CZ287596A3 - Ester carbamic derivatives of azolones, process of their preparation and the use of a composition in which the derivatives are comprised as well as process for preparing such composition - Google Patents

Ester carbamic derivatives of azolones, process of their preparation and the use of a composition in which the derivatives are comprised as well as process for preparing such composition Download PDF

Info

Publication number
CZ287596A3
CZ287596A3 CZ962875A CZ287596A CZ287596A3 CZ 287596 A3 CZ287596 A3 CZ 287596A3 CZ 962875 A CZ962875 A CZ 962875A CZ 287596 A CZ287596 A CZ 287596A CZ 287596 A3 CZ287596 A3 CZ 287596A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
ethyl
Prior art date
Application number
CZ962875A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heeres
Joseph Hector Mostmans
Robert Jozef Maria Hendrickx
Der Veken Louis Jozef Elis Van
Raymond Antoine Stokbroekx
De Aa Marcel Jozef Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CZ287596A3 publication Critical patent/CZ287596A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Esterové a karbamanové deriváty azolonů, způsob jejich přípravy a použití, kompozice obsahující tyto sloučeniny a způsob přípravy této kompozice
Oblast techniky ' >
i i λ ' -k. ; * r r
Vynález se týká substituovaných azolových derivátů, které jsou potenciálními a nti - H e I i ko bakte riá I η í m i činidly, i i
l , - 1
Známy stav techniky í \ Ί : , L
I i
!
Patent US 4,791,111 popisuje azolony, které mají strukturu podobnou struktuře sloučenin podle vynálezu a představuji meziprodukty při přípravě [[4-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoxymethylj1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1 H-imidazolú a -1 H-1,2,4-triazoIů.
Patent US 4,931,444 popisuje substituované azolonové deriváty mající inhibiční účinek vůči 5-lipoxygenáze. Sloučeniny podle vynálezu se od těchto azolonových derivátů lišší svou užitečnou antíHelikobakteriárnI účinností.
Pří hubení bakterie Helicobacter, jsou duální terapie, které spočívají v separátním podávání dvou antíbiotických účinných látek nedostatečné a to vzhledem k alespoň jednomu z následujících důvodů: nízkému stupeni hubení bakterií.počtu vedlejších účinků a vývoji resistence bakterie Helicobacter. Trojné terapie spočívající v podávání dvou antibiotik a sloučeniny vizmutu se ukázaly jako účinné, ale jsou pro pacienty velmi náročné a rovněž je ohrožují vedlejšími účinky. Výhodou sloučenin podle vynálezu je to, že je lze použit k ničení bakterie Helicobacter pylori a příbuzných druhu v mcnoíerapii.
Podstata vynálezu
Vynález se zaměřuje na sloučeniny obecného vzorce
farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky izomerní formy, ve kterých
X a Y znamenají jednotlivě a nezávisle na sobě CH-skupinu nebo atom dusíku;
R1, R2 a R3 znamenají jednotlivě a nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 a R5 znamenají jednotlivě a nezávisle na sobě atom vodíku, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s.1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluoromethylovou skupinu, trifluoromethyloxyskupinu, nebo difiuoromethyloxyskupinu;
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a s 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylovém řetězci, fenylovou skupinu, nebo fenylalkylovou skupinu s uhlíku v alkylovém řetězci;
až 4 atomy
Z znamená C-0 nebo CHOH; a
-_ (a-7).
Výraz „halogenoskupina“, jak byl použit v předchozích definicích, definuje floro-, chloroú, bromo- a jodoskupinu; Výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ definuje nasycené uhlovodíkové radikály (aIkylradikály) s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, tj. methylovou, ethylovou, propylovou 1 -methy (ethy lovu, buty lovou, 1 -methyl pro pylovou, 2-methy I-propy lovou a 1,1-dimethylethyiovou skupinu; Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ definuje alkylradikály s 1 až 4 atomy uhlíku, jak jsou definovány výše a jejich vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, například pentyl a hexyl.
Výraz „farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“, jak je použit v předchozí části, definuje netoxické terapeuticky účinné formy adičních soli s kyselinami, které mohou sloučeniny obecného vzorce (I) tvořit. Tyto sloučeniny obecného vzorce (I), které mají alkalické vlastnosti, mohou být převedeny na terapeuticky účinné, netoxické formy adičních solí s kyselinami ošetřením volné bazické formy vhodným množstvím vhodné kyseliny, které následuje po běžných procedurách. Mezi vhodné kyseliny lze zařadit například některé anorganické kyseliny, zejména halogenovodíkové kyseliny, tj. kyselinu chlorovodíkovou, chromovodíkovou a další, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou a další; nebo organické kyseliny, jako například kyselinu octovou, propanovou, hydroxyoctovou, 2hydropropanovou, 2-oxopropanovou, ethandiovou, propandiovou, butandiovou, (Z)-2-butendiovou, (E)-2-butendiovou, 2hydroxybutandiovou, 2,3-dihydroxybutandiovou, 2-hydroxy-1,2,3propantrikarboxylovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, cyklohexansulfamovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2-hydroxybenzoovou a další kyseliny.
Výraz „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ rovněž zahrnuje solváty, které mohou sloučeniny obecného vzorce (l) a jejich soli tvořit, například hydráty, alkoholáty a další.
Výraz „stereochemicky ízomerní formy, jak je použit v předcházející části, definuje různé ízomerní, a rovněž konformační formy, které mohou sloučeniny obecného vzorce (I) mít. Pokud nebude označeno jinak, chemické označení sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky a konformačně izomerních forem, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastereomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulární struktury. Všechny stereochemicky izomernl formy uvedených sloučenin obecného vzorce (I), buď v čisté formě, nebo ve formě jejích směsi, spadají do rozsahu vynálezu.
Absolutní konfigurace každého chirárního centra je označena stereochemickými deskriptory R a S. Pro sloučeniny, které mají dvě chirárn( centra, se v souladu s názvoslovím používaném v chemických abstraktech (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), Edice 1982, sv. III, kapitola 20) označuje přísllušnými stereodeskriptory R* a S*.
Některé sloučeniny podlevy nálezu mohou existovat v různých tautomerních formách, přičemž všechny tyto tautomerni formy spadají do rozsahu vynálezu.
K první skupině sledovaných sloučenin patří ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Do druhé skupiny sledovaných sloučenin patří ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X znamená atom dusíku.
Do třetí skupiny sledovaných sloučenin patří ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých
znamená radikál obecného vzorce (a-1) nebo (a-2).
Do čtvrté skupiny sledovaných sloučenin patří ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Y znamená atom dusíku a R1 znamená atom vodíku.
Do páté skupiny sledovaných sloučenin patří ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená atom vodíku.
Do šesté skupiny sledovaných sloučenin patří ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R4 znamená halogenoskupinu a R5 znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých
R1 a R3 znamenají atom vodíku;
R2 a R6 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 znamená halogenoskupinu; a
R5 znamená halogenoskupinu nebo atom vodíku.
Výhodnějšími sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých
R1 a R3 znamenají atom vodíku;
R2 a R6 znamenají ethylovouskupinu;
R4 znamená halogenoskupinu;
R5 znamená halogenoskupinu nebo atom vodíku;
X a Y znamenají atom dusíku;
znamená CHOH; a znamená radikál obecného vzorce (a-1)nebo (a-2).
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou ethyl 4-[5-[2-j1 -[(4-chlorofenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3ΟΧΟ-4Η-1,2,4-triazol-4-y lj-2-py ridiny l]-1-piperazin karboxylát;
ethyl 4-[4-[2-[1 -[(4-chlorofenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]fenyl)-1 -piperazinkarboxylót;
ethyl 4-[4-[2-[1-[(4-florofenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3OXO-4H-1,2,4-triazol-4-y l]f enyl]-1 -piperazinkarboxylát;
jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy.
Analogické postupy pro přípravu sloučenin, jakými jsou například přítomné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I), lze nalést v patentových dokumentech US 4,791,111 a US 4,931,444.
Sloučeniny obecného vzorce (l) lze připravit zejména N_-alkylacl meziproduktu obecného vzorce (II) reakčním činidlem obecného vzorce (III).
(H)
N-alkylační reakce sloučeniny (II) sloučeninou (III) se může běžně provádět ohříváním směsi reagenčniho činidla a vhodného rozpouštědla v přítomnosti vhodné zásady za stálého míchání. Vhodnými rozpouštědly jsou v tomto případě například dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethyacetamid, 1,3-dimethyl-2-imidazoIidinon; aromatická rozpouštědla, například benzen, methylbenzen; ether, například 1,1’oxybisethan, tetrahydrofuran, 1 -methoxy-2-propanol; halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, trichlormethan;nebo směs téchto rozpouštědel.
Vhodnými bázemi pro výše zmíněnou aikyiaci jsou například nátrlum-bis(trimethylsi lyl)amid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalyckých kovů a kovů alkalických zemin, například uhličitan sodný, nebo draselný, nebo organické báze, například triethylamin a podobné báze.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X znamená atom dusíku, v daném případě sloučeniny označené obecným vzorcem (l-a), lze připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce (IV) reakčním činidlem obecného vzorce (V), ve kterém L4 znamená odstupujíc! skupinu, jakou je například halogenoskupina.
Výše uvedená N-alkylace se může běžně provádět ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, v přítomnosti báze, například uhličitanu sodného, triethylaminu a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (í) mohou být rovněž převedeny na libovolnou další sloučeninu následujícími v daném oboru známými postupy pro transformaci funkčních skupin.
Například sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Z znamená
C=O, lze převést na sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Z znamená CHOH následujícími v daném oboru známými redukcemi.
Tato redukce se může například běžně provádět uvedením sloučeniny v reakci s kovovým hydridem nebo komplexem kovového hydridů, například borohydridem sodným, borohydridem zinečnatým, kyanoborohydridem sodným a dalšími, ve vodě, N,Ndimethylformamidu, 1-methylpyrrolidinonu, alkoholovém prostředí, například v methanolu, ethanolu, nebo etheru, například tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu; nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Alternativně lze uvedenou redukci provádět uvedením v reakci s kálium-tris(1 - methy lethoxy)-hydroborátem, nátrium-tris(1 methypropy!)-hydrobhorátem nebo kálium-tris(1-methylpropyl)hydroborátem v reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo N,N-dimethylformamÍdu. Borohydrid zinečnatým a kálium-tris(1 -methylethoxy)-hydroborát se výhodně používají pro redukci karbonylové části.
Dále mohou být sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R4 nebo R5 znamenají hydroxyskupinu, připraveny pomocí vhodné deaíkylační reakce 2 odpovídajících alkoxyderivátu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy lovem řetězci, například za použiti kyseliny trifluoroctové, nebo zejména za použití minerální kyseliny, jakou je například koncentrovaná kyselina halogenovodíková, zejména kyselina bromovodíková, nebo kyselina jodovodíková, případně smísené s nasyceným roztokem kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; Lewísovi kyseliny, například bromidu boritého v reakčně inertním rozpouštědle, například dichlormethanu nebo N,Ndimethylacetamidu. V případě, kdy se použije kyselina bromovodíková, může být výhodné provádět uvedenou deaíkylační reakci v přítomnosti zachyccvače bromu, jakým je například siřičitan sodný nebo hydrogensiřičitan sodný.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R2 a/nebo R3 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být připraveny aikyiací odpovídající sloučeniny, ve které R2 a/nebo R3 znamenají atom vodíku, pomocí vhodného alkylačního činidla, například haiogenoalkánu s 1 až 4 atomy uhlíku, v reakčně inertním rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti zásady, například hydroxidu draselného. Případně lze uvedenou alkylační reakci provádět na sloučenině obecného vzorce (I), ve které se ReOOC- nahradí vhodnou ochrannou skupinou, například benzylovou skupinou.Tento benzylový derivát se může následně po zreagovánís reakčním činidlem obecného vzorce (V), převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (I) v reakčně inertním rozpouštědle, například dichloromethanu, v přítomnosti báze, například oxidu vápenatého.
Konečně čisté izomerní formy sloučenin obecného vzorce (I) lze ze směsi separovat běžnými separačními metodami. Enantiomery íze separovat například pomoct sloupcové chromatografie za použití ohirárni stacionární fáze, jakou je například vhodně derivovaná celulóza, například tri(dimethy!karbamoyl)celolóza (Chiralcel OD®) a podobných chírárních stacionárních fází.
U všech předcházejících a u všech následujících příprav, lze reakční produkty ze směsi izolovat a pokud je to nutné dále čistit za použiti metod, které jsou pro tyto účely v daném oboru obecně známé.
Některé meziprodukty a výchozí materiály v jíž popsaných způsobech přípravy představují známé sloučeniny, které lze připravit za použiti způsobů, které jsou v daném oboru pro přípravu těchto nebo podobných sloučenin známými způsoby. Ostatní meziprodukty jsou nové, jako například meziprodukt obecného vzorce (ll).
1
Meziprodukty obecného vzorce (II), ve kterých X znamená atom dusíku a které reprezentuje obecný vzorec (ll-a), lze připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce (VI) pomocí reakčniho činidla obecného vzorce (VII) nebo jeho derivátu.
O
NH_C_NHNH2 λ
NH
I I r'-c-nh2 (VII) (Π-a)
Vhodným reakčně inertním rozpouštědlem pro výše uvedenou cyklizační reakci je například dipolární aprotické rozpouštědlo, jakým je například Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, nebo alkohol, například ethanol nebo 1-butanol.
Meziprodukty obecného vzorce (ll-a) lze rovněž připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce (Vili) reakčním činidlem obecného vzorce (IX), ve kterém R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethylovou skupinu a L1 znamená odstupující skupinu, například ethoxyskupinu, nebo dimethylaminoskupinu, případně v reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahyd roth iofe n-1,1 -dioxidu.
o r7o-c-nh-n
NH, -- (Π-a) (IX)
(VIII)
Meziprodukty obecného vzorce (il) , ve kterých Y znamená CH, a které reprezentuje obecný vzorec (tl-b), lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (X) do reakce s reakčním činidlem obecného vzorce (XI), ve kterém L2 a L3 znamenají aldehyd ochraňující skupiny, například methoxyskupiny, v reakčně inertním rozpouštědle, například 1,4-dioxanu, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce (Xll). Tento meziprodukt může být po ošetření kyseíinou.například kyselinou mravenčí cyklizován.
l?
acid
NH-C-NH-CH;—C-LJ o
II (Π-b)
Meziprodukty obecného vzorce (IV) lze připravit uvedením sloučeniny obecného vzorce (l-a) v reakci s kyselinou, například kyselinou bromovodíkovou.
Sloučeniny obecného vzorce (I), farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemické izomerní formy vykazují užitečnou farmakologickou účinnost proti bakteriálním druhům Helicobacter, například Helicobacter pylori, Helicobacter musteíae, Helicobacter felis a další, zejména však proti Helicobacter pylori.
Zvláště důležitým v tomto kontextu je zjištění, že sloučeniny podle vynálezu vykazuji inhibiční účinnost proti růstu bakteriálních druhů Helicobacter, stejně jako baktericidnf účinek proti samotné bakterii. Baktericidnf účinek na Helicobacter se určil za použití suspenzntch kultur a způsobu popsaného v publikaci Antimicrob. Agents Chemother.,1991, sv.35, str. 869-872.
Zajímavým znakem sloučenin podle vynálezu je jejich vysoce specifická aktivita proti bakterii Helicobacter. Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce (I) nevykazují žádnou inhibiční účinnost proti žádnému z následujících druhů: Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp.,Staphylococcus aureus a Escherichia coii, testované při koncentraci až10’5 M.
Důležitým kladem sloučenin podle vynálezu je jejich vytrvalá účinnost proti H. pylori při pH hodnotě nižší než je neutrální pH. Účinnost při pH nižším, než je neutrální pH in vitro může naznačovat, že kyselé prostředí žaludku in vivo neovlivni nežádoucím způsobem tuto sloučeninu.
