CZ286877B6 - Redukční aminace aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny alfa-ketokyselinou nebo derivátem alfa-ketokyseliny - Google Patents
Redukční aminace aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny alfa-ketokyselinou nebo derivátem alfa-ketokyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286877B6 CZ286877B6 CS19922166A CS216692A CZ286877B6 CZ 286877 B6 CZ286877 B6 CZ 286877B6 CS 19922166 A CS19922166 A CS 19922166A CS 216692 A CS216692 A CS 216692A CZ 286877 B6 CZ286877 B6 CZ 286877B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reductive amination
- compound
- formula
- amino acid
- amination process
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- -1 benzyloxycarbonylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N L-Ephedrine Natural products CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWYYWIJOWOLJNR-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004724 alpha keto acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 11
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 5
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOPHJSSBMABBD-QRPNPIFTSA-N 4-methylbenzenesulfonate;[(2s)-1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl]azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWOPHJSSBMABBD-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGFNXKFGVQQNRV-UHFFFAOYSA-N Ethyl 4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 GGFNXKFGVQQNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán způsob reduktivní aminace, zahrnující tvorbu iminu a redukci na amin, při kterém se aminoskupina zavádí pomocí aminokyseliny nebo jejího derivátu do .alfa.-ketokyseliny nebo jejího derivátu v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, hydrogenačního prostředku a v přítomnosti molárního přebytku funkcí báze k funkcím kyseliny během celé reakce v celém reakčním systému.ŕ
Description
Způsob reduktivní aminace
Oblast techniky
Vynález se týká reduktivní aminace, při které se aminoskupina zavádí pomocí aminokyseliny nebo jejího derivátu do α-ketokyseliny nebo jejího derivátu, a to v inertním rozpouštědle a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru a hydrogenačního prostředku, popřípadě za odstraňování vody, přičemž reduktivní aminace zahrnuje kroky tvorby iminu a redukce na amin. Především pak se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I
R3 rOoc-ch-nh-ch-coor4 /1/,
I /CH2/n
I
R2 nebo obecného vzorce II
R3
I
R'OOC-CH-NH-CH-CO-N-CH-COOR4/11/, i\/ /ch2/„r
I
R2 ve kterých znamenají
R1 vodík, methyl, ethyl nebo benzyl,
R2 vodík, Ci-C4-alkyl,
R3 vodík, heterosubstituované zbytky přírodních aminokyselin, jako cysteinu, methioninu, 2amino-4-hydroxymáselné kyseliny, L-serinu, Ls-threoninu, kyseliny L-asparaginové, kyseliny L-glitaminové, L-asparaginu, L-glutaminu, L-argininu, L-citrulinu, L-lysinu, Ltiyptofanu nebo C]-C4-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4'-hydroxybenzylovou skupinu, acylamino-Ci-C6/-alkylovou skupinu, terciární butyloxykarbonylamino-ZCi-Cs/alkylovou skupinu,
R4 vodík, nebo esterovou chránící skupinu, η 0, 1 nebo 2,
R5 spolu s atomy, které ho nesou heterocyklický mono- nebo bicyklický kruhový systém s 5 až 10 členy kruhu.
-1 CZ 286877 B6
Dosavadní stav techniky
N-substituované α-aminokyseliny /jako například obecného vzorce 1/ a dipeptidy, které je obsahují /jako například dipeptid obecného vzorce II/ jsou cenné meziprodukty pro výrobu inhibitorů Angiotensin Converting enzymu /ACE/, které jsou vysoce zajímavými regulátory krevního tlaku. Některé takovéto N-substituované dipeptidy se již prodávají jako léčiva nebo jsou ve stadiu schvalování, například Enalapril /N“-[/S/-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-Lalanyl-L-prolin/, lisinopril /N“-[/S/-l-karboxy-3-fenylpropyl]-L-lysil-L-prolin/ nebo Ramipril /2-/N“-[/S/-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-L-alanyl/ - /1S, 3S, 5S/-2-azabicyklo/3,3,0/-oktan-3-karboxylová kyselina/.
Takovýto způsob výroby sloučenin obecného vzorce II je popsán v J. Org. Chem. 1988, 53, 836— 844. Jako inertní rozpouštědlo slouží ethanol, pro odstranění vody molekulární síta a jako hydrogenační katalyzátor Raneyův nikl. Při tom vznikající produkty se podle literatury získají ve 42 až 80% výtěžku. Tyto výtěžky se ale dají jen těžko reprodukovat, a kromě toho jsou v produktech obsažena nej častěji ještě značná množství vedlejších produktů, které ztěžují čištění, nezbytné pro získání farmaceuticky použitelných produktů.
V J. Med. Chem. 28 /1985/, 1596-1602 je popsána reduktivní aminace esteru aminokyseliny kyselinou pyrohroznovou. Ester aminokyseliny se používá jako hydrochlorid. V rozpouštědle se rozpustí malé množství hydroxidu sodného NaOH, které slouží pro uvolnění aminu z hydrochloridu esteru aminokyseliny. Celkem je v reakční směsi, což je podmíněno kyselinou pyrohroznovou, přebytek kyseliny.
Z US patentu č. 4 474 692, zejména z příkladů 2, 7 až 14 a 21 jsou známy další redukční aminace dipeptidů α-ketokyselinami. V reakční směsi je obsažen pufr z octanu sodného a kyseliny octové, ve kterém je kyselina octová přítomna v přibližně dvojnásobném molámím přebytku.
Úlohou vynálezu je modifikovat známý způsob pro vysoké výtěžky při malém množství vedlejších produktů, přičemž nemají vzniknout žádné další vysoké náklady. Kromě toho má být reakce - pokud je to požadováno - ovlivnitelná, co se týká tvorby diastereomerů.
Podstata vynálezu
Tato úloha je vyřešena způsobem reduktivní aminace, při kterém se aminoskupina zavádí pomocí aminokyseliny nebo jejího derivátu do α-ketokyseliny nebo derivátu α-ketokyseliny, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru a hydrogenačního prostředku popřípadě za odstranění vody, přičemž reduktivní aminace zahrnuje krok tvorby iminu a krok redukce na amin, jehož podstata spočívá v tom, že se reduktivní aminace provádí během tvorby iminu a redukce na amin v přítomnosti molámího přebytku funkcí báze k funkcím kyseliny během celé reakce v celkovém reakčním objemu.
Jako aminokyselina se může použít α-aminokyselina, nebo jako derivát aminokyseliny se může použít ester. Podle dalšího provedení vynálezu se jako derivát aminokyseliny použije amid, kterým může být peptid.
Přebytek báze je dán tehdy, když použité edukty jsou nastaveny na svůj isoelektrický bod a v systému pak existuje ještě jedna nebo více sloučenin, které snižují ve vodě koncentraci iontů vodíku, přítomných ve vodě, popřípadě přijímají protony z molekul vody, a tím vyvolávají tvorbu iontů hydroxidu, nebo, pokud hodnota pK použitých aduktů /její isoelektrický bod/ se pohybuje pod pH 7, zvyšují hodnotu pH ve vodě nad hodnotu pK eduktů.
-2CZ 286877 B6
S výhodou se hodnota pH systému /vztaženo na odpovídající vodnou koncentraci/ pohybuje přinejmenším okolo 5,0, s výhodou minimálně okolo 6,0. Zejména vhodné jsou hodnoty 6,2 a vyšší, přičemž výhodné homí hodnoty jsou 11 a nejméně 10.
Pomocí tohoto přebytku se s překvapením významně zvýší chemický výtěžek reakce, ačkoliv první krok reakce, tvorba iminu /Roberts, J. D.; Cesarieo, M. C., Basis Principále of Organic Chemistry, 2. Ed., W. A., Benjamin lne. Philippines, 1977, str. 697, 1154/, probíhá za katalýzy kyselinou. Obzvláště vhodné jsou slabé báze, například organické báze, jako například monoethanolamin, diethanolamin nebo triethanolamin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, L- nebo D-prolinol, L- nebo D-valinol, /-/- nebo /+/efedrin, /-/- nebo /+/-norefedrin.
Vhodné anorganické báze jsou například sole slabých kyselin, jako například sodná sůl oxokyseliny, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a zejména pak je výhodný zásaditý oxid hlinitý.
Podpořit reakci mohou rovněž silné báze, zejména ve velmi zředěných koncentracích.
S výhodou se pomocí přebytku /teoretický/ hodnota pH reakčního systému zvýší jen málo nad hodnotu pK eduktu. Obvyklé je zvýšení o 0,1 až 3, s výhodou 0,3 až 2 stupně pH.
Sloučenina obecného vzorce I
R3
R'OOC-CH-NH-CH-COOR4 /1/,
I /CH2/n
R2 ve kterém R1, R2, R3, R4 a n mají stejný význam jako shora uvedeno, se získá hydrogenolytickou konverzí sloučeniny obecného vzorce III
R3
I
H2N-CH-COOR4 /111/, ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce V
R2-/CH2/n-CO-COOR’/V/, ve kterém R1, R2 a n mají výše uvedené významy, nebo, že se sloučenina obecného vzorce Π
R3 rOoc-ch-nh-ch-co-n-ch-coor4/11/,
I\/ /ch2/„r ve kterém Rl, R2, R3, R4 a n mají výše uvedené významy
-3CZ 286877 B6 a R5 znamená spolu s atomy, které ho nesou, heterocyklický mono- nebo bicyklický kruhový systém s 5 až 10 členy kruhu, získá hydrogenolytickou konverzí sloučeniny obecného vzorce IV
R3
I
H2N-CH-CO-N-CH-COOR4 /TV/, \ /
R5 ve kterém R3 až R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R2-7CH2/n-CQ-COOR’ /V/, ve kterém R1, R2 a n mají výše uvedený význam.
Báze se s výhodou přidává v množství 0,01 až 5 ekvivalentů mol, s výhodou 0,05 až 2 ekvivalentů mol, vždy vztaženo na použitou sloučeninu obecného vzorce III nebo IV. Při použití organických bází jsou zejména výhodná stechiometrická množství, zejména pak 0,08 až 0,6 ekvivalentů mol.
Aminofunkce použitých aminokyselin nebo derivátů aminokyselin musí být během reakce alespoň zčásti ve formě primárního aminu, tak tomu je také u způsobu podle vynálezu tehdy, když se tato sloučenina používá jako vnitřní sůl nebo jinak jako sůl, například jako hydrochlorid.
Derivát aminokyseliny je s výhodou, jak již bylo uvedeno ester aminokyseliny nebo amid funkce kyseliny, přičemž se amidická vazba s výhodou provede s další aminokyselinou nebo derivátem aminokyseliny, takže derivát aminokyseliny je dipeptid nebo oligopeptid. Vesměs je výhodné použití α-aminokyselin nebo popřípadě jejich derivátů.
Jako α-ketokyseliny nebo jejich deriváty jsou považovány za výhodné, zejména sloučeniny obecného vzorce V, přičemž kyselina pyrohroznová je jejich nejjednodušším zástupcem.
Nejčastěji požaduje reakce odstranění vody, která při reakci vzniká. Používané pojidlo vody je s výhodou inertní nebo bazické.
Vhodná pojidla jsou například molekulární síta a oxidy hlinité. Odstraňování vody je výhodné zejména při reakci ketoskupiny s aminem na imid a především se pokládá za výhodné při použití α-ketoesterů, neboť jinak za určitých okolností probíhá ve větším měřítku i redukce ketoskupiny jako vedlejší reakce.
Přídavek organické báze často umožňuje, aby se množství molekulárního síta, použitého jako prostředek, který váže vodu, podstatně snížilo. Přídavek zásaditého oxidu hlinitého umožňuje za určitých okolností upustit zcela od použití molekulárního síta, neboť tento sám slouží současně jako prostředek, který váže vodu. To vede vedle úspor nákladů především ke snížení množství odpadních produktů.
Jestliže se jako přídavná látka použije anorganická báze, například zásaditý oxid hlinitý, potom se toto provádí s výhodou v množství 50 g/mol až 500 g/mol, vztaženo na použitou sloučeninu obecného vzorce ΠΙ nebo IV, pokud se touto baží má současně vázat vzniklá reakční voda, jinak v množstvích 2 až 400 g/mol.
-4CZ 286877 B6
Použitá rozpouštědla mají být s výhodou bezvodá, pro způsob podle vynálezu jsou výhodná inertní rozpouštědla alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol nebo butanol, ethery, jako ethylenglykolmethylether, diethylenglykoldimethylether nebo tetrahydrofuran a dialkylamidy karboxylové kyseliny, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Mohou se používat i směsi takovýchto rozpouštědel. S výhodou se používá minimálně jedno protické rozpouštědlo.
Jako hydrogenační katalyzátory a hydrogenační prostředky se s výhodou používají Raneyův nikl, paládium nebo paládium na aktivním uhlí a platina nebo platina na aktivním uhlí, jakož i vodík. Jestliže se nepožaduje žádná stereoselektivita, mohou se používat i hydridy jako hydrogenační katalyzátory a hydrogenační prostředky. Raneyův nikl je zejména výhodný, neboť diastereoselektivita je zde nejlepší.
Z diastereomerů, vznikajících reakcí, je nejčastěji výhodným produktem produkt s S konfigurací. Diastereoselektivita reakce, nezbytná pro výhodnou výrobu enantiomerů, se může v četných případech ještě zvýšit, když se použije chirální organická báze. Takovouto bází jsou například L- nebo D-prolinol, L-nebo D-valinol, /-/- nebo /+/-efedrin nebo /-/- nebo /+/-norefedrin, které podle toho, které sloučeniny jsou zúčastněny, podporují často tvorbu enantiomerů.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I se jako sloučeniny obecného vzorce III s výhodou používají přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny nebo jejich optické antipody, popřípadě v chráněné formě. Příklady pro to jsou alanin, valin, methionin, cystein, serin, trypthophan, asparagin, glutamin, kyselina asparagová, kyselina glutaminová, fenylalanin, trypsin, leucin, isoleucin nebo glycin a jejich estery, například benzylester, terč, butylester nebo ethylester /chránící skupiny esterů/. Jestliže se jako sloučenina obecného vzorce III použije lysin nebo omithin, pak se musí aminoskupina bočního řetězce chránit, například trifluoracetylovou skupinou, karbobenzoxyskupinou nebo terč, butyloxykarbonylovou skupinou.
Při reakci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce V může být výhodné, když se tyto nejdříve přivedou dohromady pomocí vhodného rozpouštědla, odnímajícího vodu, například cyklohexanu, methyl-terc.-butyletheru nebo toluenu, za odstraňování vody se zahřívají, a tak se azeotropně odvodní. Při tom se mohou sloučeniny obecného vzorce III, stejně tak jako sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě i ve formě solí, například jako paratoluensulfonáty nebo hydrochloridy používat, jestliže R4 neznamená H. Pro převedení solí vjejich volné aminy by měla být báze předložena již při azeotropním odvodňování v molámím poměru až 100% mol. Výhodné jsou při tom slabé báze, jako N-methylmorfolin. Při tomto způsobu práce je nutné dbát na to, aby se zabránilo tvorbě laktonů nebo produktů dimerizace sloučeniny obecného vzorce V a současně by se mělo zabránit vzniku vysokých teplot, zejména nad 100 °C. Pak se popřípadě vymění rozpouštědlo a nechá se hydrolyticky zreagovat, to znamená, že se přidá báze a hydrogenační katalyzátor.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce II se jako sloučeniny obecného vzorce IV s výhodou používají dipeptidy z přirozeně se vyskytujících α-aminokyselin nebo jejich antipodů, popřípadě chráněné v nahodilé funkčnosti bočního řetězce, v N-terminální poloze a cyklické a-aminokyseliny v C-terminální poloze. Příklady jsou ananylprolin, NMrifluoracetyllysylprolin, Νεkarbobenzoxylysylprolin, NE-terc.buyloxykarbonyllysylprolin, NMrifluoracetylomithylprolin, NB-karbobenzoxyomithylprolin nebo NE-terc.butyloxykarbonylomithylprolin.
Jako sloučenina obecného vzorce V se s výhodou používá ethylester 2-oxO“4-fenylmáselné kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce V se s výhodou používají v 0,05 až lnásobném přebytku množství té které sloučeniny obecného vzorce III nebo IV.
-5CZ 286877 B6
Při praktickém provedení způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce V a sloučenina obecného vzorce III nebo IV rozpustí popřípadě suspenduje v inertním rozpouštědle. Po případném přídavku molekulárního síta nebo oxidu hlinitého jako prostředku, který váže vodu, se přidá organická nebo anorganická báze /pokud je to ještě nutné/. Potom se s výhodou reakční směs dlouhou dobu předmíchává, aby se voda, která je v ní popřípadě ještě obsažena, vázala na molekulární síto nebo zásaditý oxid hlinitý. Při tom se tvoří i Schiffova báze, přičemž se rovněž váže vznikající voda. Po tomto předběžném reagování se přidá předem odvodněný hydrogenační katalyzátor a nechá se proběhnout hydrogenolytická reakce pod atmosférou vodíku. Při tom je zejména příznivý přetlak vodíku mezi 1. 105 až 8.105 Pa.
Způsob podle vynálezu je zejména výhodný při reduktivních aminacích, které, jsou-li kysele katalyzovány /při přebytku kyseliny/ nebo při isoelektrickém bodu /pK/ eduktu, neprobíhají nebo probíhají jen s malými výtěžky.
Příklady provedení vynálezu
Způsob podle vynálezu se má blíže vysvětlit pomocí následujících příkladů.
Příklad 1 a-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin
Mmol /9,3 g/ Ala-Pro se suspenduje ve 100 ml ethanolu, doplní 10 mmol /1 g/ triethylaminu, 75 mmol /15,5/ ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny a 18 g molekulárního síta a 2 hodiny se míchá za vyloučení vody. Nyní se přidala jedna čajová lžička odvodněného Raneyova niklu a 15 g molekulárního síta 3 A, ještě se krátkou dobu míchá a potom se hydrogenuje 22 hodin pod atmosférou vodíku při tlaku 4.105 Pa. Reakční směs se zfiltrovala a zahustila. Konverze /po HPLC/, vztaženo na vsazený Ala-Pro: 95,6 %, výtěžek produktu /po HPLC/: 95 %. Zbytek byl vyjmut do 250 ml ethanolu a nastaven pomocí koncentrované HC1 na hodnotu pH 4,25 /za tím účelem se zvala alikvotní část, zředila se vodou a nastavila na hodnotu pH 4,25, potom se provedl přepočet na celkové množství/. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku 40 °C na 50 g, zfíltrován přes celit a zředěn ethylacetátem na celkový objem 100 ml. 5,2 g kyseliny maleinové, rozpuštěné v ethylacetátu + ethanolu, se přidalo a naočkovalo maleátem analaprilu. Vzniklý krystalizát se oddělil a usušil.
Výtěžek: 20,9 g = 85 % teorie > 99 % SSS-diastereomeru, teplota tání: 145 až 146 °C /a/25 D: 42° /c = 1 v MeOH/.
Srovnávací pokus
N“[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin
Mmol /9,3 g/ Ala-Pro se suspendovalo ve 100 ml ethanolu, doplnilo 75 mmol /15,5 g/ ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny a 18 g molekulárního síta 3A a 2 hodiny se míchalo za vyloučení vody. Nyní se přidala 1 čajová lžička odvodněného Raneyova niklu a 15 g molekulárního síta 3A, ještě se krátkou dobu míchalo a potom se hydrogenovalo 22 hodin pod atmosférou vodíku, při tlaku 4.105 Pa. Reakční směs se zfiltrovala a zahustila. Konverze /po HPLC/, vztaženo na použitý Ala-Pro: 76,7 %, výtěžek produktu /po HPLC/: 35 %. Zbytek byl vyjmut do 250 ml ethanolu a nastaven koncentrovanou HC1 na hodnotu pH 4,25 /za tím účelem bylo odebráno alikvotní množství, zředěno vodou a nastaveno pH, potom byl proveden přepočet
-6CZ 286877 B6 na celkové množství/. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku při 40 °C na 50 g, zfiltrován přes celit a zředěno ethylacetátem na celkový objem 100 ml, přidalo se 5,2 g kyseliny maleinové, rozpuštěné v ethylacetátu + ethanolu a naočkováno maleátem Enalaprilu. Vzniklý krystalizát byl oddělen a usušen.
Výtěžek: 7,4 = 30 % teorie, > 99 %
SSS-diastereomer, teplota tání: 145 až 146 °C /o/25 d: 42° /c = 1 v MeOH/
Příklad 2
N“-[/S/~ 1 -Ethoxykarbonyl-3-feny lpropyl]-L-alany 1-L-prolin
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, ale jako báze se místo triethylaminu použilo 0,8 ekvivalentů ethanolaminu. Konverze /po HPLC/, vztaženo na Ala-Pro: 85 %. Výtěžek produktu /po HPLC/: 85 %. Poměr diastereomerů po krystalizaci:
SSS:RSS-isomer = 88:12.
Příklad 3
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-N-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
150 Mmolů H-N-TFA-Lys-Pro-OH /50,9 g/ bylo vyjmuto do 120 ml butanolu a ve vakuu se oddestilovalo asi 50 ml n-butanolu. Roztok byl zředěn 600 ml ethanolu. Přidalo se 22,5 g molekulárního síta 3A, 34 g ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny a 30 mmol triethylaminu /4,2 ml/ a 2 hodiny se míchalo za vyloučení vody. Nyní se přidaly tři čajové lžičky odvodněného Raneyova niklu a 4 hodiny se míchalo pod atmosférou vodíku při tlaku 4.105 Pa. Po této době byl tlak zrušen, přidalo se dalších 12,4 g ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny a míchalo se další 2 hodiny. Nyní byl vodík opět stlačen na 4.105 Pa a při tomto tlaku se hydrogenovalo další 4 hodiny. Katalyzátor se odstranil /může se opět přímo použít/ a roztok se odpařil. Konverze /po HPLC/, vztaženo na N-TFA-Lys-Pro: asi 95 %.
Výtěžek produktu /po HPLC/; 90 %; poměr diastereomerů: SSS:RSS-isomer = 95:5. Zbytek se suspendoval ve 450 ml vody a 450 ml 1,1,1-trichlorethanu při 5 °C, ve vodné fázi byla nastavena pomocí 50% NaOH hodnota pH 9,6 a fáze se dobře promíchaly. Organická fáze se oddělila a vodný produkt fáze se dodatečně extrahoval 100 ml 1,1,1-trichlorethanu. Při 5 °C byla nyní ve vodné fázi nastavena hodnota pH 4,6 a tato byla dvakrát extrahována 400 ml 1,1,1-trichlorethanu. Organická fáze se odpařila a byla vyjmuta do 250 ml terc.butyletheru. Roztok se ochladil na 0 °C a naočkoval.
Výtěžek: 48 g /60 % teor./, obsah SSS-diastereomeru:
> 99 %, /a/20 D: -25,5° //c = 1 v MeOH/.lN HC1 /1:1//.
-7CZ 286877 B6
Příklad 4
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-l-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale jako báze se místo triethylaminu použilo 0,2 molekvivalentu tributylaminu.
Konverze /po HPLC/, vztaženo na Ne-TFA-Lys-Pro: 85 %.
Výtěžek produktu /po HPLC/: 73 %.
Poměr diastereomerů před krystalizaci:
SSS:RSS-diastereomer = 96,4:3,6.
Příklad 5
N“-[/S/-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
Postupovalo se jako v příkladu 4, ale jako báze se místo triethylaminu použilo 0,8 molekvivalentu ethanolaminu.
Konverze /po HPLC/, vztaženo na NE-TFA-Lys-Pro: 75 %.
Výtěžek produktu /po HPLC/: 65 %.
Poměr diastereomerů před krystalizaci:
SSS:RSS-diastereomerů: 93:7
Příklad 6
Na-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-Ne-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale jako báze se místo triethylaminu použilo 0,2 molekvivalentu L-prolinolu.
Konverze /HPLC/, vztaženo na N-TFA-Lys-Pro: 65 %.
Výtěžek produktu /HPLC/: 65 %.
Poměr diastereomerů před kiystalizací:
SSS:RSS~diastereomerů = 95:5.
-8CZ 286877 B6
Příklad 7
Na-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-L-lysin-L-prolin
Postupovalo se stejně, jako v příkladu 4, ale jako báze bylo místo triethylaminu použito 0,2 molekvivalentu lH,2S/-/-/-efedrinu. Konverze /po HPLC/, vztaženo na NE-TFA-Lys-Pro: 84 %, výtěžek produktu /po HPLC/: 70 %.
Poměr diastereomerů před krystalizací:
SSS:RSS-diastereomerů = 96,7:3,3.
Příklad 8
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale jako báze bylo použito 0,1 molekvivalentu triethylaminu.
Konverze /po HPLC/, vztaženo na NE-TFA-Lys-Pro: 75 %.
Výtěžek produktu /po HPLC/: 60 %.
Poměr diastereomerů před krystalizací:
SSS: RSS-diastereomerů = 97,7:2,3.
Příklad 9
N“-[/S/-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale místo molekulárního síta a báze se použilo 25 g zásaditého aktivovaného oxidu hlinitého.
Konverze /po HPLC/, vztaženo na ε-TFA-LYS-Pro: 95 %.
Výtěžek produktu /HPLC/: 80 %.
Poměr diastereomerů před krystalizací:
SSS:RSS-diastereomerů = 95,5:4,5.
Příklad 10
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-l-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale jako katalyzátor bylo místo Raneyova niklu použito 1% paladia na uhlí.
Konverze /po HPLC/: vztaženo na NE-TFA-Lys-Pro: 90 %.
-9CZ 286877 B6
Výtěžek produktu /po HPLC/: 80 %.
Poměr diastereomerů před krystalizaci:
SSS:RSS-diastereomerů = 62:38.
Příklad 11
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanin
250 Mmol L-alaninbenzylesteru soli p-toluensulfonové kyseliny /88 g/ a 312,5 mmol ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny /65 g/ se suspendovalo v 500 ml cyklohexanu. Po přídavku 250 mmol N-methylmorfolinu /25,3 g/ se za odlučování vody destilovalo až do ukončení reakce azeotropně. Po ochlazení se sole odfiltrovaly, odpařily a byly vyjmuty do 400 ml bezvodého methanolu. Po přídavku 25 mmol N-methylmorfolinu /1 g/ a 3 čajových lžiček odvodněného Raneyova niklu se hydrogenovalo při 4.105 Pa přetlaku vodíku a při teplotě místnosti až do ukončení pohlcování vodíku. Katalyzátor se odfiltroval, promývalo se dále teplým methanolem a odpařilo se. Zbytek byl rozdělen při 5 °C a pH 9,6 mezi vodu a 1,1,1trichlorethan. Vodná fáze se nakonec extrahovala při pH 3 a 5 °C 1,1,1-trichlorethanem a organická fáze se odpařila. Zbytek se nechal vykrystalovat z ethanolu nebo acetonu za studená.
Výtěžek: 1. frakce: 35 g; 2. frakce: 12 g.
Teplota tání: 143 až 145 °C.
Claims (12)
1. Způsob reduktivní aminace, při kterém se aminoskupina zavádí pomocí aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny do α-ketokyseliny nebo derivátu α-ketokyseliny, v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru a hydrogenačního prostředku popřípadě za odstraňování vody, přičemž reduktivní aminace zahrnuje krok tvorby iminu a krok redukce na amin, vyznačující se tím, že se reduktivní aminace provádí během tvorby iminu a redukce na amin v přítomnosti molámího přebytku funkcí báze k funkcím kyseliny během celé reakce v celkovém reakčním systému.
2. Způsob reduktivní aminace podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako aminokyseliny použije a-aminokyseliny.
3. Způsob reduktivní aminace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako derivátu aminokyseliny použije esteru.
4. Způsob reduktivní aminace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako derivátu aminokyseliny použije amidu.
5. Způsob reduktivní aminace podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako amidu použije peptidu.
-10CZ 286877 B6
6. Způsob reduktivní aminace podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I
R3 r^oc-ch-nh-ch-coor4 /1/,
I /CH2/n
I R2 ve kterém znamenají
R1 vodík, methyl, ethyl nebo benzyl,
R2 vodík, Ci-C4-alkyl, fenyl nebo fenyl-ZCi-CV-alkyl,
R3 vodík, heterosubstituované zbytky přírodních aminokyselin jako cysteinu, methioninu, 2amino-4-hydroxymáselné kyseliny, L-serinu, Ls-threoninu, kyseliny L-asparaginové, kyseliny L-glutaminové, L-asparaginu, L-glutaminu, L-argininu, L-citrulinu, L-lysinu, Ltryptofanu nebo Ci-C4-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu, acylamino-/C]-C6/-alkylovou skupinu, terciární butyloxykarbonylamino-/Ci-C5/alkylovou skupinu,
R4 vodík nebo esterovou chránící skupinu, n 0, 1 nebo 2, získá hydrogenolytickou konverzí sloučeniny obecného vzorce III
R3
H2N-CH-COOR4 /111/, ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce V
R2-/CH2/n-CO-COOR'/V/, ve kterém R1, R2 a n mají výše uvedené významy, nebo že se sloučenina obecného vzorce Π
R3
R^OC-CH-NH-CH-CO-N-CH-COOR4/Π/,
I\/ /ch2/„r
I
R2 ve kterém R1, R2, R3, R4 a n mají výše uvedený význam,
R5 znamená spolu s atomy, které ho nesou, heterocyklický mono- nebo bicyklický kruhový systém s 5 až 10 členy kruhu,
-11CZ 286877 B6 získá hydrogenolytickou konverzí sloučeniny obecného vzorce IV
R3
I
H2N-CH-CO-N-CH-COOR4 /IV/, \ /
R5 ve kterém R3 až R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R2-/CH2/n-CO-COOR’ /V/, ve kterém R1, R2 a n mají výše uvedený význam.
7. Způsob reduktivní aminace podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jako organické báze použije monoethanolaminu, diethanolaminu nebo triethanolaminu, trimethylaminu, triethylaminu, tripropylaminu, tributylaminu, N-methylmorfolinu, Lnebo D-prolinolu, L- nebo D-valinolu, /-/- nebo /+/-efedrinu, /-/- nebo /+/-norefedrinu.
8. Způsob reduktivní aminace podle jednoho z nároků 1 nebo 3až6, vyznačující se tím, že se jako organické báze použije uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, sodné soli oxokyseliny, hydrogenuhličitanu sodného nebo zásaditého uhličitanu hlinitého.
9. Způsob reduktivní aminace podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se báze používá v množství 0,01 až 5, s výhodou 0,05 až 2 a nejvýhodněji u organických bází v množství 0,08 až 0,6 ekvivalentů, vždy vztaženo na použitou sloučeninu obecného vzorce III nebo V.
10. Způsob reduktivní aminace podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se jako báze použije zásaditého oxidu hlinitého v množství 2 g/ml až 400 g/ml, vztaženo na použitou sloučeninu obecného vzorce III nebo IV.
11. Způsob reduktivní aminace podle jednoho z nároků laž6, vyznačující se tím, že se jako báze použije zásaditého oxidu hlinitého, přičemž se tento současně používá pro odstranění vody nebo jako činidlo vázající vodu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se zásaditý oxid hlinitý používá v množství 50 g/mol, vztaženo na vsazenou sloučeninu obecného vzorce III nebo IV.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4123248A DE4123248C2 (de) | 1991-07-13 | 1991-07-13 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ216692A3 CZ216692A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ286877B6 true CZ286877B6 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=6436071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19922166A CZ286877B6 (cs) | 1991-07-13 | 1992-07-10 | Redukční aminace aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny alfa-ketokyselinou nebo derivátem alfa-ketokyseliny |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387696A (cs) |
| EP (1) | EP0523449B1 (cs) |
| JP (1) | JP3224422B2 (cs) |
| AT (1) | ATE138075T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286877B6 (cs) |
| DE (2) | DE4123248C2 (cs) |
| DK (1) | DK0523449T3 (cs) |
| ES (1) | ES2052492T3 (cs) |
| GR (1) | GR3020061T3 (cs) |
| HU (1) | HU213524B (cs) |
| IE (1) | IE73437B1 (cs) |
| SG (1) | SG48736A1 (cs) |
| SK (1) | SK283042B6 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3511519B2 (ja) * | 1993-01-08 | 2004-03-29 | 鐘淵化学工業株式会社 | Ｎ▲２▼−（（ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｎ▲６▼−トリフルオロアセチル−ｌ−リシル−ｌ−プロリンの結晶化方法 |
| US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
| DE4331540A1 (de) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Degussa | Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester) |
| IT1271687B (it) * | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Flamma Spa | Sali organici idrosolubili della creatina |
| EP0863764A4 (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-07 | Merck & Co Inc | METHOD FOR THE ANALYSIS OF ISOMERS OF ENALAPRIL AND ENALAPRILATE |
| US5907044A (en) | 1997-07-30 | 1999-05-25 | Degussa Aktiengellschaft | Method of isolating 1- N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl!-L-lysyl-L-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester, LPE) |
| TW533196B (en) * | 1998-09-23 | 2003-05-21 | Merck & Co Inc | Improved stereoselective process for ENALAPRIL |
| US6555551B1 (en) | 1999-08-31 | 2003-04-29 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| US20040157911A1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-08-12 | Spiridon Spireas | Storage-stable and bio-stable formulations of ace inhibitors, and methods for preparation thereof |
| US20030225124A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-04 | Spiridon Spireas | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| AR033048A1 (es) * | 2001-03-19 | 2003-12-03 | Kaneka Corp | Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina |
| US7074959B2 (en) | 2002-08-01 | 2006-07-11 | New Mexico Highlands University | Methods and systems for remediating hydrazine-contaminated equipment and/or surfaces |
| US20080103202A1 (en) * | 2004-11-08 | 2008-05-01 | Chris Ferguson | Method of preparing creatine ester salts and uses thereof. |
| WO2008132759A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Matrix Laboratories Ltd | Industrially advantageous process for the production of lisinopril dihydrate |
| CA2880726C (en) | 2012-09-14 | 2020-01-21 | Bioamber Inc. | Alternative pathways to adipates and adipic acid by combined fermentation and catalytic methods |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
-
1991
- 1991-07-13 DE DE4123248A patent/DE4123248C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-01 EP EP92111142A patent/EP0523449B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 DK DK92111142.3T patent/DK0523449T3/da active
- 1992-07-01 DE DE59206279T patent/DE59206279D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 SG SG1996001027A patent/SG48736A1/en unknown
- 1992-07-01 ES ES92111142T patent/ES2052492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 AT AT92111142T patent/ATE138075T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CZ CS19922166A patent/CZ286877B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 HU HU9202295A patent/HU213524B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 IE IE922274A patent/IE73437B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 SK SK2166-92A patent/SK283042B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-13 JP JP18491892A patent/JP3224422B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-13 US US07/912,684 patent/US5387696A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-27 GR GR960401425T patent/GR3020061T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1000209A1 (en) | 1998-02-06 |
| ES2052492T3 (es) | 1996-07-16 |
| SK283042B6 (sk) | 2003-02-04 |
| HU9202295D0 (en) | 1992-10-28 |
| SK216692A3 (en) | 1994-12-07 |
| JPH05201882A (ja) | 1993-08-10 |
| EP0523449B1 (de) | 1996-05-15 |
| US5387696A (en) | 1995-02-07 |
| DE4123248C2 (de) | 1996-03-07 |
| DE59206279D1 (de) | 1996-06-20 |
| IE73437B1 (en) | 1997-06-04 |
| EP0523449A2 (de) | 1993-01-20 |
| ATE138075T1 (de) | 1996-06-15 |
| HU213524B (en) | 1997-07-28 |
| DK0523449T3 (da) | 1996-07-08 |
| ES2052492T1 (es) | 1994-07-16 |
| JP3224422B2 (ja) | 2001-10-29 |
| DE4123248A1 (de) | 1993-01-14 |
| SG48736A1 (en) | 1998-05-18 |
| IE922274A1 (en) | 1993-01-13 |
| HUT63634A (en) | 1993-09-28 |
| CZ216692A3 (en) | 1993-02-17 |
| EP0523449A3 (en) | 1993-09-29 |
| GR3020061T3 (en) | 1996-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2579323B2 (ja) | ジアミン類の選択的アミジン化 | |
| CZ286877B6 (cs) | Redukční aminace aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny alfa-ketokyselinou nebo derivátem alfa-ketokyseliny | |
| US12240797B2 (en) | Method of preparing a DON prodrug from L-glutamic acid | |
| CN102159587B (zh) | 假脯氨酸二肽 | |
| US7612209B2 (en) | Pseudo proline dipeptides | |
| US5322931A (en) | Process for synthesizing peptides - fragment condensation | |
| An et al. | Solution-phase-peptide synthesis without purification of column chromatography and recrystallization by protecting amino acid esters with phosphinyl chloride | |
| WO2024075813A1 (ja) | ジケトピペラジン化合物を用いるポリペプチド合成 | |
| JPH0381289A (ja) | 新規迅速ペプチドカップリング法 | |
| Hintermann et al. | Polylithiated β‐Peptides: like‐Selective C‐Terminal Alkylation of Boc‐β‐HVal‐β‐HAla‐β‐HLeu‐OMe | |
| Goodman et al. | The stereocontrolled synthesis of orthogonally protected (R)-α-methyltryptophan | |
| WO2007097254A1 (ja) | 新規イソジペプチド | |
| DK149631B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af h-sar-lys-sar-gln-nh2 | |
| HK1000209B (en) | Reductive amination of an aminoacid or an aminoacid derivative with an alpha-keto acid or an alpha-keto acid derivative | |
| JPH09255666A (ja) | ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 | |
| JP2002145846A (ja) | アミノ酸フロリド誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100710 |