CZ287246B6 - Medicament for inhibiting endometriosis - Google Patents

Medicament for inhibiting endometriosis Download PDF

Info

Publication number
CZ287246B6
CZ287246B6 CZ19942537A CZ253794A CZ287246B6 CZ 287246 B6 CZ287246 B6 CZ 287246B6 CZ 19942537 A CZ19942537 A CZ 19942537A CZ 253794 A CZ253794 A CZ 253794A CZ 287246 B6 CZ287246 B6 CZ 287246B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
endometriosis
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ19942537A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ253794A3 (en
Inventor
Larry John Black
George Joseph Cullinan
Michael William Draper
Charles David Jones
David Edward Seyler
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ253794A3 publication Critical patent/CZ253794A3/cs
Publication of CZ287246B6 publication Critical patent/CZ287246B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cable Transmission Systems, Equalization Of Radio And Reduction Of Echo (AREA)

Description

Léčivo pro inhibici endometriózy
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití dále upřesněného benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě farmaceutického prostředku pro inhibici endometriózy.
Dosavadní stav techniky
Endometrióza je stav běžné bolestivé menstruace, který se projevuje velkými bolestmi, krvácením do děložní sliznice nebo do peritoneální dutiny a často vede k neplodnosti. Příčina symptomů tohoto stavu se jeví jako ektopické růsty děložní sliznice, které jsou reakcí na nevhodnou hormonální kontrolu, se zřetelem na normální hormonální kontrolu, a které se vyskytují v nevhodných tkáních. Pro nevhodné umístění endometriálního růstu se na tkáni jeví počáteční odezva podobná zánětu, která způsobuje makrofágovou infiltraci a kaskádu jevů vedoucích k bolestivé odezvě. Přesná etiologie není dobře známa a její léčba hormonální terapií je různá, špatně definovaná a charakterizovaná četnými nežádoucími a snad nebezpečnými vedlejšími účinky.
Jednou možností léčby tohoto onemocnění je použití nízké dávky estrogenu k potlačení endometriálního růstu negativním působením na centrální uvolňování gonadotropinu a následnou produkci estrogenu vaječníky, avšak někdy je nutné kontinuální používání estrogenů k potlačení symptomů. Toto použití estrogenu může často vést k nežádoucím vedlejším účinkům a dokonce k riziku rakoviny děložní sliznice.
Jiná léčba je založena na nepřetržitém podávání progestinů, které však navozuje nedostavení se menstruace a potlačením produkce estrogenu vaječníky může způsobit regresi endometriálního růstu. Použití trvalé progestinové terapie je často doprovázeno nepříjemnými vedlejšími účinky progestinů na centrální nervový systém a často vede k neplodnosti v důsledku potlačení funkce vaječníků.
Třetí léčba spočívá v podávání slabých androgenů, které jsou účinné při potlačování endometriózy, avšak vyvolávají závažné maskulinizační jevy. Některé z těchto forem léčení také způsobuje ztrátu kostní hmoty v mírném rozsahu při kontinuální terapii.
Proto je žádoucí vytvořit možnosti nového způsobu léčby endometriózy.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
(I)
-1 CZ 287246 B6 ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty k přípravě farmaceutického prostředku pro inhibici endometriózy.
Při výhodném provedení se používá výše vymezená sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a Ar mají význam uvedený výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání.
Obzvláště výhodné je použití podle tohoto vynálezu, při kterém sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Tento vynález je založen na zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenů) obecného vzorce I je vhodná pro inhibici endometriózy.
Léčba žen, u kterých je zapotřebí dosáhnout inhibice endometriózy, spočívá v podávání dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, která je účinná pro inhibici endometriózy. Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidí k zábraně fibrózy dělohy a ošetřování již nastalých takových stavů. Deriváty 2fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I jsou užitečné jak pro terapeutické, tak pro profylaktické ošetřování.
-2CZ 287246 B6
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulámí nebo intravenózní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzoylthiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech, jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fyziologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4dioát, hexin-l,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandalát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzosulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfunát, nafitalen-1 -sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
-3CZ 287246 B6
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpcí, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polythylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu podle možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici endometriózy, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje jí lékař. Zpravidla je denní dávka je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 50 až 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denní dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivní inhibice endometriózy.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné jsou následující farmaceutické prostředky. Tyto prostředky jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklady farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0ažl5
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
-4CZ 287246 B6
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 0,1
škrob, NF 112,0
škrob, rozlývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 5
škrob, NF 108,0
škrob, rozlývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 10,0
škrob, NF 103,0
škrob, rozlývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 50,0
škrob, NF 150,0
škrob, rozlývavý prášek 397,0
silikonová kapalina 350 mPas 3
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklady farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 až 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
-5CZ 287246 B6
Příklad farmaceutického prostředku Ί - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I, se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
škrob 45,0
celulóza, mikrokrystalická 35,0
polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5
stearát hořečnatý 0,5
mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45, mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklady farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravují následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 1000 mg
natriumkarboxymethylcelulóza 50,0 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
chuťová přísada q.v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Test 1
Jakožto zkušebních zvířat se použije 12 až 30 dospělých samiček krys kmene CD. Rozdělí se na tři skupiny o stejném počtu jedinců. Monitoruje se estrogenní cyklus („estroous cycle“) všech zvířat. Ve dni proestruse se provede chirurgický zákrok na každé kryse. Samičkám v každé skupině se odstraní levý roh dělohy, rozřeže se na malé čtverečky a čtverečky se volně sešijí v různých místech, přiléhajících k mesenterickému toku krve. Kromě toho se samičkám druhé skupiny odeberou vaječníky.
Ve dni po chirurgickém zákroku se zvířatům ze skupiny 1 a 2 intraperitoneálně vstřikuje voda po dobu 14 dní, zatím co samičkám ve skupině 3 se intraperitoneálně vstřikuje na 1 kg tělesné hmotnosti 1,0 mg sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu po stejnou dobu. Po 14denním
-6CZ 287246 B6 ošetřování se každá samičky usmrtí a odejmou se endometriální explantáty, nadledviny, zbytky dělohy a případně vaječníky a připraví se pro histologickou zkoušku. Vaječníky a nadledviny se zváží.
Test 2
Jakožto zkušebních zvířat se použije 12 až 30 dospělých samiček krys kmene CD. Rozdělí se na dvě skupiny o stejném počtu jedinců. Monitoruje se estrogenní cyklus všech zvířat. Ve dni proestruse se provede chirurgický zákrok na každé kryse. Samičkám v každé skupině se odstraní levý roh dělohy, rozřeže se na malé čtverečky a čtverečky se volně sešijí v různých místech přiléhajících k mesenterickému toku krve.
Přibližně 50 dní po chirurgickém zákroku se zvířatům ze skupiny 1 intraperitoneálně vstřikuje voda po dobu 21 dní, zatím co samičkám ve skupině 2 se intraperitoneálně vstřikuje na 1 kg tělesné hmotnosti 1,0 mg sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu po stejnou dobu. Po 21 denním ošetřování se každá samička usmrtí a odejmou se endometriální explantáty a nadledviny a zváží se. Monitorují se estrogenní cykly.
Test 3
A. Chirurgické navození endometriózy
Použije se autografů endometriální tkáně k navození endometriózy v případě krys a/nebo králíků. Samičky ve stadiu reprodukční zralosti se podrobí oboustranné ooforektomii a estrogen se exogenně podává k vytvoření specifické a konstantní hladiny hormonu. Autologová endometriální tkáň se implantuje do peritonea 5 až 150 živočichů a dodává se estrogen k navození růstu explantované tkáně. Ošetřování je založeno na dodávání sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu žaludečními výplachy denně po dobu 3 až 16 dnů a implantáty se odstraní a měří se jejich růst nebo regrese. Ve chvíli usmrcené se neporušené rohy dělohy shromáždí k posouzení stavu endometria.
B. Implantace lidské endometriální tkáně myši
Tkáň lidské endometriání choroby se implantuje do peritonea sexuálně zralé, vykastrované myší samičky. Dodává se exogenně estrogen k navození růstu explantované tkáně. V některých případech se shromážděné endometriální buňky kultivují in vitro před implantací. Ošetření je založeno na podávání sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu žaludečním výplachem denně po dobu 3 až 16 týdnů, implantáty se odstraní ke změření růstu nebo regrese. Ve chvíli usmrcení se dělohy shromáždí k posouzení stavu neporušenosti děložní sliznice.
Test 4
A.
Shromáždí se tkáně lidských endometriálních poškození a udržují se in vitro jakožto primární netransformované kultury. Chirurgické vzorky se protlačí sterilním sítem nebo se odtrhnou od obklopující tkáně k vytvoření suspenze jedné buňky. Buňky se udržují v prostředí obsahujícím 10% sérum a antibiotika. Stanovuje se rychlost růstu v přítomnosti a v nepřítomnosti estrogenu. Buňky se zkoušejí se zřetelem na schopnost produkovat doplňující složku C3 a na odezvu k růstovým faktorům a na růstový hormon. Kultury in vitro se zkoušejí se zřetelem na proliferační odezvu po ošetření progestiny, GnRH, sloučeninou podle vynálezu a nosičem. Týdně se zkoumá hladina receptorů steroidního hormonu ke stanovení, zdali jsou in vitro zachovány důležité buněčné charakteristiky. Použije se tkáně 5 až 25 pacientek.
Aktivita při shora uvedených zkouškách potvrzuje, že jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné při ošetřování endometriózy.
-7CZ 287246 B6
Raloxifen, tedy sloučenina obecného vzorce I podle přítomnosti vynálezu, potlačuje explantovaný růst dělohy na krysím modelu, který je určen k napodobení lidské endometriózy. Příslušné údaje včetně metodiky a dosažených výsledků zveřejnil D.K. Swisher a kol. v Drug Dev. Res. 36, 43 až 45 (1995). Publikované výsledky jsou v plném souladu s očekávanými účinky dosahovanými podle tohoto vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Použití benzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu je v oblasti terapeutické nebo profylaktické inhibice endometriózy.

Claims (4)

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě farmaceutického prostředku pro inhibici endometriózy.
2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je tato sloučenina ve formě své hydrochloridové soli.
3. Použití podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a Ar mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě farmaceutického prostředku k profylaktickému podávání, pro inhibici endometriózy.
4. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina vzorce ío nebo její hydrochloridová sůl.
CZ19942537A 1993-10-15 1994-10-13 Medicament for inhibiting endometriosis CZ287246B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/138,643 US5461065A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods for inhibiting endometriosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253794A3 CZ253794A3 (en) 1995-05-17
CZ287246B6 true CZ287246B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=22482966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942537A CZ287246B6 (en) 1993-10-15 1994-10-13 Medicament for inhibiting endometriosis

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5461065A (cs)
EP (1) EP0652005B1 (cs)
JP (1) JPH07188014A (cs)
KR (1) KR950010893A (cs)
CN (1) CN1049335C (cs)
AT (1) ATE203404T1 (cs)
AU (1) AU677700B2 (cs)
CA (1) CA2118092A1 (cs)
CZ (1) CZ287246B6 (cs)
DE (1) DE69427800T2 (cs)
DK (1) DK0652005T3 (cs)
ES (1) ES2157957T3 (cs)
GR (1) GR3036971T3 (cs)
HU (1) HUT71235A (cs)
IL (1) IL111284A (cs)
NO (1) NO311242B1 (cs)
NZ (1) NZ264677A (cs)
PH (1) PH31261A (cs)
PT (1) PT652005E (cs)
RU (1) RU2157203C2 (cs)
SG (1) SG43319A1 (cs)
SI (1) SI0652005T1 (cs)
TW (1) TW296382B (cs)
UA (1) UA26930C2 (cs)
ZA (1) ZA948029B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
EP0710116B1 (en) 1993-05-13 2008-09-03 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
ATE200623T1 (de) * 1994-08-22 2001-05-15 Lilly Co Eli Verwendung von 2-phenyl-3-aroylbenzothiophen derivaten zur herstellung eines medikaments zur hemmung der primären endometriumhyperplasie
US5843964A (en) * 1994-09-22 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses
US5554600A (en) * 1995-01-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
DE69600709T2 (de) * 1995-06-07 1999-03-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis, Ind. Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen
KR970002795A (ko) 1995-10-30 1997-01-28 모리 하루오 네비게이션(navigation)장치
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US5942539A (en) * 1997-10-03 1999-08-24 Wake Forest University Methods of treating or preventing endometriosis with phytoestrogens
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
WO2000030684A1 (en) * 1998-11-26 2000-06-02 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Medicinal compositions for periodic administration
IL146284A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Strakan Ltd Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7056931B2 (en) * 2001-05-22 2006-06-06 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
JP2004531559A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン欠乏または内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制するためのテトラヒドロキノリン誘導体
IL165395A0 (en) * 2002-06-25 2006-01-15 Wyeth Corp Use of thio-oxubdile derivatives in treatment of hormone-related conditions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
KR101731008B1 (ko) 2010-06-16 2017-04-27 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
SE500453C2 (sv) * 1991-10-07 1994-06-27 Karobio Ab Ett in vitro förfarande för utvärdering av en substans effekter
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71235A (en) 1995-11-28
NZ264677A (en) 1997-07-27
DE69427800D1 (de) 2001-08-30
CN1107043A (zh) 1995-08-23
IL111284A (en) 2000-02-29
RU94036772A (ru) 1996-08-27
US5461065A (en) 1995-10-24
IL111284A0 (en) 1994-12-29
CZ253794A3 (en) 1995-05-17
NO311242B1 (no) 2001-11-05
RU2157203C2 (ru) 2000-10-10
NO943879L (no) 1995-04-18
GR3036971T3 (en) 2002-01-31
NO943879D0 (no) 1994-10-13
AU677700B2 (en) 1997-05-01
SI0652005T1 (en) 2001-12-31
UA26930C2 (uk) 1999-12-29
EP0652005B1 (en) 2001-07-25
ATE203404T1 (de) 2001-08-15
CA2118092A1 (en) 1995-04-16
DK0652005T3 (da) 2001-09-24
US5693656A (en) 1997-12-02
PT652005E (pt) 2001-11-30
JPH07188014A (ja) 1995-07-25
KR950010893A (ko) 1995-05-15
DE69427800T2 (de) 2001-12-06
EP0652005A1 (en) 1995-05-10
ES2157957T3 (es) 2001-09-01
TW296382B (cs) 1997-01-21
PH31261A (en) 1998-06-18
ZA948029B (en) 1996-04-15
SG43319A1 (en) 1997-10-17
CN1049335C (zh) 2000-02-16
AU7578794A (en) 1995-05-04
HU9402959D0 (en) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287246B6 (en) Medicament for inhibiting endometriosis
CA2101356C (en) Improvements in or relating to benzothiophenes
US5550164A (en) Method for inhibiting uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
CZ287247B6 (en) Medicament for inhibition of uterus fibrosis
CZ290045B6 (cs) Farmaceutický prostředek pro udržování nebo zvyšování hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostníhmoty
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
CZ321094A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting non-functional uterus bleeding
CZ320694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
US5451589A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
US5554600A (en) Methods for inhibiting endometriosis
CZ217497A3 (cs) Použití derivátů benzothiofenů
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia
JPH08231395A (ja) 子宮類線維腫疾患抑制用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021013