N-COCHj-),
6,8 až 7,6 (mt, 19H, aromatické).
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (CM-1) 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585,1490,1460, 1235, 1030, 745, 700.
Aplikační příklad 14
K suspenzi 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve 25 cm3 bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a za míchání postupně přidá roztok 0,43 g 2-(3-indolyl)-2-oxoacetylchloridu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu a roztok 0,6 cm3 triethylaminu v 5 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 24 hodin, načež se zředí 200 cm3 dichlormethanu, promyje 100 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2,5 cm, výška sloupce 31 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,04 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí 1,2-dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce eluátu o objemu 15 cm3. Frakce 2 až 9 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPA). Získá se 1,15 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-oxo-2-(3-indolyl)acetyl/-4-(2-methoxyfenyl)4-perhydroisoindololu ve formě oranžové pevné pěny.
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm-1) 3400, 3200, 3100-3000-2850, 2835, 1650-1600, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.
K suspenzi 1,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyI-2-/2-oxo-2-(3-indolyl)-(RS)-acetyl/-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisiindololu v 35 cm3 ethanolu se při okolní teplotě a za míchání přidá 0,38 g borohydridu sodného. Reakční směs se potom míchá při této teplotě po dobu 4 hodin, načež se zpracuje 2 cm3 kyseliny octové a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozpustí ve 100 cm3 ethylacetátu, načež se organická fáze promyje 50 cm3 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného, 50 cm3 vody a potom ještě 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce
2,8 cm, výška sloupce 27 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,04 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí 1,2-dichlorethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4 a jímají se frakce eluátu o objemu 10 cm3. Frakce 17 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 0,45 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2hydroxy-2-(3-indolyl)-(RS)-acetyl/-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, při okolní teplotě se pozoruje směs izomerů a rotamer)
1.4 (mt, IH, H ekvatoriální skupiny -CHy- v 5),
2,3 (mt, 2H, H axiální skupiny-CH2- v 5 a IH skupiny -CH2- v 6), /
2.5 až 3,8 (mt, -CHr- a -CH ), \
3,30-3,35 a 3,38 (4s, OCH3 různých isomerů a rotamerů),
-23 CZ 284596 B6
5-5,12-5,24 a 5,28 (4s, IH, N-CO-CH-O různých isomerů a rotamerů),
6,5 až 7,8 (mt aromatické).
Infračervené spektrum (KBr) charakteristické pásy (cm-1) 3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.
Aplikační příklad 15
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,39 g kyseliny (5-fluor-3-indolyl)octové získá 0,36 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/(5-fluor-3-indolyl)-acetyl/-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 170 °C.
Aplikační příklad 16
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl)-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,41 g kyseliny (5-methoxy-3indolyl)octové získá 0,66 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/(5-methoxy-3-indolyl)acetyl/-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě béžově zbarvené pevné pěny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
| (DMSO-d6) | 1,5 (šir. d, J = 14, IH, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 6), 2,35 (td, J = 14 a 2,5, IH axiální skupiny -CH2- v 5), 3,04 (td, J = 14 a 2,5, H axiální skupiny -CH2- v 6), / 2,8 až 3,9 (mt, -CH2- a -CH ), \ 3,44 (s,-OCH3), 3,75 (s,NCO-CHr-), 3,89 (s, 3H, -OCH3 indolu), 6,7 až 7,7 (mt, 18H aromatické), 10,3 (mf, ΙΗ,ΝΗ indolu). |
Infračervené spektrum (KBr):
charakteristické pásy (cm-1)
3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755,700.
