CZ286162B6 - Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu - Google Patents
Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286162B6 CZ286162B6 CZ19972905A CZ290597A CZ286162B6 CZ 286162 B6 CZ286162 B6 CZ 286162B6 CZ 19972905 A CZ19972905 A CZ 19972905A CZ 290597 A CZ290597 A CZ 290597A CZ 286162 B6 CZ286162 B6 CZ 286162B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- enantiomer
- alcohol
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 17
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 17
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 17
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- WJMOWGFGRONZPA-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC1 WJMOWGFGRONZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RCTJWTFYUAYKDB-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-8-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1NC(CO)CO2 RCTJWTFYUAYKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2OC(CO)COC2=C1 GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000146387 Chromobacterium viscosum Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000168141 Geotrichum candidum Species 0.000 description 1
- 235000017388 Geotrichum candidum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 description 1
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 1
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 description 1
- 241000588264 Rhizopus javanicus Species 0.000 description 1
- 241000235545 Rhizopus niveus Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- BGONDVUDLPQJNA-UHFFFAOYSA-N [1-(trifluoromethyl)anthracen-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(CO)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 BGONDVUDLPQJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 150000003972 cyclic carboxylic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- WNMORWGTPVWAIB-UHFFFAOYSA-N ethenyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC=C WNMORWGTPVWAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLKWWJWIDARXEW-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-1-olate Chemical compound [K+].CCC(C)C[O-] HLKWWJWIDARXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Způsob přípravy v podstatě čistého enantiomeru piperazinového derivátu obecného vzorce IX, ve kterém X je kyslík, síra, skupina NH, N-(C.sub. 1.n.-C.sub. 4.n.)-alkyl nebo CH.sub. 2.n., Y.sub. 1.n., Y.sub. 2.n. a Y.sub. 3.n. jsou vždy vodík, halogen, (C.sub. 1.n.-C.sub. 4.n.)-alkyl, (C.sub. 1.n.-C.sub. 4.n.)-alkoxyl, (C.sub. 1.n.-C.sub. 4.n.)-halogenalkyl, nitroskupina nebo kyanoskupina, A je (C.sub. 2.n.-C.sub. 4.n.)-alkylen, a B je popřípadě substituovaná fenylová nebo heterocyklická skupina, a C.sup. *.n.-atom je v R-konfiguraci, při kterém se (a) racemický alkohol obecného vzorce I acyluje acylačním činidlem v přítomnosti enzymu se stereoselektivním esterifikačním účinkem, neesterifikovaná sloučenina se oddělí od vzniklého esteru, ten se podrobí hydrolýze, a odpadající nežádoucí enantiomer alkoholu se převede za bazických podmínek na výchozí racemický alkohol, který se znovu uvádí do reakce, (b) volná hydroxyskupina takto získaného enantiomeru alkoholu se chrání, (c) nitroskupina prŕ
Description
Vynález se týká způsobu přípravy v podstatě čistých enantiomerů farmakologicky účinných piperazinových derivátů níže uvedeného obecného vzorce IX.
Dosavadní stav techniky
Různé biologicky účinné látky, které se používají například ve farmaceutických prostředcích pro humánní nebo veterinární aplikace, obsahuje ve struktuře své molekuly chirální centrum a proto vykazují optickou isomerii. Je obecně známo, že často má požadovaný optimální biologický účinek pouze jeden z přítomných enantiomerů. Přítomnost dalšího optického antipodu v prostředku nebo v činidle může způsobovat nebo zesilovat určitě vedlejší účinky a zatěžovat příjemce, tj. lidské tělo nebo tělo živočicha. Je obecně stále více žádoucí podávat biologicky účinnou látku v formě v podstatě čistého enantiomeru, který specificky vykazuje požadovaný biologický účinek. Proto rozštěpení racemátu na jeho enantiomery je často důležitým stupněm ve způsobu přípravy farmakologicky účinných látek.
Existují v podstatě tri způsoby štěpení racemátů na jejich příslušné enantiomery. První z nich, a to štěpení založené na různosti fyzikálních vlastností, například v krystalické struktuře, je použitelný pouze příležitostně.
Druhý a nejčastěji používaný způsob štěpení zahrnuje reakci s - komerčně dostupným - opticky aktivním reakčním činidlem za vzniku diastereoisomerů, které mají různé fyzikální vlastnosti.
V důsledku toho lze takto získané diastereoisomery rozdělit, například rekrystalizací, po níž se odpovídající enantiomery mohou regenerovat chemickým způsobem. Je zřejmé, že tento způsob štěpení racemátů je jednak pracný a jednak nákladný. Kromě jiného je třeba používat a zpracovávat drahá opticky aktivní činidla.
V poslední době se používají v mnohem ekonomičtějším způsobu štěpení enzymy, které selektivně chemicky modifikují jeden enantiomer, načež se modifikovaný a nemodifikovaný enantiomer rozdělí. Například Bioanchi a kol. (J. Org. Chem. 1988, 53, 5531 až 5534) popisují použití anhydridů karboxylových kyselin jako acylačních činidel při lipázou katalyzované selektivní esterifikaci racemických alkoholů. Autoři byli úspěšní a získali řadu primárních a sekundárních alkoholů o vysoké optické čistotě, konkrétně s enantiomemím výtěžkem (enantiomeric excess, ee) přes 95 %. Pro většinu farmaceutických aplikaci je požadován enantiomemí výtěžek alespoň 95 %. I když jsou výsledky kterých dosáhli Bianchi a kol. slibné, u některých alkoholů nebyla pozorována žádná nebo jen nedostatečná stereoselektivní konvense. Ve dvou pracích, které v poslední době zveřejnil Ennis a kol. (Tetrahedron Lett., 1992, 33. 6283 až 6286 a 6287 až 6290) je enzymatické štěpení použito na 2-hydroxymethyl-l,4—benzodioxanech jako substrátech. Autoři zjistili, že tímto způsobem štěpení nelze dosáhnout požadovaného standardu optické čistoty, takže je nutno enzymatické štěpení opakovat.
K usnadnění oddělení esteru vzniklého ze zbylého alkoholu Terao a kol. (Chem. Pharm. Bull., 1989, 37. 1653 až 1655) použili anhydrid kyseliny jantarové, jehož účinkem vznikne enantiomer monoesteru kyseliny jantarové, který lze snáze oddělit od nezreagovaného enantiomeru alkoholu promytim alkalickým roztokem. Tímto způsobem lze snáze oddělit požadovaný účinný enantiomer od nežádoucího neúčinného enantiomeru, avšak výsledky, pokud se týká optické čistoty, tedy enantiomemí výtěžky, jsou obecně nedostačující. Pouze v případě jednoho substrátu, konkrétně (l-hydroxyethyl)benzenu, tedy sekundárního alkoholu, bylo enzymatické štěpení racemátu enantioselektivní esterifikaci anhydridem kyseliny jantarové uspokojivé.
- 1 CZ 286162 B6
Kromě často nepředvídatelných výsledků enzymatického štěpení racemického alkoholu, jak lze usoudit zvýše uvedených publikací, při oddělování požadovaného enantiomeru alkoholu zodpovídajícího racemátu vzniká další problém. Ve skutečnosti při každém štěpení racemátu vzniká vedle požadovaného enantiomeru navíc enantiomer nežádoucího optického antipodu, který je prakticky bez užitku. To znamená, že alespoň 50 % - obvykle drahého - substrátu je třeba považovat za chemický odpad, nebo jinými slovy, že výtěžek účinné látky při štěpení racemátu činí maximálně 50 %. To je jasně doloženo v tabulkách ve výše uvedených pracích, které publikovali Ennis a kol., které ukazují, že původní racemát může poskytovat maximálně 50 % požadovaného enantiomeru buď ve formě nezkonvertovaného alkoholu, nebo po konverzi ve formě esteru.
V Drugs of the Future 1988, 13, 31 až 33 je popsána syntéza flesinoxan-hydrochloridu, potenciálního orálně účinného aganisty 5-HT1A. Racemický benzodioxan vzorce
Cl
OH
NO2 se nejprve nechá reagovat s benzoylchloridem, čímž se chrání jeho alkoholová funkce. Poté se katalyticky hydrogenuje a následně se nechá reagovat s bis(chlorethyl)aminem a získá se racemická piperazinová sloučenina. V této fázi se provede štěpení piperazinového racemátu za použití (+)-kafrusulfonové kyseliny. Po několika rekrystalizacích se získá opticky čistý R-(+)enantiomer. Reakcí tohoto enantiomeru s N-(4-fluorbenzoyl)aziridinem, odštěpením skupiny chránící hydroxyskupinu, zmýdelněním benzoátu a nakonec působením kyseliny chlorovodíkové se získá požadovaný v podstatě čistý (+)-enantiomer, tedy flesinoxan-hydrochlorid. Ve výše uvedené práci, kterou publikovali Ennis a kol. (Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6287 až 6290), je popsáno enzymatické štěpení flesinoxanu a jeho optického antipodu, tedy štěpení v konečném stupni syntézy. Po pracném dvojstupňovém enzymatickém postupu lze požadovaný flesinoxan izolovat v dostatečné enantiomemí čistotě.
Z výše uvedených skutečností je zřejmé, že popsaná příprava flesinoxanu je pracná a drahá, zejména proto, že pracné štěpení racemátu se provádí až v tak pokročilém stupni vícestupňového postupu. Je samozřejmé, že nevyhnutelné ztráty účinné látky během štěpení jsou mnohem více na závadu v pokročilém stupni syntetického postupu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že při syntéze farmakologicky účinného piperazinového derivátu lze na jednotlivé enantiomery velmi výhodně rozštěpit již alkohol níže uvedeného obecného vzorce I. V tom případě není třeba provádět pracné štěpení racemátu v pokročilém stupni vícestupňové syntézy.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy v postatě čistého enantiomery piperazinového derivátu obecného vzorce IX
-2CZ 286162 B6 (IX)
I
A—NH—CO—B ve kterém
X představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, skupinu N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CH2, symboly Yb Y2 a Y3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a kyanoskupinu,
A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a
B znamená fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího thienylovou, pyranylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyridylovou a pyrazinylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, esterifíkované hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a
C* -atom je v R-konfiguraci, při kterém se (a) (i) racemický alkohol obecného vzorce I
OH acyluje acylačním činidlem v přítomnosti enzymu se stereoselektivním esterifkačním účinkem, (ii) oddělí se neesterifikovaná sloučenina od vzniklého esteru a izoluje se požadovaný v podstatě čistý enantiomer alkoholu obecného vzorce I nebo jeho esteru, (iii) vzniklý ester se podrobí hydrolýze pro převedení tohoto esteru na odpovídající enantiomer alkoholu, a (iv) odpadající nežádoucí enantiomer alkoholu se převede za bazických podmínek na výchozí racemický alkohol, který se znovu uvádí do reakce, pro získání v podstatě čistého enantiomeru alkoholu obecného vzorce I, ve kterém je C*-atom v R-konfiguraci, (b) volná hydroxyskupina takto získaného enantiomeru alkoholu se chrání skupinou chránící hydroxyskupinu za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde Ri je skupina chránící hydroxyskupinu, (c) redukuje se nitroskupina pro převedení v podstatě čistého enantiomeru obecného vzorce III na aminosloučeninu obecného vzorce IV
(IV) za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu, (d) aminosloučenina obecného vzorce IV se převede na piperazinovou sloučeninu obecného vzorce V
(V) za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu, (e) piperazinová sloučenina obecného vzorce V se derivatizuje za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
-4CZ 286162 B6
(VI) reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII
L-A-NH-CO-B (VII) kde L je odštěpitelná skupina, s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, mesylátové a tosylátové sestavení, nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII £>-co-b (VIII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, kde A představuje ethylenovou skupinu, a (f) z této sloučeniny obecného vzorce VI se za zachování R-konfigurace na C*-atomu odštěpí chránící skupina za vzniku enantiomeru volného alkoholu obecného vzorce IX.
Jak je z uvedeného zřejmé, lze výše popsaný sled reakčních stupňů snadno provést za udržení absolutní konfigurace na C*-atomu, takže enantiomemí čistota konečného piperazinového derivátu není ohrožena.
Zcela proti očekávání vede výše uvedené bazické zpracování (ve stupni (a) (iv)) k racemizaci nežádoucího enantiomeru alkoholu. Tento jev si nelze vysvětlit, protože proton připojený k chirálnímu centru (C*) není vůbec kyselý. Takto vzniklý racemický alkohol lze znovu použít jako výchozí látku pro další štěpící reakci. Je zřejmé, že toto získání v podstatě čistého enantiomeru alkoholu obecného vzorce 1 podle vynálezu je vhodným postupem jak z hlediska ekonomického, tak z hlediska životního prostředí.
Vhodnými acylačními činidly pro výše uvedenou acylační reakci ve stupni (a) (i) jsou anhydridy karboxylových kyselin, jak budou uvedeny dále, a vinylestery, jako je vinylacetát, vinylpropionát, vinylbutyrát, vinylisobutyrát a podobně. Acylační reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle obsahujícím malá množství vody nebo vodného pufru. Enzym se nejčastěji používá ve formě surové připravené pevné látky, která je komerčně dostupná, což usnadňuje jeho zpětnou izolaci. Tento enzym se může také použít v imobilizované formě, například kovalentně vázaný nebo absorbovaný na vhodném nosiči. Neesterifikovanou sloučeninu lze oddělit od vzniklého esteru použitím různých způsobů, které jsou známy pro dělení příbuzných sloučenin, jako je extrakce, rekrystalizace, preparativní chromatografie na koloně atd.
V podstatě čistým enantiomerem se rozumí sloučeniny s enantiomemí čistotou (ee) přes 95 %. Jestliže se enzymatickým postupem uvedeným ve stupni (a) nedosáhne takové enantiomemí čistoty, lze enantiomemí čistotu vylepšit na požadovanou hodnotu jednoduchým rekrystalizač
-5CZ 286162 B6 ním postupem. Proto izolace v podstatě čistého enantiomeru alkoholu může také zahrnovat rekrystalizační postup, čímž se zlepší enantiomemí čistota a odstraní se přítomná drobná množství nečistot.
Rozhodující část reakčního stupně (a), jmenovitě racemizace nežádoucího enantiomeru alkoholu za bazických podmínek (iv), se může provádět jak za aprotických, tak za protických podmínek. Vhodnými bázemi jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid amonný a podobně, rozpuštěné ve vodě nebo ve vodné směsi rozpouštědel, jako jsou alkoholy. Mezi příklady bází, které se používají v aprotických systémech, patří: (a) hydridy, například hydrid sodný, v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, (b) alkoxidy, jako je terc.butoxid draselný a 2-methylbutoxid draselný, v aprotických rozpouštědlech, jako jsou ethery (například tetrahydrofuran), a (c) alkyllithia a lithiumalkylamidy, jako je methyllithium, různá butyllithia a diisopropylamid lithný, také v aprotických rozpouštědlech, například tetrahydrofuranu. Racemický alkohol lze získat z vodné fáze v dobrých výtěžcích po neutralizaci kyselinou, například extrakcí vhodným organickým rozpouštědlem, a poté je, popřípadě po odpaření rozpouštědla, připraven k novému použití.
Hydrolýzu vzniklého esteru, uvedenou ve stupni (a) (iii), lze s výhodou provádět za kyselých podmínek nebo za slabě bazických podmínek, aby se zabránilo racemizaci enantiomeru alkoholu, který se má připravit.
Podle zvláštního provedení vynálezu se výše uvedená hydrolýza esteru a racemizace enantiomeru alkoholu (stupně (a) (iii) a (a) (iv)) mohou spojit, čímž se dosáhne snížení počtu reakčních stupňů. Je přitom potřeba použít dostatečně silné bazické podmínky, jak byly definovány výše pro racemizační reakci, aby došlo k provedení obou reakcí současně, tj. k simultánní hydrolýze a racemizaci.
Výhodně se ve stupni (a) připravuje v podstatě čistý R-enantiomer alkoholu benzodioxanové struktury, tedy sloučeniny obecného vzorce II
OH (II)
NO2 kde
Y* představuje atom vodíku nebo substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru, atom fluoru a methylovou skupinu, a to provedením výše uvedených stupňů (a) (i) až (a) (iv).
Enzym se ve stupni (a) (i) s výhodou použije ve formě pevné látky, v důsledku čehož jej lze poté snadno zpětně získat pro další použití. Izolace enzymu se obvykle provádí po provedení reakčního stupně (a) (i), tedy po ukončení acylace, za použití postupu vhodného pro tento účel, jako je jednoduchá filtrace. Použije-li se enzym vázaný na vhodném nosiči, jako je Celit (viz Bianchi a kol., viz výše) nebo skleněné kuličky, lze enzym rovněž získat jednoduchou filtrací popřípadě s následným promytím od nečistot.
Použití anhydridů karboxylových kyselin jako acylačních činidel je výhodnější než použití vinylesterů, protože anhydridy karboxylových kyselin, jako je acetanhydrid, propionanhydrid,
-6CZ 286162 B6 butyranhydrid, isobutyranhydrid nebo hexananhydrid, vykazují v přítomnosti vhodného enzymu lepší účinnost. Pro usnadnění oddělování neesterifikované sloučeniny ze vzniklého esteru je výhodné použití cyklických anhydridů karboxylových kyselin, zejména anhydridu kyseliny jantarové a anhydridu kyseliny glutarové. Tímto způsobem připravené monoester lze snadno oddělit od neesterifikované sloučeniny extrakcí slabě alkalickým roztokem za takových podmínek, kdy ester zůstává neporušený.
Vhodnými enzymy pro provádění stereoselektivní esterifikace jsou hydrolasy, jako jsou v přírodě se vyskytující a uměle připravené lipázy a esterasy. Mezi příklady vhodných lipáz patří: lipázy a esterasy. Mezi příklady vhodných lipáz patří: lipázy z Aspergillus niger, Candida cylindracea (například Meito(R) MY 30 nebo Amino(R) AY), Candida lipolytica, Chromobacterium viscosum, Geotrichum candidum, Humicola lanuginosa, Mucor miehei, Mucor javanicus (například Amano(R) M), lipáza z prasečího pankreatu, lipázy z Panicillium cyclopium, Penicillium roqueforti, Pseudomonas cepacia (Amano(R) PS), Rhizopus niveus (Amano(R) N), Rhizopus javanicus (například Amano(R) F), Rhizopus arrhizus a Rhizopus delemar. V protikladu ktomu, co navrhovali Bianchi a kol., bylo nyní zjištěno, že určité lipázy, zejména lipáza z Candida cylindracea, upřednostňují S-enantiomer. Tyto lipázy jsou proto schopny stereoselektivně esterifikovat S-enantiomer, takže zbylý R-enantiomer lze získat ve vysokém výtěžku a s vysokou stereochemickou čistotou.
Volnou hydroxyskupinu lze chránit (v reakčním stupni (b)) vhodnou esterovou nebo etherovou funkcí. Mezi příklady vhodných skupin chránících hydroxyskupinu patří: (trihydrokarbyl)silylové skupiny, (dihydrokarbyl) (hydrokarbyloxy)silylové skupiny, terč, alkylové skupiny se 4 až 12 atomy uhlíku, (popřípadě substituované) fenoxy[dialkyl]ethylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxy[dialkyl]methylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny tvořící (thio)acetalová seskupení, jako je di- a tetrahydropyran-2-ylová skupina a di- a tetrahydro-2-furylová skupina, a skupiny tvořící esterová seskupení, odvozené od mono-, di- nebo trisubstituované octové kyseliny, kde substituenty jsou výhodně vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku a popřípadě jedním nebo více substituenty substituovanou fenylovou skupinu, od popřípadě jednoho nebo více methylovými skupinami substituované cyklohexankarboxylové kyseliny nebo od adamentankarboxylové kyseliny. Výraz „hydrokarbyl“, uváděný výše, zahrnuje alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a fenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty. Vhodnými substituenty pro výše uvedenou fenylovou skupinu a fenoxyskupinu jsou: hydroxyskupina, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupina, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, nitroskupina, alkylsulfonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, atomy halogenů, kyanoskupina, alkylové skupiny, přičemž alkylové části těchto skupin obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, a cykloalkylové skupiny s 5 až 12 atomy uhlíku.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu (stupeň (c)) se obvykle provádí vodíkem za přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, například palladia na uhlí, ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, například v alkoholu.
Konverzi aminosloučeniny na piperazinovou sloučeninu (stupeň (d)) lze provádět například za použití bis(2-chlorethyl)aminu ve vhodném organickém rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, chlorbenzen a podobně.
Reakční stupeň (e) se s výhodou provádí postupem popsaným v evropském patentu č. 138 280, tj. v inertním organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a za reakčních podmínek popsaných v uvedeném patentu.
-7CZ 286162 B6
Závěrečné odštěpení skupiny chránící hydroxyskupinu se může provádět za použití činidla vhodného pro štěpení esteru nebo etheru. Estery mohou být obvykle hydrolyzovány za slabě alkalických nebo za kyselých podmínek za chování absolutní konfigurace a C*-atomu. Štěpení etheru se s výhodou provádí za použití silných kyselin v organických rozpouštědlech.
V podstatě čisté enantiomery sloučenin obecného vzorce III a IV, jak byly uvedeny výše, kde mají X a substituenty Y výše uvedené významy a konfigurace na jejich C*-atomu odpovídá Rkonfiguraci na C*-atomu výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, používané jako meziprodukty ve vícestupňovém způsobu podle vynálezu, jsou nové.
Vynález ilustrují následující příklady, zaměřené na jednotlivé stupně způsobu podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 125 mM (±)-2,3-dihydro-5-nitro-7-chlor-l,4—benzodioxan—2-methanolu (BDA), 250 mM anhydridu kyseliny propionové a 0,2 % (BDA), 250 mM anhydridu kyseliny propionové a 0,2 % (hmotnost/objem) lipázy Candida cylindracea (Meito(R) MY) ve směsi terc.butylmethyletheru (TBME), hexanu a vody v poměru 50 : 50 : 0,1 (objem/objem/objem) se za míchání inkubuje při teplotě 37 °C. Po konverxi (esterifikaci) 69 % alkoholu se reakce zastaví odfiltrováním enzymu. Vzniklý ester a zbylý alkohol se rozdělí na koloně Zorbax(R) C-8. Výtěžek enantiomeru (enantiomemí nadbytek, ee) zbylého alkoholu se analyzuje za použití kolony s chirálním alfa-glykoproteinem (AGP). Výtěžek enantiomeru zbylého alkoholu a vzniklého esteru se také stanoví bez jejich rozdělení pomocí ’Η-NMR za použití (+)- nebo (-)-trifluormethyl-9-anthracenmethanolu jako chirálního štěpícího činidla. Zbylý alkohol obsahuje R-(+)-alkohol s enantiomemím výtěžkem 97,5 %. R-(+)-alkohol je charakterizován svým ‘H-NMR-spektrum. Specifická rotace R-(+)-BDA v acetonitrilu je [cc.]D 25 = +181,1°.
Odpovídajícím způsobem se připraví R-(+)-2,3-dihydro-5-nitro-7-methyl-l,4-benzodioxan2-methanol a R-(+)-2,3-dihydro-5-nitro-l,4-benzodioxan-2-methanol, oba rovněž s vysokým enantiomemím výtěžkem.
Příklad 2
Roztok 250 mM (+)-BDA, 500 mM anhydridu kyseliny máselné a 0,5 % (hmotn./obj.) lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi hexan/ethylacetát/voda (50/50/0,2 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě 25 °C. Po konverzi 65 % alkoholu se reakce zastaví. Zbylý alkohol obsahuje R-(+)-alkohol v enantiomemím výtěžku 97,5 %.
Příklad 3
Způsobem odpovídajícím příkladu 2 se inkubuje 250 mM (±)-BDA pomocí 500 mM anhydridu kyseliny isomáselné, popřípadě anhydridu kyseliny hexanové. Po konverzi 63, popřípadě 60 % alkoholu se reakce zastaví. Zbylý alkohol obsahuje R-(+)-alkohol, v obou případech s enantiomemím výtěžkem 97,5 %.
-8CZ 286162 B6
Příklad 4
Roztok 350 mM (±)-BDA, 600 mM anhydridu kyselina jantarové a 2,4 % (hmotn./obj.) lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi TBME/acetonitril/voda (90/10/0,6 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě místnosti. Po konverzi 70 % alkoholu se reakce zastaví filtrací. Zbylý alkohol obsahuje R-(+)-enantiomer s enantiomemím výtěžkem 98 %.
Příklad 5
Enantioselektivní esterifikace
Reakční rovnice:
R— ( + J-BDA
Roztok 15,2 kg (±)-BDA, 7,6 kg anhydridu kyseliny jantarové a 3,7 kg lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi 2001 terc.butylmethyletheru (TBME), 17,5 1 acetonitrilu a 925 ml vody se inkubuje v reakční nádobě v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po dosažení konverze z 60 až 63 % (HPLC, přibližně 20 hodin) se reakce zastaví odfiltrováním enzymu. Enzym se promyje dvakrát 10 1 TBME a organická vrstva se promyje postupně 90 1 a 301 vodného roztoku uhličitanu (150 g Na2CO3 v 1 litru vody). Uhličitanový roztok se extrahuje dvakrát 10 1 TBME. Potom se spojené organické vrstvy promyjí postupně 30 1 vody, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou získanou rozpouštěním 40 ml 36% HC1 v 15 1 vody a potom 101 vody. TBME se oddestiluje ve vakuu při 60 °C. Krystalický zbytek (4,6 kg) se rozpustí v 15 1 96 % EtOH při 60 °C a k tomuto roztoku se za míchání přidá 10 1 n-hexanu. Směs se ochladí na teplotu přibližně 10 °C a po 2 až 10 hodinách míchání se krystalická látka odsaje, promyje postupně 101 směsi EtOH/hexan (15/35 obj./obj.) a 5 1 n-hexanu a vysuší se. Krystalická látka je čistý (ee 98 %) (+)-enantiomer, R-(+)-2,3-dihydro-5-nitro-7-chlor-l,4benzodioxan-2-methanol /R-(+)-BDA/, výtěžek přibližně 4 kg.