Pokud mají být sloučeniny podle vynálezu podávány pacientům za účelem hubení bakterie Helicobacter, mohou být formulovány do různých forem farmaceutických kompozic vhodných pro podání. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny v základní formě nebo ve formě adiční soli 5 kyselinou, dokonale promfsl jako účinná složka s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít různé formy v závislostí na formě preparátu požadovaného pro podáni. Tyto farmaceutické kompozice jsou požadovány převážně v dávkové formě vhodné výhodně pro orální nebo rektální podáni nebo pro parenterální vstřikování. Při přípravě kompozic v orální dávkové formě, lze použít například libovolné běžné farmaceutické médium, jakým je například voda. glykoly, oleje, atkoholyapodobné v případě orálních kapalných přípravků, jakými jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jakými jsou například škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla a pod. v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Nosičem pro parenterální kompozice bude zpravidla alespoň z velké části sterilní voda, nicméně tyto kompozice mohou rovněž zahrnovat některé další složky, jako například složky, které napomáhají rozpuštění účinné látky. Roztoky určené pro vstřikování lze připravit například tak, že nosičem je fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs roztoku glukózy a fyziologického roztoku. Pro přípravu vstřikovatelných suspenzi lze rovněž použít vhodné kapalné nosiče, suspenzační činidla a pod.
Pokud má mít farmaceutická kompozice formu vodného roztoku, je třeba k její přípravě použit sloučeniny obecného vzorce (l), které by ve své základní formě vykazují nízkou rozpustnost, ve formě soli; nebo přidat ko-rozpouštědlo, které je vodou mísitelné a fyziologicky přijatelné, například dimethylsuifoxid; nebo sloučeniny obecného vzorce (I) rozpustit za použití vhodného nosiče, například cyklodextrinu (CD) a zvláště cyklodextrinových derivátů, jakými jsou například cyklodextrinové deriváty popsané v patentových dokumentech US-3,459,731, EP-A-149,197 (24. červenec, 1985), EPA-197,571 (15. říjen, 1986), US-4,535,152 nebo WO 90/12035 (18. říjen, 1990). Vhodnými cyklodextrinovýmí deriváty jsou α-,β-, γcyklodextriny nebo jejich ethery a smíšené ethery, ve kterých je jedna nebo několik hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituováno alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylem, ethylem, nebo isopropylem; hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, zejména hydroxyethylovou, hydroxypropylovou nebo hydroxybutylovou skupinou; karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, zejména acetylovou skupinou; C1.6alkyloxykarbonylCi.6alkylovou skupinou nebo karboxyC,.6alkyloxyCi.ealkylovou skupinou, zejména karboxymethoxypropylovou skupinou nebo karboxyethoxypropylovou skupinou; Ci.6alkylkarbonyloxyCi.6alkylovou skupinou, zejména 2acetyloxypropylovou skupinou. Zvláště pozoruhodnými komplexotvornými Činidly a/nebo solubilizátory jsou beta-CD, 2,6d i methyl-beta-CD, 2-hydroxy ethyl-bet a-CD, 2-hydroxyethyl-gam a-CD, 2-hydroxypropyl-gama-CD a (2-karboxymethoxy)propyl-beta-CD, zejména potom 2-hydroxypropyl-beta-CD. Výraz smíšený ether označuje cyklodextrinové deriváty, ve kterých jsou alespoň dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny etherifikovány různými skupinami, například hydroxypropylovou a hydroxyethylovou skupinou.
Hodnota průměrné molární substituce (M.S.) se používá jako míra průměrného počtu molů alkoxyjednotek na mol anhydroglukózy. M.S. hodnotu lze stanovit různými analytickými metodami, například nukleární magnetickou rezonancí (NMR), hmotnostní spektrometrií (HS) a infračervenou spektroskopií (IR). V závislosti na použité technice stanovení se mohou získané hodnoty pro jeden daný cyklodextrinový derivát mírně lišit. U hydroxyalkylových derivátů cyklodextrinu, které jsou určeny pro použití do kompozic podle vynálezu, se hodnoty M.S., stanovené hmotnostní spektrometrií, pohybují v rozsahu od 0,125 do 10, zvláště v rozmezí od 0,3 do 3, nebo od 0,3 do 1,5. Výhodně se M.S. hodnota pohybuje v rozmezí přibližně od 0,3 do přibližně 0,8, zvláště v rozmez! přibližně od 0,35 do přibližně 0,5 a nejvýhodněji má hodnotu přibližně 0,4. M.S.
hodnoty stanovené pomocí NMR metody nebo IR metody se pohybují v rozmez! od 0,3 do 1, zvláště v rozmezí od 0,55 do 0,75.
Průměrný substituční stupeň (D.S.) označuje průměrný počet substituovaných hydroxylových skupin na anhydroglukózovou jednotku. D.S. jednotku lze určit různými technikami, například nukleární magnetickou rezonancí (NMR), hmotnostní spektrometrií (HS) a infračervenou spektroskopií (IR). V závislosti na použité technice stanovení se mohou získané hodnoty pro jeden daný cyklodextrinový derivát mírně lišit. U hydroxyalkylových derivátů cyklodextrinu, které jsou určeny pro použiti do kompozic podle vynálezu se hodnoty D.S. stanovené hmotnostní spektrometrií pohybují v rozsahu od 0,125 do 3, zvláště v rozmezí od 0,2 do 2 nebo od 0,2 do 1,5. Výhodně se D.S. hodnoty pohybují v rozmezí přibližně od 0,2 do přibližně 0,7, zejména přibližně od 0,35 do 0,5 a nejvýhodněji se tato hodnota rovná přibližně 0,4. D.S. hodnoty stanovené pomocí NMR nebo IR se výhodné pohybují v rozmezí od 0,3 do 1, vlášté v rozmezí od 0,55 do 0,75.
Výhodnějšími hydroxyalkylové deriváty beta- a gamacyklodextrinu pro použití do kompozic podle vynálezu jsou částečně substituované cyklodextrinové deriváty, ve kterých je průměrný stupeň alkylace na hydroxylových skupinách v různých polohách anhydroalykózových jednotek následující; pro polohu 3 přibližně 0% až 20% , pro polohu 2 přibližně 2% až 70% a pro polohu 6 přibližně 5% až 90%. Výhodně je množství nenasyceného beta- nebo gamacyklodextrinu menši než 5% celkového obsahu cyklodextrinu, výhodněji je menši než1,5%. Dalším zvláště výhodným derivátem cyklodextrinu je nahodile methylovaný beta-cyklodextrin.
Nejvýhodnějšími cyklodextrinovými deriváty pro použití v rámci vynálezu jsou částečně substituované beta-cyklodextrinethery, nebo smíšené ethery mající hydroxypropylové, hydroxyethylové, a zejména 2-hydroxypropylové a/nebo 2-(1-hydroxyppropyl)ové substituenty.
Nejvýhodnějším cyklodextrinovým derivátem pro použití v kompozicích podle vynálezu je hydroxypropyl-beta-cyklodextrin, jehož hodnota M.S. leží v rozmezí od 0,35 do 0,50 a který obsahuje méně než 1,5% nenasyceného beta-cyklodextrinu. M.S. hodnoty tohoto derivátu stanovené NMR nebo IR metodou se pohybují v rozmezí od 0,55 do 0,75.
Zvláště výhodné pro snadné podání a uniformitu dávky je formulovat již zmíněné farmaceutické kompozice ve formě dávkové jednotky. Výraz „forma dávkové jednotky“ , jak je použita v popisné části a v patentových nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotkové dávkování, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Mezi takové dávkové jednotky se počítají například tablety (včetně tablet opatřených vrypy nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, práškové balíčky, oplatky, vstřikovatelné roztoky nebo suspenze a jejich oddělené násobky.
Z pohledu použitelnosti sloučenin podle vynálezu při léčení nemocí způsobených bakteriemi Helicobacter je evidentní, že vynález poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů a zvláště lidi trpících chorobami způsobenými bakterii Helicobacter, přičemž tento způsob léčení zahrnuje systematické podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné adiční soli a kyselinami nebo její stechiometrický izomerní formy, smísené s farmaceuticky přijatelným nosičem. Mezi choroby, které lze léčit systematickou aplikací kompozic podle vynálezu, patří například gastritlda, žaludeční vředy, vředy dvanácterníku a rakovina žaludku. Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny podle vynálezu jako léčiva.
Obecně se dá očekávat, že účinné denní množství se bude pohybovat v rozmezí od 0,05 mg/kg do 50 mg/kg hmotnosti pacienta, výhodně od 0,1 mg/kg do 30 mg/kg hmotnosti pacienta a výhodněji od 0,5mg/kg do 10 mg/kg hmotnosti pacienta.
Je zřejmé, že tato účinná denní dávka se může snížit popřípadě zvýšit v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na rozhodnutí lékaře předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Výše zmíněné účinné rozmezí je proto pouhým vodítkem a nikterak neomezuje rozsah nebo použití vynálezu.
V kombinaci se sloučeninami podle vynálezu lze případně podávat další účinné látky používané pro hubení bakterie Helicobacter. Podáni může probíhat odděleně (tj. současné, nebo po sobě) nebo lze různé účinné látky zkombinovat do jedné dávkové formy. Vhodnými sloučeninami pro kombinovanou terapii jsou sloučeniny vizmutu, například citrát vizmutnatý, salicylát vizmutnatý a pod., antibiotika, například arnpiciiin, amoxicillin, clarithromycin a pod., antagoni2ující činidla H2 receptorů, například cimetidin, ranitidin a pod. zvláště protonové inhibitory (proton pump inhibitors), například omeprazol, lansoprazol, pantoprazol a pod. Pro sloučeniny, které mají být použity při kombinované terapii spolu se sloučeninami obecného vzorce(l), by mělo být účinné denní množství 0,05 mg/kg až 50 mg/kg hmotnosti pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) a některé meziprodukty máji stereogenní centrum. V těchto případech, ve kterých se racemát separuje na jednotlivé enantiomery, se stereochemicky ízomerní forma, která se izolovala jako první označí jako „A“ a druhá Ízomerní forma se označí jako „B“, bez dalších poznámek týkajících se skutečné stereochemické konfigurace.
Příklad 1
a) Směs eth y I-4-[5-[(fe n oxy ka rbo nyl) a m i n o]-2 - py r i d i ny l] -1 piperazinkarboxylát (0,3 molu surového zbytku) a hydrátu hydrazinu (1,5 molu) v 1,4-dioxanu (1100 ml) se míchalo po dobu 6 hodin při pokojové teplotě. Tato reakční směs se vlila do vody (4000 mí) a výsledná sraženina se odfiltrovala. Získaný filtrát se třikrát extrahoval dichlormethanem (3 x 700 ml). Z izolované organické vrstvy, která se promyía vodou, vysušila, přefiltrovala, se odpařilo rozpouštědlo. Takto získaný zbytek se míchal v DIPE. Sraženina se odfiltrovala a vysušila (25°C, 20 hodin), čímž se získalo 62 g (67%) ethyl-4[5[(hyd razinokarbonyl)am i no]-2-py řídi nyl]-1 - piperazinkarboxylát (meziprodukt 9).
Podobným způsobem se připravil;
N-[4-[4-(fenylmethyl)-1 -piperazinyljfenyljhydrazinkarboxamid (meziprodukt 10).
b1) Směs meziproduktu (9) (0,178 molu) a methanimidamidacetátu (0,62 molu)v 1-butanolu (800 ml) se míchala a vařila pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Tato reakční směs se nechala
I vychladnout, načež se vlila do vody (500 ml). Získaná směs se důle extrahovala dichlormethanem (2000 ml). Separovaná organická vrstva se promyla vodou, vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zbavila rozpouštědla odpařováním. Získaný zbytek se míchal v 2-propanolu, přefiltroval a vysušil (vakuum, 40’C, 12hodin), čímž se získalo 24 g ethyl 4-[5-(2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-y!)-2-pyridinyl]-1 piperazinkarbonátu (42%) (meziprodukt 1).
Podobným způsobem se připravil:
ethyl-4-[5-(1,5-dÍhydro-3-methyl-5-oxo-4H-1, 2,4-triazo l-4-y!)-2-pyridinyl]-1 -píperazinkarbonát; t.t. 206,9°C (meziprodukt 3); a
2,4-d i hyd ro-4-[4-[4-feny I methyl)-1 -piperaziny l]f enyl]-3H-1,2,4-triazoi3-on (meziprodukt 11).
b2) Směs ethyl-4-(5-amino-2-pyridinyl)-1 -piperazinkarboxylátu (0,18 molu) a ethy!-2-[(dimethylamino)methylen]hydrazinkarboxylátu (0,54 molu) v tetrahydrothiofen-1,1-dioxidu (50 ml) se míchala při 150°C po dobu 3 hodin. Směs se ochladila na 100°C a do takto ochlazené směsi se přidával 2-propanoí, až do okamžiku, kdy začala krystalizovat. Sraženina se přefiltrovala a rekrystalizovala z methanolu, čímž se získalo 30,5 g ethyi-4-(5-(2,3-dihydro-3-oxo-4-H-1,2,4-triazol-4-yl)-2pyridinyl]-1-piperazinkarboxylátu (53,3%); t.t.220,8°C (meziprodukt 1).
Podobným způsobem se připravil:
ethyl 1 -(4-(2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-y l)f enyl]-4-piperidinkarboxylát; 1.1. 225,4’C (meziprodukt 4);
ethyl 4-[4-(2,3-dihydro-3-oxo-4-H-1,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-1~piperazinkarboxylát; t. t. 195,9’C (meziprodukt 5); a ethyl 4-(4-(1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4-H-1,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-1 piperazinkarboxylát; t.t.204,7’C (meziprodukt 6).
c) Směs ethyl 4-[4-(fenoxykarbonyl)amino]fenyl]-1-pÍperazinkarboxylátu (0,1 molu) a 2,2-dimethoxyethanaminu (0,2 molu) v 1,4dioxanu (500 ml) se míchala a vařila pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se odpařovala, načež se získaný zbytek sebral v kyselině mravenčí (300 ml) a tato směs se míchala při teplotě 60’C po dobu 2 hodin. Směs se nechala odpařovat a získaný zbytek se naředil dichlormethanem, neutralizoval roztokem hydrogenuhličitanu sodného a záskaná sraženina se přefiltrovala, čímž se získalo 28,5 g (90%) produktu. 2 g vzorkuse nechaly vykrystalizovat z EtOAc, čímž se získalo 1,3 g ethyl 4-(4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazol-1-yl)fenyl]-1piperazinkarboxyiátu; t.t. 196,1’C (meziprodukt 7).
Podobným způsobem se připravil:
ethyl 4-(5-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazol-1 -yi)2-pyridinyl]-1 -piperazinkarboxylát; t.t. 196,2°C (meziprodukt 8).
d) Směs meziproduktu (1) (0,087 molu), 2-bromo-1-(4-chlorofenyl)-1 butanonu (0,097 molu) a uhličitanu sodného(0,1 molu) v N,Ndimethylformamidu (300 ml) se míchala po dobu 6 hodin při teplotě 80°C, Po uplynutí této doby se směs ochladila, nalila do vody, extrahovalav dichlormethanu a promyla vodou. Organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a zbavila rozpouštědla odpařováním. Získaný zbytek se čistil pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (eluční soustavaCH2Cl2/CH3OH 99/1). Čisté frakce se shromáždily a nechaly odpařovat. Zbytek se nechal vykrystalizovat zmethanolu, čímž se získalo 33,7 g (+}-ethyl 4-(5-(2-(1-(4-chlorobenzoyI)propyl]-2,3dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-y l]-2-py rid inyl]-1 -piperazinkarboxy látu (78%). Vzorek (4 g) se nechal vykrystalizovat z n-butanolu, člmžse získalo 3,5 g (+)-ethyl 4-(5-(2-(1 -(4-chlorobenzoyl)propyl]-2,3I dihydro-3-oxo-4H.-1,2,4-triazoJ-4-y l]-2-py r idiny!]-1 -piperazinkarboxy látu; t.t. 139,1ŮC (sloučenina 1).
Příklad 2
a) Směs sloučeníny(l) (0,048 molu) v kyselině bromovodíkové, 48% roztok ve vodě (250 ml) se přes noc míchala a vařila pod zpětným chladičem. Směs se odpařovala a zbytekse rozpustil v dichlormethanu, neutralizoval pomoci NH4OH/H20 a extrahoval dichlormethanem. Organická vrstva se promyla vodou, vysušila, přefiltrovala a nechala odpařovat. Vzorek (3,5 g) zbytku(celkem 18 g) se čistil pomoc! sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 99/1). Čisté frakce se shromáždily a odpařovaly. Zbytekse rozpustil v 2-propanolu a převedl na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) v 2-propanolu. Sraženina se přefiltrovala, promyla 2-propanolem a vysušila při 150°C, čímž se získalo 1,7 g (+)-2-[1-(4-ch!orobenzoy!)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-(1piperaziny!)-3-pyridinyl]-1,2,4-triazol-3-on-monohydrochloridu (39,4%); t.t. 209,8°C (meziprodukt 2).
b) směs butylkarbonochloridátu (0,015molu), volné báze meziproduktu 2 (0,013 molu) a uhličitanu sodného (é,03molu) v dichlormethaanu (100ml) se přes noc míchala při pokojové teplotě. Potom se do směsi přidala voda a jednotlivé vrstvy se separovaly, organická vrstva se vysušila, přefiltrovala zbavila rozpouštědla odpařováním. Zbytek se nechal vykrystalizovat zethanolu. Získaná sraženina se přefiltrovala a vysušila, čímž se získaly 3,3 g (+)butyl 4-[5-[2-[1-(4-chlorobenzoyl)propyI]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinkarboxylátu (48%). po odpaření filtrátuse získalo 3,6 g (+)-butyl 4-[5-[2-[1-(4-chlorobenzoyl)propylj23
2,3-dihyd ro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2-py ridiny l]-1 -piperazinkarboxylátu (52%). Celkový výtěžek činil 6,9 g (+)-butyl 4-[5-[2-[1-(4chlorobenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2pyridinyl]-1-piperazinkarboxylátu (+100%) (sloučenina 41).
Příklad 3
Sloučenina(l) (0,01 molu) v N, N-dimethylforamidu (100 ml) se chladila na -30eC). 1M roztok ka I i u m-tri s (1 -methylethoxy)hydroborátu v tetrahydrofuranu (0,02 molu) se přidalo při teplotě -30°C po kapkách do uvedené směsi a se pozvolna ohřála na pokojovou teplotu. Získaná směs se nalila do vody a přefiltrovala. Sraženina se čistila pomoci sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce se shromáždily a zbavyly rozpouštědla odpařováním. Zbytek se nechal vykrystalizovat z 2propanolu, čímžse získaly 3,2 g (±}-ethyl (R*,R*)-4-[5-[2-[1-(4chlorofenyl) hydroxy methyl] propy l]-2,3-d i hydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol4-yl]-2-pyridiny!]-1-piperazinkarboxylátu (63,9%) ;t.t. 196,1C (sloučenina 3).
Příklad 4
Směs sloučeniny (35) (0,02molu) v kyselině bromovodíkové, 48% roztok ve vodě (50 ml) se přes noc míchala a vařila pod zpětným chladičem. Potom se odpařilo rozpouštědlo. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu. Získaný organický roztok se promyl vodným roztokem Na2CO3, vysušil, přefiltroval a zbavil rozpouštědla odpařením. Zbytek se rozpustil v N, N.-dimethytacetamidu (50 ml). Do roztoku se přidal ethylester kyseliny karbonochloridové (3 g) a reakční směs se míchala
I po dobu 2 hodin. Potom se směs nalila do vody a míchala dalších 30 minut. Dekantacl supernatantu se získal olejový zbytek, který se rozpustil v dichlormethanu. Organický roztok se promyl, vysušil, přefiltroval a zbavil rozpouštědla odpařováním. Zbytek se dvakrát pročistil za použití sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: CH2Cl2/CH3OH/hexan/ethylacetát 48/2/20/30). Čisté frakce se shromáždily a po odpařeni rozpouštědla (2 hodiny při 20eC) se získaný zbytek ochladil v lázni CO2 a 2-propanolu. Pevná látka se vysušila (vakuum, pokojová teplota) a poskytla tak 2,3g (+)-ethy! 4-[5[2-[ 1 -(4-hydroxy benzoyi) propy I]-2,3-d i hydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4yl]-2-pyridinyl]-1-piperazinkarboxylátu (24%); t.t. 94,3*C (sloučenina
4).
Příklad 5 (+}-ethyl (R*,R*)-4-[5-[2-[1 -(4-fluorofenyl)hydroxymethyl]propylj2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-fenyl]-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 63) (0,001 molu) se izolovala chirární rezolucí na CHIRALCEL OD 20 um (eluční sioustava: hexanA^HsOH 70/30). Čisté frakce se shromáždily a odpařily, čímž se získalo 0,18 g ethyl [A(R*,R*)-4-[4-(2-[1 -(4“fluorofenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3OXO-4H-1, 2,4-triazol-4-yl]-fenylj-1-piperazinkarboxylátu (37,2%);
t.t.161,2’C (sloučenina 5); a 0,18 g ethyl [B-(R*,R*)-4-[4-[2-[1 -(4fluorofenyl)hydroxv methy !JpropylJ-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-tríazol4-yl]-fenyl]-1-píperazinkarboxylátu (37,2%); t.t. 151,2’C (sloučenina 6).
Přiklad 6
a) Směs meziproduktu (11) (0,01 molu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se míchala pod dusíkem. Do této směsi se přidal po kapkách roztok nátrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (2M) (0,01 roztok nátrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (2M) (0,01 molu) a směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Dále se do směsi po kapkách přidal 1-(4-chlorofenyl)-2-bromopropanon (0,015 molu) rozpuštěný v N.,N-dimethylformamidu a směs se míchala při pokojové teplotě další hodinu. Po uplynuti této doby se směs nalila do vody a dále míchala. Sraženina se odfiltrovala, rozpustila v dichlormethanu, vysušila, přefiltrovala a odpařila na malý objem. Olejový zbytek se čistil sloupcovou chromatografií přes silikaagel (eluční soustava: CH2CI2/hexan/EtOAc 1/2/1). Čisté frakce se shromáždily a odpařily. Zbytek (2,3 g) se nechal vykrystalizovat z EtOAc, čímž se získalo 1,7 g (34%) (+)-2-[2-(4-chíorofenyl)-1-methyl~ 2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(fenylmethyl)-1 - piperazinyl]fenyl]-3H1,2,4-triazol-3-on; t.t. 164,3aC (meziprodukt 12).
b) Směs meziproduktu (12) (0,022) v hJ.N/dímethylformamidu (60 ml) se míchala pod dusíkem při pokojové teplotě, dokud se většina meziproduktu(1 2) nerozpustila. Do směsi se přidal hydroxid draselný (0,025ml) a směs se míchala dalších 5 minut. Potom se po kapkách přidal Jodomethan (0,025 molu) rozpuštěný v N.N-dimethylformamidu a směs se míchala při pokojové teplotě další hodinu. Směs se za stálého míchání vlila do ledové vody (500 ml) a přefiltrovala. Sraženina se promyla vodou nafiltru a rozpustila v dichlormethanu. Organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařila. Zbytek se čistil za použití sloupcovéchromatografie přes silikagel (elučni soustava: EtOAc/hexan/CH2CI2/CH3OH 20/30/49/1).Frakce 1 se shromáždila a odpařila. Získaný zbytek se nechal vykrystalovat z EtOAc, čímž se získaly 3,3 g (29%) produktu. Produkt se nechal překrystalizovat a poskytl tak 2,58 g(23%) 2-[2-(4-chlorofenyl)-1,1 d i methyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(fenyl methy l)-1 -pi pe raz inyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 150,3°C (meziprodukt 13).
I
c) Směs meziproduktu (13) (0,0145 molu), ethylchloroformiátu (0,02 molu) a oxidu vápenatého (5g) v dichlormethanu (150 ml) se míchala přes noc při pokojové teplotě. Potom se přefiltrovala a filtrát se odpařil. Sraženina se přefiltrovala a nechala vykrystalizovat z EtOAc a hexanu. Sraženina se přefiltrovala a vysušila.čímžse získalo 4,85 g (67,2%) ethyl 4-[4-[1 -[2-(4-chlorofenyl)1,1 -dimethyl-2-oxoetbyl]-1,5dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-feny1J-1-piperazinkarboxylátů; t.t. 137,0°C (sloučenina 78),
Přiklad 7
Sloučenina (78) (0,0057 molu) se po promíchání rozpustila v N_,N-dimethyiforrnamidu (50 ml). Do směsi se přidal borohydrid sodný (0,017 molu) a směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 3hodin. Směs se vlila do ledové vody a míchala po dobu 30 minut. Získaná sraženina se přefiltrovala a rekrysíalizovala z EtOAc a DIPE Sraženina se odfiltrovala a vysušila, čímž se získalo 1,8 g (63,2%) (+) o thy I 4-[4-[ 1 -[2-(4-chlorofeny!)2-hydroxy-1,1 -dimethy I ethyl]-1,5díhydro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-y I]-fenyl]-1 -piperazin karboxylátů; t.t. 108,4°C (sloučenina 79).
Příklad 8
Směs sloučeniny (1) (0,0044 molu) v tetrahydrofuranu (150 ml) se míchala pod dusíkem při 0’C na ledové lázni.Do směsi se po kapkách při teplotě O*C přidal borohydrid zinečnatý (0,0051 molu) a směs se míchala při 0eC další hodinu. Potom se směs nechala ohřát na pokojovou teplotu a při této teplotě se míchala ještě další hodinu. Potom se směs odpařovala ve vákuu a ke zbytku se přidala voda a 10 % CHjCOOH. Do směsi se přidal trichlormetan a jednotlivé vrstvy se oddělily. Organické vrstvy se vysušily (MgSO4), přefiltrovaly a odpařovaly. Zbytek (3 g) se čistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: hexan/EtOAc 20/80). Vhodné frakce se shromáždily a odpařovaly. Olejový zbytek se trituroval ve vodě. Sraženina se odfiltroval, promyla vodou a sušila pri 80°C přes noc, čímž se získalo 1,16 g (52,6%) hemihydrátu (+)ethyl (R*,S*)-4-[5-[1(1 -(4-ch lorofenyi) hy d roxy methyljpropyl]-1,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1 -piperazinkarboxyiátu; t.t. 118,4°C (sloučenina 82).
Níže uvedené tabulky 1, 2 a 3 sumarizuji sloučeniny připravené podle jednoho z výše uvedených příkladu. Zkratka m.p. v tabulkách znamená teplotu tání.
Tabulka_l p Q j? o
RS-O~C-X N-d Ů-N^N-CH-C-Z 'A
G-G j ΑΛ5 ch2-ch3
Slouč. Pr. č. P? X Q RJ P? Fyzikální data
Ϊ 1 CH3CH2- N N 4-CI H mp. 139,1°C
4 1 ch3ch2- N N 4-OH H mp. 94,3’C
7 1 ch3ch2- N CH 3-CI SCI mp. 133,6’C
8 1 ch3ch2- N N 3-CI SCI mp. 127,7’c
9 1 ch3ch2- N CH 2-Br 4-Br mp. 125,1eC
10 1 ch3ch2- N CH 2-F 4-F mp. 176,0’C/HCl
11 1 ch3ch2- C CH 4-Cl H HCl
12 1 h3c-o-ch2-ch- C CH 4-CI H HCl
13 1 ch3 ch3ch2- N N 2-Br 4-Br mp. 114,9’C
14 1 ch3ch2- N CH 3-CF3 H mp. 125,2’C
SL Př. R6 X Q R4 R5 Fyzikální údaje
15 1 ch3-ch2- N N 2-F 4-F mp. 115.1 °C
16 1 CH3-CH2- N CH 3-Br H np. 16O.9UC
17 1 ch3-ch2- N N 3-Br H mp. 179.3°C
18 1 CH3-CH2- N N 3-CF3 H mp. 146.5°C
19 1 CH3-CH2- N CH 3-Cí H mp. 145.7°C
20 1 CH3-CH2- K N H H mp. 136.5°C
21 1 CH3-CH2- N N 3-CI H mp. 167.0°C
22 1 CH3-CH7- N CH Ή H mp. 105.PC
23 1 CH3‘CH2' N CH 2-Cl H mp. 94.7°C
24 1 ch3-ch2- N N 2-C1 H mp. 109.9°C
25 1 CH3-CH2- N CH 4-F H mp. 107.ó’C
25 1 CH3-CR2- N N 4-F H mp. 110.2=C
<-> -ί ΓΜ T CIT xí /^U Ί ΓΊ 4 Cl 110 (Ύ1Γ1 ηψ, li j
z/ i tnycí iv- -t-<^1
28 1 CH3-CH2- N N 3-C1 4-CI mp. 122.0°C
29 1 CH3-CH2- N CH 4-CH3 H mp. 16O,1°C/HC1
30 1 CH3-CH7- N N 4-Br H mp. 150.1°C
31 1 CH3-CH2- N CH 4-Br H mp. 121.9°C
70 I CW-.CK-,. N CH 4-O-CH3 H mp. 154.9°C7HCl
Λ JJ 1 1 CH3-CH2- N N 4-CH3 π mp. 110.6°C
34 1 Ctt3-Crí2- N N 2-C1 4-CI mp. 175.TC
35 1 CH3-CH2- N N 4-O-CH3 H mp. 109.2°C
36 1 CH3-CH2- N CH 2-C1 4-CI mp. 109.3°C
37 1 CH3-CH2- N CH 4-C1 H mp. 110.9°C
2 2 CH3-(CH2)3- N CH 4-Cl H mp. 146.4°C/HC1
39 9 — CH3-(CH2)2- N CH 4-C1 H HCl
40 2 ch3- N CH 4-CI H mp. 185.2°C/HCl
41 2 CH3-(CH2)3- N N 4-Cí H -
74 2 c6h5-ch2- N CH 4-CI H mp. 16O.1°C/HC1
75 2 C6H5.CH2- N N 4-CI H
76 2 c6h5- N N 4-CI H
77 2 N CH 4-CI H HCl
83 2 (CB3)2-CH- N N 4-CI H mp. 150.3°C
84 2 ch3 N N 4-CI H mp. 107.8°C
85 2 (CH3)3-C- N N 4-Cl H mp. 160.1°C
Tabulka 2 o
r “ Z
R —o—c-x
OH
N-CH-CHJC
9=^ ζΝΛ\ //
N :N
CH.-CHj
Sl. Př. R6 X Q· ,, -1 R' R5 Fyzikální údaje
•Π 0 3 CH3-CH2 N N 4-C1 H. mp. 19ó,l°C/ (R*,R*)
42 5 CH3-CH2 N N 4-Cl H mp. 199.1°C/[A-(R*,R*)j
43 5 CH3-CH2 N N 4-CI H mp. 196.5°C/[B-(R*,R*)j
44 3 CH3-(CH2)3 N N 4-CI u X X mp, 190.IC/ (R*,R*)
45 3 CH3-CH2 N CH 3-C1 5-CI mp. 196.4C/(R*,R*)
4Ó 3 CH3-CH2 N CH 4-CS H mp. I86.I°C/(R\R*)
47 5 CH3-CH2 N CH 4-CL H mo. 205.9’C/ [A-(R*,R*)j
SI.č? Př.č. R6 X Q R4 R5 Fyzikální údaje ;
48 5 CH3-CH2 N CH 4-Cl H mp. 20ó.3°C/ R*)]
t r\ o J CH3-CH2 N CH 2-Br 4-Br mp. 132.ó°C/ (R*,R*).H20
50 3 CH3.CH2 N N 2-F - 4-F mp. 179.5°C/(R*,R*)
51 3 CH3-CH2 N N 2-Br 4-Br mp. 182.5°C/(R*,R*) -
52 3 CH3-CH2 N CH 3-CF3 H mp. 135.1°C/ (R*,R*)
53 3 CH3-CH2 N N 3-CF3 H mp. 187.9°C/ (R*,R*)
54 J CH3-CH2 N N 2-C1 H mp. 110.2°C/(R\R*).l/2H2O
55 3 CH3-CH2 N CH 3-Br H mp, 154.8°C/ (R*,R*)
56 CH3-CH2 N N 3-Br H mp. 173.6’CZ (R*,R*)
57 3 CH3-CH2 N CH 2-C1, H mp. 93.4°C/(R*,R*)
58 7 W (upru N N A U -í! H mp. 185.43C/ (R*,R*)
59 O 0 CH3-CH2 N N 3-C1 H mo. 160.0’C/ (R*,R*)
i 60 3 CH3-CR2 N rw *· * 7-P! -i u a J. mp. 157.1°C/(R\R*)
61 3 CH3-CH2 N CH H H mp. 160.0°C/ (R*,R*)
62 Ό 0 CH3-Cí-í2 N CH 3-C1 4-Cl mp. 191.5°C/(R*,R*)
63 3 CH3-CH2 N CH 4-F H mp. 180.0°C/ (R*,R*)
64 «-> J CH3-CH2 N CH 4-Br H mp. 202.0°C/(R*R*)
65 3 CRyCHi N N 3-Cl 4-C! 201.8°C/ (R.*,R.*)
1 66 3 CH3-CH2 N N 4-Br H mp. 213.3°C/(R*,R*)
67 n 0 CHj-Cri; N CH 4-CH3 H mp. 1S5.8JC/ (R*,R*)
68 ' o □ CH3-CK2 N N 2-Cl 4-Cl mp. 184.5°C/(R*,R*)
69 3 ch3-ch2 N CH 4-OCH3 H mp. 174.9°C/ (R*,R*)
70 3 CH3-CH2 N N 4-CH3 H mp. 162.2°CZ (R*,R*)
71 3 CH3-CH2 N N 4-OCH3 H mp. 154.2°C/(R*,R*)
5 5 CH3-CH2 N CH 4-F H mp. 161.2°C/ ÍA-(R*,R*)1
6 5 ch3<h2 N CH 4-F H mp. 151.2°C/[B-(R*,R*)]
72 3 CH3-CH2 N N 3-C1 3-C1 mp. 173.7°C/(R*,R*)
73 3 c6h5'ch2 N N 4-Cl H mp. 180.20C/ (R*,R*)
86 3 (CH3)3C N N 4-Cl H mp. 199.7°C7 (R*,R*)
87 3 (CH3)2CH N N ' 4-CI H mp. 197.4°C/ (R*,R*)
88 3 ch3 N N 4-C1 H mp. 212.5°C/ (R*,R*)
89 3 ch3 N CH 4-Ci H mp. 187.4°CZ (R*,R*)
90 3 CH3-(CH2)2 N CH 4-Cl H mp. 175.9°CZ (R*,R*)
91 3 c6h5-ch2 N CH 4-Cl H mp. 155.8°C/ (R*,R*)
92 _ 3 CH3.(CH2)3 N CH 4-CI H mp, 150.3°C/ (R*,R*)
93 3 CH3-CH2 N CH 4-F 2-F mp. 154,4°C/ (R*,R*)
O I
Sl. č, Př. č. R6 X Q R1 Y R2 R3 Z Fyzikální údaje
94 3 ch3ch2 N N ch3 N H CH2CH3 CHOH mp. 174.6°CZ (R*,R*)
95 □ (CH3)2CH N N ch3 N H CH2CH3 CKOH mp. 126.8°C/ (R*,R*)
9ó 3 ch3ch2 N N H CH H- CH2CH3 CHOH mp. 121.7°C/ (R*,R*)
97 o u ch3ch2 N CH H CH H CK2CK3 CHOH mp. 13ó.2sC/ (R*,R*)
93 3 ch3ch2 v i Λ CH ch3 \l H CH2CH3 CHOH mp. 131.8°C/ (R*,R*)
99 1 CH3CH2 N CH H N H (CH2)2CH3 CO mp. 148.9®C
100 1 ch3ch2 N CH H N H H CO mp. 171.1°C
101 1 CH3CH2 N N ch3 N H H CO mp. 171.53C
102 1 ch3ch2 N N H N H CK3 co mp. 153,53C
103 1 ch3ch2 N CH H CH H CH2CH3 co mp. 108.93C
104 1 CK3C2 N CH ch3 N H CH7CH3 co mp. 150.6°C
105 1 CH3CH2 N N H CH H ck2ch3 co mp. 108.73C
106 1 ch3ch2 N N ch3 N H ch2ch3 co mp. 149.9°C
78 6 · ch3ck2 N CH H N ch3 ch3 co mp. 137.0°C
79 7 ch3ck2 N CH H N CH3 ch3 CHOH mp. 108.4°C
80 7 ch3ch2 N CH H N H H CHOH mp. 208.5°C
81 7 ch3ch2 CH CH H, N H CH2CH3 CHOH mp. 160.1OC
82 8 CH3CH2 N N H · N H ch2ch3 CHOH mp. 118.4°C (R*,S*).l/2 H2O
107 3 ch3ch2 N N H N H CH3 CHOH mp. 213.6°C
38 1 ch3ch2 N CH CH3 N H H CO mp. 192.0°C
108 3 ch3ch2 N CH H N H (CH2)2CH3 CHOH mp. 196.9°C
Příklad 9 - Farmakologický přiklad
Antibakteriální účinek zaměřený selektivně proti bakteriálnímu druhu Helicobacter sloučenin podle vynálezu se testoval za použití následujícího zkušebního postupu in vitro.
Účinnost testovaných sloučenin proti bakterii Helicobacter
Účinnost testovaných sloučenin proti bakterii Helicobacter se určuje proti standardní sestavě 5 H. pylori kmenů získaných z klinického materiálu. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) se stanovily měřením účinnosti H. pylori ureázy po ošetření rostoucích kultur bakterie a nti m i k r o b a kt e ri á I η í m i činidly.
Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO při koncentraci 10'3 M. Rovněž se připravil roztok o koncentraci 10‘4 M v DMSO. 10 mikrolitrů těchto roztoků se odpipetoval do jamek repíikačních desek (Repli-Dishes (Sterilin)). Každá repiikační deska zahrnuje kontrolní jamky obsahující pouze DMSO. Pro každou testovací dávku byly jako referenční sloučeniny použity Ampicillin (trihydrát(+)-6-[(2amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimethy!-7-oxo-4-thia-1 -aza bicykl o[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny) a metronidazol (2-methyl-5nitro-1 H-imidazol-1-ethanol) (tyto sloučeniny se testovaly při konečných koncentracích 10'5, 10'6. 10‘7a 10'8). Testovací desky se skladovaly až do použití při teplotě 4°C.
Pět izolátů H. pylori se udržovalo pomocí subkultivace na 10% krevním agaru každé 2 nebo 3 dny. Bakterie rostla při 37°C v atmosféře obsahující 5% kyslíku, 10% CO2 a 35% dusíku. Suspenze
Helicobacter pylori určená pro inokulum se připravila v mozkovém a srdečním infuzním bujónu a nastavila se na absorbanci 1,5+0,3 při 530 nM,
Čerstvě připravený 10% krevní agar držený při 45’C se přidal v 1 ml objemech do jamek testovacích desek, čímž se naředily testované sloučeniny na koncentrace 10,s a 10'6 M. Médium se nechalo vychladnout, načež se na povrch agaru odpipetovalo vždy 10 μί bakteriální suspenze. Testovací desky se nechaly 48 hodin inkubovat při 37°C pod již popsanou mikroaerofilní atmosférou. Aby se usnadnilo čtení desek a aby se zajistilo, že jakýkoliv růst na médiu bude skutečně H. pylori, použila se výhodně vysoce potentní ureáza. Po 48 hodinách inkubace se pozvolna přidal do každé RepíiDish jamky 1 ml močovinového kultivačního sunstrátu a testovací desky se inkubovaiy pří 37°C 2 hodiny. 100 μί vzorky tekutiny z každé jamky se následně odpipetovaly do jamek 96jamkových mikrozřecfovacích desek. Purpurová barva se interpretuje jako růst, žlutooranžová označuje, že k růstu H. pylori nedošlo. Pomocí tohoto prostředku se získal koncový bod, ze kterého lze stanovit inhibiční účinky. Všechny sloučeniny, které vykazoval účinnost při obou testovaných koncentracích, se pretestovaly po dalším naředění, čímž se stanovila MIC, a za použití širokého spektra bakteriálních druhů, jako cílených organizmů.
Zjistilo se, že MIC hodnoty pro sloučeninu č. 1-3, 5-6, 8-11, 1328, 30-37, 39-43, 45-72, 74-77, 81-82, 88, 91-93, 96-98 a 102-107 jsou 1 μΜ nebo nižší.
Příklady kompozic
Výrazem „účinná látka, jak je použit v následujících příkladech, se rozumí sloučenina obecného vzorce (I), jeji farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo její stereochemicky izomerní forma.
Příklad 10 - ústní kapky
500 gramů účinné látky se rozpustilo v 0,5 I kyseliny 2hydroxypropanové a 1,5 I polyethylenglykolu při 60 až 80’C. Po ochlazeni na 30 až 40’C sed přidalo 35 I polyethylenglykolu a získaná směs se dobře promýchala. Potom se přidal roztok 1750 gramů natrium sacharinu v 2,5 I čištěné vody a za stálého míchání se přidalo 2,5 I kakaové příchutě a do 50 I se doplnil polyethylenglykoi, čímž se připravily ústní kapky obsahujíc! 10 mg účinné látky na mililitr. Výsledný roztok se plnil do vhodných nádob.
Příklad 11 - kapsle gramů účinné látky , 6 gramů natriumlaurylsulfátu, 56 gramu škrobu, 56 gramů laktózy, 0,8 gramů koloidnlho oxidu křemičitého a
1,2 gramy stearátu hořečnatého se důkladně promýchalo. Výsledná směs se následně plnila do 1000 vhodných vytvrzených želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad 12 - fólii potažené tablety riipiavd LduicLUVcnv lauia
100 gramů účinné látky, 570 gramů laktózy a 200 gramů škrobu se dobře promýchalo a výsledná směs se zvlhčila roztokem 5 gramů natriumdodecylsulfátu a 10 gramů polyvinyIpyrrolidonu ve 200 ml vody. Zvlhčená prášková směs se prosila, vysušila a opět prosila, načež se do ní přidalo 100 gramů mikrokrystalické celulózy a 15 gramů hydrogenovaného rostliného oleje. Vše se dobře promísílo a gramů hydrogenovaného rostliného oleje. Vše se dobře promlsílo a stlačilo do tablet. Z uvedeného množství se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné látky.
Povlak
Do roztoku 10 gramů methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidal roztok 5 gramů ethylcelulézy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidalo 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 gramů polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlormethanu. Poslední jmenovaný roztok se přidal do dříve jmenovaného, a následné se přidalo 2,5 gram oktadekanoátu hořečnatého, 5 gramů pólyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncektrované barevné suspenze a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím stroji.
Příklad 13 - čípky gramy účinné látky se rozpustily v roztoku 3 gramů kyseliny 2,3-dihydroxybutandiové v 25 ml polyethylenglykolu 400. 12 gramů povrchové aktivního činidla do 300 gramů doplněné triglyceridy se společně roztavilo. Tato směs se dobře promíchala s dříve jmenovaným roztokem. Takto získaná směs se nalila do forem při teplotě 37 až 384C, čímž se získalo 100 čípků, z nichž každý obsahoval 30 mg činné látky na mililitr.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina mající obecný vzorec farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky izomerní formy, ve kterých
    X a Y znamenají jednotlivě a nezávisle na sobě CH-skupinu nebo atom dusíku;
    R\ R2 a R3 znamenají jednotlivě a nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R4 a R5 znamenají jednotlivě a nezávisle na sobě atom vodíku, halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, I trifluoromethylovou skupinu, trifluoromethyloxyskupinu, nebo ♦ difluoromethyloxyskupinu;
    Re žnamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkytovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a s 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylovém řetězci, jednom a s 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylovém řetězci, fenylovou skupinu, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
    Z znamená C-0 nebo CHOH; a
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku; R1 a R3 znamenají atom vodíku; R4 znamená halogenoskupinu a R5 znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu.
    I
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které je uvedenou sloučeninou ethyl 4-[5~[2-[í -[(4-ch iorofenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2-py ridiny l]-1 -p i pe razi nkarboxylát;
    ethyl 4-[4-[2-[ 1 -[(4-chlorofenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-1-piperazinkarboxylát;
    ethyl 4-[4-[2-[1-[(4-florofenyt) hydroxy methyl] propyl]-2,3-dihydro-3oxo-4H-1,2,4-tri azoI-4-y IJfeny l]-1 -piperazinkarboxylát;
    jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich stereochemicky izomerní formy.
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím , že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  6. 6. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 5, vyznačený tím , že se terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 důkladně promísí s nosičem.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 pro použiti jako léčivo.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce n o , ř? /—s. II r! r6-o-c-x
    <r=^R4 'R5 ve kterém X, R1, R2, R3, R4, R5, Re, Z a Jsou definovány stejně jako v nároku 1, vyznačený tím , že zahrnuje a) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce (II) reakčním činidlem obecného vzorce (III) (II) v reakčně inertním rozpouštědle v přítomnosti báze; b) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce (IV) reakčním činidlem obecného vzorce (V) (IV) t v reakčně inertním rozpouštědle v přítomnosti báze; a dále, pokud lf je to žádoucí, převedeni sloučenin obecného vzorce (I) na libovolnou další sloučeninu následujícím v daném oboru známými postupy pro přeměnu funkčních skupin; převedení sloučenin obecného vzorce (I) na formu adiční soli s kyselinou ošetřením farmaceuticky přijatelnou kyselinou; nebo naopak převedeni formy soli na volnou bázi ošetřením alkálií; a/nebo příprava jejich stereochemicky izomerních forem.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo její stereochemicky izomerní forma, ve které R8, X, R1, Y a jako v nároku 1.
    jsou definovány stejně
  10. 10. Terapeutická kombinace obsahující některého z nároků 1 až 4 a protonový inhibitor.
    slučeninu podle
CZ962875A 1994-04-06 1995-03-29 Ester carbamic derivatives of azolones, process of their preparation and the use of a composition in which the derivatives are comprised as well as process for preparing such composition CZ287596A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94200938 1994-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ287596A3 true CZ287596A3 (en) 1997-01-15

Family

ID=8216773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962875A CZ287596A3 (en) 1994-04-06 1995-03-29 Ester carbamic derivatives of azolones, process of their preparation and the use of a composition in which the derivatives are comprised as well as process for preparing such composition

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5710156A (cs)
EP (1) EP0754180B1 (cs)
JP (1) JPH09511513A (cs)
CN (1) CN1145067A (cs)
AT (1) ATE207910T1 (cs)
AU (1) AU685935B2 (cs)
BR (1) BR9507289A (cs)
CA (1) CA2185552A1 (cs)
CZ (1) CZ287596A3 (cs)
DE (1) DE69523581T2 (cs)
EE (1) EE9600142A (cs)
FI (1) FI963995A0 (cs)
HU (1) HUT76287A (cs)
IL (1) IL113254A (cs)
NO (1) NO964216L (cs)
NZ (1) NZ283346A (cs)
PL (1) PL316655A1 (cs)
SK (1) SK127196A3 (cs)
WO (1) WO1995027704A1 (cs)
ZA (1) ZA952810B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
US5250528A (en) * 1989-08-02 1993-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
TW279864B (cs) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv

Also Published As

Publication number Publication date
ZA952810B (en) 1996-10-07
EP0754180B1 (en) 2001-10-31
US5710156A (en) 1998-01-20
IL113254A0 (en) 1995-07-31
ATE207910T1 (de) 2001-11-15
FI963995L (fi) 1996-10-04
SK127196A3 (en) 1997-05-07
MX9604610A (es) 1997-11-29
FI963995A7 (fi) 1996-10-04
DE69523581D1 (de) 2001-12-06
WO1995027704A1 (en) 1995-10-19
FI963995A0 (fi) 1996-10-04
HUT76287A (en) 1997-07-28
NO964216D0 (no) 1996-10-04
IL113254A (en) 1999-03-12
PL316655A1 (en) 1997-02-03
JPH09511513A (ja) 1997-11-18
AU685935B2 (en) 1998-01-29
HU9602725D0 (en) 1996-11-28
CN1145067A (zh) 1997-03-12
EP0754180A1 (en) 1997-01-22
CA2185552A1 (en) 1995-10-19
DE69523581T2 (de) 2002-07-11
AU2137195A (en) 1995-10-30
BR9507289A (pt) 1997-09-23
NO964216L (no) 1996-10-04
EE9600142A (et) 1997-04-15
NZ283346A (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5637592A (en) Acyl derivatives of azolones
AU684981B2 (en) Sulfonamide derivatives of azolones anti-helicobacter agents
AP435A (en) Substituted azolone derivatives.
US5639754A (en) Urea and thiourea derivatives of azolones
CZ287596A3 (en) Ester carbamic derivatives of azolones, process of their preparation and the use of a composition in which the derivatives are comprised as well as process for preparing such composition
JPH10502383A (ja) 抗ヘリコバクター性アゾロン類の複素環式誘導体
CZ287159B6 (en) 4-Quinolyl derivatives per se and for use as medicaments, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
MXPA96004610A (en) Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate