CZ287247B6 - Medicament for inhibition of uterus fibrosis - Google Patents

Medicament for inhibition of uterus fibrosis Download PDF

Info

Publication number
CZ287247B6
CZ287247B6 CZ19942538A CZ253894A CZ287247B6 CZ 287247 B6 CZ287247 B6 CZ 287247B6 CZ 19942538 A CZ19942538 A CZ 19942538A CZ 253894 A CZ253894 A CZ 253894A CZ 287247 B6 CZ287247 B6 CZ 287247B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
formula
medicament
general formula
Prior art date
Application number
CZ19942538A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ253894A3 (en
Inventor
Larry John Black
George Joseph Cullinan
Michael William Draper
Charles David Jones
David Edward Seyler
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ253894A3 publication Critical patent/CZ253894A3/cs
Publication of CZ287247B6 publication Critical patent/CZ287247B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)

Description

Léčivo pro inhibici fibrózy dělohy
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití dále upřesněného benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě farmaceutického prostředku pro inhibici fibrózy dělohy.
Dosavadní stav techniky
Fibróza dělohy je starý avšak stále přítomný klinický problém, který se vyskytuje pod různými jmény, jako hypertrofie dělohy, lieomyomatóza dělohy, hypertrofie myometria, fibróza dělohy a fibróza myometria. V podstatě fibróza dělohy je stavem, kdy dochází k nevhodnému ukládání fíbroidní tkáně na stěnách dělohy.
Tento stav je příčinou bolestivé menstruace a neplodnosti žen. Přesná příčina tohoto stavu není dosud plně pochopena, ale zdá se však, že jde o nevhodnou odezvu fíbroidní tkáně na estrogen. Takový stav se vytvoří u králíků denním podáváním estrogenu po dobu 3 měsíců. V případě morčat se tento stav vytvoří denním podáváním estrogenu po dobu 4 měsíců. Kromě toho také u krys způsobuje estrogen podobnou hypertrofii.
Nejběžnější léčení fibrózy dělohy spočívá v chirurgickém zákroku, který je jak nákladný, tak někdy zdrojem komplikací, jako jsou srůsty a infekce v břišní dutině. U některých pacientek je počáteční chirurgický zákrok pouze dočasným léčením a fibrózy se opakují. V takových případech se provádí chirurgické odnětí dělohy, které účinně ukončí vytváření fibroidů, ale také reprodukční schopnost pacientky. Může se také podávat antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin, jeho použití je však pouze dočasné v důsledku toho, že může vést k osteoporóze.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
-1 CZ 287247 B6
O O >· w
-C-CCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k výrobě léčiva pro inhibici fibrózy dělohy.
Při výhodném provedení se používá výše vymezený derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I ve formě své hydrochloridové soli.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, k výrobě léčiva pro profylaktickou inhibici fibrózy dělohy.
Obzvláště výhodné je použití podle tohoto vynálezu, při kterém derivátem 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I je sloučenina vzorce
nebo její hydrochloridová sůl.
Tento vynález je založen na zjištění, že vybraná skupina derivátů 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I je vhodná pro inhibici fibrózy dělohy.
Léčba žen, u kteiých je zapotřebí dosáhnout inhibice fibrózy dělohy, spočívá v podávání dávky derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, která je účinná pro inhibici fibrózy dělohy.
Výraz inhibice je definován tak, že zahrnuje obecně přijímaný význam, ve kterém je zahrnuto profylaktické léčení lidských pacientek k zabránění fibrózy dělohy a udržování pod kontrolou a/nebo léčení již nastalé fibrózy dělohy. Léčebná metoda však podle potřeby zahrnuje jak terapeutické, tak profylaktické léčení.
Obecně se deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety, nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulámí nebo intravenózní cestou. Deriváty 2-fenyl-3-aroyl
-2CZ 287247 B6 benzothiofenu se mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na formy s prodlouženým uvolňováním a podobně.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fyziologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin1,6—dioát, kaprát, kapiylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, pbromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulámím nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
-3f
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu, podle možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici fibrózy dělohy, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 50 až 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivní inhibice fibrózy dělohy.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné jsou následující farmaceutické prostředky. Tyto prostředky jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
účinná látka škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle)
0,1 až 1000 až 650 až 650 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
Raloxifen1,0 škrob, NF112,0 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen5,0 škrob, NF108,0 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen10,0 škrob, NF103,0 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
Raloxifen50,0 škrob, NF150,0 škrob, rozplývavý prášek397,0 silikonová kapalina 350 mPas3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová 0,1 až 1000 0 až 650 0 až 650 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I, se také mohou připravovat následujícím způsobem:
-5CL 287247 B6
Množství (mg/tableta)
účinná látka 0,1 až 1000
škrob 45,0
5 celulóza, mikrokrystalická 35,0
polyvinylpyrrolidon 4,0
(10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5
stearát hořečnatý 0,5
10 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při 15 teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do
0,1 až 1000 mg
50,00 mg
1,25 ml
0,10 ml
q.v.
q.v.
5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny 35 benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Test 1
Ženám v počtu 3 až 20, majícím fibrózu dělohy, se podává sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu. Množství podávané sloučeniny je 0,1 až 1000 mg/den a sloučenina se podává po dobu tří měsíců. Ženy se sledují v průběhu podávání sloučeniny obecného vzorce I a až do tří měsíců 45 po ukončeném podávání se zřetelem působení na fibrózu dělohy.
Test 2
Opakuje se způsob podle testu 1, období podávání je však šest měsíců.
Test 3
Opakuje se způsob podle testu 1, období podávání je však jeden rok.
-6CZ 287247 B6
Test 4
A. Navození fibroidních nádorů u morčete
Využije se prodloužené stimulace estrogenem k navození leiomyomatu u sexuálně zralých samic morčete. Morčatům se podává estradiol 3 až 5krát týdně injekcí po dobu dvou až čtyř měsíců nebo do vzrůstu nádoru. V rámci ošetření se morčatům podává sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu nebo nosič denně po dobu 3 až 16 týdnů a pak se morčata usmrtí, dělohy se vyjmou a zkoumá se potlačování nádoru.
B. Implantace lidské děložní fibroidní tkáně myši
Tkáň lidského leiomyomatu se implantuje do peritoneální dutiny a nebo děložního myometria sexuálně zralé vykastrované samičce vyholené myši. Exogenní estrogen se dodává k navození růstu explantované tkáně. V některých případech se získané nádorové buňky kultivují in vitro před implantací. Ošetřování sestává v podávání sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo nosiče vymýváním žaludku denně po dobu 3 až 16 týdnů, implantáty se odstraní a měří se jejich růst nebo regrese. Ve chvíli usmrcení se odeberou dělohy a posuzuje se jejich stav.
Test 5
A. Shromáždí se tkáně lidských děložních fibroidních nádorů a udržují se in vitro jakožto primární netransformované kultury. Chirurgické vzorky se protlačí sterilním sítem nebo se odtrhnou od obklopující tkáně k vytvoření suspenze jedné buňky. Buňky se udržují v prostředí obsahujícím 10% sérum a antibiotika. Stanovuje se rychlost růstu v přítomnosti a v nepřítomnosti estrogenu. Buňky se zkoušejí se zřetelem na schopnost produkovat doplňující složku C3 a na odezvu k růstovým faktorům a na růstový hormon. Kultury in vitro se zkoušejí se zřetelem na proliferační odezvu po ošetření progestiny, GnRH, sloučeninou podle vynálezu a nosičem. Týdně se zkoumá hladina receptorů steroidního hormonu ke stanovení, zdali jsou in vitro zachovány důležité buněčné charakteristiky. Použije se tkáně 5 až 25 pacientek.
Aktivita při shora uvedených zkouškách potvrzuje, že jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné při ošetřování fibrózy dělohy.

Claims (4)

  1. (I) ve kterém
    R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
    O O
    W H
    -C-ÍCj-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
    R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k výrobě léčiva pro inhibici fibrózy dělohy.
  2. 2. Použití podle nároku 1, derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
  3. 3. Použití podle nároku 1, derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, k výrobě léčiva pro profylaktickou inhibici fibrózy dělohy.
  4. 4. Použití podle nároku 1, derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ19942538A 1993-10-15 1994-10-13 Medicament for inhibition of uterus fibrosis CZ287247B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/138,642 US5457116A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods of inhibiting uterine fibrosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253894A3 CZ253894A3 (en) 1995-05-17
CZ287247B6 true CZ287247B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=22482959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942538A CZ287247B6 (en) 1993-10-15 1994-10-13 Medicament for inhibition of uterus fibrosis

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5457116A (cs)
EP (1) EP0651999B1 (cs)
JP (1) JPH07188015A (cs)
KR (1) KR950010892A (cs)
CN (1) CN1058389C (cs)
AT (1) ATE216582T1 (cs)
AU (1) AU680042B2 (cs)
CA (1) CA2118090A1 (cs)
CZ (1) CZ287247B6 (cs)
DE (1) DE69430465T2 (cs)
DK (1) DK0651999T3 (cs)
ES (1) ES2172525T3 (cs)
HU (1) HUT71236A (cs)
IL (1) IL111285A (cs)
NO (1) NO943878L (cs)
NZ (1) NZ264678A (cs)
PH (1) PH31596A (cs)
PT (1) PT651999E (cs)
RU (1) RU2145851C1 (cs)
SG (1) SG46324A1 (cs)
TW (1) TW327601B (cs)
UA (1) UA27883C2 (cs)
ZA (1) ZA948031B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
US5847007A (en) 1993-05-13 1998-12-08 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
CA2223595C (en) 1995-06-07 2008-08-05 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
CN1209746A (zh) * 1996-01-29 1999-03-03 伊莱利利公司 抑制肌腱膜纤维瘤病(硬纤维瘤)的方法
DE19604231A1 (de) * 1996-01-29 1997-07-31 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen
US5670523A (en) * 1996-01-29 1997-09-23 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5827876A (en) * 1996-04-09 1998-10-27 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes
US6117911A (en) 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
JP2004531559A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン欠乏または内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制するためのテトラヒドロキノリン誘導体
EP1395563B1 (en) * 2001-05-22 2006-03-29 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20080221163A1 (en) * 2005-01-18 2008-09-11 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
DE4122484A1 (de) * 1991-07-06 1993-01-07 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5418252A (en) * 1993-10-15 1995-05-23 Eli Lilly And Company Method for inhibiting cartilage degradation
US5461065A (en) * 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis

Also Published As

Publication number Publication date
NO943878L (no) 1995-04-18
IL111285A (en) 1998-12-27
TW327601B (en) 1998-03-01
PT651999E (pt) 2002-08-30
RU94037235A (ru) 1996-11-10
RU2145851C1 (ru) 2000-02-27
CN1058389C (zh) 2000-11-15
DE69430465D1 (de) 2002-05-29
AU7583494A (en) 1995-05-04
KR950010892A (ko) 1995-05-15
EP0651999B1 (en) 2002-04-24
DK0651999T3 (da) 2002-06-17
NZ264678A (en) 1997-07-27
JPH07188015A (ja) 1995-07-25
HUT71236A (en) 1995-11-28
EP0651999A1 (en) 1995-05-10
DE69430465T2 (de) 2002-10-31
AU680042B2 (en) 1997-07-17
ATE216582T1 (de) 2002-05-15
UA27883C2 (uk) 2000-10-16
SG46324A1 (en) 1998-02-20
IL111285A0 (en) 1994-12-29
CA2118090A1 (en) 1995-04-16
PH31596A (en) 1998-11-03
CZ253894A3 (en) 1995-05-17
NO943878D0 (no) 1994-10-13
CN1107156A (zh) 1995-08-23
HU9402960D0 (en) 1995-02-28
US5457116A (en) 1995-10-10
ES2172525T3 (es) 2002-10-01
ZA948031B (en) 1996-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287247B6 (en) Medicament for inhibition of uterus fibrosis
CZ287246B6 (en) Medicament for inhibiting endometriosis
US5550164A (en) Method for inhibiting uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
US5552416A (en) Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
US5462949A (en) Methods of inhibiting fertility in women
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
EP0650724A1 (en) Methods for inhibiting uterine fibrosis
HUT71228A (en) Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
CZ217497A3 (cs) Použití derivátů benzothiofenů
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia
EP0722727A1 (en) Benzofuran derivatives for inhibiting uterine fibroid disease

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021013