Aplikační příklad 17
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,32 g kyseliny (l-methyl-3-indolyl)octové získá 0,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(l-methyl-3-indolyl)acetyl/-4perhydroisoindololu ve formě béžově zbarvené pevné pěny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, při okolní teplotě se pozoruje směs obou rotamerů)
1,42 (mt, IH, IH skupiny -CH2- v 5),
2,31 (mt, 2H, druhý H skupiny -CH2- v 5 a IH skupiny -CH2- v 6),
-24CZ 284596 B6
2,94 (mt, druhý H skupiny -CH2- v 6),
2.7 až 3,6 (mt, -CH2- a -CH),
3,37 (s, 3H, -OCH3),
3,45 a 3,5 (2s, 2H, -COCH2Ar),
3,72 a 3,78 (2s, 3H, NCH3),
6.8 až 7,7 (mt, 19H, aromatické).
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm-1) 3400, 3125-3000, 3000-2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.
Aplikační příklad 18
K roztoku 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-hydrochloridu ve 100 cm3 dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 4,2 cm3 triethylaminu a 2,4 g chloridu kyseliny (2-methoxyfenyl)octové v 50 cm3 dichlormethanu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 90 minut, načež se reakční směs dvakrát promyje 10 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Krystalický produkt se vyjme 100 cm3 diisopropyloxidu, zfíltruje, promyje 50 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 50 cm3 diisopropyloxidu. Získá se
4,35 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-(2-methoxyfenyl)-2-acetyl4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě světle béžového pevného produktu tajícího při teplotě 278 °C.
Chlorid kyseliny (2-methoxyfenyl)octové se získá ze směsi 2,2 g kyseliny (2methoxyfenyl)octové a 20 cm3 thionylchloridu, zahřívané po dobu 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 2,4 g žlutého oleje.
Aplikační příklad 19
Za použití postupu popsaného v apl. př. 18 se z 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl—4-fenyl—4,5perhydroisoindoldiol-hydrochloridu a 0,39 g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové získá 0,4 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl—4-fenyl-(2-methoxyfenyl)-2-acetyl—1,5-perhydroisoindoldiolu ve formě pevného bílého produktu tajícího za rozkladu při teplotě 150 °C.
Aplikační příklad 20
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl—4—fenyl%5perhydroisoindoldiol-hydrochloridu a 0,25 g kyseliny (S)-2-methoxyfenyl)propionové získá 0,52 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl^l-fenyl-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,5perhydroisoindoldiolu ve formě bílého pevného produktu tajícího za rozkladu při teplotě 158 °C.
Aplikační příklad 21
K roztoku 0,9 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-hydrochloridu, 0,4 g kyseliny 3-indolyloctové a 20 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu v 90 cm3 dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 0,46 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,34 cm3 diisopropylaminu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, okyselí 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a potom vyjme nasyceným
-25 CZ 284596 B6 vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pěna se rekrystalizuje z 10 cm3 vroucího acetonitrilu. Získá se 0,85 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-2-acetyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 266 °C.
Aplikační příklad 22
K suspenzi 0,14 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM-fluor-4-(2-methoxyfenyl)-perhydroisoindolhydrochloridu v 7 cm3 bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 0,1 cm3 triethylaminu a potom ještě 0,04 cm3 fenylacetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při této teplotě, načež se zředí 100 cm3 dichlormethanu, promyje 40 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 0,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM-fluor-4-(2-methoxyfenyl)-2-fenylacetylperhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)
1,62 (mt, 1H, 1H skupiny-CH?-v 5), /
až 3,8 (mt, -CH?-a-CH ), \
3,38 a 3,42 (2s, 3H, -OCH3),
6,7 až 7,6 (mt, 19H aromatické).
Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm-1) 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700.
Aplikační příklad 23
K roztoku 1,5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-methoxyfenyl}-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindolhydrochloridu ve 20 cm3 dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 1,5 cm3 triethylaminu a potom 1,6 g chloridu kyseliny (2-methoxyfenyl)-octové. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, načež se promyje dvakrát 40 cm3 vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 3,6 cm, výška sloupce 25 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25 a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce eluátu 14 až 28 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pěna se rekrystalizuje z 10 cm3 cyklohexanu, přičemž se získá 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-2(2-methoxyfenyl)acetyl-7-(2-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-isoindolu ve formě béžového pevného produktu tajícího při teplotě 142 °C.
