CZ285204B6

CZ285204B6 - Vodný roztok risperidonu a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ285204B6
Application number: CZ9727A
Authority: CZ
Inventors: Marc Karel Jozef Francois; Willy Maria Albert Carlo Dries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1994-07-11
Filing date: 1995-07-04
Publication date: 1999-06-16
Also published as: EE9700009A; IL114525A0; ATE206931T1; HRP950397A2; JP2872412B2; EP0769965A1; EP0769965B1; ES2165918T3; MX9700374A; FI970109A0; DE69523313T2; HUT76826A; DK0769965T3; FI116510B; AP774A; KR970704472A; USRE39181E1; US5616587A; SK2297A3; PL318132A1

Abstract

Vodný roztok risperidonu vhodný pro orální a parenterální podávání obsahující vodu, risperidon nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, pufr pro udržení hodnoty pH v rozmezí od 2 do 6 a v podstatě neobsahuje sorbitol. Způsob přípravy tohoto roztoku, při němž se a) kyselá složka pufru a účinná přísada, risperidon, přidá do vody, b) směs se míchá až do úpného rozpuštění a vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti, c) hodnota pH roztoku se nastaví zásaditou složkou pufru na požadovanou hodnotu a d) vzniklý roztok se dále žředí vodou na požadovaný konečný objem. ŕ

Description

Vodný roztok risperidonu a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká fyzikálně a chemicky stálého vodného roztoku risperidonu vhodného pro orální a parenterální podávání, který obsahuje vodu a risperidon nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

Dosavadní stav techniky

V EP 0 196 132 (1984) je popsán nepufřovaný orální roztok obsahující l,2-benzisoxazol-3ylový derivát, jako antipsychotickou přísadu, methylparaben, propylparaben, kyselinu vinnou (asi 1,37 ekvivalentu, vztaženo na účinnou přísadu), sodnou sůl sacharinu, malinovou aangreštovou esenci, vícemocné alkoholy, sorbitol aglycerol (1,2,3-propantriol) a relativně malé množství vody (pod 30 % objemových). Dále jsou zde popsány orální kapky obsahující 10 mg/ml l,2-benzisoxazol-3-ylového derivátu, kyselinu mléčnou (5,5 ekvivalentu), sodnou sůl sacharinu, kakaovou příchuť a velmi malé množství vody (5 % objemových) v polyethylenglykolu. Také je zde popsán nepufřovaný vodný injekční roztok obsahující 4 mg/ml 1,2— benzisoxazol-3-ylového derivátu, methylparaben, propylparaben, kyselinu mléčnou a propylenglykol. Vodné risperidonové prostředky podle tohoto vynálezu se liší od prostředků známých z dosavadního stavu techniky tím, že jsou pufrovány a neobsahují sorbitol. Kromě toho prostředky podle vynálezu snadněji vyhoví současným požadavkům při schvalování léčiv.

Požadavky uplatňované při schvalování farmaceutických prostředků se v průběhu let stále zpřísňují. Tak například používání konzervačních činidel, jako je parabens, není v současné době doporučováno. Vzhledem ktomu, že výraznější teplotní změny mohou ovlivnit integritu farmaceutických produktů, berou se v současné době při schvalování léčiv také více v úvahu požadavky na stabilitu během skladování. To vyvolává potřebu čelit novým problémům a řešit další otázky při vývoji současných farmaceutických produktů. Ještě další ohled, který schvalovací úřady vyžadují, se týká biodostupnosti farmaceutických produktů, která by měla být předvídatelná a reprodukovatelná. Tento požadavek si například vynucuje, aby vlastnosti produktu při rozpouštění po orálním podání, stejně tak jako po injekčním podání, byly předvídatelné a reprodukovatelné.

Podstata vynálezu

Vynález je založen na zjištění, že vodný pufrovaný roztok, v němž je obsažen benzisoxazolový derivát, risperidon, vykazující uspokojivou orální biodostupnost, může být konzervován bez použití nebo s použitím jen malých množství konzervačních činidel a je možno ho snadno ředit. Zjistilo se zejména, že orální roztoky vykazují neuspokojivou fyzikálně chemickou stálost, pokud je v jejich složení obsažen sorbitol. S překvapením se zjistilo, že sorbitol vyvolává při skladování roztoku za zvýšených teplot, tj. za podmínek imitujících podmínky dlouhodobého skladování, rozklad risperidonu. Podobné zjištění, které bylo nedávno učiněno u vícemocného alkoholu, maltitolu, ukazuje, že risperidon je pravděpodobně nekompatibilní i s jinými vícemocnými alkoholy. Fyzikálněchemicky stálý orální roztok risperidonu byl získán vypuštěním sorbitolové složky z prostředku. Výhody ve srovnání s prostředky podle dosavadního stavu techniky se tedy týkají snadnosti ředění jinými vodnými systémy a zlepšené fyzikálněchemické stálosti.