Teplota tání 116,0 °C [a]D 25 = +194,8° (c = 4,5, CH3OH).
Příklad 6
Zmýdelnění vzniklého S-(-)-BDA esteru
Reakční rovnice:
-9CZ 286162 B6
Ke spojeným vodným vrstvám z příkladu 5 se přidá 15 1 50% NaOH při teplotě přibližně 23 °C. Reakční směs se míchá přibližně 15 hodin při teplotě 23 °C a potom se ochladí na teplotu 5 °C. Po štěpení se směs míchá po dobu 3 hodin při 5 °C. Krystalická látka se odsaje, promyje 60 1 vody a vysuší. Vzniklý alkohol, obsahující nadbytek S-(-)-BDA enantiomeru, se získá ve výtěžku přibližně 10 kg.
Příklad 7
Racemizace S—(-)-BDA enantiomeru
Reakční rovnice:
5_(_)_B0A racemický BDA
S-(-)-BDA, získaný podle příkladu 6, v množství 1 kg, se rozpustí v 61 n-propanolu v atmosféře dusíku a za varu pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku se přidá v průběhu přibližně 15 minut 235 ml 2 M vodného roztoku NaOH. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení přibližně na 40 °C se přidá 47 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové (na pH = 3). Propanol se oddestiluje ve vakuu při teplotě přibližně 60 °C. Ke zbytku se přidají 4 1 n-hexanu a roztok se štěpí za chlazení na 20 °C a za pomalého míchání. Směs se míchá 2 hodiny při 20°C a přes noc při 0 °C, potom se krystalická látka odsaje a promyje dvakrát 0,5 1 n-hexanu. Krystalická látka se potom míchá se 7,5 I vody při teplotě přibližně 70 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na 20 °C se přidá 350 ml n-hexanu, míchá se další hodinu, krystalická látka se odfiltruje a promyje dvakrát 0,5 1 n-hexanu. Po vysušení se získá požadovaný racemický BDA ve výtěžku 850 g, obsah 95 %, ee = 0. Teplota tání 108,2 °C.
Racemizace proběhne stejně úspěšně za použití diisopropylamidu lithného jako báze v THF jako rozpouštědle. Reakční teplota 40 °C, úplná racemizace po 5,5 hodinách.
-10CZ 286162 B6
Příklad 8
Zmýdelnění a současná racemizace S-(-)-BDA esteru
K alikvotní části bazické vodné vrstvy získané podle příkladu 5, obsahující 43,5 g (126 mmol) S-(-)-BDA esteru, 620 ml vodného uhličitanu (150 g Na2CO3 v 1 litru vody), 150 ml vody a 59 ml acetonitrilu, se přidá 250 ml ethanolu a 50 ml 50% hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení na 40 °C se opatrně přidá 160 ml 12 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (pH je přibližně 5). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pak se pevná látka odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 23,8 g světle hnědého (±)-BDA s enantiomemím výtěžkem 0.
Příklad 9
Příprava flesinoxanu z R-(+)-BDA
Reakční rovnice:
(a). Benzoylace R-(+)-BDA (1) benzoylchloridem v methylenchloridu jako rozpouštědle za vzniku sloučeniny (2).
K roztoku 20 g (0,081 mol) sloučeniny (1) ve 250 ml dichlormethanu a 12 ml triethylaminu se při teplotě 25 °C přidá po kapkách 10,1 ml (0,086 mol) benzoylchloridu. Potom se přidá 10 ml vody a za míchání po dobu 10 minut se vrstvy rozdělí. Organická vrstva se promyje 50 ml vody a spojené vodné vrstvy se extrahují 25 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí a odpaří za tlaku lOkPa a teplotě 30 °C. Po přidání 100 ml toluenu se produkt odpaří do sucha (1 kPa, 50 °C).
Požadovaná sloučenina (2) se získá ve výtěžku 97,3 % o čistotě 97,5 %. TLC (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 94/5/1): Rf = 0,71.
-11CZ 286162 B6 (b) . Redukce nitrosloučeniny (2) na odpovídající aminosloučeninu (3) vodíkem v přítomnosti katalytického množství Pd/C, EtOH jako rozpouštědlo.
K roztoku 6,0 g (16,7 mmol) sloučeniny (2) ve 120 ml ethanolu a 40 ml ethylacetátu se přidá 1,50 g katalyzátoru Pd/C (39,1 % PdPC 10 % a 60,9 % vody). Směs se míchá 5 minut, přidá se 10,8 g (10 ekv.) mravenčanu amonného a směs se míchá nejdříve po dobu 1 hodinu při teplotě místnosti a potom po dobu 2 hodin při teplotě 40 °C. Pak se reakční směs ochladí na 20 až 25 °C, Pd/C se odfiltruje a promyje 50 ml ethanolu. Ethanol se odpaří při tlaku 10 kPa a 50 °C. Zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu a 15 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Po rozdělení vrstev se vodná vrstva extrahuje dvakrát 10 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát 25 ml vody a odpaří se za sníženého tlaku 10 kPa a teplotě 50 °C do sucha. Po vysušení za sníženého tlaku při 50 °C se získá požadovaný produkt (3) o čistotě 96,0 % ve výtěžku 97,0 %.
TLC (jako výše): Rf = 0,67, teplota tání hydrochloridu: 218 až 223 °C, [a]D 25 = + 65,1° (c = 3,38, CH3OH).
(c) . Konverze aminosloučeniny (3) na odpovídající piperazinovou sloučeninu (4) za použití bis(2-chlorethyl)amin.hydrochloridu v xylenu jako rozpouštědle.
K roztoku 4,40 g (14,8 mmol) sloučeniny (3) v 50 ml xylenu se přidá 2,8 g (14,8 mmol) bis(2chlorethyl)amin.hydrochloridu. Reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 48 hodin. Po ochlazení reakční směsi na 35 °C se přidá 1,36 ml 50 % vodného roztoku NaOH ve 25 ml vodného roztoku NaHCO3. Reakční směs se míchá při 35 °C po dobu 3 hodin, načež se přidá 10 ml 2 M vodného roztoku NaOH a 20 ml vody. Reakční směs se míchá při 35 °C 10 minut a pak se ochladí na 20 až 25 °C a vrstvy se rozdělí. Xylenová vrstva se promyje třikrát 25 ml vody. Organická vrstvy se odpaří do sucha (100 % ethanol jako unášeč) při 1 kPa a 50 °C. Požadovaný produkt (4) o čistotě 85,5 % se získá ve výtěžku 82,3 %.
TLC (jako výše): Rf = 0,07, teplota tání hydrochloridu: 183 až 186 °C. [a]D 25 = + 63,66° (c = 1,67, CH3OH).
(d) . Reakce piperazinové sloučeniny (4) s 4-fluorbenzoylaziridinem za vzniku sloučeniny (5).
K 100,7 g (284 mmol) sloučeniny (4) se přidá p-fluorbenzoylaziridin (53,8 g, 325 mmol) a 200 ml toluenu. Reakční směs se udržuje za sníženého tlaku na 80 °C (rotační odpařovák), odpaří se 150 ml. Po přidání 100 ml toluenu se reakční směs zpracovává výše popsaným způsobem další 2 hodiny. Po odpaření k suchu se ke zbytku přidá methanol a produkt se nechá krystalizovat při 5 °C. Produkt se odsaje, promyje postupně methanolem (200 ml) a hexanem (400 ml) a vysuší se. Získá se požadovaná sloučenina (5) o čistotě 82% ve výtěžku 105 g (71 %). Zpracováním matečného louhu se získá další množství požadovaného produktu.
TLC (jako výše): Rf = 0,59, teplota tání 126 až 127 °C, [a]D 25 = + 56° (c = 4,32, CH3OH).
(e) . Zmýdelnění esteru (5) pomocí KOH v EtOH a následující okyselení HC1 v EtOH za vzniku flesinoxanu (6).
K suspenzi 104 g (0,2 mol) sloučeniny (5) ve 1500 ml 96% ethanolu se přidá roztok 14 g (0,25 mol) KOH v 10 ml vody. Směs se míchá při 20 až 25 °C po dobu 3,5 hodiny, ethanol se odpaří při tlaku lOkPa a 50 °C. Ke zbytku se přidá voda (500 ml) a dichlormethan (200 ml) a reakční směs se míchá 5 minut. Po rozdělení vrstev se vodná vrstva extrahuje 250 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát 100 ml vody. Po vysušení se organický roztok odpaří na zbylý objem přibližně 200 ml. Ke Zbytku se přidá 300 ml ethylacetátu a 100 ml
-12CZ 286162 B6 kapaliny se odpaří. Po přidání 100 ml n-hexanu se produkt nechá krystalovat přes noc při 5 °C.
Krystalický produkt se přefiltruje, promyje postupně 30 ml studeného ethylacetátu a 200 ml nhexanu a vysuší se při 30 °C. Získá se flesinoxan (čistota 78 %) ve výtěžku 73 g.
TLC (jako výše): Rf = 0,67, teplota tání 183 až 185 °C, [cc]D 20 = + 27,8° (c = 2,49, CH3OH).
Příklad 10
Roztok 0,2 M 5-chlor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioxan-2-methanolu, 0,34 M anhydridu kyseliny jantarové a 2 % (hmot./obj.) lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi TBME/acetonitril/voda (90P 10/0,3 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě místnosti. Po konverzi 41 % alkoholu (stanoveno za použití kolony Zorbax C-8) se reakce zastaví filtrací. Zbylý alkohol obsahuje (+)-enantiomer v enantiomemím výtěžku 38% (stanoveno za použití kolony ChiracelR-OD).
Příklad 11
Příprava 6-chlor-2,3-dihydro-8-nitro-l ,4-benzoxazin-3-methanolu.
Reakční schéma:
O
(10) (a) K suspenzi 18,5 g (91 mmol) sloučeniny (7) v 50 ml toluenu se za míchání přidá 30 ml (314 mmol) acetanhydridu. Po čtyřhodinovém zahřívání na teplotu 100 °C se přidá dalších 10 ml acetanhydridu. V zahřívání se pokračuje další 2 hodiny. Po odstranění zahřívací lázně se opatrně přidá asi 25 ml ethanolu. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. K 18,23 g světle hnědé pevné látky se přidá 75 ml ethanolu a 80 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Tmavě červená suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se přidá 90 ml 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se odsaje a promyje dvakrát vodou. Po vysušení při teplotě místnosti a za normálního tlaku se získá 16,5 g oranžového prášku (8).
-13CZ 286162 B6
TLC (eluční činidlo: ethylacetát/petrolether 40 až 65 °C 50/50) : Rf = 0,3, teplota tání 156 až 160 °C.
(b) K roztoku 8 g (34,5 mmol) sloučeniny (8) ve směsi 80 ml toluenu a 80 ml l-methyl-2pyrrolidonu se přidá 5,6 g (40 mmol) práškového uhličitanu sodného. Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a voda se odstraní pomocí Dean-Starkova nástavce. Toluen se oddestiluje za atmosférického tlaku. Po ochlazení na 100 °C se přidá 9,3 g (41 mmol) glycidyltosylátu. Suspenze se míchá při 120 °C po dobu 4,5 hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí vodou a ethylacetátem a pH se upraví na 5 pomocí 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odfiltrování síranu hořečnatého a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 10,86 g tmavě hnědého oleje. Čištěním střednětlakou chromatografii (eluční činidlo: ethylacetát/petrolether 40 až 65 °C = 25/75) se získá 4,18 g sloučeniny (9) ve formě červených destiček, teplota tání 76 až 84 °C.
TLC (jako výše): Rf = 0,15 (c) K suspenzi 3 g (10 mmol) sloučeniny (9) ve směsi 100 ml methanolu a 30 ml vody se přidá 1,44 g práškového uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, potom se zředí vodou a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát zředěným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 2,53 g sloučeniny (10) (NMR) ve formě oranžové pevné látky.
'H-NMR: delta (ppm) 6,99 (d, 1H, arom.), 6,90 (s, 1H, NH), 6,88 (d, 1H, arom.), 5,02 (t, 1, CH2OH), 4,19 (dd, 1H, OCH2CH), 4,11 (dd, 1H, OCH2CH), 3,40/3,50 (m, 3H, CHCH2OH)
Příklad 12
Roztok 0,35 M 6-chlor-2,3-dihydro-8-nitro-l,4-benzoxazin-3-methanolu, 0,6 M anhydridu kyseliny jantarové a 3,3 % (hmot./obj.) lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi TBME/acetonitril/voda (90/10/0,6 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě místnosti. Po konverzi 47 % alkoholu (stanoveno použitím kolony Zorbax C-8) se reakce zastaví filtrací. Zbylý alkohol obsahuje (+)-enantiomer v enantiomemím výtěžku 39 % (stanoveno použitím kolony ChiracelR-OD).
Příklad 13
Roztok 0,13 M 2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioxan-2-methanolu, 0,24 M anhydridu kyseliny máselné a 25 % (hmot./obj.) lipázy ve směsi diisopropylether/acetonitril/voda (50/50/0,5 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě místnosti. Po konverzi 64 % alkoholu se reakce zastaví filtrací. Zbylý alkohol obsahuje (+)-enantíomer v enantiomemím výtěžku 42,4 %.
-14CZ 286162 B6
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu obecného vzorce IX s enantiomemí čistotou přes 95 % (IX)A—NH—CO—B ve kterémX představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, skupinu N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CH2, symboly YI; Y2 a Y3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a kyanoskupinu,A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aB znamená fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího thienylovou, pyranylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyridylovou a pyrazinylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, esterifikované hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, aC*-atom je v R-konfíguraci, vyznačující se tím, že se (a) (i) racemický alkohol obecného vzorce I acyluje acylační činidlem v přítomnosti enzymu se stereoselektivním esterifikačním účinkem,-15CZ 286162 B6 (ii) oddělí se neesterifíkovaná sloučenina od vzniklého esteru a izoluje se požadovaný enantiomer alkoholu obecného vzorce I nebo jeho esteru s enantiomemí čistotou přes 95 %, (iii) vzniklý ester se podrobí hydrolýze pro převedení tohoto esteru na odpovídající enantiomer alkoholu, a (iv) odpadají nežádoucí enantiomer alkoholu se převede na bazických podmínek na výchozí racemický alkohol, který se znovu uvádí do reakce, pro získání enantiomeru alkoholu obecného vzorce I s enantiomemí čistotou přes 95 %, ve kterém je C*-atom v R-konfiguraci, (b) volná hydroxyskupina takto získaného enantiomeru alkoholu se chrání skupinou chránící hydroxyskupinu za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III kde Ri je skupina chránící hydroxyskupinu, (c) redukuje se nitroskupina pro převedení enantiomeru obecného vzorce III s enantiomemí čistotou přes 95 % na aminosloučeninu obecného vzorce IV (IV) za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu, (d) aminosloučenina obecného vzorce IV se převede na piperazinovou sloučeninu obecného vzorce VORi (v)-16CZ 286162 B6 za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu, (e) piperazinová sloučenina obecného vzorce V se derivatizuje za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIOR!(VI) reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIIL-A-NH-CO-B (VII) kde L je odštěpitelná skupina, s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, mesylátové a tosylátové seskupení, nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII |^N-CO-B (VIII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, kde A představuje ethylenovou skupinu, a (f) z této sloučeniny obecného vzorce VI se za zachování R-konfigurace na C*-atomu odštěpí chránící skupina za vzniku enantiomeru volného alkoholu obecného vzorce IX.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92204043 | 1992-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286162B6 true CZ286162B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=8211159
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19932784A CZ286077B6 (cs) | 1992-12-21 | 1993-12-16 | Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy enantiomeru heterobicyklického alkoholu, čistý enantiomer a jeho použití |
| CZ19972905A CZ286162B6 (cs) | 1992-12-21 | 1997-09-15 | Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19932784A CZ286077B6 (cs) | 1992-12-21 | 1993-12-16 | Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy enantiomeru heterobicyklického alkoholu, čistý enantiomer a jeho použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5914263A (cs) |
| EP (2) | EP0939135A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06237790A (cs) |
| KR (1) | KR940014808A (cs) |
| CN (1) | CN1255496A (cs) |
| AT (1) | ATE182367T1 (cs) |
| AU (1) | AU674547B2 (cs) |
| BG (1) | BG61511B1 (cs) |
| CA (1) | CA2111607A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ286077B6 (cs) |
| DE (1) | DE69325698T2 (cs) |
| DK (1) | DK0605033T3 (cs) |
| ES (1) | ES2134241T3 (cs) |
| FI (1) | FI935676A7 (cs) |
| GR (1) | GR3031446T3 (cs) |
| IL (1) | IL108090A (cs) |
| NO (1) | NO934652L (cs) |
| NZ (1) | NZ250478A (cs) |
| PL (2) | PL177831B1 (cs) |
| RO (1) | RO112517B1 (cs) |
| RU (1) | RU2124506C1 (cs) |
| SK (1) | SK143793A3 (cs) |
| TW (1) | TW381120B (cs) |
| ZA (1) | ZA939435B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2724184B1 (fr) * | 1994-09-05 | 1997-01-03 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de resolution d'un melange d'alcools stereoisomeres |
| AU701883B2 (en) * | 1996-01-25 | 1999-02-11 | Duphar International Research B.V. | Process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer |
| DE19706337A1 (de) * | 1997-02-19 | 1998-08-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Estern |
| ES2323451T7 (es) | 2001-07-20 | 2011-08-01 | Psychogenics Inc. | Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
| FR2853327B1 (fr) * | 2003-04-04 | 2012-07-27 | Solvay | Procede pour la fabrication de derives de beta-aminoacides enantiopurs et derives de beta-aminoacides enantiopurs |
| KR100527231B1 (ko) * | 2003-06-03 | 2005-11-08 | 엔자이텍 주식회사 | 무수숙신산에 의한 광학활성 1,2-디올 유도체와 이의 에스테르 제조방법 |
| ES2405404T3 (es) | 2003-10-29 | 2013-05-31 | Wyeth Llc | Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden aplindore y sus derivados |
| DE102004004719A1 (de) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen |
| TW200811182A (en) * | 2006-05-25 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto |
| CZ302204B6 (cs) * | 2009-10-21 | 2010-12-15 | Mikrobiologický ústav AV CR, v.v.i. | Zpusob výroby opticky cistých stereomeru silybinu A a silybinu B |
| CA2932003A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of chiral 2-aryl morpholines |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692775A (en) * | 1969-03-17 | 1972-09-19 | Allied Chem | Racemization of d-or l-{60 -amino-caprolactam in the presence of metal ions |
| GB1389217A (en) * | 1971-06-02 | 1975-04-03 | Glaxo Lab Ltd | Phenylglycine derivatives |
| FR2479825A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2523961B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-08-30 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation d'un alpha-amino-acide libre l |
| US4659671A (en) * | 1983-07-01 | 1987-04-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Enzymatic separation of racemic mixtures of hydroxy compounds |
| AU577802B2 (en) * | 1983-10-17 | 1988-10-06 | Duphar International Research B.V. | Blood-pressure lowering piperazine derivatives |
| EP0189612B1 (en) * | 1984-12-21 | 1992-11-04 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity |
| EP0190472B1 (en) * | 1984-12-21 | 1989-07-12 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties |
| IT1201408B (it) * | 1985-03-22 | 1989-02-02 | Montedison Spa | Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| IE74200B1 (en) * | 1987-09-11 | 1997-07-16 | Duphar Int Res | Anxiolytically active piperazine derivatives |
| IL92544A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Duphar Int Res | Piperazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5166062A (en) * | 1990-01-26 | 1992-11-24 | University Of New Mexico | Methods for separating diol and triol stereoisomers from a stereoisomer mixture |
-
1993
- 1993-12-09 EP EP98204281A patent/EP0939135A1/en not_active Withdrawn
- 1993-12-09 AT AT93203451T patent/ATE182367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 DK DK93203451T patent/DK0605033T3/da active
- 1993-12-09 ES ES93203451T patent/ES2134241T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 DE DE69325698T patent/DE69325698T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-09 EP EP93203451A patent/EP0605033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-15 ZA ZA939435A patent/ZA939435B/xx unknown
- 1993-12-16 CZ CZ19932784A patent/CZ286077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 NZ NZ250478A patent/NZ250478A/en unknown
- 1993-12-16 RO RO93-01714A patent/RO112517B1/ro unknown
- 1993-12-16 CA CA002111607A patent/CA2111607A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-16 NO NO934652A patent/NO934652L/no not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 FI FI935676A patent/FI935676A7/fi unknown
- 1993-12-16 SK SK1437-93A patent/SK143793A3/sk unknown
- 1993-12-16 BG BG98305A patent/BG61511B1/bg unknown
- 1993-12-17 PL PL93301539A patent/PL177831B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 AU AU52502/93A patent/AU674547B2/en not_active Ceased
- 1993-12-17 JP JP5343229A patent/JPH06237790A/ja active Pending
- 1993-12-17 KR KR1019930028170A patent/KR940014808A/ko not_active Abandoned
- 1993-12-17 PL PL93332294A patent/PL178517B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 TW TW082110748A patent/TW381120B/zh active
- 1993-12-20 IL IL10809093A patent/IL108090A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 RU RU93055675A patent/RU2124506C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-23 US US08/899,155 patent/US5914263A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 CZ CZ19972905A patent/CZ286162B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-06 CN CN99121080A patent/CN1255496A/zh active Pending
- 1999-10-07 GR GR990402535T patent/GR3031446T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA939435B (en) | 1994-08-09 |
| CZ286077B6 (cs) | 2000-01-12 |
| CA2111607A1 (en) | 1994-06-22 |
| JPH06237790A (ja) | 1994-08-30 |
| IL108090A0 (en) | 1994-04-12 |
| AU5250293A (en) | 1994-06-30 |
| NZ250478A (en) | 1995-03-28 |
| US5914263A (en) | 1999-06-22 |
| TW381120B (en) | 2000-02-01 |
| ATE182367T1 (de) | 1999-08-15 |
| BG61511B1 (bg) | 1997-10-31 |
| SK143793A3 (en) | 1994-09-07 |
| CN1255496A (zh) | 2000-06-07 |
| ES2134241T3 (es) | 1999-10-01 |
| EP0605033A1 (en) | 1994-07-06 |
| IL108090A (en) | 1998-10-30 |
| PL301539A1 (en) | 1994-06-27 |
| DK0605033T3 (da) | 2000-02-07 |
| KR940014808A (ko) | 1994-07-19 |
| PL178517B1 (pl) | 2000-05-31 |
| FI935676A0 (fi) | 1993-12-16 |
| NO934652D0 (no) | 1993-12-16 |
| EP0939135A1 (en) | 1999-09-01 |
| RO112517B1 (ro) | 1997-10-30 |
| BG98305A (bg) | 1994-07-29 |
| EP0605033B1 (en) | 1999-07-21 |
| FI935676A7 (fi) | 1994-06-22 |
| RU2124506C1 (ru) | 1999-01-10 |
| DE69325698D1 (de) | 1999-08-26 |
| GR3031446T3 (en) | 2000-01-31 |
| NO934652L (no) | 1994-06-22 |
| CZ278493A3 (en) | 1994-07-13 |
| PL177831B1 (pl) | 2000-01-31 |
| AU674547B2 (en) | 1997-01-02 |
| DE69325698T2 (de) | 2000-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ132286A3 (en) | Process of enzymatic preparation of optical isomers of 2-halogenpropionic acids | |
| JP2022553225A (ja) | （４ｓ）－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方法 | |
| CZ286162B6 (cs) | Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu | |
| DE69732772T2 (de) | Enzymatisches verfahren zur stereoselektiven herstellung von therapeutischen amiden | |
| JP2852545B2 (ja) | 複数の不斉点を持つ光学活性化合物および製造法 | |
| US4980291A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic α-alkyl-substituted primary alcohols | |
| AU2001230192B2 (en) | Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives | |
| KR20070076549A (ko) | 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온 | |
| CA2667287A1 (en) | Mandelic acid derivatives and preparation thereof | |
| US7470526B2 (en) | Chemo-enzymatic process for the preparation of escitalopram | |
| EP2218788B1 (en) | Process for the preparation of optically active cyclopentenones | |
| EP0763023A1 (en) | Chiral compounds and their resolution | |
| JP3704731B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法 | |
| US5731464A (en) | Process for preparation of indenol | |
| EP2196458A1 (en) | Process for obtaining enantiomerically enriched pyrazole derivatives | |
| HU213569B (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| Norimine et al. | Enantioselective synthesis of (2S)-5-{4-[2-(4-fluorophenoxy) ethyl] piperazin-1-yl}-2-isopropyl-2-phenyl-pentanenitrile dihydrochloride (E2050) using enzyme-catalyzed kinetic resolution | |
| EP1601778A1 (en) | Stereoselective chemoenzymatic process for preparing optically enriched phenylglycidates | |
| Wei et al. | Chemoenzymatic synthesis of Ro 25-8210 and Ro 25-6630 | |
| EP0617130A2 (en) | Method for the resolution of racemic mixtures | |
| HK1019619A (en) | Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides | |
| WO2004106534B1 (en) | The enzymatic method of making 1,2-diol derivatives and their esters with succine anhydride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001216 |