Aplikační příklad 24
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,96 g kyseliny 3-indolyloctové získá 2,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-indolyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 142 °C.
-26CZ 284596 B6
Aplikační příklad 25
Za použití postupu podle apl. př. 4 se z 0,73 g (3aS,4S,7aS)—7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,5 g kyseliny (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)-propionové získá 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)propionyl/-4-perhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
DMSO-d6, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)
1,15 (2d, 3H skupiny CH3-CH),
3,35 (2s, 3H skupiny OCH3),
3,98 a 3,78 (2q, 1H skupiny CH-CH3),
4,2 (s, 1H skupiny OH),
4.6 až 5 (2dd, 2H skupiny CH2O),
6.7 až 7,6 (m, 23H aromatické).
K roztoku 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)propionyl/-4-perhydroisoindolu, získaného v předcházejícím reakčním stupni, ve 20 cm3 absolutního ethanolu se přidá 0,005 g 10% paladia na uhlí, načež se do reakční směsi zavádí při okolní teplotě vodík po dobu 2 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes celit a potom se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,4 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 30 cm3. Frakce eluátu 3 až 8 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 150 °C.
Kyselina (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionová může být připravena následujícím způsobem.
Roztok 1,07 g (lR,2S)-N-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)-propionyl/kafr-2,10-sultamu ve směsi 0,47 cm3 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 cm3 tetrahydrofuranu se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), načež se zředí 20 cm3 destilované vody a vodná fáze se extrahuje 25 cm3 dichlormethanu a potom okyselí 3 cm3 37% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se třikrát extrahuje 25 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,5 g kyseliny (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionové ve formě bezbarvého oleje.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3) 1,5 (d, 3H skupiny CH3-CH),
4,18 (q, 1H skupiny CH-CH3),
5,1 (2H skupiny OCH2),
6,95 až 7,45 (m, 9H aromatické).
(lR,2S)-N-/-(S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionyl/kafr-2,10-sultam může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 4,1 g (lR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-kafr-2,10-sultamu ve 40 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 78 °C, se po frakcích přidá 1,62 g terc.butoxidu draselného, načež se k získané suspenzi po kapkách přidá roztok 2,63 cm3 methyljodidu ve 2 cm3 tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá při teplotě - 78 °C po dobu 18 hodin, načež se k ní přidá 40 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po návratu na okolní teplotu se reakční směs extrahuje 80 cm3 ethylacetátu, načež se organická fáze dvakrát promyje 25 cm3
-27CZ 284596 B6 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 39 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,03 MPa za použití dichlormethanu jako elučního činidla a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce eluátu 21 až 53 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z diisopropyloxidu. Získá se 1,1 g (1R,2S)-N-/(S)2-(2-benzyloxyfenyl)propionyl/kafr-2,10-sultamu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 131 °C.
(lR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/kafr-2,10-sultam může být připraven následujícím způsobem.
K. roztoku 3,23 g (lR,2S)-kafr-2,10-sultamu v 16 cm3 bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 10 °C, se po kapkách přidá roztok 0,74 g hydroxidu sodného ve 20 cm3 destilované vody a potom 0,03 cm3 produktu Aliquat 336. Potom se po kapkách a při teplotě 10 °C přidá
3,9 g (2-methoxyfenyl)-acetylchloridu v 5 cm3 dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 10 °C, načež se vodná fáze extrahuje 80 cm3 dichlormethanu, organická fáze se sloučí, promyjí 80 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z 15 cm3 diisopropyloxidu. Získá se 4,1 g (lR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/kafr-2,10-sultamu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 116 °C.
Aplikační příklad 26
Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 12,27 g 7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4perhydroisoindolol-hydrochloridu a 7,88 kyseliny (2-benzyloxyfenyl)octové získá 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl^4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/—4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)
3,4 (s, 3H skupiny OCH3), (s, 2H skupiny -CH2O),
6,85 až 7,5 (m, 23H aromatické).