Předmětem vynálezu je vodný roztok risperidonu vhodný pro orální a parenterální podávání obsahující vodu a risperidon nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, jehož

- 1 CZ 285204 B6 podstata spočívá v tom, že obsahuje pufr pro udržení hodnoty pH v rozmezí od 2 do 6 a neobsahuje sorbitol.

Roztokové prostředky podle vynálezu vykazují zlepšenou fyzikálněchemickou stálost ve srovnání s prostředky známými z dosavadního stavu techniky. Pod označením fyzikálněchemicky stálý se rozumí roztok, v němž je po skladování po dobu až 4 týdnů při teplotě 80 °C nebo nižší obsaženo reziduální množství risperidonu 80 % (80 g/100 ml) nebo více, vztaženo na počáteční koncentraci risperidonu. Několik prostředků podle vynálezu vykazuje nezměněnou koncentraci risperidonu za ještě drastičtějších podmínek, zejména při dlouhodobém skladování při zvýšené teplotě.

Dále uváděná množství jednotlivých složek v prostředcích podle vynálezu jsou vyjádřena v % hmotnost/konečný objem prostředku nebo jako objem nebo hmotnost/ml konečného roztoku. Pokud se uvádějí poměry, jedná se o poměry hmotnost/hmotnost.

Risperidon je generický název 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidyl]ethyl]6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl—4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu. Příprava a farmakologická účinnost této látky je popsána vEP-0 196 132. Pod označením risperidon, jak se ho používá v tomto popisu se rozumí volná báze a také její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Rozpustnost risperidonu se zvýší převedením do podoby soli. Takové soli lze získat reakcí volné báze s vhodnou kyselinou. Z vhodných kyselin je například možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny a dále též organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Pod označením adiční soli se zde také rozumějí solváty, které jsou schopny risperidon nebo jeho soli tvořit. Z takových solvátů je například možno uvést hydráty, alkoholáty apod.

Roztoky podle vynálezu vykazují hodnotu pH v rozmezí od 2 do 6, přednostně od 3 do 5. Orální roztoky mají nejvýhodněji hodnotu pH v rozmezí od 3 do 4 a parenterální roztoky mají nejvýhodněji hodnotu pH v rozmezí od 5 do 6. Hodnota pH těchto prostředků se udržuje pomocí pufrovacího systému. Pufrovací systémy jsou tvořeny směsmi vhodných množství kyseliny, jako je kyselina fosforečná, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mléčná nebo kyselina citrónová a báze, jako je zejména hydroxid sodný nebo hydrogenfosforečnan dvojsodný. Za ideálních podmínek má pufr dostatečnou kapacitu pro zachování hodnoty pH v požadovaném rozmezí při zředění neutrální, slabě kyselou nebo slabě alkalickou kapalinou.

Požadovaného rozmezí pH se nej výhodněji dosahuje za použití pufru na bázi kyseliny vinné a hydroxidu sodného, především s ohledem na skutečnost, že tartrát risperidonu představuje solnou formu, která na základě dosavadních poznatků vykazuje nej lepší rozpustnost ve vodných médiích, zejména při ředění. Rozpustnost tartrátu risperidonu činí přibližně 80 mg/ml, což je asi čtyřnásobná rozpustnost ve srovnání s hydrochloridem risperidonu (19,6 mg/ml) při teplotě místnosti.

Množství risperidonu obsažené v prostředcích podle vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 1, přednostně od 0,02 do 0,5, nejvýhodněji od 0,05 do 0,25 % hustotních (g/100 ml). Koncentrace orálních roztoků je přitom zejména 0,1 % (1 mg/ml) a koncentrace parenterálních roztoků je zejména 0,2 % (2 mg/ml).

