CZ287482B6

CZ287482B6 - Způsob výroby alkyl 7-(substituovaných cyklopentyl)-heptanoátů

Info

Publication number: CZ287482B6
Application number: CZ199476A
Authority: CZ
Inventors: Ivan Ing. Csc. Veselý; Zdeněk Ing. Prošek; Dagmar Ing. Goldšmídová; Jaroslav Prof. Ing. Csc. Paleček; Jiří Ing. Csc. Svoboda; Václav Ing. Csc. Kozmík
Original assignee: Spolana Neratovice, A.S.
Priority date: 1994-01-13
Filing date: 1994-01-13
Publication date: 2000-12-13
Also published as: CZ7694A3

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby alkyl 7-(substituovaných cyklopentyl)-heptanoátů obecného vzorce I, kde R značí tetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl nebo 1-methyl-1-methoxyethylovou skupinu, R.sup.1.n. značí methyl nebo ethyl, R.sup.2.n. značí acetyl nebo benzoylovou skupinu, tyto uvedené sloučeniny představují významný meziprodukt, využívaný hlavně k přípravě analogů prostaglandinů, modifikovaných v .omega.-řetězci (spodní řetězec). Řešení využívá nové kombinace při chránění funkčních skupin ve formě stabilních a snadno purifikovatelných derivátů a je možné tyto chránicí skupiny jednotlivě a regioselektivně odstranit běžnými deprotekčními činidly.ŕ

Description

Způsob výroby alkyl 7-(substituovaných cyklopentyl)-heptanoátů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby alkyl 7-(substituovaných cyklopentyl)-heptanoátů obecného vzorce I,

kde

R značí tetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl nebo 1-methyl-1-methoxyethylovou skupinu,

Ri značí methyl nebo ethyl,

R² značí acetyl nebo benzoylovou skupinu.

Dosavadní stav techniky

Uvedené sloučeniny představují významný intermediát, využívaný hlavně k přípravě analogů prostaglandinů modifikovaných v ω-řetězci (spodní řetězec). Doposud popsané syntézy látek tohoto typu vycházejí z rozmanitých výchozích substrátů. Nejčastěji exploatovanou substancí pro syntézu těchto látek představuje Coreyho lakton, který je řadou transformací, s využitím různých chránících skupin, převeden na cílovou sloučeninu obecného vzorce I (viz. např. Prostaglandin Synthesis, Academie Press, New York 1977; Tetrahedron Lett. 1972, 4307; J. Org. Chem. 37, 2921 (1972); Synth. Commun. 5, 221 (1975); J. Am. Chem. Soc. 104, 2191 (1982); Tetrahedron Lett. 1979, 1865; J. Org. Chem. 51, 4819 (1986); US 3 992 439 (1976); US 4 018 812 (1977); Jap. pat. JP 03 99 074 (1991); Chem. Abst. 115, 182940 (1991); US 4 087 620 (1987); US 4 180 675 (1979); US 4 201 865 (1980)).

Ve zkrácené formě je tento postup znázorněn na následujícím schématu:

-1 CZ 287482 B6

1) Ac2O/Py

2) H₂/kat

---------►

3) deprotekce

OAc COOCH₃

kde R, Rl představují kombinaci různých chránících skupin etherového, acetálového i esterového typu, přičemž methylester je získán pomocí diazomethanu. Z těchto způsobů přípravy cílové sloučeniny má většina řadu nevýhod, vyplývajících z použití takových kombinací chránících skupin, které se buď obtížně zavádí, nebo jsou za daných reakčních podmínek málo stálé, případně se těžko odstraňují a některé jsou i relativně drahé. Další nevýhodou uvedených postupů, zvláště z hlediska hygieny a bezpečnosti práce, je použití diazomethanu, který částečně reaguje i s hydroxylovou skupinou v poloze C-9 (PG-číslování), přičemž vzniklý methoxyderivát představuje obtížně odstranitelnou nečistotu z produktu.

Podstata vynálezu

Postup podle vynálezu vychází ze známého stavu techniky, na který navazuje v pozitivním smyslu tím, že využívá nové kombinace při chránění funkčních skupin ve formě stabilních a snadno purifíkovatelných derivátů. Mimoto je možné tyto chránící skupiny jednotlivě a regioselektivně odstranit běžnými deprotekčními činidly.

Způsob podle vynálezu vychází ze snadno dostupného acetátu Coreyho laktonu vzorce II,

(II), ve kterém se nejdříve působením vhodného činidla na bázi α,β-nenasycených etherů, jako např. dihydropyranu, 4-methoxydihydropyranu, dihydrofuranu, ethylvinyletheru, 2-methoxypropenu, chrání sekundární hydroxylová skupina v poloze 11 (PG-číslování) ve formě příslušného acetálu obecného vzorce III,

(III),

-2CZ 287482 B6 kde R má shora uvedený význam a značí CH3CO- skupinu. Při tomto způsobu provedení se s výhodou jako činidlo použije dihydropyran nebo dihydrofuran v přítomnosti katalytického množství kysele reagujících činidel, jako kyseliny p-toluensulfonové, pyridinium-p-tosylátu, chlorovodíku apod. (Protective Groups in Organic Syntheses, Second Edition, John Wiley, New York 1991) v prostředí chlorovaných uhlovodíků, např. dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu.

V následujícím reakčním stupni se působením alkalicky reagujících činidel v prostředí bezvodého alkanolu získá hydroxyderivát obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam a značí atom vodíku. Při tomto provedení se jako alkalicky reagující agens používá alkoxidů nebo uhličitanů alkalických kovů, s výhodou methoxidu sodného nebo potaše v prostředí bezvodého methanolu. Po ukončení reakce se přebytek činidla (v případě použití uhličitanů) odstraní nejdříve filtrací a nakonec se alkalita roztoku odstraní přidáním pevného oxidu uhličitého nebo methanolického roztoku kyseliny, s výhodou sírové nebo chlorovodíku.

V následujícím stupni se volná primární hydroxylová skupina (uhlík C-13, PG-číslování) chrání ve formě odpovídajícího silyletheru za vzniku látky obecného vzorce III, kde R má výše uvedený význam a R^ značí příslušnou silylovou skupinu. Při tomto chránění hydroxylové funkce se použije jako činidlo příslušný silylchlorid nebo disilazan, s výhodou v prostředí dichlormethanu, acetonitrilu, pyridinu, dimethylformamidu, případně jejich směsi, při teplotě 20 ± 10 °C. Jako bázicky reagující činidlo se pak použije triethylamin, diizopropylethylamin, chinuklidin, imidazol, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin.

V dalším stupni se redukcí laktonového seskupení komplexním hydridem za nízké teploty -75 ± 5 °C v prostředí uhlovodíku, s výhodou hexanu, heptanu, toluenu nebo jejich směsi, získá laktol obecného vzorce IV,

(IV), kde R a R^ mají shora uvedený význam.

Při této redukci se jako redukční činidlo s výhodou používá diizobutylaluminiumhydrid (DIBAL) nebo natrium-bis(methoxyethoxy)(ethoxy)aluminiumhydrid. Transformací laktolu obecného vzorce IV působením ylidu, připraveného in šitu z 4-(karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu účinkem silné báze, např. terč, butoxidu draselného nebo dimsylnatria (sodná sůl dimethylsulfoxidu), se získá surová kyselina obecného vzorce V,

(V),

-3CZ 287482 B6 kde R, R^ mají shora uvedený význam a Rl a R2 značí atom vodíku. Po převedení kyseliny na alkalickou sůl a následujícím působení alkylačního činidla vznikne žádaný ester obecného vzorce V, kde R, Rl a R^ mají shora uvedený význam a R2 značí vodíkový atom. Jako alkylační činidlo se použije odpovídající alkyljodid nebo dialkylsulfát, s výhodou methylsulfát v prostředí acetonu, 2-butanonu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi. Po chránění volné hydroxylové skupiny na uhlíku C-9 ve formě acylderivátu působením odpovídajícího acylhalogenidu nebo anhydridu v prostředí bezvodého pyridinu, eventuálně v přítomnosti další báze, jako 4dimethylaminopyridinu, l,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-enu, diizopropylethylaminu, se ze získaného acylderivátu obecného vzorce V, kde R a R^ mají shora uvedený význam a Rl značí methylovou nebo ethylovou skupinu, R2 značí acetyl nebo benzoylovou skupinu, nejdříve odstraní chránící silylová skupina z primární hydroxylové funkce v poloze 13 působením fluoridového iontu, s výhodou ve formě amoniové soli, jako tetrabutylamoniumfluorid, hydrofluorid pyridinu nebo triethylaminu, případně lithiumtetrafluorborátu v prostředí tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo zředěné kyseliny octové v tetrahydrofuranu.

Ze získaného produktu obecného vzorce V, kde R, Rl a R2 mají shora uvedený význam a R3 značí atom vodíku, se nízkotlakou katalytickou hydrogenací získá cílová sloučenina obecného vzorce I ve vysokém výtěžku. Při katalytické hydrogenací se použijí katalyzátory obsahující palladium nebo platinu, s výhodou zakotvené na inertním nosiči (Pd/C, Pd/BaSCfy), případně v rhodiové komplexní katalyzátory, v prostředí aromatických uhlovodíků (benzen, toluen), esterů organických kyselin, např. methyl-, ethyl- nebo butylacetátu v přítomnosti 0,1 až 2 % terciárního aminu, např. triethylaminu, diizopropylaminu apod.

Výhodou postupu podle vynálezu je snadné provedení jednotlivých kroků, přičemž ve většině případů není nutné jednotlivé produkty čistit, takže je možné s nimi dále pracovat v dalších stupních syntézy. Tato skutečnost společně s vysokými výtěžky činí tento postup výhodný i z ekonomického hlediska.

Postup podle vynálezu je demonstrován na několika příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 10,12 g (47 mmol) laktonů II ve 100 ml suchého dichlormethanu bylo za míchání přidáno při teplotě 10 °C 4,37 g (52 mmol) destilovaného dihydropyranu a 10 mg bezvodé kyseliny p-toluensulfonové. Průběh reakce byl sledován TLC analýzou (silikagel Měrek, eluens 3 % methanol/chloroform). Po ukončené reakci byla organická fáze promyta 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 10 ml solanky a 10 ml vody. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a oddestilování rozpouštědla na rotační vakuové odparce (RVO) bylo získáno 14,21 g surového produktu, který po chromatografií na sloupci silikagelu (500 g, eluens 1 až 5 % methanol/chloroform) poskytl 7,96 g (57 %) produktu III. (R = tetrahydropyranyl, R3 = acetyl), jehož struktura byla potvrzena NMR, IR a MS spektry. Elementární analýza pro C15H32O6 (298,3) vypočteno / nalezeno: 60,39 % / 59,92 % C, 7,43 % / 7,48 % H.

Příklad 2

K roztoku 4,05 g (13,6 mmol) laktonů III (R a R^ má význam jako v příkladu 1) ve 28 ml absolutizovaného methanolu byly za míchání přidány 2 ml roztoku methanolátu sodného (60 mg CIfyONa) v methanolu při teplotě místnosti. Po 30 min byla reakce ukončena (TLC, eluens 3 % methanol/chloroform), methanol byl odpařen na RVO a surový produkt (3,6 g) poskytl po chromatografíi na sloupci silikagelu (110 g, eluens 2% methanol/chloroform + 0,05% triethylamin) 3,06 g (88 %) produktu III (R = tetrahydropyranyl, R^ = vodík). Rp cca 0,12. Pro C13H20O5 (256,3) vypočteno: 60,92 % C, 7,87 % H; nalezeno: 61,02 % C, 7,65 % H.

-4CZ 287482 B6

Příklad 3

Roztok alkoholu vzorce III (R = tetrahydropyralyl, R3 - vodík) (9,17 g, 35,7 mmol) v dimethylformamidu (43 ml) byl po přidání imidazolu (7,3 g, 108 mmol) a t-butyldimethylsilylchloridu (6,7 g, 44 mmol) míchán 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs zředěna toluenem (200 ml) a promyta vodou (150 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vodou (150 ml) a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 12,18 g (92 %) čistého produktu III (R = tetrahydropyranyl, R3 - t-butyldimethylsilyl), který je jednotný dle TLC analýzy a spektrální data odpovídají předpokládané struktuře.

Příklad 4

K ochlazenému roztoku (cca -72 °C ) laktonů III (R a r3 má význam jako v příkladu 3) (7,8 g, 21 mmol) v toluenu (130 ml) byl v ochranné atmosféře dusíku přikapán 20% roztok DIBALU v n-hexanu (37,5 ml, 37,5 mmol) tak, aby teplota nepřestoupila -70 °C, a pak byl tento roztok míchán 15 min při výše uvedené teplotě. K roztoku byl přidán methanol (7 ml), směs byla nechána samovolně ohřát na 0 °C, pak byla přidána voda (20 ml) a směs byla míchána až do úplného vyloučení anorganických solí z roztoku (cca 2 h). Anorganické soli byly odsáty, promyty toluenem (2 x 20 ml), spojené organické podíly pak byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědel bylo získáno 7,8 g laktolu IV, který po chromatografii poskytl 7,4 g (95 %) analyticky čistého produktu, jehož spektrální data odpovídají předpokládané struktuře.

Příklad 5

K ochlazené suspenzi (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu (38,8 g, 88,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) byl při teplotě cca 5 °C přikapán v dusíkové atmosféře 1,468 M roztok t-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu (120 ml, 176 mmol) (doba přidávání cca 10 min). Červená suspenze byla míchána 20 min při výše uvedené teplotě, potom byl naráz přidán roztok laktolu IV (R a R3 má význam jako v příkladu 4) (12,36 g, 33,1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) při cca 0 °C a reakční směs byla míchána při této teplotě 2,5 h. Pak byla reakční směs nalita do roztoku uhličitanu draselného (5,8 g) ve vodě (80 ml) a takto vzniklý roztok byl zředěn směsí etheru (50 ml), ethylacetátu (50 ml) a benzenu (100 ml). Po oddělení fází byla vodná vrstva promyta směsí ether-ethylacetát (1 : 1, 2 x 60 ml). Spojené organické vrstvy pak byly extrahovány vodou (5 x 50 ml). Spojené vodné vrstvy byly za vnějšího chlazení ledem a intenzivního míchání okyseleny nasyceným roztokem hydrogensíranu sodného (65 ml) a extrahovány etherem (6 x 100 ml), etherické vrstvy byly spojeny a promyty vodou (100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Etherický roztok byl odpařen s pevným uhličitanem draselným (18 g) do sucha. Bylo získáno 37,5 g draselné soli surového produktu V ve směsi s uhličitanem draselným, který byl použit bez dalšího čištění do následujícího reakčního stupně.

Příklad 6

Směs draselné soli surového produktu V (R a R3 má význam jako v příkladu 5, Rl = draslík, R2 = vodík) (37,5 g), acetonu (250 ml) a methyljodidu (25 ml) byla míchána drátovým míchadlem 12 h při teplotě místnosti. Po ukončení míchání byly anorganické soli odsáty, promyty acetonem (3 x 20 ml), spojené acetonové podíly byly odpařeny, surový odparek byl zředěn směsí ethylacetát-ether 1 : 1 (100 ml), vyloučené anorganické podíly byly odsáty a promyty výše uvedenou směsí (3 x ,10 ml). Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 13,56 g surového esteru V (R, R^ a R3 má shora uvedený význam, Rl = methyl, (87 %), chromatograficky přečištěný analytický vzorek poskytl spektra, odpovídající předpokládané struktuře.

-5CZ 287482 B6

Příklad 7

Ke směsi surového esteru V (R a R.3 má význam jako v příkladu 6, R2 = vodík, Rl = methyl) (13,51 g, 28,7 mmol), suchého pyridinu (35 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (0,1 g) byl za vnějšího chlazení ledem přikapán acetanhydrid (15 ml). Teplota směsi při přidávání byla 5 až 5 7 °C, doba přidávání cca 5 min. Roztok byl poté míchán 30 min při teplotě místnosti, ochlazen na °C, smíchán s ledovou drtí (10 g), míchán 15 min. a pak byl vlit do vody (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml), spojené organické vrstvy pak byly promyty vodou (50 ml), 0,5 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 30 ml), vodou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného 10 (50 ml) a vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel byl surový odparek znovu odpařen s toluenem (3 x 20 ml) a bylo získáno 14,6 g (99 %) surového acetátu V (R, Rl a R3 má shora uvedený význam, R^ = acetyl), jehož přečištěný vzorek poskytl spektrální údaje, odpovídající předpokládané struktuře.

Příklad 8

K roztoku chráněného esteru V (R, Rl, R2 , R3 má význam jako v příkladu 7) (1,03 g, 2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) byl při teplotě 0 až 5 °C přikapán 1 M roztok tetrabutylamoniumfluoridu (10 ml). Vzniklá směs byla míchána při výše uvedené teplotě, pak byl roztok zředěn ethylacetátem (150 ml) a promyt vodou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel byl surový produkt 20 (1,2 g) chromatografován (50 g SÍO2, eluens ethylacetát-toluen 1 : 1) a bylo získáno 740 mg (93 %) alkoholu V (R, Rl a R2 má shora uvedený význam, R^ = vodík), jehož struktura byla potvrzena ze získaných NMR, IR a MS spekter.

Příklad 9

Směs nenasyceného esteru V (R, Rl, R2 má význam jako v příkladu 8, r3 = vodík) (408 mg, 25 0,8 mmol), ethylacetátu (15 ml) a 10% palladia na uhlí (40 mg) byla hydrogenována při teplotě místnosti za intenzivního míchání 1 hodinu (spotřeba vodíku 18 ml, tj. 1 ekv.). Po hydrogenaci byl katalyzátor odfiltrován a vzorek byl odpařen. Bylo získáno 366 mg (91 %) cílového produktu I (R = tetrahydropyranyl, Rl = methyl, R2 - acetyl), jehož struktura byla potvrzena rozborem NMR, IR a MS spekter. Nalezená elementární analýza (vypočteno / nalezeno 63,00 / 63,13 % C, 30 9,79 / 10,01 % H) je rovněž v souhlase s předpokládanou strukturou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby alkyl 7-(substituovaných cyklopentyl)-heptanoátů obecného vzorce I,

-6CZ 287482 B6 kde

R značí tetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl nebo 1-methyl-l-methoxyethylovou skupinu,

R1 značí methyl nebo ethyl,

5 R2 značí acetyl nebo benzoylovou skupinu, vycházející z opticky čistých enantiomerů nebo racemátu laktonu obecného vzorce II (ID, vyznačený tím, že se působením vhodného chránícího činidla převede výchozí lakton II na chráněný derivát obecného vzorce III, (III), kde R má shora uvedený význam a R^ značí acetylovou skupinu, načež se po odstranění acetylové chránící skupiny působením alkalicky reagujícího agens v prostředí bezvodého alkanolu získá hydroxyderivát vzorce III, kde R má shora uvedený význam a R^ značí vodíkový atom, ve kterém se působením příslušného silylačního činidla za přítomnosti báze v organickém 15 rozpouštědle nejdříve chrání primární hydroxylová skupina ve formě odpovídajícího silyletheru obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam a R^ značí triethylsilyl, triizopropylsilyl, terč, butyldimethylsilyl nebo difenylmethylsilylovou skupinu, načež se po redukci laktonového seskupení pomocí komplexního hydridu za nízké teploty -70 ± 5 °C získá laktol obecného vzorce IV,

O (IV),

OH

OR³

OR kde R a mají shora uvedený význam, který působením ylidu, připraveného in šitu z (4karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu, poskytne surovou kyselinu obecného vzorce V,

OR²

OR

OR kde R, R^ mají shora uvedený význam, Rl = R^ = vodík, která po převedení na alkalickou sůl působením odpovídajícího alkylačního činidla poskytne žádaný ester obecného vzorce V, kde R a r3 mají shora uvedený význam, Rl značí methyl nebo ethylovou skupinu a R^ značí vodíkový atom, načež se volná sekundární hydroxylová skupina reakcí s příslušným anhydridem nebo halogenidem karboxylové kyseliny za přítomnosti báze převede na odpovídající acylderivát obecného vzorce V, kde R, Rl a R^ mají shora uvedený význam, R^ značí acetyl nebo benzoylovou skupinu, a po odstranění chránicí silylové skupiny se získaný produkt obecného vzorce V, kde R, Rl a R^ mají shora uvedený význam a R^ značí vodík, převede katalytickou hydrogenací na cílový produkt obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako alkalicky reagující agens použije methoxid lithný, sodný, draselný nebo potaš.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako silylační činidlo použije odpovídající silylchlorid nebo disilazan, s výhodou v prostředí dichlormethanu, dimethylformamidu, acetonitrilu, pyridinu, popřípadě jejich směsí.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako báze při přípravě silyletheru použije imidazol, ethyldiizopropylamin, triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako komplexní hydrid použije diizobutylaluminiumhydrid nebo natrium-bis(methoxyethoxy)(ethoxy)aluminiumhydrid v prostředí toluenu, hexanu nebo heptanu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se při esterifíkaci použije jako alkylační činidlo methyljodid, ethyljodid, dimethylsulfát nebo diethylsulfát v prostředí acetonu, 2butanonu, dioxanu nebo jejich směsí.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako halogenid nebo anhydrid použije acetylchlorid, acetanhydrid nebo benzoylchlorid.

-8CZ 287482 B6
8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako báze použije pyridin, 4dimethylaminopyridin, ethyldiizopropylamin, l,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-en, popřípadě jejich směsi.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, žesek odstranění chránící skupiny použije 5 fluoridový anion, s výhodou ve formě amoniové soli, jako tetrabutylamoniumfluorid, hydrofluo- rid pyridinu nebo triethylaminu případně lithiumtetrafluoroborát, v prostředí tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo zředěné kyseliny octové v tetrahydrofuranu.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se při katalytické hydrogenaci použije s výhodou katalyzátoru na bázi palladia, jako Pd/C, Pd černi za přítomnosti bázicky reagujících io činidel, jako triethylaminu, ethy ldiizopropy lam inu nebo homogenních katalyzátorů na bázi rhodia, s výhodou tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridu v prostředí aromatických uhlovodíků (benzen, toluen) nebo esterů organických kyselin, např. ethylacetátu, methylacetátu nebo butylacetátu.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se produkt obecného vzorce I čistí 15 pomocí chromatografických metod.