Za použití postupu popsaného v apl. př. 25 se z 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindolu získá 11,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.
Aplikační příklad 27
K suspenzi 5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-(lH)-hexahydroisoindol-hydrochloridu v 70 cm3 dichlormethanu (bezvodého) se přidá 0,16 g 1-hydroxybenzotriazolu, 2,59 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové a 2,08 cm3 diisopropylethylaminu, načež se získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazenému roztoku se rychle přidá suspenze 2,8 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C a potom ještě při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se promyje 20 cm3 vody a potom ještě 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se sloupec eluuje pod
-28CZ 284596 B6 tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce eluátu o objemu 50 cm3. Frakce 2 až 8 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 4,43 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/2,3,3a,4,5,7a-(lH-isoindolu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 104 °C.
Aplikační příklad 28
K roztoku 1,1 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,58 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve 30 cm3 dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 30 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 0,66 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,6 cm3 diisopropylethylaminu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin a 30 minut, načež se ke směsi přidá 100 cm3 vody a 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný žlutý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2 cm, výška sloupce 30 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 50 kPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce eluátu 6 až 14 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/—4,5perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 256 °C.
Aplikační příklad 29 (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acety 1/-4,5perhydroisoindoldiol může být připraven postupem popsaným v apl. př. 28 z 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,8 g kyseliny (2-benzyloxy)fenyloctové. Získá se 1,7 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 158 °C.
Směs 1,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS-7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu a 50 cm3 ethanolu se za míchání zahřívá na teplotu 60 °C a k takto zahřívané směsi se přidá 0,5 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za míchání, při teplotě 60 °C a za atmosférického tlaku. Po 45 minutách je spotřebován teoretický objem vodíku a reakční směs se tudíž zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 20 cm3 isopropyloxidu. Získá se 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4,5perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 188 až 190 °C.
Aplikační příklad 30
Za použití postupu popsaného v apl. př. 21 se z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimethylamino)fenyloctové získá 0,47 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 250 °C.
-29CZ 284596 B6
Aplikační příklad 31
Za použití postupu popsaného v apl. př. 21 se z 1,04 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,49 g kyseliny 3-indolyloctové získá 1,25 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 210 °C.
Aplikační příklad 32
Za použití postupu popsaného v apl. př. 21 se z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,31 g kyseliny 3-(N-methylindolyl)octové získá 0,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(N-methyl-3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 240 °C.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát perhydroisoindolu obecného vzorce I ve kterémR jsou stejné a znamenají fenylové skupiny případně substituované v poloze 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou,R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,R znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu aR' znamená atom vodíku nebo takéR a R' znamenají hydroxy-skupiny nebo takéR a R' tvoří dohromady vazbu aR° znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, formylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, 1-chlorethoxykarbonylovou skupinu a chlorkarbonylovou skupinu,-30CZ 284596 B6 v racemické formě, ve stereoisomemích formách majících strukturuNR° (la) nebo ve formě směsi několika těchto forem, a jeho existující soli.
- 2. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR jsou stejné a znamenají fenylové skupiny,R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze -2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,R znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu aR' znamená atom vodíku nebo takéR'' a R' znamenají hydroxy-skupiny nebo takéR” a R' tvoří dohromady vazbu aR° znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu.
- 3. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1 zvolený z množiny zahrnující 7,7-difenyl^l-(2methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyM-perhydroisoindolol, 7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl), 4-perhydroisoindolol, 7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiol, 7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol a 2-benzyl-7,7-difenyMl·-(2-methoxyfenyl)—4,5-perhydroisoindoldioL
- 4. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci v bezvodém prostředí organokovová sloučenina obecného vzorce IIR'-M (Π) ve kterém R', má výše uvedený význam a M znamená lithium, skupinu MgX nebo CeX2, kde X znamená atom halogenu, s odpovídajícím derivátem perhydroisoindolonu obecného vzorce III-31 CZ 284596 B6 ve kterém R má výše uvedený význam, R' znamená atom vodíku nebo případně chráněnou hydroxy-skupinu a R° znamená ochrannou skupinu, jaká je definována v nároku 1, načež se případně odstraní ochranná skupina z R'” a potom se případně získaný produkt, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, převede fluorací na produkt, ve kterém R'' znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, nebo se případně získaný produkt, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku převede dehydratací na produkt, ve kterém R a R' dohromady tvoří vazbu, a případně se odstraní ochranná skupina R° a získaný produkt se převede na sůl.
- 5. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R” znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, vyznačený tím, že na derivát perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ra R' mají významy uvedené v nároku 1, R° znamená ochrannou skupinou definovanou v nároku 1, R znamená hydroxyskupinu a R' znamená atomem vodíku, působí fluoračním činidlem zvoleným z množiny zahrnující fluorid síry, fluorid seleničitý a tetrafluorfenylfosforan, načež se případně odstraní ochranná skupina R° a získaný produkt se případně převede na sůl.
- 6. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R” a R' tvoří dohromady vazbu, vyznačený tím, že se derivát perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu, R' znamená atom vodíku a R a R° mají významy uvedené v nároku 1, dehydratuje v kyselém prostředí, načež se případně odstraní ochranná skupina R° a získaný produkt se případně převede na sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR929204391A FR2689889B1 (fr) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ248394A3 CZ248394A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ284596B6 true CZ284596B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=9428708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942483A CZ284596B6 (cs) | 1992-04-10 | 1993-04-08 | Nové deriváty perhydroisoindolu a způsob jejich přípravy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463077A (cs) |
| EP (1) | EP0635002B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07505409A (cs) |
| KR (1) | KR950700879A (cs) |
| AT (1) | ATE168674T1 (cs) |
| AU (1) | AU667365B2 (cs) |
| CA (1) | CA2133841A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284596B6 (cs) |
| DE (1) | DE69319902T2 (cs) |
| DK (1) | DK0635002T3 (cs) |
| ES (1) | ES2118954T3 (cs) |
| FI (1) | FI105022B (cs) |
| FR (1) | FR2689889B1 (cs) |
| HU (1) | HUT71330A (cs) |
| IL (2) | IL105256A0 (cs) |
| MX (1) | MX9301985A (cs) |
| NO (1) | NO300418B1 (cs) |
| PL (1) | PL172753B1 (cs) |
| RU (1) | RU2120438C1 (cs) |
| SK (1) | SK122194A3 (cs) |
| TW (1) | TW224969B (cs) |
| WO (1) | WO1993021154A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA932528B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2689888B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2703679B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2710913B1 (fr) * | 1993-10-07 | 1995-11-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW365603B (en) * | 1993-07-30 | 1999-08-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2709752B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CN100391945C (zh) * | 2005-05-31 | 2008-06-04 | 浙江大学 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法 |
| NO2729147T3 (cs) | 2011-07-04 | 2018-02-03 | ||
| ES2980110T3 (es) | 2018-02-26 | 2024-09-30 | Ospedale San Raffaele Srl | Antagonistas de NK-1 para uso en el tratamiento del dolor ocular |
| EP4117673A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4042707A (en) * | 1976-02-19 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3α-Arylhydroisoindoles |
| DE3617183A1 (de) * | 1985-11-16 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Substituierte benzylether |
| FR2654726B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. |
| FR2654725B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2676443B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. |
-
1992
- 1992-04-10 FR FR929204391A patent/FR2689889B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-01 IL IL105256A patent/IL105256A0/xx unknown
- 1993-04-01 IL IL10525697A patent/IL105256A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 MX MX9301985A patent/MX9301985A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 CA CA002133841A patent/CA2133841A1/fr not_active Abandoned
- 1993-04-08 PL PL93305359A patent/PL172753B1/pl unknown
- 1993-04-08 DE DE69319902T patent/DE69319902T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-08 EP EP93909004A patent/EP0635002B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 SK SK1221-94A patent/SK122194A3/sk unknown
- 1993-04-08 AT AT93909004T patent/ATE168674T1/de active
- 1993-04-08 ZA ZA932528A patent/ZA932528B/xx unknown
- 1993-04-08 JP JP5518040A patent/JPH07505409A/ja active Pending
- 1993-04-08 DK DK93909004T patent/DK0635002T3/da active
- 1993-04-08 HU HU9402912A patent/HUT71330A/hu unknown
- 1993-04-08 ES ES93909004T patent/ES2118954T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-08 US US08/313,120 patent/US5463077A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-08 RU RU94045867A patent/RU2120438C1/ru active
- 1993-04-08 WO PCT/FR1993/000351 patent/WO1993021154A1/fr not_active Ceased
- 1993-04-08 AU AU39564/93A patent/AU667365B2/en not_active Ceased
- 1993-04-08 CZ CZ942483A patent/CZ284596B6/cs unknown
- 1993-04-09 TW TW082102663A patent/TW224969B/zh active
-
1994
- 1994-10-05 NO NO943738A patent/NO300418B1/no unknown
- 1994-10-06 KR KR1019940703537A patent/KR950700879A/ko not_active Withdrawn
- 1994-10-07 FI FI944728A patent/FI105022B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2689889B1 (fr) | 1994-06-10 |
| DK0635002T3 (da) | 1999-02-22 |
| EP0635002B1 (fr) | 1998-07-22 |
| RU2120438C1 (ru) | 1998-10-20 |
| WO1993021154A1 (fr) | 1993-10-28 |
| MX9301985A (es) | 1994-05-31 |
| CZ248394A3 (en) | 1995-11-15 |
| ZA932528B (en) | 1993-10-28 |
| FR2689889A1 (fr) | 1993-10-15 |
| FI105022B (fi) | 2000-05-31 |
| DE69319902D1 (de) | 1998-08-27 |
| FI944728A0 (fi) | 1994-10-07 |
| NO943738L (no) | 1994-10-05 |
| AU3956493A (en) | 1993-11-18 |
| AU667365B2 (en) | 1996-03-21 |
| DE69319902T2 (de) | 1999-03-18 |
| IL105256A0 (en) | 1993-08-18 |
| JPH07505409A (ja) | 1995-06-15 |
| HU9402912D0 (en) | 1995-01-30 |
| FI944728L (fi) | 1994-10-07 |
| NO300418B1 (no) | 1997-05-26 |
| IL105256A (en) | 1997-08-14 |
| US5463077A (en) | 1995-10-31 |
| CA2133841A1 (fr) | 1993-10-28 |
| SK122194A3 (en) | 1995-05-10 |
| KR950700879A (ko) | 1995-02-20 |
| PL172753B1 (en) | 1997-11-28 |
| ES2118954T3 (es) | 1998-10-01 |
| HUT71330A (en) | 1995-11-28 |
| NO943738D0 (no) | 1994-10-05 |
| RU94045867A (ru) | 1996-09-10 |
| EP0635002A1 (fr) | 1995-01-25 |
| ATE168674T1 (de) | 1998-08-15 |
| TW224969B (cs) | 1994-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5484804A (en) | Perhydroisoindole derivatives as antagonists of substance P | |
| EP0711280B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
| US5451601A (en) | Perhydroisoindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5739351A (en) | Perhydroisoindole derivatives as substance P antagonists | |
| CZ244993A3 (en) | Novel thiopyrrole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| HUT65590A (en) | Novel derivatives of thiopyranopyrrole and preparation thereof | |
| FR2676443A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. | |
| HU214574B (hu) | Eljárás izoindolonszármazékok előállítására | |
| US4665055A (en) | Peptide renin inhibitors | |
| CZ284596B6 (cs) | Nové deriváty perhydroisoindolu a způsob jejich přípravy | |
| CZ258495A3 (en) | Novel derivatives of perhydroisoindole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |