CZ287441B6 - Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain - Google Patents
Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287441B6 CZ287441B6 CZ19981389A CZ138998A CZ287441B6 CZ 287441 B6 CZ287441 B6 CZ 287441B6 CZ 19981389 A CZ19981389 A CZ 19981389A CZ 138998 A CZ138998 A CZ 138998A CZ 287441 B6 CZ287441 B6 CZ 287441B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- ethyl
- tetrazol
- methyl
- pyridine
- Prior art date
Links
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title abstract description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 title abstract 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 title abstract 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- RNMOMKCRCIRYCZ-UHFFFAOYSA-N Alvameline Chemical compound CCN1N=NC(C=2CN(C)CCC=2)=N1 RNMOMKCRCIRYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 23
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009514 concussion Effects 0.000 claims description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 2
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims description 2
- BGRKDLVBPMCBJW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyltetrazole Chemical compound CCN1N=CN=N1 BGRKDLVBPMCBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LTKMTXLIAZLQHS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine Chemical compound CN1C=CC=C=C1 LTKMTXLIAZLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 14
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 13
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical group C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPDPKFEKOJCSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2h-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical class C1NCCC=C1C1=NN=NN1 VZPDPKFEKOJCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003368 croscarmellose sodium type a Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L disodium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000002425 internal capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu traumatického poranění mozku (TBI).
Dosavadní stav techniky
EP-A1 0 296 721 popisuje třídu piperidinových nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridinových sloučenin, substituovaných v 5-pozici pětičlennou heterocyklickou skupinou, obsahující podtřídu volitelně substituovatelných 5-tetrazolyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinových sloučenin. U sloučenin bylo popsáno, že mají vysokou afinitu k centrálním cholinergním receptorům, zejména vysokou afinitu k centrálním muskarinovým Mi receptorům, takže jsou užitečné pro léčbu Alzheimerovy choroby, senilní demence a narušených funkcí učení a paměti.
Vztahy mezi strukturou a aktivitou této podtřídy popsal Moltzen et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 4085 - 4099. Jedna ze sloučenin, t.j. 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin, byl popsán jako selektivní pro muskarinové receptory s několikrát vyšší afinitou pro Mi než pro M2 a M3 receptory (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth Intemational Symposium, Nov. 9 - 12, 1994, Fořt Lauderdale). Bylo popsáno, že funkčně se chová jako částečný agonista na Mi receptorech a jako antagoista na M2 a M3 receptorech. Kromě toho, jediný zřetelný popsaný in vivo účinek byl účinek na získanou prostorovou paměť u mladých a starých krys, v příslušném pořadí.
TBI, způsobené fyzikálními nebo neurologickými stavy nebo různými onemocněními, má zvyšující se význam v populaci a je zde značný nedostatek účinných a bezpečných léků pro léčbu takových onemocnění a jejich následků.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučenina 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro1-methyl-pyridin vykazuje prospěšné účinky v léčbě TBI a jejich následků.
Podstata vynálezu
V souladu stím se předkládaný vynález týká použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6tetrahydro-l-methyl-pyridinu nebo jeho adiční soli s kyselinou
N pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu traumatického poškození mozku nebo jeho následků.
Termín traumatické poškození mozku (TBI) je v této přihlášce míněn tak, že zahrnuje všechny stavy, asociované s traumatem mozku nebo míchy, např. stavy, způsobené fyzikálními silami, působícími na lebku nebo páteř, ischemií, mrtvicí, zástavou dechu, srdeční zástavou, mozkovou trombózou nebo embolií, neurologické problémy způsobené AIDS, mozkovým krvácením,
-1CZ 287441 B6 encefalomyelitidou, hydrocefalem, post-operační stavy, mozkové infekce, otřesy mozku nebo zvýšení nitrolebního tlaku.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin, použitých ve vynálezu, jsou soli, tvořené s netoxickými organickými a anorgatickými kyselinami. Přísady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, pamovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzesulfonovou a theofylin octovou, stejně jako s 8-halogentheofyliny, například s 8-brom-theofylinem. Příklady takových anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné v léčbě TBI. Tak například zlepšují kognitivní výkonnost po středně těžkém traumatickém poškození mozku a zmírňují poškozením způsobenou redukci cholinergních neuronů. Kromě toho bylo zjištěno, že nemají vedlejší účinky na srdce nebo jiné vedlejší účinky v klinicky relevantních dávkách.
V jiném aspektu poskytuje vynález způsob pro prevenci nebo léčbu TBI u lidí, který obsahuje krok podání terapeuticky účinného množství 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro1-methyl-pyridinu nebo jeho adiční soli s kyselinou pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.
Sloučeniny, použité podle předkládaného vynálezu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být podány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně nebo parenterálně, a sloučeniny mohou být prezentovány v jakékoliv formě, vhodné pro takové podání, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů nebo roztoků nebo disperzí pro injekci.
Účinná denní dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou je od 10 pg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, preferovaně 25 pg/den/kg tělesné hmotnosti až 1,0 mg/kg/den tělesné hmotnosti. V souladu s tím je vhodná denní dávka 500 pg až 600 mg/den, preferovaně 1,0 mg až 100 mg.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být získána, jak je popsáno v EP-A1 0 296 721, a její adiční sůl s kyselinou může být snadno připravena způsoby, dobře v oboru známými.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologie
Sloučenina podle předkládaného vynálezu byla testována následující dobře známou a spolehlivou metodou.
Kognitivní funkce po TBI
Krysy byly podrobeny centrálnímu traumatickému mozkovému poškození, způsobenému rázem kapaliny, jak jej popsal Dixon, C.E. et al, J. Neurosurgery, 67 (1987) 110 - 119. Poškozená zvířata byla léčena denně s.c. v den 1 - 15 po poškození se začátkem 24 hodin po poškození buď fyziologickým roztokem, nebo 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinem, 3,6 pmol/kg nebo 15 pmol/kg.
Potlačení vzpřimovacího reflexu po TBI bylo určeno podle metody, kterou popsal Dixon et al., 1987, výše.
Tělesná hmotnost byla zaznamenána před poškozením a v den 1 - 5 po poškození a výkonnost v rotarod testu byla určena v den 1 - 5 po poškození podle metody, kterou popsal Hamm, R.J. et al., J. Neurotrauma, 11 (1994), 187 - 196. Rotarod test byl použit pro měření motorické výkonnosti po TBI.
Nakonec byla měřena průměrná latence (+ SEM) pro nalezení cílové platformy v Morrisově vodním labyrintu v den 11 - 15 po poškození. Výsledky analyzovány ANOVA. Během testování
-2CZ 287441 B6 ve vodním labyrintu byla všem zvířatům podána injekce 10 minut před hodnocením ve vodním labyrintu.
Předstíraně poškozená zvířata (zvířata připravená pro poškození, která ale nedostala kapalinový pulz) byla zahrnuta pro srovnání.
Kvantifikace ChAT neuronů pro TBI
Krysy byly podrobeny centrálnímu TBI rázem kapaliny a byly ošetřeny, jak je popsáno výše. Byla jim podána s.c. injekce fyzilogického roztoku (n=5) nebo testované sloučeniny (5-(2-ethyl2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu, 15 pmol/kg) (n=5). Předstíraně poškozeným zvířatům byla podána s.c. injekce fyziologického roztoku (n=4) nebo testované sloučeniny v dávce 15 pmol/kg (n=4).
Potlačení vzpřimovacího reflexu bylo určeno, jak je popsáno výše.
Možná ztráta cholinergních neuronů po TBI byla určena kvantifikací cholinacetyltransferázových (ChAT) imunoreaktivních neuronů v bazálním předním mozku. V den 15 po poškození (2-4 hodiny po poslední injekci) byla všechna zvířata podrobena anestezii pentobarbitalem (90 mg/kg,
i.p.) a byla jim podána transartální perfuze 200 - 250 ml izotonického salinického roztoku, po kterém následovalo 500 ml 4,0 % paraformaldehyd/0,2% kyselina pikrová v 0,1 M fosfátovém pufru rychlostí 500 ml/30 minut při pokojové teplotě. Po perfuzi byly mozky rozříznuty na dva bloky a byly postfixovány ve stejném roztoku při 10 °C. Na vibratomu byly zhotoveny koronální 40 pm řezy přes jádra předního mozku a každý pátý řez byl zpracován na ChAT imunoreaktivitu. Paralelní řezy byly barveny na Nissi substance krezylovou violetí na kvantitativní hodnocení jakékoliv možné neuronální ztráty v bazálních jádrech předního mozku.
Volně plovoucí řezy předního mozku byly inkubovány v konečné koncentraci ChAT protilátky (1:50) l,0pg/ml v 0,01 M fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS), obsahujícím 0,1% triton X-100. Řezy předního mozku byly seříznuty a inkubovány v primární protilátce po dobu 24 hodin při pokojové teplotě v kultivačních miskách (4 řezy/300 μΐ/jamku).
Po 4 promytích PBS se řezy inkubovaly se sekundární protilátkou (koňská anti-myší IgG; Vector Laboratories, Burlingame, CA) po dobu 1 hodiny při 37 °C. Po 3 promytích v PBS se řezy inkubovaly s komplexem myší avidin-biotin-peroxidáza (ABC) (Vector) technikou (Hsu et al., J. Histochem. Cytochem. 29, 1981, 577 - 580) po dobu 2 hodin při 37 °C. Po třech promytích v PBS a jednom promytí v 0,lM Tris-pufřovaném salinickém roztoku (TBS) byly volně plovoucí řezy zpracovány gukosa oxidasa-diaminobenzidin-niklovou metodou, popsanou v Shu et al., Neurosci. Lett., 85, 1988, 169 - 171. Reakce byla ukončena přenesením řezů do TBS. Řezy byly umístěny do želatinou-kamencem chromitým potažených sklíček a nechaly se uschnout při pokojové teplotě, dehydratovaly se ve zvyšující se koncentraci ethanolu a xylenu a potom se překryly Permount.
ChAT imunoreaktivní neurony v mediálním jádře septa (MSN), vertikálním limbickém jádře diagonálního pruhu (VDB) a v nucleus basalis magnocellularis (NMB) byly počítány za použití Microcomputer Imaging Device systému (MCID) (Imaging Research lne., Ontario, Canada). Vazba mezi MSN a VDB byla definována jako commisura anterior. NMB byl definován jako imunoznačené neurony, umístěné v globus pallidus a sousedící části capsula interna. Počítání buněk bylo provedeno u každého získaného zvířete v 0,2 mm intervalech v rozsahu jader předního mozku. Počty buněk jsou uvedeny jako skupinové průměry na 10 000 pm2 pro každé jádro předního mozku.
Neurony MSN, VDB a NMB z paralelních řezů, barvených krezylovou violetí, byly také počítány na MCID. Vzhledem k většímu počtu celkových cholinergních a non-cholinergních neuronů, které se barví krezylovou violetí v těchto regionech, byl v každém jádře počítán bilaterální vzorek neuronů. Mřížka s předem určenými oblastmi byla použita pro počítání buněk v každém jádře, pro MSN a VDB jádra byly počítány tři regiony o 2000 pm2 na každé straně (tak byla prohlížena celková oblast 12 000 pm2 pro každé jádro v každém z počítaných čtyř řezů). Pro NMB byl počítán jeden region o 12 000 pm2 na každé straně (celková oblast = 24 000 pm2 v
-3CZ 287441 B6 každém ze čtyř počítaných řezů). Byly kvantifikovány pouze velké buňky (průměr > 20 pm) s viditelnými somatickými Nissiho tělísky a s jasným jádrem neuronového typu.
Výsledky
Nebyly pozorovány signifikantní rozdíly mezi kterýmkoliv z postižených zvířat v potlačení vzpřimovacího reflexu po TBI. Toto ukazuje, že v každém pokusu dostala poškozená skupina zvířat poranění stejné závažnosti. Předstíraně poškozená zvířata se vzpřimovala signifikantně rychleji než jakékoliv z TBI zvířat (p < 0,0001 pro jakékoliv srovnání). Potlačení vzpřim ování u skupiny předstíraně poškozených zvířat bylo způsobeno anestesií plynem, použitou před poraněním.
Neexistoval signifikantní rozdíl ve ztrátě tělesné hmotnosti po TBI mezi kteroukoliv z poraněných skupin zvířat, což znovu ukazuje na stejnou závažnost poranění u skupin poraněných zvířat.
Neexistoval signifikantní rozdíl ve výkonnosti v rotarod testu v dny 1 - 5 po poranění mezi jakýmikoliv skupinami poraněných zvířat. Jelikož testovaná sloučenina byla podána v dny 1-15 po poranění, naznačuje tento test také to, že lék neměl žádný účinek na tělesnou hmotnost nebo na výkonnost v rotarod testu po poranění.
ANOVA ukazuje, že poraněná zvířata, kterým byla injektována denně (s.c.) testovaná sloučenina, měla lepší výsledky v Morrisově vodním labyrintu, než poraněná zvířata, léčená fyziologickým roztokem. Poraněná zvířata, léčená testovanou sloučeninou v dávce 15 pmol/kg, měla signifikantně lepší výkonnost s p < 0,01.
TBI způsobilo signifikantní redukci počtu ChAT-IR neuronů v VDB a NMB u kiys, léčených fyziologickým roztokem a testovanou sloučeninou, v příslušném pořadí. Nicméně, sloučenina podle předkládaného vynálezu signifikantně zmírňuje redukci ChAT-IR (32% redukce ve srovnání se skupinou, léčenou fyziologickým roztokem ve VDB a 51% redukce v NMB). Paralelní řezy, barvené krezylovou violetí, ukázaly nulové snížení počtu buněk ve MSN, VDB nebo NMB, což ukazuje, že ztráta ChAT-IR neuronů nebyla způsobena smrtí buněk.
Příklady formulací
Farmaceutické formulace podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem, který je v oboru běžný.
Například: Tablety mohou být připraveny smísením aktivní látky s řádnou přísadou a/nebo ředidlem a potom kompresí směsi v běžném tabletovacím přístroji. Příklady přísad nebo ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, laktózu, talek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy, a podobně. Jakékoliv jiné přísady nebo přídatná barviva, aroma, konzervační látky atd., mohou být použity s tou podmínkou, že jsou kompatibilní s aktivní složkou.
Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky a možných přísad ve vehikulu, preferovaně sterilní vodě, upravením na žádoucí objem roztoku, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulí nebo vialek. Může být přidána jakákoliv vhodná přísada, běžně používaná v oboru, jako jsou činidla, upravující tonicitu, konzervační látky, antioxidanty, atd.
Typickými příklady receptorů pro formulace podle předkládaného vynálezu jsou následující (množství aktivní složky je počítáno jako volná báze):
1) Tablety:
5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin 20 mg Laktóza 60 mg
Kukuřičný škrob 30 mg
Hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
Mikrokrystalická celulóza 19,2 mg
Sodná sůl kroskarmelózy typu A 2,4 mg
-4CZ 287441 B6
| Stearan hořečnatý | 0,84 mg. | |
| 2) Tablety: | ||
| 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin | 10 mg | |
| Laktóza | 46,9 mg | |
| 5 | Kukuřičný škrob | 23,5 mg |
| Povidon | 1,8 mg | |
| Mikrokrystalická celulóza | 14,4 mg | |
| Sodná sůl kroskarmelózy typu A | 1,8 mg | |
| Stearan hořečnatý | 0,63 mg. | |
| 10 | 3) Sirup | |
| 5-(2-ethyI-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin | 5,0 mg | |
| Sorbitol | 500 mg | |
| Hydroxypropylcelulóza | 15 mg | |
| Glycerol | 50 mg | |
| 15 | Methyl-paraben | 1 mg |
| Propyl-paraben | 0,1 mg | |
| Ethanol | 0,005 ml | |
| Příchuť | 0,05 mg | |
| Sacharinát sodný | 0,5 mg | |
| 20 | Voda do | 1 ml. |
| 4) Roztok | ||
| 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l ,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin | 1,0 mg | |
| Sorbitol | 5,1 mg | |
| Kyselina octová | 0,08 mg | |
| 25 | Voda pro injekce do | 1 ml. |
Claims (4)
1. Použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyI-pyridinu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu traumatického poranění mozku.
2. Použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu pro výrobu farmaceutického prostředku, obsahujícího 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydr(>-lmethyl-pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v jednotkové dávkové formě.
3. Použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu pro výrobu farmaceutického prostředku, obsahujícího 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-lmethyl-pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v množství 500 mikrogramů až 600 mg v denní dávce, s výhodou 1,0 až 100 mg v denní dávce.
4. Použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení traumatického poranění mozku, způsobeného fyzikálními silami, působícími na lebku nebo páteř, ischemií, mrtvicí, zástavou dechu, zástavou srdce, mozkovou trombózou nebo embolií, neurologickými problémy, vyvolanými AIDS, mozkovým krvácením, encefalomyelitidou, hydrocefalem, pooperačními stavy, mozkovou infekcí, otřesem mozku, zvýšeným nitrolebním tlakem a/nebo následků takových stavů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK123295 | 1995-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ138998A3 CZ138998A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ287441B6 true CZ287441B6 (en) | 2000-11-15 |
Family
ID=8102484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981389A CZ287441B6 (en) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0866706A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11514654A (cs) |
| KR (1) | KR19990067353A (cs) |
| AU (1) | AU706594B2 (cs) |
| BG (1) | BG63150B1 (cs) |
| BR (1) | BR9611396A (cs) |
| CA (1) | CA2234824A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287441B6 (cs) |
| EA (1) | EA000531B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9901051A2 (cs) |
| IS (1) | IS4726A (cs) |
| NO (1) | NO982036L (cs) |
| NZ (1) | NZ321546A (cs) |
| PL (1) | PL326490A1 (cs) |
| SK (1) | SK58198A3 (cs) |
| TR (1) | TR199800801T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997017074A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA969320B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR013096A1 (es) * | 1997-07-01 | 2000-12-13 | Lundbeck & Co As H | Sal de adicion de acido maleico de 5-(2-etil-2-h-tetrazol-5-il)-1-metil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina, composicion farmaceutica que la contiene, su usoen terapia y metodo de preparacion de la misma. |
| RU2266737C1 (ru) * | 2004-04-12 | 2005-12-27 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Россиской Академии Наук | Препарат для лечения геморрагического инсульта и способ лечения геморрагического инсульта |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| AU2006308889A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | GABA receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| US5328925A (en) * | 1989-02-22 | 1994-07-12 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their use |
| IE922270A1 (en) * | 1991-07-26 | 1993-01-27 | Akzo Nv | Pyrazole derivatives |
| US5330994A (en) * | 1992-03-24 | 1994-07-19 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives |
-
1996
- 1996-11-05 HU HU9901051A patent/HUP9901051A2/hu unknown
- 1996-11-05 JP JP9517762A patent/JPH11514654A/ja active Pending
- 1996-11-05 EP EP96937193A patent/EP0866706A1/en not_active Ceased
- 1996-11-05 BR BR9611396A patent/BR9611396A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 CZ CZ19981389A patent/CZ287441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 EA EA199800434A patent/EA000531B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 KR KR1019980703360A patent/KR19990067353A/ko not_active Ceased
- 1996-11-05 PL PL96326490A patent/PL326490A1/xx unknown
- 1996-11-05 NZ NZ321546A patent/NZ321546A/xx unknown
- 1996-11-05 TR TR1998/00801T patent/TR199800801T2/xx unknown
- 1996-11-05 SK SK581-98A patent/SK58198A3/sk unknown
- 1996-11-05 WO PCT/DK1996/000458 patent/WO1997017074A1/en not_active Ceased
- 1996-11-05 AU AU74900/96A patent/AU706594B2/en not_active Ceased
- 1996-11-05 CA CA002234824A patent/CA2234824A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-06 ZA ZA969320A patent/ZA969320B/xx unknown
-
1998
- 1998-04-27 IS IS4726A patent/IS4726A/is unknown
- 1998-05-05 NO NO982036A patent/NO982036L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-22 BG BG102480A patent/BG63150B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0866706A1 (en) | 1998-09-30 |
| NZ321546A (en) | 2000-12-22 |
| SK58198A3 (en) | 1998-10-07 |
| TR199800801T2 (xx) | 1998-08-21 |
| AU706594B2 (en) | 1999-06-17 |
| ZA969320B (en) | 1997-05-30 |
| AU7490096A (en) | 1997-05-29 |
| NO982036L (no) | 1998-06-25 |
| EA000531B1 (ru) | 1999-10-28 |
| BR9611396A (pt) | 1999-07-13 |
| MX9803432A (es) | 1998-09-30 |
| KR19990067353A (ko) | 1999-08-16 |
| WO1997017074A1 (en) | 1997-05-15 |
| CA2234824A1 (en) | 1997-05-15 |
| BG102480A (en) | 1999-01-29 |
| IS4726A (is) | 1998-04-27 |
| HUP9901051A2 (hu) | 2000-03-28 |
| JPH11514654A (ja) | 1999-12-14 |
| EA199800434A1 (ru) | 1998-10-29 |
| NO982036D0 (no) | 1998-05-05 |
| CZ138998A3 (cs) | 1998-10-14 |
| BG63150B1 (bg) | 2001-05-31 |
| PL326490A1 (en) | 1998-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100197452B1 (ko) | 구토 치료를 위한 nk-1 수용체 길항제 및 5ht3 수용체 길항제 | |
| US8569274B2 (en) | Progesterone antagonist and selective progesterone modulator in the treatment of excessive uterine bleeding | |
| RU2460526C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство для возрастной дегенерации желтого пятна | |
| SK4862000A3 (en) | The use of 5-ht3 receptor antagonists | |
| US20070265276A1 (en) | Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal Sexual Desire Disorders | |
| BRPI0618239A2 (pt) | uso de flibanserina para o tratamento de distúrbios de desejo sexual pré-menopáusico | |
| US6479553B1 (en) | Use of certain affinity NMDA antagonists as antidepressants | |
| US6297262B1 (en) | Treatment of schizophrenia and psychosis | |
| CZ287441B6 (en) | Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain | |
| CN1235545A (zh) | 含有氯雷他定和减充血剂的用于治疗哮喘的组合物 | |
| CZ294904B6 (cs) | Saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, použitelného k léčení nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese | |
| TWI298068B (en) | Pharmaceutical composition for schizophrenia | |
| JP2005532274A (ja) | 雄避妊のための非ホルモン的アプローチ | |
| DE3904795C2 (de) | Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung | |
| CN117396202A (zh) | 给药方案 | |
| CZ2001150A3 (cs) | Lék pro léčbu psychóz nebo jiných neuropsychiatrických příznaků u pacientů s Alzheimerovou chorobou | |
| EP0813878A1 (en) | Lacrimation accelerating agent containing a serotonin ligand, especially aminoalkoxybibenzyl compounds | |
| AU2016276022B2 (en) | Methods of treatment of non-histaminic pruritus in mammals | |
| MXPA98003432A (en) | Treatment of traumat cerebral damage | |
| HK1018209A (en) | Treatment of traumatic brain injury | |
| CN1207039A (zh) | 创伤性脑损伤的治疗 | |
| KR20100058662A (ko) | 개에게서 림프종을 치료하기 위한 이다루비신 | |
| WO1991001136A1 (de) | Tetrahydrobenzthiazolderivate zur behandlung von augenkrankheiten | |
| NZ737615B2 (en) | Methods of treatment of non-histaminic pruritus in mammals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011105 |