-2CZ 285204 B6

Pro zabránění růstu mikrooranismů, jako jsou bakterie, kvasinky a houby, v orálních prostředcích, u nichž se předpokládá, že budou používány opakovaně, se mohou přidá vat konzervační činidla. Vhodná konzervační činidla by měla být fyzikálně chemicky stálá a účinná při hodnotě pH ve výše definovaném rozmezí. Z vhodných konzervačních činidel je možno uvést kyselinu benzoovou, kyselinu sorbovou, methylparaben, propylparaben, imidazolidinylmočovinu (Germall 115^) a diazolidinylmočovinu (Germall II^), fenoxetol, benzylalkohol, kvatemí sloučeniny, například benzylalkoniumchlorid apod. Některá konzervační činidla, jako je kyselina benzoová, kyselina sorbová, Germall 115^, Germal II^(R) a benzylalkohol, jsou výhodná v tom, že poskytují čiré transparentní roztoky, které se v průběhu skladování nezakalují. Koncentrace konzervačního činidla může ležet v rozmezí od 0,05 do 1, zejména od 0,1 do 0,5% a nej výhodněji je 0,2% (procenta jsou hustotní, tj. g/100 ml). Z konzervačních činidel se největší přednost dává kyselině benzoové použité v množství asi 2 mg/ml.

V parenterálních roztocích nemusí být přítomna žádná konzervační činidla. Parenterální roztoky se sterilizují způsoby známými z dosavadního stavu techniky, například aseptickou filtrací přes filtr z polyvinylidendifluoridu o velikosti pórů 0,2 pm upevněný v držáku z nerezové oceli do vhodné sterilní skleněné nádoby. Roztokem z této nádoby se plní ampule (například o objemu 2 ml), které se nakonec sterilizují 30minutovým zahříváním vautoklávu na 121 °C (F_10>i2i > 15 min).

Orální prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné přísady známé v oboru formulace farmaceutických prostředků, jako jsou například sladidla, ochucovací přísady, látky zvyšující rozpouštění, činidla pro regulaci viskozity apod. Tak například rozpustnost účinné přísady ve vodě je možno zvýšit přídavkem vhodného ko-rozpouštědla nebo cyklodextrinu nebo jeho derivátu k roztoku.

Hořkou chuť risperidonu a pufru a nepříjemnou chuť spojenou s hodnotou pH při určitém složení prostředku je popřípadě možno zamaskovat jedním nebo více intenzivními sladidly, jako je sacharin, sodná, draselná nebo vápenatá sůl sacharinu, draselná sůl acesulfamu nebo cyklamát sodný. Koncentrace sladidla může ležet v rozmezí od 0,04 do 0,15 % a zejména činí asi 0,1 % (procenta jsou hustotní, tj. g/100 ml). S ohledem na nekompatibilitu risperidonu se sorbitolem by neměl roztok obsahovat vícemocné alkoholy, jako je mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza a podobná sladidla. Chuť roztoku podle vynálezu je možno popřípadě dále optimalizovat přidáním jedné nebo více ochucovacích látek. Jako vhodné ochucovací látky je možno uvést ovocné příchutě, jako je příchuť třešní, malin, černého rybízu nebo jahod nebo silnější příchutě, jako je karamelovočokoládová příchuť (Caramel Chocolate), mentolová příchuť (Mint Cool) nebo příchuť Fantasy apod. S výhodou se také používá kombinace takových příchutí. Zjistilo se, že kombinace dvou třešňových příchutí vykazuje velmi dobré maskovací účinky v prostředcích podle vynálezu. Celková koncentrace ochucovacích složek může ležet v rozmezí od 0,01 do 0,5, přednostně od 0,03 do 0,2 a nej výhodněji od 0,05 do 0,1 % (procenta jsou hustotní, tj. g/100 ml).

Pufrované roztoky podle vynálezu jsou velmi dobře ředitelné vodou a nápoji nebo pitnými kapalinami, jako je káva, čaj, nealkoholické nápoje apod. Po takovém zředění se obvykle zvýší chuťová přijatelnost orálního roztoku a tedy ochota pacienta přijímat léčivo.

Zvláště vhodné orální prostředky podle tohoto vynálezu obsahují:

(a) 0,02 až 0,5 % (0,2 až 5 mg/ml) risperidonu;

(b) 0,1 až 0,5 % (1 až 5 mg/ml) konzervačních činidel;

(c) vhodné množství pufru pro nastavení hodnoty pH do rozmezí 2 až 6 a

-3CZ 285204 Β6 (d) vodu.

Nejvýhodnější orální prostředky podle tohoto vynálezu obsahují:

(a) 0,1 % (1 mg/ml) risperidonu;

(b) 0,2 % (2 mg/ml) kyseliny benzoové;

(c) 0,75 % (7,5 mg/ml) kyseliny vinné a dostatečné množství IN roztoku hydroxidu sodného pro nastavení hodnoty pH do rozmezí 2 až 6 (asi 1 mg/ml) a (d) vodu q.s. ad 100 % (1 ml).

Parenterální prostředky podle vynálezu přednostně obsahují jedno nebo více isotonizačních činidel, zejména chlorid sodný, v množství postačujícím pro isotonizaci výsledného roztoku vzhledem k tělesným tekutinám ošetřovaného pacienta. Nejvýhodnější parenterální prostředky podle vynálezu obsahují:

(a) 0,2 % (2 mg/ml) risperidonu;

(b) 0,5 % (5 mg/ml) chloridu sodného;

(c) 0,75 % (7,5 mg/ml) kyseliny vinné a dostatečné množství IN roztoku hydroxidu sodného pro nastavení hodnoty pH do rozmezí 2 až 6 (asi 3,5 mg/ml) a (d) vodu q. s. ad 100 % (1 ml).

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy roztoků risperidonu definovaných výše, jehož podstata spočívá vtom, že se účinná přísada, risperidon, buď konzervační činidlo, nebo isotonizační činidlo a kyselé a zásadité složky pufru rozpustí ve vodě.

Způsob podle vynálezu se provádí zejména tak, že se:

a) kyselá složka pufru a účinná přísada, risperidon, přidá do vody, přednostně o teplotě vyšší než je teplota místnosti,

b) směs se míchá až do úplného rozpuštění a vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti,

c) hodnota pH roztoku se nastaví zásaditou složkou pufru na požadovanou hodnotu a

d) vzniklý roztok se dále zředí vodou na požadovaný konečný objem.

Při přípravě orálních roztoků se před stupeň a) mohou zařadit stupně rozpouštění konzervačního činidla v zahřáté vodě a b) ředění roztoku přibližně stejným objemem vody. V průběhu kteréhokoliv stupně postupu je popřípadě možno přidat jedno nebo více sladidel a aromatizačních (ochucovacích) činidel. Při přípravě parenterálních roztoků se bezprostředně před stupeň d) může zařadit stupeň isotonizace roztoku přídavkem vhodného množství isotonizačního činidla a po stupni d) se může zařadit stupeň sterilizace v autoklávu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

-4CZ 285204 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Fl: orální roztok (pH = 3±1)

Složka	Množství (mg/ml orálního roztoku)
risperidon kyselina vinná kyselina benzoová třešňová příchuť 1 třešňová příchuť 2 sodná sůl sacharinu hydroxid sodný purifikovaná voda	2 7,5 2 0,25 0,5 1 asi 1 (q.s. ad pH = 3±1) q.s. ad 1 ml

(1) 2 mg benzoové kyseliny se za míchání při 80 až 90 °C rozpustí v 0,5 ml vody. K vodnému roztoku se přidá 0,4 ml vody a ve vzniklé směsi se za míchání rozpustí 7,5 mg kyseliny vinné a 2 mg risperidonu.

(2) 1 mg sodné soli sacharinu se za míchání rozpustí v 0,05 ml vody.

(3) Frakce (1) a (2) se za míchání smísí a výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti.

(4) K frakci (3) se za míchání přidá 0,25 mg třešňové příchuti 1 a 0,5 mg třešňové příchuti 2.

(5) K frakci (4) se přidá 1 mg hydroxidu sodného, čímž se pH nastaví na asi 3.

(6) Frakce (5) se zředí vodou na 1 ml.

Podobným způsobem se také vyrobí:

F2: orální roztok (pH = 4±1)

Složka	Množství (mg/ml orálního roztoku)
risperidon kyselina vinná kyselina benzoová třešňová příchuť 1 třešňová příchuť 2 sodná sůl sacharinu hydroxid sodný purifikovaná voda	0,5 7,5 2 0,25 0,5 1 q.s. ad pH = 4±1 q.s. ad 1 ml

-5CZ 285204 B6

F3: orální roztok (pH = 3)

Složka	Množství (mg/ml orálního roztoku)
risperidon kyselina vinná chlorid sodný sodná sůl sacharinu hydroxid sodný purifikovaná voda	0,5 7,5 5 1 q.s. ad pH = 3 q.s. ad 1 ml

F4: orální roztok (pH = 5)

Složka	Množství (mg/ml orálního roztoku)
risperidon kyselina vinná chlorid sodný sodná sůl sacharinu hydroxid sodný purifikovaná voda	0,5 7,5 5 1 q.s. ad pH = 5 q.s. ad 1 ml

F5: orální roztok (pH = 3)

Složka	Množství (mg/ml orálního roztoku)
risperidon kyselina vinná kyselina benzoová hydroxid sodný purifikovaná voda	1 7,5 2 asi 1 (q.s. ad pH = 3) q.s. ad 1 ml

F6: parenterální roztok (pH = 5)

Složka	Množství (mg/ml parenterálního roztoku)
risperidon kyselina vinná chlorid sodný hydroxid sodný voda pro injekce	2 7,5 5 asi 3,75 (q.s. ad pH = 5) q.s. ad 1 ml

Příklad 2

V následujících tabulkách jsou uvedeny koncentrace risperidonu, které byly naměřeny po určité době skladování při určité teplotě, vyjádřené jako % počáteční hustotní koncentrace (g/100 ml) risperidonu.

-6CZ 285204 B6

Tabulka 1

Teplota	Doba	FI	F2
4 °C	12 měsíců	98,2
25 °C	1 měsíc	100,4	101,1
	3 měsíce	102,1	99,1
	6 měsíců	100,9
	9 měsíců	99,5
	12 měsíců	98,7
30 °C	3 měsíce	102,1	98,8
	6 měsíců	100,3
	12 měsíců	98,9
40 °C	1 měsíc	102,1	101,1
	3 měsíce	100,9	99,4
	6 měsíců	100,5
	12 měsíců	98,3
60 °C	1 měsíc	100,1	100,3

Tabulka 2	F3	F4
Teplota	Doba
80 °C	5 dní	97,9	99,0
	17 dní	96,7	96,6
	4 týdny	86,2	87,6

Údaje uvedené v tabulkách potvrzují, že prostředky FI až F4 splňují kritéria pro fyzikálněchemicky stabilní prostředky, která jsou uvedena výše.

Claims

1. Vodný roztok risperidonu vhodný pro orální a parenterální podávání obsahující vodu a risperidon nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, vyznačující se tím, že obsahuje pufr pro udržení hodnoty pH v rozmezí od 2 do 6 a neobsahuje sorbitol.

2. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako pufr obsahuje pufr na bázi kyseliny vinné a hydroxidu sodného.

3. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah risperidonu leží v rozmezí od 0,1 do 10 g/litr výsledného roztoku.

4. Vodný roztok pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho pH leží v rozmezí od 3 do 4.

-7CZ 285204 B6

5. Vodný roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje kyselinu benzoovou, jako konzervační činidlo.

6. Vodný roztok podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje

a) risperidon v množství 1 mg/ml,

b) kyselinu benzoovou v množství 2 mg/ml,

c) kyselinu vinnou v množství 7,5 mg/ml a dostatečné množství hydroxidu sodného pro nastavení hodnoty pH do rozmezí 3 až 4 a

d) vodu q.s. ad 1 ml.

7. Vodný roztok podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno nebo více sladidel a/nebo aromatizačních látek.

8. Vodný roztok pro parenterální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho pH leží v rozmezí od 5 do 6.

9. Vodný roztok podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje chlorid sodný, jako isotonizační činidlo.

10. Vodný roztok podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje

a) risperidon v množství 1 mg/ml,

b) chlorid sodný v množství 5 mg/ml,

c) kyselinu vinnou v množství 7,5 mg/ml a dostatečné množství hydroxidu sodného pro nastavení hodnoty pH do rozmezí 5 až 6 a

d) vodu q.s. ad 1 ml.

11. Způsob přípravy roztoku podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že se

a) kyselá složka pufru a účinná přísada, risperidon, přidá do vody,

d) vzniklý roztok se dále zředí vodou na požadovaný konečný objem.

12. Způsob podle nároku 11 pro přípravu orálního roztoku podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se před stupeň a)zařadí stupně a') rozpouštění konzervační látky v zahřáté vodě a

-8CZ 285204 B6 b') zředění roztoku přibližně stejným objemem vody.

13. Způsob podle nároku 11 pro přípravu parenterálního roztoku podle nároku 9, vyznačující se tím, že se bezprostředně před stupeň d) zařadí stupeň isotonizace roztoku 5 přídavkem isotonizačního činidla, po němž se provede termická sterilizace za autogenního tlaku.