CZ286267B6 - Způsob výroby karbapenemových meziproduktů a meziprodukty pro povádění tohoto postupu - Google Patents
Způsob výroby karbapenemových meziproduktů a meziprodukty pro povádění tohoto postupu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286267B6 CZ286267B6 CZ1995346A CZ34695A CZ286267B6 CZ 286267 B6 CZ286267 B6 CZ 286267B6 CZ 1995346 A CZ1995346 A CZ 1995346A CZ 34695 A CZ34695 A CZ 34695A CZ 286267 B6 CZ286267 B6 CZ 286267B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- compound
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby beta-methylkarbapenemových meziproduktů obecného vzorce VI, postup spočívá v tom, že se sloučenina vzorce I uvede do reakce s 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu vzorce II a bází za vzniku sloučeniny vzorce III, která se uvede do reakce s bází, halogenidem alkalického kovu a triorganohalogensilanem za vzniku sloučenin vzorce IV, tyto látky se uvedou do reakce s bází a nukleofilem za vzniku sloučenin vzorce V a z těchto látek se okyselením získají produkty vzorce VI. Uvedené látky jsou cennými meziprodukty pro výrobu 1-beta-methylkarbapenemových antibiotik.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby karbapenemových meziproduktů, zejména 1-beta-methylkarbapenemových derivátů. Vynález se rovněž týká meziproduktů pro výrobu těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Antibiotika typu 1-beta-methylkarbapenemových sloučenin jsou známé látky, používané pro léčení širokého spektra infekcí, způsobených gramnegativními i grampozitivními mikroorganismy. Antibiotika tohoto typu jsou popsána například v US č. 4 962 103 z 9. října 1990, US 4 933 333 z 12. června 1990, US 4 943 569 z 24. července 1990, US 5 122 604 z 16. června 1992, US 5 034 384 z 23. července 1991 (256) a US 5 011 832 ze 30. dubna 1991.
V literatuře je popsána celá řada postupů pro výrobu beta-methylkarbapenemových meziproduktů obecného vzorce VI
(VI).
Jde například o postupy, které byly popsány v publikacích Tetrahedron Letters, sv. 26, č. 39, str. 4739-4742, 1985, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4673 -4675, Tetrahedron Letters, sv. 27, č. 19, str. 2149-2152, 1986, Tetrahedron Letters, sv. 27, č. 51, str. 6241 -6244, 1986, Can. J. Chem., 65, 2140, 1987, J. Org. Chem. 1987, 52, 3174-3176, J. Org. Chem. 1987, 52, 25632567, J. Org. Chem., 1987, 52, 5491 - 5492, Tetrahedron Letters, sv. 28, č. 1, str. 83 - 86, 1987, Tetrahedron Letters, sv. 28, č. 5, str. 507 — 510, 1987, Tetrahedron Letters, sv. 28, č. 17, str. 1857 - 1680, 1987, Tetrahedron Letters, sv. 28, č. 52, str. 6625 - 6628, 1987, Can. J. Chem., 66, 1400, 1988, Can. J. Chem., sv. 66, 1988, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, J. Org. Chem.,
1988, 53, 2131 -2132, J. Org. Chem., 1988, 53, 4154-4156, Tetrahedron sv. 44. č. 8, str. 2149-2165, 1988, Tetrahedron Letters, sv. 29, č. 1, str. 61 -64, 1988, Tetrahedron Letters, sv. 29, č. 49, str. 6461 -6464, 1988, Tetrahedron Letters, sv. 29. č. 48, str. 6345-6348, 1988, Chemistiy Letters, str. 445- 448, 1989, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989, J. Org. Chem.,
1989, 54, 2103-2112, Tetrahedron Letters, sv. 30, č. 1, str. 113- 116, 1989, Tetrahedron Letters, sv. 31, č. 2, str. 271 - 274, 1990, Tetrahedron Letters, sv. 31, č. 4, str. 549 - 552, 1990, Chem. Pharm. Bull., 39(9), 2225-2232, 1991, Tetrahedron, sv. 47, č. 16/17, str. 2801 - 2820, 1991, Tetrahedron, Asymmetry, sv. 2, č. 4, str. 255-256, 1991, Tetrahedron Letters., sv. 32, č. 19, str. 2143-2144, 1991, J. Org. Chem., 1992, 57, 2411 -2418, Tetrahedron, sv. 48, č. 1, str. 55-56, 1992.
Dříve známé postupy pro stereoselektivní přípravu beta-methylkarbapenemových sloučenin zahrnují
-1 CZ 286267 B6
1) hydrogenaci 4-(2-propenyl)substituovaného azetidinonu,
2) stereoselektivní protonaci enolátového iontu,
3) reakci 4-acetoxyazetidinonu s chirálním enolátem.
Tyto způsoby vyžadovaly obtížnou vícestupňovou přípravu meziproduktů (1) a/nebo reakčních činidel (3), pracné zpracování vysoce reaktivních meziproduktů při nízkých teplotách (2) nebo použití nákladných reakčních činidel (2, 3).
Vynález si klade za úkol navrhnout snadnější postup pro výrobu uvedených meziproduktů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby beta-methylkarbapenemových meziproduktů obecného vzorce VI
Nu (VI), kde
R znamená
a) atom vodíku,
b) methyl, nebo
c) ochrannou skupinu na hydroxyskupině, a to triorganosilylové skupiny, kterými jsou trialkylsilylové skupiny, fenyldialkylsilylové skupiny a difenylmonoalkylsilyloxyskupiny, v nichž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku včetně terc.butyldimethylsilylové a isopropyldimethylsilylové skupiny,
P' znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, a to triorganosilylové skupiny, kterými jsou trialkylsilylové, fenyldialkylsilylové a difenylmonoalkylsilylové skupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části včetně terc.butyldimethylsilylové a isopropyldimethylsilylové skupiny,
Nu znamená CH2CO2-terc.butyl, CH2CO2-allyl, -SR2 nebo -OR2, kde R2 znamená vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, dále alkenyl nebo alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl s cykloalkylovou částí o 3 až 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylcykloalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkylovou částí o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl, a to fenyl a naftyl, aralkyl, a to benzyl, nebo fenethyl, heterocyklický zbytek, nasycený nebo nenasycený, obsahující monocyklické a bicyklické struktury o 5 až 10 atomech v kruhu, s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík nebo síra jako je thiofen, imidazolyl, tetrazolyl, furyl, dále alkyl, vázaný na heterocyklickou skupinu, alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku a zbytkem heterocyklické skupiny je svrchu uvedená heterocyklická skupina, substituenty, případně použité na svrchu uvedených zbytcích se volí ze skupiny aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, karboxyl, nitroskupina, atom chloru, bromu nebo fluoru, nižší alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, merkaptoskupina, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako trifluormethyl, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, guanidinová skupina, amidinová skupina, sulfamoyl a N-substituovaný sulfamoyl, amidinová a guanidinová skupina, kde N-substituentem je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, postup spočívá v tom, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I
(I), kde
R1 znamená
a) -O-C(O)-R, kde R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, allyl a substituovaný fenyl, v němž se substituent volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina nebo alkyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
b) -S(O)n—R2, kde n je 1 nebo 2 a R2 je aromatická skupina, například fenyl, bifenyl nebo naftyl, přičemž tato skupina je popřípadě substituována ve formě halogenidu, jako chloridu nebo bromidu nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) atom halogenu včetně chloru a bromu, v nereaktivním rozpouštědle s 2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan—4,6-dionem a bází za vzniku sloučeniny vzorce ΠΙ
(ΠΙ), kde R má svrchu uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce III se uvede v aprotickém rozpouštědle do styku s bází, halogenidem alkalického kovu a triorganohalogensilanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV h3c
(IV), kde R a P' mají svrchu uvedený význam,
c) sloučenina obecného vzorce IV se v nereaktivním rozpouštědle nebo v alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku uvede do styku s bází a nukleofilem vzorce NuX, kde X znamená K, Na, Li nebo Cs, po okyselení se získá sloučenina obecného vzorce V
(V), kde R, P' a Nu mají svrchu uvedený význam,
d) sloučenina obecného vzorce V se v rozpouštědle typu esteru nebo etheru uvede do reakce s mírnou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
V průběhu přihlášky zahrnují nereaktivní rozpouštědla širokou škálu rozpouštědel, nereagujících s reakčními složkami, jde například o aromatická rozpouštědla, jako benzen, toluen a xyleny, rozpouštědla typu etherů, jako diethylether, di-n-butylether a diisopentylethery, anisol, cyklické 30 ethery, jako tetrahydrofuran, 4-methyl-l,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, furan, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran THF, dále může jít o rozpouštědla typu esterů, včetně ethylacetátu a isopropylacetátu, halogenovaná rozpouštědla včetně mono- nebo dihalogenalkylovaných rozpouštědel o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkoholy, včetně alkanolů o 1 až 6 atomech uhlíku a lineární, rozvětvené nebo cyklické
-4CZ 286267 B6 uhlovodíky o 6 až 10 atomech uhlíku včetně hexanu a toluenu, použít je možno také rozpouštědla s obsahem dusíku, jako N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid a acetonitril.
Bázemi, které je možno použít v průběhu přihlášky jsou například uhličitany, včetně uhličitanů alkalických kovů, jako uhličitanu draselného a také terciární alkylaminy o 1 až 4 atomech uhlíku, například triethylamin.
Molámí poměr sloučeniny obecného vzorce I k methylované Meldrumově kyselině by měl být přibližně 1 : 1 nebo vyšší. Molámí poměr sloučeniny obecného vzorce I k bázi by měl být přibližně 0,8 až 1,2 : 1. Reakci je možno provádět v teplotním rozmezí 0 až 60, s výhodou 40 až 50 °C. Reakce je obvykle zcela ukončena v průběhu 1 minuty až 20 hodin, typicky trvá 14 hodin.
Aprotickým rozpouštědlem pro reakci b) je například Ν,Ν-dialkylkarbonylamid o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako Ν,Ν-dimethylformamid DMF, toluen, tetrahydrofuran a dichlormethan. Použitou bází může být pyrol, pyridin, pyrrolidin, Ν,Ν-dialkylaminopyridin o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako Ν,Ν-dimethylaminopyridin, trialkylamin o 1 až 4 atomech uhlíku, jako triethylamin a imidazol. Jako halogenid alkalického kovu je možno užít halogenid sodíku, draslíku nebo lithia, v němž atomem halogenu je jod, brom nebo chlor. Jako triorganohalogensilan je možno použít například trialkylhalogensilan, jako butyldimethylsilylchlorid, dále fenyldialkylhalogensilan a difenylalkylhalogensilan vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, v němž atomem halogenu může být chlor, brom a jod. Poměr sloučeniny vzorce III k silanu by měl být přibližně 1 : 1 nebo nižší. Molámí poměr siíanu a báze by měl být 1 : 1 nebo nižší. Poměr silanu k halogenidu by měl být přibližně 1 : 1 nebo nižší.
Reakce se provádí při teplotě 0 až 70 °C, při této teplotě je v podstatě ukončena v průběhu 2 až 72 hodin.
V průběhu přihlášky může být alkanolem o 1 až 6 atomech uhlíku například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, butylalkohol a isobutylalkohol. Bází může být hydroxid alkalického kovu, například hydroxid draslíku, lithia nebo sodíku nebo také uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan sodný nebo draselný. Okyselení je možno uskutečnit při použití jakékoliv vhodné kyseliny, například anorganické kyseliny, včetně kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo organické kyseliny, například kyseliny octové nebo mravenčí.
Poměr sloučeniny vzorce IV a báze by měl být přibližně 1 : 1 nebo nižší a poměr této sloučeniny ke kyselině by měl být přibližně 1:2.
Poměr sloučeniny vzorce IV k nukleofilu by měl být přibližně 1 : 1 nebo vyšší. Reakce může probíhat při teplotě -20 až 25 °C a je v podstatě dovršena v průběhu 10 až 100 minut.
V průběhu přihlášky je rozpouštědlem typu esteru například ethylacetát a isopropylacetát a etherovým rozpouštědlem je například methylterc.butylether. Mírnou kyselinou může být kyselina octová nebo mravenčí. Molámí poměr sloučeniny vzorce V ke kyselině by měl být 1 : 1 nebo vyšší. Reakce může probíhat při teplotě 10 až 150 °C a je ukončena v průběhu 10 až 120 minut.
Ve druhém provedení tvoří podstatu vynálezu meziprodukty obecného vzorce ΠΙ, IV a V.
Vynález bude dále podrobněji osvětlen reakčním schématem 1 a následujícími příklady.
Podle schématu 1 se 4-acetoxyazetidinon vzorce I nechá reagovat s methylovanou Meldrumovou kyselinou vzorce Π, 2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan—4,6-dionem za vzniku beta-laktamu vzorce III, jehož silylací směsí terc.butyldimethylsilylchloridu, triethylaminu a jodidu sodného se získá Nsilylovaný adiční produkt IV, jehož reakcí s nukleofilem se získá derivát karboxylové kyseliny
-5CZ 286267 B6 vzorce V, jehož stereoselektivní dekarboxylací se získá beta-methylazetidinon vzorce VI, prekurzor beta-methylkarbapenemových antibiotik. Použití meziproduktu VI je osvětleno ve schématu 1.
Schéma 1
TBDMSCI
Nal/Et3N
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava adičního produktu Meldrumovy kyseliny vzorce ΠΙ
17,4 g, 110 mmol 2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu vzorce Π, 28,7 g, 100 mmol 4—acetoxyazetidinonu a 15,2 g, 110 mmol uhličitanu draselného se smísí ve 150 ml bezvodého acetonitrilu (5,6 mg/ml) a směs se nechá stát 14 hodin při teplotě 45 až 50 °C. Po ukončení reakce se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje 100 ml acetonitrilu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a odpaří na přibližně 50 ml. Pak se směs zředí
-6CZ 286267 Β6
200 ml heptanu a odpaří na 50 ml. Pak se přidá ještě 150 ml heptanu a směs se nechá stát při teplotě místnosti, čímž dojde ke krystalizaci produktu, který se odfiltruje, promyje se 50 ml heptanu a pak se suší ve vakuu při 40 až 50 °C po dobu 15 hodin, čímž se získá 30,9 g, 80,2 mmol špinavě bílé krystalické pevné látky. Druhý podíl se získá odpařením spojených filtrátů a promytí s následným odpařením na přibližně 50 ml s následným stáním při teplotě místnosti, čímž se získá ještě 2,07 g, 5,4 mmol vločkovité pevné látky. Celkový výtěžek byl 85,6 %, teplota tání je 78 až 83 °C za rozkladu.
’Η-NMr (CDC13): 6,19 (1H, široký d, NH), 4,20 (1H, dq, J = 3,7 a 6,4 Hz), 4,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 2,1 a 3,7 Hz), 1,77 (3H, s, CH3), 1,73 (3H, s, CH3), 1,62 (3H, s, CH3), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 (9H, s, Si-terc.-Bu), 0,06 a 0,05 (6H, 2 s, 2 Si-CH3), 13C-NMR (CDC13) 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99, 30,04, 28,28, 25,78, 22,82, 18,60, 17,95,-4,32,-4,94.
Příklad 2
Příprava sloučeniny vzorce IV
7,7 g, 20 mmol azetidinonu vzorce III se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu (lOmg/ml) a postupně se přidá 6,6 g, 44 mmol jodidu sodného, 8,4 ml, 60 mmol triethylaminu a 0,25 g, 2 mmol Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá 5 minut a pak se najednou přidá 6,6 g, 44 mmol terc.butyldimethylsilylchloridu. Směs se míchá ještě 48 hodin při teplotě místnosti a pak 15 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Po ukončení reakce se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 100 ml vody. Směs se pak extrahuje 2 x 100 ml hexanu. Extrakty se spojí, promyjí se 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody a odpaří se do sucha. Výsledný olejovitý zbytek se rozpustí ve 40 ml 2-propanolu a po kapkách se přidá 40 ml vody. Přidá se několik krystalků požadovaného produktu, pak po kapkách ještě 40 ml vody a roztok se nechá stát při teplotě místnosti, čímž dojde ke krystalizaci. Výsledný produkt se odfiltruje a suší 15 hodin ve vakuu při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá 8,4 g, 16,8 mmol bledě oranžové krystalické pevné látky s teplotou tání 73 °C za rozkladu. Výtěžek je 84,1 %.
'H-NMR (CDC13): 4,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,96 (1H, dq, J = 5,9 a 9,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 2,2 a 9,4 Hz), 1,79 (6H, s, 2 CH3), 1,71 (3H, s, CH3), 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,95 a 0,91 (18H, 2 s, 2 Si-t-Bu), 0,25, 0,14, 0,12 a 0,11 (12H, 4 s, 4 Si-CH3).
13C-NMR (CDC13): 173,72, 168,56, 167,44, 105,43, 68,39, 63,13, 60,92, 50,45, 29,80, 28,09, 26,67, 25,95, 23,61, 23,03,19,06,18,02, -4,09, -4,38, -4,76, -4,90.
Příklad 3
Hydrolýza silylovaného adičního produktu vzorce IV
2,5 g, 5 mmol adičního produktu IV se rozpustí v 10 ml THF a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá 10ml, 10mmol IN vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje pod 5 °C. Směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 0 °C a pak se po kapkách přidají 2 ml, 2 mmol 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po skončeném přidávání se směs okyselí přidáním 1,1 ml, 30 mmol kyseliny mravenčí a extrahuje se 40 ml ethylacetátu. Takto připravený roztok se užije v následujícím stupni. Dikyselinu je možno izolovat odpařením rozpouštědla s následnou krystalizaci výsledné pevné látky ze směsi methanolu a vody. Teplota tání výsledného produktu je 97 až 99 °C za rozkladu.
-7CZ 286267 B6 'H-NMR (CDC13): 4,39 (1H, s), 4,07 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,29 (1H, d, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,95 a 0,90 (18H, 2 s, 2 Si-t-Bu), 0,28, 0,14 a 0,11 (12H, 3 s, 4 Si-CH3).
13C-NMR (CD3OD): 176,79, 173,78, 67,94, 62,15, 57,81, 27,21, 26,59, 22,31, 20,14, 19,01, 17,71,-3,74, -4,46.
Příklad 4
Methanolýza silylovaného adičního produktu IV
1,50 g, 3 mmol adičního produktu IV se rozpustí ve 20 ml methanolu a roztok se zchladí na 0 °C. Po třech podílech se přidá 0,86 g, 6,2 mmol uhličitanu sodného a směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Po dovršení reakce se přidá 10 ml vody a pak ještě 10 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 20 ml vody a odpaří do sucha, ve výtěžku 80 % se získá 1,18 g, 2,5 mmol bílé pěny, která se dále čistí krystalizací ze směsi methanolu a vody, získá se krystalická bílá pevná látka s teplotou tání 125 až 135 °C za rozkladu.
’Η-NMR (CDC13): 8,5 (1H, široký, CO2H), 4,34 (1H, d, J = 2,4Hz), 4,09 (1H, q, J = 6,4Hz), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,11 (1H, dd, J = 2,4 a 6,8 Hz), 1,50 (3H, s, CH3), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,96 a 0,89 (18H, 2s, 2 Si-t-Bu), 0,29, 0,12, 0,09 a 0,08 (12H, 3 s, 4 S1-CH3), 'C-NMR (CDClj): 174,57, 174,20, 171,26, 67,37, 61,33, 56,88, 56,54, 53,05, 26,54, 26,02, 22,52, 19,32, 18,34, 18,12,-3,99,^1,43,-4,60,-4,74.
Příklad 5
Dekarboxylace dikyseliny vzorce V
Ze stupně, v němž se provádí hydrolýza působením báze, se dikyselina v ethylacetátu vaří pod zpětným chladičem s přidáním 1,10 ml, 30 mmol další kyseliny mravenčí celkem 2 hodiny. Analýzou lze prokázat směs beta-a methylovaného produktu vzorce VI v poměru 95 : 5. Směs se zchladí na teplotu místnosti a odpaří na olej, který se rozpustí v 10 ml 1 N vodného roztoku NaOH (10 mmol) a roztok se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se okyselí 15 ml 1 N vodného roztoku HC1 (15 mmol) a extrahuje 30 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a odpaří na objem 5 ml, přidá se 60 ml hexanu a roztok se nechá stát při teplotě místnosti, vzniklá bílá krystalická látka se odfiltruje a promyje 10 ml hexanu, získá se 0,96 g, 3,18 mmol čisté beta-methylformy sloučeniny vzorce VII, celkový výtěžek z meziproduktu IV je 64 %, teplota tání 144 až 146 °C za rozkladu.
Claims (2)
1. Způsob výroby beta-methylkarbapenemových meziproduktů obecného vzorce VI (VI), kde
R znamená
a) atom vodíku,
b) methyl, nebo
c) ochrannou skupinu na hydroxyskupině, a to triorganosilylové skupiny, kterými jsou trialkylsilylové skupiny, fenyldialkylsilylové skupiny a difenylmonoalkylsilyloxyskupiny, v nichž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku včetně terc.butyldimethylsilylové a isopropyldimethylsilylové skupiny,
P' znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, a to triorganosilylové skupiny, kterými jsou trialkylsilylové, fenyldialkylsilylové a difenylmonoalkylsilylové skupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části včetně terc.butyldimethylsilylové a isopropyldimethylsilylové skupiny,
Nu znamená CH2CO2-terc.butyl, CH2CO2-allyl, -SR2 nebo -OR2, kde R2 znamená vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, dále alkenyl nebo alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl s cykloalkylovou částí o 3 až 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylcykloalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkylovou částí o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl, a to fenyl a nafityl, aralkyl, a to benzyl, nebo fenethyl, heterocyklický zbytek, nasycený nebo nenasycený, obsahující monocyklické a bicyklické struktury o 5 až 10 atomech v kruhu, s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík nebo síra jako je thiofen, imidazolyl, tetrazolyl, furyl, dále alkyl, vázaný na heterocyklickou skupinu, alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku a zbytkem heterocyklické skupiny je svrchu uvedená heterocyklická skupina, substituenty, případně použité na svrchu uvedených zbytcích se volí ze skupiny aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, karboxyl, nitroskupina, atom chloru, bromu nebo fluoru, nižší alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, merkaptoskupina, perhalogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako trifluormethyl, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, guanidinová skupina, amidinová skupina, sulfamoyl a N-substituovaný sulfamoyl, amidinová a guanidino
-9CZ 286267 B6 vá skupina, kde N-substituentem je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I (I), kde
R1 znamená
a) -O-C(O)-R, kde R” je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, allyl a substituovaný fenyl, v němž se substituent volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina nebo alkyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
b) -S(O)n-R2, kde n je 1 nebo 2 a R2 je aromatická skupina, například fenyl, bifenyl nebo naftyl, přičemž tato skupina je popřípadě substituována halogenem, jako chlor nebo brom nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) atom halogenu jako je chlor a brom, v nereaktivním rozpouštědle s 2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionem a bází za vzniku sloučeniny vzorce III (ΙΠ), kde R má svrchu uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce ΙΠ se uvede v aprotickém rozpouštědle do styku s bází, halogenidem alkalického kovu a příslušným triorganohalogensilanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
-10CZ 286267 B6 (IV), kde R a P' mají svrchu uvedený význam,
c) sloučenina obecného vzorce IV se v nereaktivním rozpouštědle nebo v alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku uvede do styku s bází a nukleofilem vzorce NuX, kde X znamená K, Na, Li nebo Cs a Nu má shora uvedený význam, po okyselení se získá sloučenina obecného vzorce V (V), kde R, P' a Nu mají svrchu uvedený význam,
d) sloučenina obecného vzorce V se v rozpouštědle typu esteru nebo etheru uvede do reakce se slabou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
2. Deriváty obecného vzorce ΠΙ, IV a V (III)
- 11 CZ 286267 B6 (IV) kde (V),
Nu má svrchu uvedený význam,
R znamená a) atom vodíku,
b) methyl, nebo
c) ochrannou skupinu na hydroxyskupině, ve významu z nároku 1 a
P' znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku ve významu z nároku 1, jako meziprodukty pro provádění způsobu podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94718692A | 1992-09-18 | 1992-09-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ34695A3 CZ34695A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ286267B6 true CZ286267B6 (cs) | 2000-03-15 |
Family
ID=25485687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995346A CZ286267B6 (cs) | 1992-09-18 | 1993-09-09 | Způsob výroby karbapenemových meziproduktů a meziprodukty pro povádění tohoto postupu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6242596B1 (cs) |
| EP (1) | EP0589626B1 (cs) |
| JP (1) | JP3252032B2 (cs) |
| CN (2) | CN1066438C (cs) |
| AR (1) | AR000394A2 (cs) |
| AT (1) | ATE214048T1 (cs) |
| AU (1) | AU667571B2 (cs) |
| CA (1) | CA2106248A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286267B6 (cs) |
| DE (1) | DE69331650T2 (cs) |
| DK (1) | DK0589626T3 (cs) |
| ES (1) | ES2173884T3 (cs) |
| FI (1) | FI951212L (cs) |
| HR (1) | HRP931199B1 (cs) |
| MX (1) | MX9305715A (cs) |
| PT (1) | PT589626E (cs) |
| RO (1) | RO116087B1 (cs) |
| RU (1) | RU2130927C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300486B (cs) |
| SK (1) | SK282164B6 (cs) |
| TW (1) | TW406073B (cs) |
| UA (1) | UA50705C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994006764A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1061233C (zh) * | 1996-12-13 | 2001-01-31 | 高琳 | 一种保健口服液及其生产工艺 |
| KR100335848B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2002-05-08 | 윤재승 | 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법 |
| TWI291957B (en) * | 2001-02-23 | 2008-01-01 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same |
| US6625203B2 (en) * | 2001-04-30 | 2003-09-23 | Interdigital Technology Corporation | Fast joint detection |
| EP1878829A1 (de) | 2006-07-12 | 2008-01-16 | Papierfabriken Cham-Tenero AG | Beschichtetes Trägerpapier |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001705A1 (en) * | 1980-11-13 | 1982-05-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| AU548727B2 (en) * | 1981-03-12 | 1986-01-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Beta-lactam acetic acid derivatives |
| US4576747A (en) * | 1984-05-07 | 1986-03-18 | The Upjohn Company | Isocyanato-azetidinediones |
| EP0177454B1 (de) * | 1984-10-04 | 1988-12-21 | Ciba-Geigy Ag | Silane, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE3879791T2 (de) | 1987-07-17 | 1993-10-14 | Merck & Co Inc | 4-Substituierte 3-Oxobutanoat-Esterderivate. |
| ES2054604T3 (es) * | 1987-09-22 | 1995-12-01 | Shionogi & Co | Intermedios alquenilsililazetidinona para carbapenemes. |
| US4992545A (en) * | 1989-09-20 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
| DE69231883T2 (de) * | 1991-12-09 | 2001-10-04 | Takasago International Corp., Tokio/Tokyo | 4-(1,1-Dialkoxycarbonyl-Alkyl)Azetidin-2-on-Derivate zur Herstellung von 4-(1-Carboxy-Alkyl)Azetidin-2-on-Derivaten |
-
1993
- 1993-09-09 UA UA95038225A patent/UA50705C2/uk unknown
- 1993-09-09 RO RO95-00535A patent/RO116087B1/ro unknown
- 1993-09-09 CZ CZ1995346A patent/CZ286267B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 FI FI951212A patent/FI951212L/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 WO PCT/US1993/008474 patent/WO1994006764A1/en not_active Ceased
- 1993-09-09 RU RU95108544/04A patent/RU2130927C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 SK SK349-95A patent/SK282164B6/sk unknown
- 1993-09-15 CA CA002106248A patent/CA2106248A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-16 PT PT93307322T patent/PT589626E/pt unknown
- 1993-09-16 AT AT93307322T patent/ATE214048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-16 DE DE69331650T patent/DE69331650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-16 DK DK93307322T patent/DK0589626T3/da active
- 1993-09-16 EP EP93307322A patent/EP0589626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-16 ES ES93307322T patent/ES2173884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-16 HR HR931199A patent/HRP931199B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 MX MX9305715A patent/MX9305715A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 SI SI9300486A patent/SI9300486B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 CN CN93119208A patent/CN1066438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 TW TW082107633A patent/TW406073B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 AU AU47433/93A patent/AU667571B2/en not_active Ceased
- 1993-09-17 JP JP23154793A patent/JP3252032B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-12 US US08/241,958 patent/US6242596B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-04 US US08/435,013 patent/US5654424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-19 AR AR33470595A patent/AR000394A2/es unknown
-
1998
- 1998-12-17 CN CN98125797A patent/CN1101397C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4174316A (en) | 4-Iodomethylazetidin-2-one | |
| US20070293690A1 (en) | Process for Production of Azulene Derivatives and Intermediates for the Synthesis of the Same | |
| SU1442071A3 (ru) | Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты) | |
| IE57609B1 (en) | Process for the production of penems | |
| CA1166640A (en) | 2-oxoazetidine derivatives and production thereof | |
| RU2130927C1 (ru) | Способы получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенемов, промежуточные соединения | |
| Paternotte et al. | Syntheses and hydrolysis of basic and dibasic ampicillin esters tailored for intracellular accumulation | |
| EP0083039B1 (en) | 4-cyano-2-azetidinones and production thereof | |
| US4647558A (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
| US5026844A (en) | Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives | |
| US4216008A (en) | Butenoic acid derivatives | |
| RU2049786C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиметилпенемов | |
| JP2582809B2 (ja) | 新規ピロリジン誘導体およびその製法 | |
| KR0128513B1 (ko) | 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법 | |
| EP0260092B1 (en) | Optically active beta-amino acid derivatives and their salts, and processes for producing the same | |
| US4794179A (en) | 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| CA1128531A (en) | Antibacterial agents | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| RU2175971C2 (ru) | Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений | |
| HK1008336B (en) | Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates | |
| JPH06192270A (ja) | ペネム誘導体の製造法 | |
| JPS6126536B2 (cs) | ||
| CZ279485B6 (cs) | Způsob přípravy penemesterů | |
| NZ202907A (en) | 4-cyano-2-azetidinone derivatives;pharmaceutical compositions containing them and their use in preparing 4-carbamoyl-2-azetidinones | |
| JPWO1994004506A1 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040909 |