CZ287977B6 - Léčivo k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty - Google Patents

Léčivo k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty Download PDF

Info

Publication number
CZ287977B6
CZ287977B6 CZ1996825A CZ82596A CZ287977B6 CZ 287977 B6 CZ287977 B6 CZ 287977B6 CZ 1996825 A CZ1996825 A CZ 1996825A CZ 82596 A CZ82596 A CZ 82596A CZ 287977 B6 CZ287977 B6 CZ 287977B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
quinolin
octahydrobenzo
mmol
mixture
Prior art date
Application number
CZ1996825A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ82596A3 (en
Inventor
James Edmund Audia
Blake Lee Neubauer
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/407,822 external-priority patent/US5635197A/en
Priority claimed from US08/408,745 external-priority patent/US5629007A/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ82596A3 publication Critical patent/CZ82596A3/cs
Publication of CZ287977B6 publication Critical patent/CZ287977B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém substituenty mají specifický význam, stejně jako (+)-(4aS)-(10bS)-8-chlor-4-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, pro přípravu léčiva k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty.ŕ

Description

Léčivo k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití určitých benzo[f]chinolin-3-onových derivátů pro přípravu léčiva k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty. Vynález tím umožňuje metody prevence vývoje rakoviny prostaty a prevence a ošetřování metastáz této rakoviny do kostní hmoty.
Dosavadní stav techniky
Rakovina prostaty je po dlouhou dobu hlavní chorobou mužů a stává se běžnější a nebezpečnější se stárnutím populace. V současné době nejsou žádné účinné metody prevence nebo ošetřování rakoviny prostaty. Pokud je rakovina ve svém časném stavu závislé na hormonech, obecně je možné přistoupit k ošetření orchiektomií nebo chemickou kastrací a někdy podáváním androgen flutamidu. V pozdějším stádiu rakoviny prostaty se choroba stává nezávislou na hormonech a obvykle metastazuje do kostry. V tomto stádiu choroby se používá ozařování, aby se zmírnila bolest a zpomalily metastázy v ozařované oblasti, ale nejsou žádné účinné metody, které by mohly dostat rakovinu prostaty do remise v tomto stádiu. Tak rakovina prostaty je nejen relativně obecné onemocnění, ale tato choroba odolává ošetřování, pokud již jednou přešlo do stadia nezávislého na hormonech.
Po určitou dobu je známo, že 5a-reduktáza (5AR) je důležitá ve fyziologickém mechanizmu souvisejícím s testosteronem a 5a-dihydrotestosteronu. Je známo, že 5a-dihydrotestosteron je mimořádně účinný androgen a je známo nebo se předpokládá, že je zahrnut do mechanizmu počáteční prostatické hyperplasie, příznaků holohlavosti mužů a rakoviny prostaty, kromě jiných poruch a nemocí. Jeden inhibitor 5a-reduktázy, fmasterid, je nyní schválen v USA a jiných zemích pro ošetřování počínající prostatické hyperplasmie.
Nedávno bylo nalezeno, že existující alespoň dva isozymy 5a-reduktázy u člověka (Andersson a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 3640-3644 /1990/, Andersson a kol., Nátuře 354. 159— 191 /1991/). Tyto dva isozymy, obvykle označované jako typ I a typ II, projevují rozdíly ve svých biochemických vlastnostech, genetikách a farmakologii. Oba isozymy jsou nyní předmětem značného výzkumu a bylo zjištěno, že typ I více převládá v kůži na temeni hlavy a že typ II více převládá v prostatě.
V publikaci Evropského patentového úřadu č. 0 532 100 a v US patentu č. 5 239 075 vydaném dne 24. srpna 1993, původce Audia a kol. dobře popisuje sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, ve kterém X-R5 a R4 jsou nepřítomné a (R6)m představuje určité skupiny, a stejně tak jako (+)-(4aS)-( 10bS)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (sloučenina A).
Syntéza sloučenin dále uvedeného obecného vzorce I, kde R4 a X-R5 jsou nepřítomny, je jasně vysvětlena na řadě příkladů v již zmíněném US patentu č. 5 239 075 a čtenář se odkazuje na tento patent.
Syntéza sloučenin dále uvedeného obecného vzorce I vyžaduje nejprve syntézu jádra. Tato syntéza je jako taková známá a vychází z řady syntetických způsobů přípravy meziproduktů dále uvedeného obecného vzorce II. Tento postup je obecně vysvětlen v evropském patentovém spisu č. 0 564 193.
-1 CZ 287977 B6
Syntéza sloučenin dále uvedeného obecného vzorce I je v určité fázi závislá na získání výchozí látky dále uvedeného obecného vzorce VI, která se připravuje nejobvykleji modifikací způsobu známého z evropského patentového spisu č. 0 564 193.
Při syntéze může být nutné provést alkylaci jádra. US patent č. 5 239 075 uvádí takovou alkylaci, která spočívá v reakci, prováděné jako obvyklý stupeň procesu.
Syntéza sloučenin dále uvedeného obecného vzorce I je v určité fázi závislá na získání výchozí látky dále uvedeného obecného vzorce B. Také tyto látky byly již důkladně popsány a lze je získat obecnými způsoby uvedenými v US patentu č. 5 239 075.
Nyní bylo nalezeno, že typ I 5a-reduktázy je forma enzymu, který je aktivní při procesech, kterými se rakovina prostaty vyvíjí a metastazuje, zvláště v metastázách do kostní hmoty. Jak bude vysvětleno dále, nyní je možné poskytnout způsoby ošetřování a prevence rakoviny prostaty, které jsou účinné ve stádiu choroby nezávislém na hormonech, stejně jako ve stádiu choroby závislém na hormonech.
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I jsou použitelné při prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo při prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu obecného vzorce I
ve kterém
R a R1 představují oba atom vodíku nebo jako kombinace tvoří vazbu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, buď
R4 a X-R5 mají dále uvedené významy, (R6)m je nepřítomen a R3 nepředstavuje atom vodíku, nebo (R6)mmá dále uvedené významy, R4 a X-R5 jsou nepřítomny a R3 nepředstavuje ethyl,
R4 a -X-R5 jsou vždy v jedné z poloh 7, 8 nebo 9,
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, methyl nebo ethyl,
-2CZ 287977 B6
X představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aíkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, vazbu, skupinu -SO-, -SOz-, -CO-Y-(CH2)n-, —Y—CO—(CH2)n—, -CO-, -Z-(CH2)n- nebo -SO3-, kde skupiny X, které nejsou symetrické, mohou být v libovolné orientaci,
Y představuje skupinu vzorce -S-, -O- nebo -NH-,
Z představuje skupinu vzorce -O- nebo -S-, n znamená číslo od 0 do 3,
R5 představuje fenyl, naftalenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, anthracenyl, acenaftalenyl, tiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, thiofenyl, fentanthrenyl, chinolyl, fluorenyl, isochinolyl, indanyl, benzopyranyl, indolyl, benzisochinolyl, benzindolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, tetrazolyl, naftothiazolyl, chianazolinyl, thiazolopyridyl, pyridazinochinazolinyl, benzisothiazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, skupiny R5 uvedené výše jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, trifluormethylu, trifluorethoxyskupiny, C1-C4 alkylu, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, Ci-C3 alkoxyskupiny, nitroskupiny, C1-C3 alkylthioskupiny, Ci-C6 alkanoylu, fenylu, oxoskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, C1-C3 alkylsulfinylu, C1-C3 alkylsulfonylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, C]-C3 alkylaminoskupiny, difenylmethylaminoskupiny, trifenylmethylaminoskupiny, benzyloxyskupiny, benzylthioskupiny, (mono-halogen, nitro nebo CF3)benzyl(oxy nebo thio)skupiny, di(Ci-C3 alkyl, C3-C6 cykloalkyl nebo C4-C8 cykloalkylalkyl)aminoskupiny, (mono-Ci-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy nebo halogen)(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl nebo fenoxysulfonyl)ové skupiny, C2-C6 alkanoylaminoskupiny, benzoylaminoskupiny, difenylmethylamino(Ci-C3 alkyl)ové skupiny, aminokarbonylu, C]-C3 alkylaminokarbonylové skupiny, di(Ci-C3 alkyl)aminokarbonylové skupiny, halogen-Ci-C6 alkanoylu, aminosulfonylu, Ci-C3 alkylaminosulfonylu, di(C]-C3 alkyl)aminosulfonylu, fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkyl)ové skupiny, (halogen, Ci-C3 alkyl nebo C]-C3 alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkyl)ové skupiny, benzoylu nebo (amino, C]-C3 alkylamino nebo di(C!-C3 alkyl)amino)-(Ci-C3 alkyl)ové skupiny, nebo skupina R5 popsaná výše je substituována morfolino(Ci-C3 alkyl)ovou skupinou, fenyl(C]C3 alkyl)piperidylovou skupinu, fenyl(Ci-C3alkyl)piperidylaminokarbonylovou skupinou, C2-C6 alkanoylaminothiofenylovou skupinou nebo (amino, C]-C3 alkylamino nebo di(Ci-C3 alkyl)amino)naftalenylsulfonylaminoskupinou, nebo R5 je perhalogenfenylová skupina, nebo R5 znamená terc.-butylkarboxamidoskupinu, thienopyridyl, indolinyl, tetrahydrobenzindolyl nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, m představuje číslo 1 nebo 2,
R6 představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -A-R7,
-3CZ 287977 B6 kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a
R7 představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 10 aminosulfonylovou skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (+)-(4aS)-(10bS)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty.
Výhodné provedení tohoto vynálezu zahrnuje použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu 20 obecného vzorce I vymezeného výše pro přípravu léčiva k prevenci nebo léčbě rakoviny prostaty u pacienta.
Výhodným provedením vynálezu je použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu obecného vzorce I vymezeného výše, při němž derivátem je (-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4~methyl-1,2,3,4,4,a5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on,
8-chlor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, ζ’
3θ (+)-(4aR)-( 10bR)-8,9-dichlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-i
3-on, (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethyl)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8-benzylthio-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chino35 lin-3-on, (+)-(4aS)-( 10bS)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, nebo farmaceuticky přijatelná sůl takového derivátu.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu zahrnuje použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu obecného vzorce I vymezeného výše pro přípravu léčiva k léčbě metastázového poškození kostní hmoty. Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu zahrnuje použití benzo[f]chinolin-345 onového derivátu obecného vzorce I vymezeného výše pro přípravu léčiva k prevenci metastáz do kostní hmoty u pacienta, který má rakovinu prostaty, která však dosud nemetastazuje do kostní hmoty.
V souvislosti se zde bezprostředně výše uvedeným použitím se jako zvláště výhodné ukazují 50 deriváty, kterými jsou (-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on,
-4CZ 287977 B6 (+}-(4aR)-( 10bR)-8-chlor—4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on,
8-chlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinoIin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8,9-dichlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8-benzylthio-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aS)-( 10bS)-8-chlor-A-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, nebo farmaceuticky přijatelná sůl takového derivátu.
Dále se uvádí podrobný popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
V tomto patentovém spisu všechny teploty budou uváděny ve stupních celsia a veškeré údaje o koncentracích, procentech a dílech budou vyjádřeny hmotnostně, s výjimkou směsí rozpouštědel, které budou popsány v jednotkách objemových, pokud nebude uvedeno jinak.
Zde obsažené odkazy na sloučeniny obecného vzorce I zahrnují také farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde (R6)m je nepřítomen a X-R5 a R4 mají význam uvedený výše, nebyly dosud publikovány, a tak tato skupina sloučenin bude popsána úplně.
Různé polohy na benzo[f]chinolinovém kruhu se označují takto:
Vyžaduje se prostorová konfigurace skupiny R3 v poloze 10b a atom vodíku v poloze 4a a způsoby syntézy pro dosažení takové konfigurace budou znázorněny dále. Čtenář by měl vzít v úvahu, že většina sloučenin se může vyskytovat ve dvou stereochemických formách nebo i v jejich větším počtu, v závislosti na povaze skupiny R5, a že všechny stereochemické formy jsou zahrnuty do tohoto vynálezu. V některých sloučeninách vyrobených nebo popsaných dále, se jednotlivé enantiomery připravují v čisté formě a podle nomenklatury se rozeznávají jako (+) nebo (-). V jiných případech se vyrábějí směsi enantiomerů.
-5CZ 287977 B6
Sloučeniny, ve kterých R4 a X-R5 jsou nepřítomny
Tyto sloučeniny, stejně jako sloučenina A, jsou známy z dosavadního stavu techniky. Proto je zde uvedeno pouze nezbytné pojednání o některých takových sloučeninách, které jsou zvláště výhodné podle tohoto vynálezu.
Výhodná skupina takových sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R1 jsou atomy vodíku, R6 znamená atom halogenu, trifluormethyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -A-R7, kde A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R7 představuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Výhodnější skupina takových sloučenin zahrnuje sloučeniny, kde R2 znamená atom vodíku nebo methyl, R a R1 jsou atomy vodíku, R6 znamená atom halogenu, trifluormethyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Obzvláště výhodné takové sloučeniny jsou:
(-}-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on,
8-chlor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-ona (+)-{4aR)-( 10bR)-8,9-dichlor-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-on.
Sloučeniny, ve kterých (R6)m je nepřítomen
Skupiny R4 a X-R5 mohou se vyskytovat v některé z poloh 7, 8 a 9. Dále se uvádí podrobnější vysvětlení významů jednotlivých substituentů.
Výraz „halogen“ zahrnuje atom chloru, bromu a fluoru.
Různé alkylové skupiny, jako alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a podobně, zahrnují skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.-butyl, butyl a isobutyl. Pokud také skupiny se váží v jiných polohách molekuly, jsou bivalentní a umístění vazby bude uvedeno v chemickém názvu.
Alkenylové a alkinylové skupiny tvoří spojovací skupiny, které jsou bivalentní a jsou vázány ke dvěma jiným skupinám. Například alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnuje 2propenyl, 3-butenyl a 2-butenyl, a alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnuje ethinyl,
2-propinyl, 2-butinyl a iso-2-butinyl.
Alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku zahrnují takové skupiny, jako je formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, 2-ethylpropionyl ahexanoyl. Cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl acyklohexyl. Cykloalkylalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku zahrnuje například cyklopropylmethyl, cyklohexylethyl, cyklobutylbutyl a cyklohexylmethyl.
Výrazy alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylthioskupina, fenoxyskupina a alkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku se vztahují k uvedené alkylové, benzylové nebo podobné skupině vázané na atom kyslíku, atom síry, sulfonylovou skupinu nebo aminoskupinu, jak se ukazuje v tom kterém případě.
-6CZ 287977 B6
Výrazy jako halogenalkanoylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku, halogenfenyl nebo alkylfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části se vztahuje k jednotlivé základní skupině, která je substituována 1, 2 nebo 3 atomy halogenu nebo alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, jak může být popsáno v jednotlivých případech.
Výraz perhalogenfenylová skupina se vztahuje k fenylové skupině, která je plně substituována ve všech dostupných polohách atomy halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce I vždy mají benzo[f]chinolinové jádro na fenylovém kruhu, kteiý je substituován cyklickou skupinou, často arylcyklickou skupinou, která je vázána k benzochinolinu přes spojovník X, kterým v řadě případů může být jednoduchá vazba. Skupiny R5 mohou být substituovány dalšími organickými skupinami, a mohou nést až tři z uvedených substituujících skupin. Substituenty ve větším počtu mohou být stejné, jako například u 2,3,5-trifluorfenylu, nebo mohou být rozdílné, jako například v případě 3,5-bis(terc.-butyl)-4-hydroxyfenylu. Jednotlivě pojmenované sloučeniny, které se uvádějí dále, budou blíže ilustrovat předpokládané substituenty X, R5 a substituující skupiny.
Skupiny X, které nejsou symetrické, mohou být v libovolné orientaci v molekule, například atom Z skupiny vzorce -Z-(CH2)n- může být v sousedství buď k R5 nebo fenylového kruhu jádra obecného vzorce I.
Cyklické skupiny R5 mohou mít jakoukoli orientaci, která je dovolena. Například se uvažují dále uvedené přípustné zvláštní skupiny R5:
fenyl, 2-chinolyl, 4-chinolyl, 7-chinolyl, 1-isochinolyl, 3-isochinolyl, 8-isochinolyl, 2chinoxalinyl, 5-chinoxalinyl, 7-chinoxalinyl, 2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 7-lH-indazolyl, 3-lH-indazolyl, 5-2H-indazolyl, 2-2H-indazolyl, 7-2H-indazolyl, 4-3H-indazolyl, 3-3H-indazolyl, 1-indolyl, 3-indolyl, 3-2H-indolyl, 2-3H-indolyl, 6-2Hindolyl, 4-3H-indolyl, 2-benzoxazolyl, 5-benzoxazolyl, 3-1,2-benzisothiazolyl, 5—1,2— benzisothiazolyl, 7-2,1-benzisothiazolyl, 4-2,1-benzisothiazolyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 2-nafto[2,3-d]thiazolyl, 8-nafto[2,3djthiazolyl, 6-nafto[2,3-d]thiazolyl, l-nafto[2,l-d]thiazolyl, 5-nafto[2,l-d]thiazolyl, 2nafto[l,2-d]thiazolyl, 6-nafto[l,2-d]thiazolyl, 1-naftalenyl, 2-naftalenyl, 2-thienyl, 3-thienyl,
1-anthracenyl, 10-anthracenyl, 6-anthracenyl, 1-fenanthrenyl, 4-fenanthrenyl, 9-fenanthrenyl, l-3H-fluorenyl, 3-3H-fluorenyl, 9-3H-fluorenyl, 1-fluorenyl, 5-fluorenyl, 1-acenaftalenyl, 5acenaftalenyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 2-benzimidazolyl, 6benzimidazolyl, 1-indanyl, 4-indanyl, 3-2H-l-benzopyranyl, 7-2H-l-benzopyranyl, 2chromanyl, 5-chromanyl, 4-4H-lH-benzopyranyl, 8-4H-l-benzopyranyl, 3-5H-l-benzopyranyl, 5-5H-l-benzopyranyl, l-benz[g]isochinolyl, 5-benz[g]isochinolyl, 8-benz[g]isochinolyl, 4-benz[h]isochinolyl, 10-benz[h]isochinolyl, 2-benz[f]isochinolyl, 6-benz[f]isochinolyl, 3-lH-benz[de]isochinolyl, 9-lH-benz[de]isochinolyl, 4—4H-benz[de]isochinolyl, 64H-benz[de]isochinolyl, l-lH-benz[f]indolyl, 4-1 H-benz[f]indolyl, 2-3H-benz[f]indolyl, 73H-benz[f]indolyl, 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, l-3H-karbazolyl, 5-3H-karbazolyl, 3-4aHkarbazolyl, 4a-4aH-karbazolyl, 2-8aH-karbazolyl, 7-8aH-karbazolyl, 8-karbazolyl, 4karbazolyl, 2-lH-benz[g]indolyl, 6-lH-benz[g]indolyl, 3-3H-benz[g]indolyl, 9-3H-benz[g]indolyl, l-lH-benz[e]indolyl, 5-lH-benz[e]indolyl, 3-3H-benz[e]indolyl, 7-3H-benz[eJindolyl, 2-benz[cd] indolyl, 5-benz[cd] indolyl, 2-1-benzothiofenyl, 5-1-benzothiofenyl, 1-2benzothiofenyl, 7-2-benzothiofenyl, 5-lH-tetrazolyl, 1-lH-tetrazolyl, 5-2H-tetrazolyl, 2chinazolinyl, 6-chinazolinyl, 2-thiazolo[4,5-b]pyridyl, 6-thiazolo[4,5-b]pyridyl, 7-thiazolo[4,5-bjpyridyl, 4-thiazolo[4,5-c]pyridyl, 6-thiazolo[4,5-c]pyridyl, 3-5H-thiazolo[3,2-a]pyridyl, 8-5H-thiazolo[3,2-a]pyridyl, 2-7H-thiazolo[3,2-a]pyridyl, 7-7H-thiazolo[3,2ajpyridyl, 3-3H-thiazolo[3,4-a]pyridyl, 5-3H-thiazolo[3,4-a]pyridyl, 10-10H-pyridazino[3,2bjchinazolinyl, 4-10H-pyridazino[3,2-b]chinazolinyl, 8-10H-pyridazino[3,2-b]chinazolinyl, 3-
-ΊCZ 287977 B6
3H-l,2-benzodioxolyl, 5-3H-l,2-benzodioxolyl, 2-1,3-benzodioxolyl, 7-1,2-benzodioxolyl,
2- 1,4-benzodioxolyl a 6-1,4-benzodioxolyl.
Vázací skupiny X zahrnují vedle alkylových, alkenylových a alkinylových skupin například dále 5 uvedené příklady. Skupiny jsou jmenovány jak se ukazují v generické formě, ale je třeba vzít v úvahu, že skupiny mohou být orientovány v libovolném směru:
acetylthioskupina, sulfínyl, sulfonyl, oxykarbonyl, propoxykarbonyl, methylthiokarbonyl, butyrylaminoskupina, propionyloxyskupina, ethylaminokarbonyl, karbonyl, oxyskupina, thio10 skupina, methoxyskupina, propylthioskupina, vazba a oxysulfonyl.
Cyklické skupiny R5 mohou být substituovány obměnou skupin tvořících substituenty, které jsou uvedeny obecně u obecného vzorce I. Aby se zajistilo, že čtenář zcela porozumí povaze těchto substituentů, jejich reprezentativní skupiny se budou jmenovat dále:
chlor, brom, fluor, trifluormethyl, methyl, isopropyl, sek.-butyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, isopropoxyskupina, nitroskupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, formyl, acetyl, propionyl, pentanoyl, 2,2-dimethylbutyryl, fenyl, oxoskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupiny, methylsulfinyl, propylsulfinyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, 20 kyanoskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, propylaminoskupina, difenylmethylaminoskupina, trifenylmethylaminoskupina, benzyloxyskupina, benzylthioskupina, 3-chlorbenzyloxyskupina, 4-fluorbenzylthioskupina, 2-nitrobenzyloxyskupina, 3-trifluormethylbenzylthioskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, di(isopropyl)aminoskupina, bis(cyklopropyl)aminoskupina, bis(cyklohexyl)aminoskupina, methyl(cyklohexyl)aminoskupina, bis(cyklohexyl25 methyl)aminoskupina, propyl(cyklopentylethyl)aminoskupina, cyklopentyl(cyklopropylpropyl)aminoskupina, 3-methylfenyl, 2-propylfenoxyskupina, 4-ethylfenylthioskupina, 3-isopropylfenylsulfonyl, 4-methoxyfenyl, 2-ethoxyfenoxysulfonyl, 3-ethoxyfenylthioskupina, 4-chlor- τ fenyl, 4-bromfenylthioskupina, 3-fluorfenoxysulfonyl, acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, pentanoylaminoskupina, 2-ethylpropionylaminoskupina, benzoylaminoskupina, difenyl- i 30 methylaminomethyl, 3-(difenylmethylamino)propyl, aminokarbonyl, methylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, ethyl(isopropyl)aminokarbonyl, chloracetyl,
3- brompropionyl, 4,4,4-trifluorbutyryl, 3-chlor-2-methylbutyryl, 3,4-dichlorhexanoyl, aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, methyl(propyl)aminosulfonyl, fenoxymethyl, 2-fenylthioethyl, 2-fenoxypropyl, 3-chlorfenylthiomethyl, 2- (3,4-difluorfenoxy)ethyl, 2-(2-methoxy-4-propylfenoxy)ethyl, 3-(3,5-diethoxyfenoxy)propyl,
3-(4-chlor-3-ethoxyfenylthio)propyl, 2,6-dichlor-4-propylfenylthiomethyl, benzoyl, aminomethyl, 2-aminoisopropyl, methylaminomethyl, 2-ethylaminoethyl, 3-(ethylamino)propyl, dimethylaminomethyí, ethyl(isopropyl)aminomethyl, 3-/ethyl(propyl)amino/propyl, morfolinylmethyl, 2-morfolinylpropyl, 3-fenylmethyl-l-piperidyl, 4-(2-fenylpropyl)-l-piperidyl, 240 fenylmethyl-l-piperidylaminokarbonyl, 4-(3-fenylpropyl)-l-piperidylaminokarbonyl, 3acetylamino-5-thiofenyl, 2-hexanoylamino-4-thiofenyl, 3-butyrylamin-4~thiofenyl, 8-amino2-naftalenylsulfonylaminoskupina, 2-methylamino-l-naftalenylsulfonylaminoskupina, 5isopropylamino-2-naftalenylsulfonylaminoskupina, 4-dimethylamino-2-naftalenylsulfonylaminoskupina, 3-methyl(propyl)amino-l-naftalenylsulfonylaminoskupina, perfluorfenyl a per45 bromfenyl.
I když všechny ze sloučenin popsaných obecným vzorcem I jsou důležité z hlediska tohoto vynálezu, určité skupiny z těchto sloučenin tvoří výhodné znaky tohoto vynálezu. Dále uvedený přehled obsahuje řadu takových výhodných skupin sloučenin, ve kterých (R6)m není přítomen, 50 přičemž použití každé z nich tvoří výhodný znak tohoto vynálezu. Je třeba vzít v úvahu, že čtenář může kombinovat skupiny výhodných znaků zapsaných dále, k dosažení dalších znaků, které jsou výhodné z více limitovaného nebo úplnějšího hlediska.
a) R a R1 znamenají vždy atom vodíku,
b) R3 představuje methyl,
-8CZ 287977 B6
c) R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
d) R2 představuje alkylovou skupinu 1 nebo 2 atomy uhlíku,
e) R2 představuje methyl,
f) R2 představuje methyl nebo atom vodíku,
g) R4 představuje atom vodíku,
h) R4 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo methyl,
i) X představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu,
j) X představuje vazbu
k) X představuje vazbu nebo atom síry,
l) X představuje skupinu vzorce -SO-, -SO2- nebo -SO3-,
m) X představuje skupinu vzorce -CO- nebo -CO-Y-(CH2)n-,
n) X představuje skupinu vzorce -Z-fCH2)n- alkylovou skupinu nebo -CO-,
o) X představuje vazbu, skupinu vzorce -Z-(CH2)n-, alkylovou skupinu nebo -CO-,
p) X představuje atom síry,
q) Y představuje skupinu vzorce -O- nebo -S-,
r) Y představuje skupinu vzorce -NH-,
s) n znamená 0 nebo 1,
t) n znamená 2 nebo 3,
u) n znamená 0,
v) Z představuje skupinu vzorce -S-,
w) R5 představuje fenyl nebo naftalenyl,
x) RJ představuje pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidinyl,
y) R5 znamená anthracenyl, fenanthracenyl, fluorenyl nebo acenaftalenyl,
z) R5 představuje thiazolyl, thiofenyl nebo tetrazolyl, aa) R5 představuje benzimidazolyl, indanyl, indolyl nebo indazolyl, ab) R5 představuje chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl nebo chinazolinyl, ac) R5 představuje benzopyranyl, benzothiazolyl, benzothiofenyl nebo benzisothiazolyl, ad) R5 představuje benzothiazolyl, ae) R5 představuje benzoxazolyl, benzodioxolyl nebo benzodioxinyl, af) R5 představuje benzisochinolyl, benzindolyl, naftothiazolyl, thiazolopyridyl nebo pyridazinochinazolinyl a
ag) R5 představuje difenylmethyl nebo trifenylmethyl.
Další výhodné skupiny sloučenin jsou také důležité při použití podle tohoto vynálezu. Obzvláště výhodná skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny, kde R2 představuje methyl nebo atom vodíku, zvláště methyl, X představuje vazbu, methylthioskupinu, atom síry nebo ethylovou nebo ethenylovou skupinu, obzvláště vazbu nebo atom síry, R5 představuje fenyl, naftalenyl, isochinolyl, indolyl, benzothiazolyl, pyridyl, indazolyl, thiazolonafitalenyl, chinolyl nebo dimethylfenyl, a skupina R5 je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 skupinami, zvláště 1 skupinou, přičemž skupiny jsou vybrány ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, trifluormethoxyskupiny, trifluorethoxyskupiny, trifluormethylu, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, methoxyskupiny, nitroskupiny, fenylu, toluensulfonylu a pivaloylaminoskupiny.
-9CZ 287977 B6
Další výhodná skupina sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny, které jsou popsány v odstavci bezprostředně výše, a kromě toho sloučeniny, kde X představuje propyl, aminokarbonylmethyl, methoxykarbonyl a oxykarbonyl, R5 představuje thiofenyl, fluorenyl, indanyl, chinoxalinyl, pyridazinyl, thiazolopyridyl a benzoisochinolyl a skupina R5 je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 skupinami, obzvláště 1 skupinou, přičemž skupiny jsou vybrány ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupiny, benzyloxyskupiny, fenoxymethylu a benzylpiperidylu.
Jak je popsáno u sloučenin obecného vzorce I, vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných výše uvedeným obecným vzorcem. Třebaže jsou sloučeniny podle vynálezu obecně neutrální, zvláštní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít dostatečně kyselé, dostatečně bazické nebo obé funkční skupiny, a proto reagují s libovolnou z řady netoxických anorganických bází a netoxických anorganických a organických kyselin, aby vytvořily farmaceuticky přijatelnou sůl. Kyseliny obecně používané pro přípravu adičních solí s kyselinami jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, a organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou také sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogen- fosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, τ-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandolát a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou soli vytvořené s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a soli vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.
Adiční soli s bázemi zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických bází, jako jsou hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany amonné, alkalických kovů nebo alkalických zemin a podobné sloučeniny. Takové báze vhodné pro přípravu solí podle tohoto vynálezu tak zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a uhličitan draselný. Draselné a sodné soli jsou zvláště výhodné.
Tak skupiny R4 a X-R5 zahrnují řadu substitucí, z nichž každá může být umístěna v poloze 7, 8 nebo 9 jádra obecného vzorce I. Všechny takové substituenty jsou snadno srozumitelné chemikovi, ale řada z příslušných uspořádání substituentů bude zmíněna kvůli libovolnému čtenáři:
8- (6-fenoxysulfonyl-4-chinolyloxy)skupina,
7-chlor-8-(3-chlormethyl-7-chinolylthio)skupina,
7- /2-(3-fenoxy-6-isochinolylaminokarbonyl)ethyl/ová skupina,
9- fluor-7-(l-methoxykarbonyl-4-isochinolylmethyl)ová skupina,
8- /3-( 5-brom-terc.-butyl-3-chinoxalinyl)propyl/ová skupina,
8-fluor-7-/3-(8-butylthio-2-chinoxalinyl)3-propinyl/ová skupina,
7- (3-fenyl-l ,2-benzisothiazol-5-ylkarbonyl)ová skupina,
8- brom-9-(5-hexyloxysulfonylbenzoxazol-2-ylthio)skupina,
9- methyl-7-(6-trifluormethyl-2, l-benzisothiazol-3-yl)ová skupina,
7-(3-isopropoxykarbonylaminopyridyl-2-ylmethyl)ová skupina,
9-chlor-8-(7-hydroxy-benzothiazolylthio)skupina,
-10CZ 287977 B6
7-(4-isopentyloxykarbonyl-lH-indazol-4-yloxy)skupina,
7- ethyl-9-[3-/6-(2-ethyl-5-methylfenoxysulfonyl)-lH-indazol-3-yl/-2-propinyl]ová skupina,
9-72(6-ethoxykarbonyl-2H-indazol-2-yloxy)ethyl/ová skupina,
8- /2-(3-fluor-2H-indazol-6-yl)ethoxy/ová skupina,
9- chlor-7-(3-trifluormethoxy-3H-indazol-4-ylthiokarbonylmethyl)ová skupina,
7- [2-/5-propoxy-4-(4-fluorfenoxy)-3H-indazol-7-ylthio/ethyl]ová skupina,
8- ethyl-7-[4-/4-(3-chlorfenoxysulfonyl)-2-indolyl/butyl]ová skupina,
8-[3-/7-methoxy-4-(2,3-dichlorpropoxykarbonylamino)-2-indolyloxy]propylová skupina,
7-[2-/5-(4-fluor-3-methylfenoxysulfonyl)-2H-indol-4-yl/ethylkarbonylthio]skupina a 8-methyl-7-[3-/6-chlor-2-(3-chlor-5-ethylfenoxyethyl)-2H-indol-3-yl/2-butinyl]ová skupina.
Syntéza
Syntéza sloučenin, kde R4 a X-R5 jsou nepřítomny, je známa z dosavadního stavu techniky.
Syntéza sloučenin obecného vzorce I, ve kterém (R6)m je nepřítomen, se může provádět různými způsoby, v závislosti z velké části na identitě skupiny -X-R5. Často je velmi výhodné vytvořit benzo[f]chinolinové jádro bez skupiny -X-R5 a zavést tuto skupinu v odděleném stupni, za předpokladu konvergentní syntézy. V takovém případě skupina -X-R5 ve sloučenině obecného vzorce I se nahradí odštěpitelnou skupinou, výhodně atomem bromu, pokud se připravuje benzo[f]chinolinové jádro. Protože skupina R4 jádra je malá, může být na svém místě během syntézy. Tak důležitým meziproduktem je dále uvedená sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
L představuje odštěpitelnou skupinu, výhodně atom bromu a
R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše.
Syntéza jádra
Řadu syntetických způsobů přípravy meziproduktů obecného vzorce II je známa z dosavadního stavu techniky.
Výhodným způsobem přípravy meziproduktů obecného vzorce II, ve kterém (R6)m je nepřítomen, je heteroanulace, která se provádí reakcí enaminu obecného vzorce III
-11CZ 287977 B6 (III),
ve kterém
L, R3, R4 a R8 mají význam uvedený výše, s aktivovaným akrylátem, obzvláště s akiyloylchloridem, anhydridem kyseliny akrylové, akiyloyltoluensulfonátem nebo methansulfonátem. Skupina R8 ve výše uvedeném meziproduktu je chirálně směřující skupina, za účelem dosažení správného enantiomerů z meziproduktu obecného vzorce III. Nejvýhodnější skupinou R8 je (R)-(+)-l-fenylethyl.
Produktem právě popsané heteroanulace je sloučenina obecného vzorce IV
(iv), ve kterém
L, R3, R4 a R8 mají význam uvedený výše, a dvojná vazba v polohách 4a,5 se musí redukovat ve druhém stupni. Redukce se snadno provádí za mírných podmínek chemickými redukčními činidly, jako jsou borhydráty. Výhodný je kyanborhydrát a redukce se může provádět například v kyselině mravenčí za podmínek okolí. Obvykleji se redukční stupeň může kombinovat s odstraněním skupiny R8, reakcí s kyselinou trifluoroctovou v reakčním prostředí obsahujícím nebo sestávajícím z triethylsilanu, za sníženého tlaku v rozmezí od přibližně -40 do 0 °C.
Výše uvedená heteroanulace se provádí za mírných podmínek procesu. Ve většině případů bude zjištěno, že vynikající výtěžky se dosáhnou v krátkém časovém období za teplot v rozmezí odpovídajícím teplotě okolí. Například se mohou používat teploty od přibližně 0 do zhruba 150 °C. Uspokojivé jsou reakční doby v rozmezí od několika minut do několika hodin. Výhodné reakční teploty jsou v rozmezí od přibližně -20 °C do přibližně teploty místnosti a nejvýhodněji se reakční složky nechají slučovat při velmi nízkých teplotách, v rozmezí od -20 do -80 °C, přičemž reakční směs se nechá pomalu ohřát na teploty místnosti, zatímco stále probíhá reakce. Reakční směs může být dvoufázová, tvořená směsí obvyklého organického rozpouštědla a vodného roztoku mírné báze. Například se mezi rozpouštědla mohou zahrnout halogenalkany, ethery, včetně tetrahydrofuranu a nitrily, včetně acetonitrilu. Výhodné mírné báze jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, přičemž se mohou používat bazičtější reakční činidla, jako jsou hydroxidy kovů alkalických zemin a podobně, avšak přednost se obvykle dává hydrogenuhličitanům.
-12CZ 287977 B6
Způsob přípravy jádra v jedné reakční nádobě
Zvláště výhodný způsob syntézy klíčového meziproduktu obecného vzorce II probíhá podle dále uvedeného schématu.
Meziprodukt obecného vzorce V
(V), ve kterém
L znamená atom bromu, a je umístěn v poloze 7, 8 nebo 9, se vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém
L má význam uvedený výše, s methyljodidem v etheru jako rozpouštědlo, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VII), ve kterém
L má význam uvedený výše, přičemž anhydrid kyseliny akrylové nebo akiyloylchlorid se nechá sloučit se sloučeninou obecného vzorce VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
-13CZ 287977 B6 (VIII ),
ve kterém
L má význam uvedený výše, reakce se přeruší působením hydrogenuhličitanu sodného, organický roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce VIII se odpaří a odparek obsahující sloučeninu obecného vzorce VIII se nechá sloučit s trialkylsilanem a kyselinou trifluoroctovou v nepřítomnosti rozpouštědla, aby se připravila sloučenina obecného vzorce V.
Příprava výchozí látky obecného vzorce VI je založena na modifikaci způsobu známého z dosavadního stavu techniky. Substituovaný 2-tetralon, který má požadovaný substituent L na nenasyceným kruhu, se nechá reagovat s (R)-(+)-fenethylaminem za vzniku meziproduktu obecného vzorce
ve kterém
L má význam uvedený výše.
Reakce se obvykle provádí za zvýšené teploty, obzvláště varem pod zpětným chladičem, v toluenu v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová. Voda se musí odstraňovat jak vzniká při reakci a nepřítomnost tvořící se vody je ukazatelem ukončení reakce. Přitom by se měl používat slabý přebytek fenethylaminu, jako přibližně 1,05 až 1,10 ekvivalentu. Při jiném provedení se jako rozpouštědlo může používat tetrahydrofuran (THF) a zvláště obvyklé je použití molekulových sít k dehydrataci reakční směsi, za použití alespoň dvojnásobku hmotnosti molekulového síta, v porovnání k množství vody, která se uvolní během procesu.
Výše uvedená fenethylaminosloučenina se lithiuje pro přípravu výchozí látky obecného vzorce VI. Reakce se může provádět například s n-butyllithiem nebo s lithiumdiisopropylamidem (LDA). Pokud se reakce výhodně provádí s lithiumdiisopropylamidem, nejlepší výsledky se dosáhnou, jestliže se lithiumdiisopropylamid čerstvě vyrobí z diisopropylaminu a n-butyllithia bezprostředně před použitím při procesu. Pro dosažení nej lepších výsledků se má použít podstatného přebytku lithiumdiisopropylamidu, přibližně 15 až 25 %.
-14CZ 287977 B6
Reakce s lithiumdiisopropylamidem se nejlépe provádí v tetrahydrofuranu za nízké teploty, v rozmezí od přibližně -100 do zhruba 0 °C, výhodně od přibližně -78 do zhruba -10 °C. Fenethylaminosloučenina nepotřebuje být čištěna nebo izolována, ale prvně získaná reakční směs se má odpařit za sníženého tlaku a odparek se má vyjmout tetrahydrofuranem. Je výhodné, pokud se roztok fenylenaminosloučeniny přidává do roztoku lithiumdiisopropylamidu ve studeném tetrahydrofuranu, přičemž obrácený způsob přidávání je proveditelný, avšak poskytuje nižší výtěžky. Reakce se může provést za velmi krátké časové období, obecně kratší než je jedna hodina.
Lithiová sloučenina obecného vzorce VI se obtížně izoluje a čistí a tak by se měla zavést do procesu jako roztok lithiované reakční směsi.
V prvním stupni tohoto procesu se lithiová sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s methyljodidem, aby se získala sloučenina obecného vzorce VII. Je doporučení hodné používat přibližně 15 a 25% přebytku methyljodidu a způsob provádět v rozpouštědle, jakým jsou ethery, jako v diethyletheru, methylbutyletheru nebo výhodně v tetrahydrofuranu. Reakce je velmi rychlá za nízké teploty v rozmezí od přibližně -100 do zhruba -50 °C, nejvýhodněji od přibližně -80 do zhruba -60 °C. Reakční doba v rozmezí od několika minut do přibližně jedné hodiny je přiměřená a často je výhodná reakční doba 20 minut.
Pokud sloučenina obecného vzorce VI je ve formě reakční směsi z lithiace lithiumdiisopropylamidem, a reakční směs proto obsahuje zbytkový diisopropylamin, amin se musí neutralizovat před další reakcí sloučeniny obecného vzorce VII. Nejobvykleji se směs methyljodidu nechá zahřát na teplotu blízkou 0 °C a k neutralizaci diisopropylaminu se přidá dostatečné množství kyseliny methansulfonové. Mohou se také používat jiné silné kyseliny, ale kyselina methylsulfonová je zvláště výhodná, protože výsledná methylsulfonátová sůl diisopropylaminu je pouze slabě rozpustná, a proto se může snadno odstranit jednoduchou filtrací nebo odstřeďováním.
Reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce VII se nechá sloučit s anhydridem kyseliny akrylové nebo akryloylchloridem k vyvolání azaanulační reakce, vedoucí ke vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Nejlepší je vyrobit anhydrid kyseliny akrylové, výhodné reakční činidlo, bezprostředně před použitím, a to reakcí akryloylchloridu a kyseliny akiylové, za použití triethylaminu a stabilizátoru, jako je hydrochinonon a butylovaný hydroxytoluen, v tetrahydrofuranu.
Azaanulace se nejlépe provádí přidáním anhydridu kyseliny akrylové nebo akryloylchloridu za velmi nízké teploty, jako od přibližně -100 do zhruba -70 °C, a ponecháním směsi, aby se ohřála velmi pomalu za míchání na teplotu v rozmezí od přibližně -20 do zhruba 0 °C nebo často až na teplotu od 10 do 20 °C. Časové období od 12 do 15 hodin není příliš dlouhé jako reakční doba. Pokud reakce proběhla až do ukončení jak je žádoucí, reakce se přeruší přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Je výhodné používat přibližně 1,5 až zhruba 4 ekvivalentů báze, výhodněji okolo 2 ekvivalentů báze. Báze se může přidávat jako roztok, například ve vodě nebo ve vodném rozpouštědle, jako je směs vody a dimethylaminopyridinu, avšak výhodné je přidávat bázi v tuhé formě. Reakční směs se míchá s bází způsobující přerušení reakce po krátké časové období a potom se směs filtruje, těkavé látky se odpaří, rozpouštědlo se může nahradit etherickým rozpouštědle, výhodně diethyletherem, organický roztok se může potom zpracovat promytím vodnou bází a vodnou kyselinou a patrně podrobit dodatečným čisticím stupňům, jako představuje promývání nasyceným roztokem soli. Pokud se použijí takové stupně zpracování, roztok se potom dehydratuje a odpaří za sníženého tlaku k získání netěkavých podílů reakční směsi, které obsahují konečný meziprodukt obecného vzorce VIII. Naproti tomu je s odparkem z reakční směsi po přerušení reakce může být pokračovat bez zpracování, jestliže je to žádoucí.
Zbytek z azaanulačního stupně se ochladí a přidá se ochlazená směs trialkylsilanu a kyseliny trifluoroctové. Přidávání by mělo probíhat za nízkých teplot v rozmezí od přibližně -40 do zhruba 0 °C a nemělo by se přidávat žádné další rozpouštědlo. Používá se velké množství kyseliny trifluoroctové, v rozmezí přibližně od 10 do 50 ekvivalentů, nejvýhodněji zhruba od 20 do
-15CZ 287977 B6 ekvivalentů. Výhodným trialkylsilanem je triethylsilan, třebaže trimethylsilan, tripropylsilan a podobné sloučeniny se mohou také používat. Může se používat podstatný přebytek trialkylsilanu, v rozmezí přibližně od 5 do 20 ekvivalentů, výhodněji zhruba od 7 do 15 ekvivalentů. Směs se míchá po dobu přibližně 10 až 20 hodin, zatímco se jí dovolí pomalu ohřát na teplotu přibližně 30 °C. Potom se směs pomalu zahřeje na zvýšenou teplotu, výhodně se vaří pod zpětným chladičem, a za této teploty se míchá několik hodin, jako asi 2 až 6 hodin, k ukončení tvorby sloučeniny obecného vzorce V.
Zbytek obsahující meziprodukt obecného vzorce V se rozpustí, výhodně v halogenalkanu, jako je dichlormethan, promyje bází, jako vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se důkladně promyje například etherickým rozpouštědlem, kterým může být často výhodně diethylether, aby se dostala vyčištěná požadovaná sloučenina obecného vzorce V.
Další podrobnosti způsobu budou uvedeny dále jako „přípravy“.
Je třeba vzít v úvahu, že podstata výše popsaných procesů se může aplikovat na sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou odlišné od znázorněných zvláštních meziproduktů. Pokud jde o substituenty R4 a X-R5 nebo (R6)m, sloučenina určená pro přípravu je stabilní za reakčních podmínek, zvláště pokud se vystaví působení lithiumdiisopropylamidu. Tyto substituenty se mohou zavést do výchozího tetralonu a mohou se provést stupně procesu vedoucí k přípravě sloučenin obecného vzorce I při jednom stupni syntézy, i když aspekt v jedné reakční nádobě při výše uvedeném způsobu nemusí být možný s takovými výchozími sloučeninami.
Způsob alkylace
Při syntéze je nutné k alkylací jádra zavést substituent R2, pokud je to žádoucí. Z dosavadního stavu techniky je známa alkylace, která spočívá v reakci s alkyljodidem v přítomnosti velmi silné báze, jako je natriumhydrid. Podobné alkylační reakce jsou znázorněny dále, výhodně se provádějí v přítomnosti terc.-butoxidu draselného v terč-butanolu jako rozpouštědle.
Tento vynález také skýtá lepší a výhodný způsob alkylace určitých benzochinolinonových sloučenin, kteiý zahrnuje mnoho sloučenin podle tohoto vynálezu a také mnoho sloučenin již dříve známých z dosavadního stavu techniky. Způsob dovoluje zvláště hospodárně a snadno alkylací N-4-polohy molekuly bez nezbytného použití neobvykle silných bází, jako je terčbutoxid draselný a podobně. Sloučeniny připravované tímto alkylačním způsobem mají obecný vzorec A
(A), ve kterém
R2 znamená methyl, ethyl nebo n-propyl,
R3 znamená atom vodíku nebo methyl,
-16CZ 287977 B6
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, methyl nebo ethyl,
R5 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R5 znamená skupinu vzorce -A-R7, kde A představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a
R7 znamená atom halogenu, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R5 znamená skupinu vzorce-X-R9, kde X' představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo vazbu a
R9 znamená fenyl, naftalenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, anthracenyl, acenaftalenyl, tiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, thiofenyl, fentanthrenyl, chinolyl, fluorenyl, isochinolyl, indanyl, benzopyranyl, indolyl, benzisochinolyl, benzindolyl, benzothiazolyl, benzothiofenyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, tetrazolyl, naftothiazolyl, chianazolinyl, thiazolopyridyl, pyridazinochinazolinyl, benzisothiazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, přičemž výše uvedené skupiny R9 jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, trifluormethylu, trifluorethoxyskupiny, Ci-C4 alkylu, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, Ci-C3 alkoxyskupiny, nitroskupiny, CiC3 alkylthioskupiny, Ci~C6 alkanoylu, fenylu, oxyskupinu, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, CtC3 alkylsulfonylu, kyanoskupiny, benzyloxyskupiny, benzylthioskupiny, (mono-halogen, nitro nebo trifluormethyl)benzyl(oxy nebo thio)skupiny, (mono-Ci-C3 alkyl, C]-C3 alkoxy nebo halogen)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl nebo fenoxysulfonyl)ové skupiny, halogen-C]Ce alkanoylu, fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkyl)ové skupiny, (halogen, C]-C3 alkyl nebo Ci-C3 alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkyl)ové skupiny nebo benzoylu, nebo výše uvedená skupina R9 je substituována morfolinoalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylpiperidylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R9 znamená perhalogenfenylovou skupinu.
Způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce B
(B), ve kterém
R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše,
-17CZ 287977 B6 s methyljodidem, ethyljodidem nebo n-propyljodidem v reakční směsi tvořené organickým rozpouštědlem, zvoleným ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxyethan a methyl-terc.-butylether, a vodným roztokem hydroxidu sodného nebo vodným roztokem hydroxidu draselného.
Uvedený způsob sám se provádí snadno a odlišuje se oběma zvláště účinnými alkylacemi za mírných a snadno kontrolovaných podmínek, a zvláště snadno izolací produktů. Často alkylace podobného typu podle dosavadního stavu techniky vyžaduje použití katalyzátorů fázového přenosu k izolaci produktů v uspokojujícím výtěžku a čistotě, ale je zjištěno, že sloučeniny získané přítomnou alkylací se izolují snadno jednoduchou kiystalizací.
Určité stránky alkylačního procesu jsou výhodné a budou zvláště zmíněny dále. Je třeba vzít v úvahu, že dále uvedené aspekty jsou každý jednotlivě důležitý, a také že výhodné aspekty se mohou kombinovat k vyvinutí dalších omezenějších nebo širších, výhodných aspektů:
a) R2 znamená methyl a sloučenina obecného vzorce B se nechá reagovat s methyljodidem,
b) R2 znamená methyl nebo ethyl a sloučenina obecného vzorce B se nechá reagovat s methyljodidem nebo ethyljodidem,
c) R3 představuje atom vodíku,
d) R3' znamená methyl,
e) R4 znamená atom vodíku,
f) R5 znamená atom halogenu,
g) organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran,
h) hydroxidem je vodný roztok hydroxidu sodného,
i) koncentrace vodného roztoku hydroxidu sodného nebo vodného roztoku hydroxidu draselného je blízko nasycení.
Alkylační proces se provádí v obvykle vybaveném chemickém zařízení, výhodně za tlaku okolí a mírné teploty. Výhodně se začíná suspendováním výchozího materiálu obecného vzorce B v organickém rozpouštědle za teploty, která je blízká teplotě okolí, jako od přibližně 0 do zhruba 50 °C, výhodněji od přibližně 15 do zhruba 25 °C. Výhodnější organické rozpouštědlo je tetrahydrofuran a obzvláště se používá přibližně 5 až 15 litrů rozpouštědla na kilogram výchozí látky, přičemž výhodnější objem rozpouštědla je přibližně 10 litrů na kilogram výchozí látky. Alkyljodid se potom přidá jako nezředěná kapalina. Výhodně se používá podstatný přebytek alkyljodidu, jako přibližně 1,2 až 1,8 ekvivalentu, výhodněji okolo 1,5 ekvivalentu, vztaženo na výchozí látku.
K reakční směsi se potom přidá vodný roztok hydroxidu sodného nebo vodný roztok hydroxidu draselného, stále přibližně za teploty okolí, v množství přibližně 1 až 4 litrů na kilogram výchozí látky. Množství vodné báze je do určité míry závislé na koncentraci báze a volbě mezi hydroxidem sodným a hydroxidem draselným, přičemž jako výhodnější báze se používá 50% vodný roztok hydroxidu sodného a nejvýhodnější jeho množství je okolo 2 litrů na kilogram výchozí látky. Potom se reakční směs, obsahující tuhou látku suspendovanou ve dvou kapalných fázích, zahřeje za intenzivního míchání na teplotu 25 až 65 °C a reakce se nechá probíhat za přibližně konstantní teploty při nepřetržitém míchání. Výhodná reakční teplota je okolo 35 až 40 °C. Jak reakce probíhá k dosažení kvantitativního rozsahu, tuhá výchozí látka a alkyljodid se rozpouštějí a reagují, takže vymizení tuhých látek je hrubým ukazatelem úplnosti reakce. Reakce se může sledovat vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) na kolně naplněné C-18 silikagelem, při eluování směsí acetonitrilu a vodného pufru (5% octan amonný) v poměru 1:1 a sledování při vlnové délce 220 nm.
Pokud reakce proběhla až do kvantitativního stadia, směs se ochladí zhruba na teplotu okolí a vodná vrstva se oddělí a odloží.
-18CZ 287977 B6
Výhodný čisticí a izolační postup probíhá zředěním organické vrstvy vodou a neutralizací vodnou minerální kyselinou. Potom se roztok destiluje, dokud teploty par nedosáhne 69 až 80 °C, k odstranění větší části tetrahydrofuranu. Pomalé ochlazování vyrobené sloučeniny na teplotu přibližně 5 °C během časového období 1 až 14 hodin vede ke krystalizaci produktu, jehož jehličky se pouze promyjí vodou a po promytí je sloučenina připravena pro použití jako meziprodukt nebo jako farmaceutický prostředek.
Alkylační způsob poskytuje sloučeninu ve stejné stereochemické formě jakou má výchozí látka, v uspokojivé čistotě pro farmaceutický průmysl a ve výtěžcích rovnajících se 90 % nebo vyšších, pokud se provádí podle výhodného způsobu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále vysvětlují způsob a uvádějí detaily, které má využít odborně vzdělaný čtenář.
Příklad 1
Způsob přípravy (4aR)-(l 0bR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky o objemu 1 litru, vybavené chladičem a míchadlem, se přidá 470 ml tetrahydrofuranu, 18,7 ml methyljodidu a 47 g (4aR)-(10bR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a míchání se začne za teploty místnosti. Ke směsi se najednou přidá 100 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a začne se s opatrným zahříváním. Teplota vystoupí až na 41 °C a potom se postupně snižuje na 29 °C, nakonec se reakční směs 16 hodin míchá. Vysoko účinná kapalinová chromatografíe při eluování směsí acetonitrilu a vodného pufru (5% octan amonný) v poměru 1:1 a při sledování průběhu reakce při vlnové délce 220 nm, potom ukáže, že všechna výchozí látka se spotřebovala a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se potom odpaří na olej za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje roztokem chloridu sodného a organická vrstva se dvakrát promyje vždy 200 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpařuje za sníženého tlaku, zatímco se po částech přidává heptan a odstraňuje se ethylacetát. Celkově se přidá 500 ml heptanu, přitom sloučenina začne krystalovat, když se přidá přibližně polovina uvedeného množství. Suspenze se odpaří na objem přibližně 300 ml a filtruje, a tuhé látky se promyjí heptanem a vysuší za sníženého tlaku při teplotě od 40 do 50 °C, aby se dostalo 47,03 g sloučeniny, která má teplotu tání 97 až 99 °C a čistotu 98,7 %.
Další příklady ukazuje výhodný způsob izolace produktu z popisované alkylace.
Příklad la
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do reaktoru se vnese 200 litrů tetrahydrofuranu a přidá 24,6 kg (4aR)-(10bR)-8-chlorl,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Potom se k reakční směsi přidá 35 kg methyljodidu, propláchnutého 10 litry tetrahydrofuranu. Do reakční směsi se vnese podíl tvořený 79,6 kg 50% vodného roztoku hydroxidu sodného za teploty 15 až 25 °C během 13 minut, propláchnutý 40 litry tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty 36 až 39 °C po dobu 13 hodin a potom se ochladí na teplotu 15 až 25 °C. Vrstvy se nechají oddělit a fáze tvořená vodou a tetrahydrofuranem se neutralizuje na hodnotu pH 7 kyselinou chlorovodíkovou a vaří pod
-19CZ 287977 B6 zpětným chladičem. Destilát se odstraňuje až do dosažení teploty 77 °C. Celkově se čas od času přidá 154 kg vody. Roztok se ochladí během 3 hodin na teplotu 3 až 10 °C a intenzivně se míchá za této teploty, dokud se nezačne tvořit tuhá látka. Potom se suspenze opatrně míchá za konstantní teploty po dobu 3 hodin. Suspenze se filtruje a nádoba a filtrační koláč se promyjí studenou vodou. Koláč se suší na vzduchu za teploty 25 až 35 °C po dobu 75 hodin. Dostane se 27,3 kg požadované látky, která podle vysoko účinné kapalinové chromatografie obsahuje 85,1 % připravované sloučeniny.
Příklad 2
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-ethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu
Podíl (4aR}-(10bR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu o hmotnosti
9,4 g se v baňce uvede do styku s 94 ml tetrahydrofuranu, 20 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 9,36 g ethyljodidu a vše se vaří pod zpětným chladičem za míchání při teplotě přibližně 60 °C po dobu zhruba 16 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se odpaří na olej, který se rozpustí v ethylacetátu a třikrát extrahuje vždy podílem 100 ml vody. Směs se potom vysuší a odpaří na polovinu svého objemu, za přidávání heptanu po částech. Výsledný bílý krystalický produkt se odfiltruje, promyje heptanem a suší za teploty 25 °C při sníženém tlaku. Získá se 3,15 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 108 až 110 °C.
Analýza pro C]5Hi8C1NO:
vypočteno: 68,54 % C, 6,83 % H, 5,54 % N, nalezeno: 68,50 % C, 6,88 % H, 5,31 % N.
Hmotnostní spektrum FDMS: M+ 263.
Příklad 3
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-chlor-4-ethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu
Podíl (4aR)-(10bR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu o hmotnosti
9,4 g se v baňce uvede do styku se 150 ml tetrahydrofuranu, 20 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 12,5 g ethyljodidu a vše se vaří za míchání při teplotě přibližně 37 °C. V míchání za zhruba konstantní teploty se pokračuje po dobu asi 72 hodin a reakční směs se zpracuje, jak je popsáno výše v příkladu 2. Dostane se 3,88 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 108 až 110 °C. Produkt má čistotu 98,6 %, podle vysoko účinné kapalinové chromatografie, při eluování směsí acetonitrilu a vodného pufru (5% octan amonný) a sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 4
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-propyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Podíl (4aR)-(10bR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu o hmotnosti 2,35 g se suspenduje ve 40 ml tetrahydrofuranu a 5 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se přidá 3,4 g propyljodidu. Směs se zahřeje na teplotu přibližně 60 °C a míchá za této teploty po dobu přibližně 22 hodin. Zpracování se provede oddělením organické vrstvy, jejím
-20CZ 287977 B6 odpařením dosucha a přidáním vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje vodou, vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 710 mg bílého krystalického produktu, u kterého byla zjištěna čistota přibližně 90 %. Tato látka se potom čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování ethylacetátem. Získá se 510 mg vyčištěné sloučeniny, která má teplotu tání 110 až 111 °C, o čistotě 98,98 %, podle stanovení vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, při eluování směsí acetonitrilu a vodného pufru (5% octan amonný) v poměru 1:1 a sledování při vlnové délce 220 nm.
Analýza pro Ci6H20NC1O: vypočteno: 69,18 % C, 7,26 % H, 5,04 % N, nalezeno: 68,92 % C, 7,09 % H, 5,15 % N.
Pokud se požaduje sloučenina obecného vzorce I, která jako skupinu R2 obsahuje isopropyl, alkylace meziproduktu obecného vzorce VIII se může dosáhnout isopropyljodidem, za použití natriumhydridu jako aktivačního činidla a provedení reakce v rozpouštědle, vybraném ze skupiny zmíněné bezprostředně výše, za zvýšené teploty, jako při varu pod zpětným chladičem.
Často meziprodukt z konečného stupně, jako je meziprodukt obecného vzorce VIII, se vyrobí vracemické formě jako směs dvou trans-4a-10b-izomerů. Taková izomemí směs se může převést na v podstatě čisté požadované enantiomery způsobem, který je jasně vysvětlen v US patentu č. 5 239 075 a který probíhá otevřením piperidinonového kruhu působením silné kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, přípravou chirální soli s kyselinou (-)-(R,R)-di-ptoluylvinnou a oddělením požadované enantiomemí formy soli, jak se obvykle provádí při takovém štěpení. Sůl se potom nechá vzniknout s vodnou bází a piperidinonový kruh se znovu uzavře jednoduchým zahřátím.
Oxidace
Jiná operace, která se může provádět na jádru sloučeniny podle tohoto vynálezu, je oxidace poskytující sloučeniny, kde RaR1 představují vazbu. Taková oxidace se obvykle provádí reakcí s oxidačním činidlem, jako je 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon (DDQ), v přítomnosti bis(trimethylsilyl)trifluormethylacetamidu, výhodně v dioxanu jako v rozpouštědle. Oxidace se provádí za zvýšené teploty, jako za varu pod zpětným chladičem, nebo přibližně od 50 do zhruba 150 °C, a výhodně se reakční směs míchá přibližně za teploty okolí během doby, která uplyne před začátkem zahřívání. Další informace o takové oxidaci je možné najít v následujících příkladech.
Odštěpitelné skupiny
V průběhu přípravy sloučenin obsahujících různé skupiny X-R5 je nezbytné nebo obvyklé získat jádra sloučenin, která obsahují odštěpitelné skupiny nebo reaktivní skupiny. Například sloučeniny, které obsahují karboxyskupinu, thioskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, formyl nebo skupinu vzorce B(OH)2, jsou zapotřebí pro různé syntézy a snadno se vyrábějí, jak je doloženo dále, například v „přípravách“. Takové sloučeniny se výhodně vyrábějí ze sloučenin, které mají na jádře atom halogenu, zvláště atom bromu, ale také atom jodu.
Skupin X-R5
Pro umístění skupin X-R5 na benzochinolinonové jádro se obvykle používají různé způsoby, jejichž volba je prvotně závislá na povaze skupiny X. Pokud skupina X je toliko vazba, výhodný způsob je závislý na chemických reakcích boru zprostředkovaných palladiem. Při výhodném způsobu se sloučenina s benzochinolinonovým jádrem, která obsahuje atom bromu jako substi
-21CZ 287977 B6 tuent L, nechá reagovat s meziproduktem, který obsahuje jako substituent skupinu R5, a s kyselinou boritou (B(OH)2) v okamžiku připojení k benzochinolinonovému jádru. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti katalytického množství tetrakis(trifenylfosfm) palladia v bazické reakční směsi zahrnující například vodný roztok uhličitanu sodného nebo triethylamin. Výhodným rozpouštědlem je ether, jako tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan (DME) a reakce probíhá čistě za zvýšených teplot, jako za varu pod zpětným chladičem nebo za teploty od přibližně 50 do zhruba 100 °C. Vhodné změny výše uvedeného způsobu používající ester kyseliny borité jako meziprodukt, jako je diethylboran. Příklady ukazují ilustrace takových syntéz.
Podobně sloučeniny obsahující vazbu jako skupinu X, se mohou získat syntézou při reakci sloučeniny substituované bromem, zprostředkované palladiem, která vede ke skupině R5 s benzochinolinonovým jádrem substituovaných kyselinou boritou.
Ještě jiný způsob přípravy sloučenin, které neobsahují skupinu X, spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce IV, s jádrem substituovaným halogenem, se sloučeninou, která obsahuje požadovanou skupinu R5 substituovanou tri-n-butylstannylovou skupinou v místě připojení. Takové reakce se provádějí v přítomnosti malého množství bis-tetrakis(trifenylfosfin)palladiumhalogenidu za zvýšené teploty, jako od přibližně 60 do zhruba 120 °C. Přitom se může použít rozpouštědlo, jako je acetonitril, a reakce se může provádět v atmosféře inertního plynu.
Jiná zvláště důležitá skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry. Takové skupiny se obvykle připravují alespoň dvěma hlavními způsoby. Jeden způsob spočívá v reakci sloučeniny, která obsahuje benzochinolinonové jádro substituované halogenem, s disulfidem obecného vzorce
R5-S-S-R5.
Například pokud se má dostat benzylthiosubstituent, disulfidem by měl být dibenzyldisulfid. Reakce probíhají snadno za teploty místnosti, po sloučení reakčních složek za velmi nízké teploty, jako od přibližně -50 do zhruba -100 °C, v etherickém rozpouštědle, v přítomnosti velmi silné báze, zvláště ve sloučení methyllithia a terc.-butyllithia. Reakce jsou iychlé a mohou se provést během 1 hodiny nebo nejvýše několika hodin.
Podobně pokud skupinou X je atom kyslíku, sloučeniny se obvykle připravují reakcemi, při kterých jedno zjader a sloučenina poskytující skupinu R5 nese atom halogenu a jiná nese hydroxyskupinu. Jako obvykle u takových reakcí, bazické podmínky a mírně zvýšené teploty, jako byly právě popsány, jsou adekvátní k dosažení přiměřeně rychlé a čisté přípravy požadované sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny, kde X znamená oxyalkylovou nebo thioalkylovou skupinu, se připravují ze sloučeniny obsahující jádro, která má formyl nebo formylalkyl jako substituent L, kterážto sloučenina se připravuje jak bylo uvedeno, reakcí sloučeniny s jádrem substituovaným halogenem, s dimethylformamidem v přítomnosti velmi silné báze, aby se připravila formylem substituovaná sloučenina. Ta se redukuje na vzniku hydroxymethylové skupiny, která se konvertuje na halogenalkylovou skupinu a nakonec nechá reagovat se sloučeninou substituovanou SH nebo OH, za vzniku skupiny R5.
Skupina sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, se připravuje obecně způsoby, při kterých se sloučenina s jádrem substituovaným halogenem nechá reagovat se sloučeninou poskytující skupinu R5, v přítomnosti 9borabicyklo[3,3,l]nonanalkylové sloučeniny (připravené in šitu zpracováním vhodného alkenu s 9-borabicyklo[3,3,l]nonanem (9-BNN) nebo bis-(tri-substituovaný fosfin)palladiovou sloučeninou, za zvýšené teploty v inertní atmosféře. Mohou se používat rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Je vhodné bazické prostředí poskytnuté triethylaminem nebo podobnou sloučeninou. Teploty v rozmezí od přibližně 80 do zhruba 140 °C se mohou používat pb delší časové období,
-22CZ 287977 B6 až do 24 hodin. Výsledné sloučeniny se mohou hydrogenovat obvyklými způsoby, k redukci alkinů na alkeny nebo alkenů na alkyly.
Jiný způsob syntézy sloučenin s vázaným alkylem se může provádět reakcí sloučeniny s benzochinolinonovým jádrem substituovaným atomem halogenu, s velmi silnou bází, výhodně kombinací methyllithia a terc.-butyllithia, a potom přidáním aldehydu nebo ketonu poskytujícího požadovaný substituent X-R5. Tak například příklady uvedené dále ukazují přípravu sloučenin, kde X znamená vazbu a R5 představuje difenylmethyl, takovou reakcí benzofenonu. Tyto reakce se mají provádět při nízké teplotě, zahřátím na teploty místnosti nebo při slabě zvýšené teplotě, výhodně v etherickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená karbonylovou skupinu, ester-skupinu nebo karboxamid, se připravují postupem podle obecných způsobů syntézy takových sloučenin. Například sloučenina, kde X znamená karboxamid, se může obvykle připravit reakcí sloučeniny, která obsahuje benzochinolinonové jádro substituované halogenem, s isokyanátem nesoucím požadovanou skupinu R5. Takové reakce se provádějí vetherických rozpouštědlech, často výhodně v tetrahydrofuranu, v přítomnosti methyllithia a terc.-butyllithia za nízkých teplot.
Jiný způsob syntézy sloučenin substituovaných karbonylem spočívá v reakci aldehydu se sloučeninou s jádrem substituovaným halogenem, k získání meziproduktu substituovaného hydroxymethylem. Taková reakce se provádí v přítomnosti methyllithia a terc.-butyllithia za nízkých teplot, výhodně opět v etherickém rozpouštědle. Hydroxymethylový meziprodukt se oxiduje, jako Jonesovým činidlem, za obvyklých podmínek pro takové reakce, aby se připravila požadovaná sloučenina, kde X znamená karbonylovou skupinu.
Benzochinolinonové meziprodukty obsahující karboxyskupinu jako substituent na fenylovém jádru, kterých příprava je uvedena dále pod nadpisem „příprava“, se obvykle používají k přípravě sloučenin, kde X vkládá esterovou nebo amidovou vazbu, prováděnou obvyklými esterifikačními reakcemi s alkoholy nebo aminy pro přípravu amidů. Jsou použitelné všechny obvyklé reakční podmínky, tak jako se používá karbonyldiimidazol jako iniciátor, nebo oxalylchlorid a dimethylformamid. Pokud skupina X vpravuje alkylenový řetězec dohromady s esterovou nebo amidovou vazbou, používají se příslušné výchozí látky obsahující alkylenový řetězec, jak by mohl předvídat chemik.
Naproti tomu když skupina X zahrnuje amidovou vazbu, kde dusík je vázán k benzochinolinonu, meziprodukt substituovaný aminoskupinou, připravený jak je popsáno dále, se běžně nechá reagovat například s karbonylhalogenidem nesoucím požadovanou skupinu R5 za obvyklých reakčních podmínek. Opět malé alkylenové skupiny se mohou vpravit, jak je žádoucí, k dosažení jakékoli z možných skupin X v souladu s tímto vynálezem.
Například sloučenina s nenasyceným jádrem substituovaným alkylem, připravená jak je rozebráno výše, se může oxidativně štěpit za vzniku odpovídající karboxyalkylové sloučeniny. Oxidační činidla, jako je jodistan, se obecně používají pro takové transformace a tak mohou se používat i v těchto případech. Karboxysloučenina se potom esterifikuje nebo amiduje obvyklým způsobem, aby se připravily požadované alkylesterové nebo alkylamidové skupiny X.
Je třeba vzít v úvahu, že výše uvedený rozbor esterů zahrnuje thioestery, kde skupina Y představuje atom síry, stejné jako obecněji používané estery.
Konečná řada transformací je nebo se může provádět na skupinách R5 k převedení jedné sloučeniny podle tohoto vynálezu na jinou sloučeninu. Například sloučeniny, kde skupina R5 je substituována funkční skupinou, jako je alkanoylová skupina, zvláště formyl, se může nechat reagovat s aminem pro přípravu odpovídající sloučeniny substituované aminoalkylovou skupinou. Sloučeniny, obsahující například nitroskupiny, se mohou redukovat za vzniku odpovídajících sloučenin substituovaných aminoskupinou, a sloučeniny substituované aminoskupinou se
-23CZ 287977 B6 mohou nechat reagovat s ketony nebo aldehydy v přítomnosti redukčních činidel nebo následující redukcí, aby se připravily odpovídající sloučeniny, kde skupina R5 je substituována alkylaminoskupinou.
Další informace o přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu se najdou v následujících přípravách a příkladech, které určitě nejsou zamýšleny jsou omezení tohoto vynálezu, a které ilustrují způsoby, kterými se připravují všechny sloučeniny.
První skupina příprav dále ilustruje výhodné syntézy sloučenin s benzochinolinonovým jádrem, jejichž způsob přípravy bude popsán podrobně v další části.
Příprava 1
Způsob přípravy lithné soli (R)-6-brom-2-(l-fenylethylamino)-3,4-dihydronaftalenu
45,0 g (200 mmol, nekorigováno, předpokládaný obsah 90 %, 0,90 ekvivalentu, korigováno) 6brom-2-tetralonu se vaří pod zpětným chladičem s 26,6 g (220 mmol, 1,10 ekvivalentu) (R)(+)-fenethylaminu, 160 mg (0,84 mmol, 0,004 ekvivalentu) kyseliny p-toluensulfonové a 600 ml toluenu v baňce s kulatým dnem o objemu 2000 ml, vybavené separátorem vody. Ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje dokud se nezjistí destilát zbavený vody a potom se zachytí přibližně 250 ml toluenu během 2 až 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu přibližně 30 až 35 °C a odpaří za sníženého tlaku.
Odparek získaný jak uvedeno výše, obsahující enaminový meziprodukt, se rozpustí ve 480 g (540 ml) tetrahydrofuranu a ochladí na teplotu pod -50 °C. Tento roztok enaminu se zavede zaváděcí trubicí do roztoku 1,15 ekvivalentu lithiumdiisopropylamidu za teploty -50 až -60 °C během 5 minut. Roztok se ohřeje na teplotu -5 °C během 20 minut a potom znovu ochladí na teplotu -75 °C, čímž se dostane 0,125 mol roztoku lithné soli výchozí sloučeniny. Sloučenina se hned musí zpracovat v následujícím stupni, v důsledku nestability meziproduktu.
Příprava 2
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-brom-l0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Stupeň A: Reakce s methyljodidem
14,4 ml (230 mmol, 1,15 ekvivalentu) methyljodidu se zavede injekční stříkačkou do reakční směsi z přípravy 1 za teploty -75 až -70 °C během 3 minut. Tento roztok se zahřeje na teplotu 5 °C během 20 minut a potom zpracuje s 24,8 g (16,8 ml, 1,3 ekvivalentu) kyseliny methansulfonové, čímž se dostane roztok požadovaného enaminu, který je smíchán s methansulfonátem diisopropylaminu, jako slabě rozpustnou, bělavou sraženinou, která se potom odstraní filtrací.
Stupeň B: Azaanulace
Roztok reakční směsi zvýše uvedeného stupně se najednou zpracuje s 1,7 ekvivalentu akiyloylchloridu za teploty -75 °C během přibližně 5 minut. Směs se potom nechá ohřát na teplotu -8 °C během 15 hodin. Reakce se přeruší vylitím do roztoku tvořeného 60 g hydrogenuhličitanu sodného ve 240 ml vody, za teploty 5 až 7 °C, při přidávání trvajícím 15 minut a míchání trvajícím 20 minut, při hodnotě pH, která by měla být alkalická. K reakční směsi se přidá 244 mg (2 mmol, 0,01 ekvivalentu) dimethylaminopyridinu a směs se míchá několik hodin. Reakční směs se odpaří za teploty 10 až 25 °C při sníženém tlaku, z počátečního objemu 2000 ml na konečný objem 400 ml, a přidá se 400 ml methylenchloridu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy
-24CZ 287977 B6
100 ml 1,0-normální vodné kyseliny sírové, o hodnotě pH 1 až 3, a 50 ml 1,0-normálního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, o hodnotě pH 9. Organické extrakty se vysuší a čistí filtrací na přibližně 20 g molekulového síta 40 nm. Směs se odpaří za sníženého tlaku na celkovou hmotnost 129,6 g.
Stupeň C: Způsob redukce a štěpení
K přibližně 103 g výše uvedeného odparku se přidá 37 ml triethylsilanu a 46 ml kyseliny trifluoroctové za teploty 25 °C. Po 90 minutách je redukce přibližně z 50 % hotova. Po dalších hodinách redukce proběhne kvantitativně, podle chromatografie na tenké vrstvě. Směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Směs se potom nechá ochladit a nato se odpaří za sníženého tlaku na odparek o hmotnosti přibližně 25 g. Odparek získaný výše se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu, promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (dostatečně pro dosažení hodnoty pH 11), a odpaří za sníženého tlaku. Tento koncentrát se potom zpracuje s přibližně 5 objemy diethyletheru za teploty 22 °C a potom 0 °C během několika hodin. Směs se filtruje a propláchne několika malými podíly etheru, aby se dostal požadovaný produkt, který po vysušení tvoří krystalickou bílou tuhou látku. Výtěžek činí přibližně 60 %, vztaženo na čistý bromtetralon.
Analýza se provádí na reversní fázi vysoko účinné kapalinové chromatografie v zařízení Waters NOVA-PAK, s kolonou C-18 3,9x 150 mm, při rychlosti eluování 2 ml/min, s 25% vodným acetonitrilem obsahující 1 % octanu amonného, kde detektor je provozován při vlnové délce 220 nm.
Předpokládaný obsah: 91,2 %
Příbuzné látky: 6,8 %
Analýza pro Ci4H16NOBr:
vypočteno: 57,16 % C, 5,48 % H, 4,76 % N, 27,16 % Br, nalezeno: 55,08 % C, 5,43 % H, 4,30 % N, 27,78 % Br.
C NMR spektrum (CDC13): 21,60, 24,62, 28,24, 29,48, 33,15, 36,90, 57,28, 121,03, 127,42, 130,09,132,86,137,51,143,26,173,62.
*H NMR (CDC13): 1,18 (s, 3H) ppm.
a 589 nm - 90° a 365 nm - 302° ee % větší než 98 %, stanoveno chromatografií na zařízení Chiracel-OD, při lychlosti eluování 1 ml/min, teplotě 40 °C, eluování 10% isopropanolem v hexanu a provozování detektoru při vlnové délce 220 nm.
Příprava 3
Způsob přípravy anhydridu kyseliny akrylové
250 ml tetrahydrofuranu se vnese do baňky o objemu 1 litr, opatřené pláštěm a míchací tyčinkou, propláchne se dusíkem a poté se přidá 250 mg butylovaného hydroxytoluenu, 250 mg hydrochinonu a 25,3 g triethylaminu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a během 2 minut se přidá 18,0 g kyseliny akrylové. Roztok se znovu ochladí na teplotu 0°C a během 10 minut se přidá 22,6 g akryloylchloridu. Je důležité udržovat konstantní rychlost přidávání během přidávání akryloylchloridu. Při udržování teploty pláště 0 °C a pokračujícím proplachování dusíkem, se roztok míchá po dobu 1 hodiny a potom se filtruje vakuovým filtrem. Filtrační koláč se promyje 50 ml dalšího tetrahydrofuranu.
-25CZ 287977 B6
Příprava 4
Způsob přípravy lithné soli (R)-6-brom-2-(l-fenylethylamino)-3,4-dihydronaftalenu
4,51 g (25 mmol) 6-chlor-2-tetralonu se nechá reagovat s 3,32 g (R)-(+)-fenethylaminu a 20 mg kyseliny p-toluensulfonové. Reakce se provádí jak je ukázáno v přípravě 1 výše, ve 100 ml toluenu a když je reakce ukončena, směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -50 až -60 °C a přidá rychle k roztoku 1,15 ekvivalentu lithiumdiisopropylamidu ve 122 ml tetrahydrofuranu za teploty -70 až -65 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu -20 °C během 20 minut a potom se znovu rychle ochladí na teplotu -75 °C.
Příprava 5
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-chlor-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Ke studenému roztoku sloučeniny z přípravy 4 se přidá 1,15 ekvivalentu methyljodidu a směs se nechá ohřát na teplotu -5 °C během 15 minut za pokračujícího dobrého míchání. K reakční směsi se potom přidá 1,3 ekvivalentu kyseliny methansulfonové během období 5 minut.
Tato směs se intenzivně míchá za teploty -5 °C po dobu 10 minut a potom se znovu ochladí na teplotu -75 °C. K reakční směsi se najednou přidá 2,4 ekvivalentů anhydridu kyseliny akrylové za nepřetržitého míchání a směs se nechá ohřát z teploty -75 °C na 15 °C během časového období 13 hodin.
Výsledná reakční směs se vylije na dobře míchaný roztok 2 g hydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml vody za teploty 20 °C a 100 mg dimethylaminopyridinu. Po 2 hodinách míchání za teploty místnosti se větší část těkavých látek odpaří za sníženého tlaku a přidá se 130 ml methylenchloridu. Směs se promyje 50 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří na bílou pěnu o hmotnosti 10,37 g.
Pěna se vnese do baňky na ledové lázni a zpracuje se 40 ml triethylsilanu a 60 ml kyseliny trifluoroctové za teploty 0°C během 15 hodin a potom se udržuje za teploty 25 °C po dobu 4 dnů. Těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku a bezbarvý olej se dekantuje z tuhé látky. Odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakty se vysuší molekulovým sítem 4 nm a odpaří. Odparek se promyje 76 ml diethyletheru a dostane se 3,87 g požadované sloučeniny, jako bílé tuhé látky smísené s malým množstvím izomemí látky.
MS = 249, 251 (M+, M+2)
IČ spektrum (CHC13) = 3396, 1662 cm’1.
Analýza pro C|4H|6NOC1:
vypočteno: 67,33 % C, 6,46 % H, 5,61 % N, 14,20 % Cl, nalezeno: 66,57 % C, 6,43 % H, 5,40 % N, 13,91 % Cl.
’H NMR (CDC13, 500 MHz): 1,16 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H) ppm.
UV (MeOH): τ 205 (21 000), 271 (600), 280 (600).
Následující skupina příkladů ilustruje způsob přípravy sloučenin, kde Y znamená atom síry, reakcemi s disulfídy.
-26CZ 287977 B6
Příklad 5
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-8-(4-chlorfenylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do tříhrdlé baňky o objemu 125 ml se vnese 50 ml tetrahydrofuranu a 500 mg (4aR)-(10bR)-8brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu za teploty místnosti. Roztok se ochladí na teplotu -75 °C a k tomuto roztoku se potom přikape 1,7 ml methyllithia v diethyletheru. Směs se míchá po dobu 15 minut, potom se přidají 2,4 ml 1,7-molámího roztoku io terc.-butyllithia v pentanech a teplota vystoupí na -70 °C. Směs se míchá po dobu 5 minut a potom se po částech přidá 1,95 g bis-(4-chlorfenyl)disulfidu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty -75 °C po dobu 20 minut a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se okyselí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou a zředí 300 ml ethylacetátu. Organický roztok se dostatečně promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, 10% roztokem 15 uhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, a potom se vysuší a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostaly 2 g žlutého oleje. Olej se čistí chromatografií na silikagelu, při eluování rozpouštědlem vycházejícím z 2% methanolu v dichiormethanu a přecházejícím do 3% methanolu v dichiormethanu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se odpaří a dostane se 540 mg pěny, která se krystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 453 mg vyčištěné sloučeniny, která 20 má teplotu tání 169 až 172 °C. FDMS: m/e = 357. 0.^539= +83,91, = +293,47 (methanol).
__________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 67,1267,33
H 5,635,82
N 3,913,78
Příklad 6
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(4-methylfenylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
549 mg stejného meziproduktu, jako se použil v příkladu 5, se nechá reagovat s 1,84 g bis-(430 methylfenyl)disulfidu za podmínek popsaných v příkladu 5. Dostane se 481 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 209 až 212 °C. FDMS: m/e = 337. aiD|589 = +85,00, α[%65 = +309,00 (chloroform).
__________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 74,7475,00
H 6,876,94
N 4,154,10
Příklad 7
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(2-chlorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
910 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 3,6 g bis-(2chlorfenyl)disulfidu jak je popsáno v příkladu 5. Dostane se 790 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 189 až 191 °C. FDMS: m/e = 357. α[Οζ89 = +80,66, cJ0^ = +281,3 (chloroform).
-27CZ 287977 B6
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C H N 67,12 67,30 5,63 5,52 3,91 3,99
Příklad 8
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-8-(2-chlorfenylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
930 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 3,6 g bis-(310 chlorfenyl)disulfídu, jak je popsáno v příkladu 5. Dostane se 810 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 186 až 187 °C. FDMS: m/e = 357. a[D| 589 =+80,5, α'°ζ65 =+292,6 (chloroform).
__________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 67,1267,41
H 5,635,82
N 3,913,88
Příklad 9
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(2-methylfenylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
620 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,1 g bis-(2methylfenyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5 výše. Dostane se 490 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 192, 196 až 199 °C. FDMS: m/e - 337.
~ +87,8, aÍD1 365 = +310,3 (chloroform).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
74,74
6,87
4,15
Nalezeno (%)
74,46
6.90
3.90
Příklad 10
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-methylfenylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
620 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,1 g bis—(3— methylfenyl)disulfídu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 480 mg 35 požadované sloučeniny, která má teplotu tání 189 až 191 °C. FDMS: m/e = 337. atD1 589 = +87,8, a[D!365 = +316,5 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,74 75,02
H 6,87 6,90
N 4,15 4,34
-28CZ 287977 B6
Příklad 11
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-8-( 1 -naftylthio)— 1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
630 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,73 g bis— (l-naftyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 555 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 199 až 201 °C. FDMS: m/e = 337. = +76,7, a[D, 365 = +238,6 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,18 76,96
H 6,21 6,12
N 3,75 3,64
Příklad 12
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-8-(2-methoxyfenylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
700 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,65 g bis(2-methoxyfenyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 580 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 176 až 179 °C. FDMS: m/e = 353. afD]589 = +80,4, aÍD1365 = +287,9 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,36 71,64
H 6,56 6,46
N 3,96 3,72
Příklad 13
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(4-methoxyfenylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
700 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,65 g bis(4-methoxyfenyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 630 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 194 až 196 °C. FDMS: m/e = 353. ci[D|589 = +86,2, a[D1365 = +309,4 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,36 71,21
H 6,56 6,51
N 3,96 3,71
-29CZ 287977 B6
Příklad 14
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(4-fluorfenylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
700 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,4 g bis-(4fluorfenyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 600 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 179 až 181 °C. FDMS: m/e = 341. a[D1 589 = +88,9, 0.^365 = +313,2 (chloroform).
__________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 70,3570,07
H 5,905,85
N 4,103,83
Příklad 15
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-(3-methoxyfenylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
700 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,65 g bis— (3-methoxyfenyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 20 650 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 154,5 až 155,5 °C. FDMS: m/e = 353.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,36 71,29
H 6,56 6,56
N 3,96 3,91
Příklad 16
Způsob přípravy (+)-(4aR}~(l 0bR)-8-(3-fluorfenylthio)-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
700 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,4 g bis—(3— fluorfenyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 600 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 154 až 156 °C. FDMS: m/e = 341. a[D1589 = +84,8, al%65 = +300,6 (chloroform).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
70,35
5,90
4,10
Nalezeno (%)
70,38
5,96
4,09
Příklad 17
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(2-fluorfenyIthio)—10b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
700 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,4 g bis—(2— fluorfenyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 640 mg
-30CZ 287977 B6 požadované sloučeniny, která má teplotu tání 196 až 198 °C. FDMS: m/e = 341. = +84,2,
01^365 = +300,8 (chloroform).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
70,35
5,90
4,10
Nalezeno (%)
70,24
5,95
3,97
Příklad 18
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-(3-chinolylthio)-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
700 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 3,27 g bis— (3-chinolyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 340 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 168 až 170 °C. FDMS: m/e = 374.
Příklad 19
Analýza C H N
Vypočteno (%)
73,76
5,92
7,48
Nalezeno (%)
73,56
5,96
7,36
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-(2-chinolylthio)-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
750 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 3,27 g bis(2-chinolyl)disulfidu za použití podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 5. Dostane se 560 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 220 až 222 °C. FDMS: m/e = 374.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,76 73,56
H 5,92 5,92
N 7,48 7,40
Příklad 20
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(8-chinolylthio)-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
750 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 3,27 g bis— (8-chinolyl)disulfidu. Dostane se 375 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání vyšší než 260 °C. FDMS: m/e = 374. α[Ε>1589 - +71,6, alD1365 ~ absorbance (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,76 73,61
H 5,92 5,99
N 7,48 7,46
-31CZ 287977 B6
Příklad 21
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-(2-pyridylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
750 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 2,25 g bis— (2-pyridyl)disulfidu, jak je popsáno v příkladu 5. Dostane se 530 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 223 až 225 °C. FDMS: m/e = 324.
Analýza C H N
Vypočteno (%)
70,34
6,21
8,63
Nalezeno (%) 70,09 6,24 8,57
Příklad 22
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-fenylthio-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
500 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 414 g difenylsulfidu, jak je popsáno v příkladu 5. Dostane se 351 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 183 až 185 °C. FDMS: m/e = 323.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,27 73,99
H 6,54 6,68
N 4,33 4,53
Příklad 23
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-benzylthio-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
501 mg stejné výchozí sloučeniny, jako se použila v příkladu 5, se nechá reagovat s 1,0 g dibenzyldisulfidu, v podstatě jak je popsáno v příkladu 5. Dostane se 329 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 172 až 174 °C. FDMS: m/e = 337. a[D! 589 - +80,84 (C = 0,57 v chloroformu).
Analýza
C H N
Vypočteno (%)
74,74
6,87
4,15
Nalezeno (%)
74,49
6,85
4,18
Dále uvedená skupina příkladů dokládá syntézy, při kteiých se sloučenina s benzochinolinonovým jádrem substituovaných bromem nechá reagovat se sloučeninou, která obsahuje kyselinu boritou jako odštěpitelnou skupinu, a poskytuje skupinu R5, přičemž Xje vazba.
-32CZ 287977 B6
Příklad 24
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 175 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-chlor-3-trifluormethylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 188 mg (71 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 134 až 137 °C. FDMS: m/e = 407. αΡ] 589 = +59,74 (c = 1,2 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 64,7964,78
H 5,195,23
N 3,433,65
Příklad 25
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-chlor-4-hydroxyfenyl}-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 134 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-chlor-4—hydroxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 139 mg (61 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 245 °C. FDMS: m/e = 355. aÍD1589 = +17,62 (c = 1,02 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,88 70,74
H 6,23 6,27
N 3,94 4,10
Příklad 26
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3-difluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 123 mg (0,78 mmol) kyseliny 2,3-difluorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod
-33CZ 287977 B6 dusíkovou atmosférou. Poté se přidá další palladiové činidlo a směs se zahřívá po dobu dalších 16 hodin. Směs se potom ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 111 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 147 až 148 °C. FDMS: m/e = 341. a^jg? = +70,44 (c - 1,08 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
73,88
6,20
4,10
Nalezeno (%)
73,79
6,27
4,16
Příklad 27
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,4-difluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+}-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 123 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,4-difluorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Poté se přidá další palladiové činidlo a směs se zahřívá po dobu dalších 24 hodin. Směs se potom ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografíí na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 130 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 143 až 148 °C. FDMS: m/e = 341. alD15g9 = +65,12 (c = 0,97 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,88 73,90
H 6,20 6,21
N 4,10 3,86
Příklad 28
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 122 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-fluor-4-hydroxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 111 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 240 °C. FDMS: m/e = 339. atD] 5g9 =+11,21 (c = 1,07 v chloroformu).
-34CZ 287977 B6
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 74,3174,12
H 6,536,53
N 4,133,88
Příklad 29
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3,4-ethylendioxyfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 140 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,4-ethylendioxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 189 mg (80%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 183 až 189 °C. FDMS: m/e = 363. a[D] 589 - +80,77 (c = 1,04 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 76,0175,75
H 6,936,89
N 3,853,62
Příklad 30
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/3,5-di(terc.-butyl)-4-hydroxyfenyl/-l Obmethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 190 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,5-di(terc.-butyl)-4-hydroxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 170 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 265 °C. FDMS: m/e = 433. a[D1 589 = +46,45 (c = 1,00 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,33 78,52
H 9,06 9,01
N 3,23 2,69
-35CZ 287977 B6
Příklad 31
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl--8-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-l Ob-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 162 mg (0,78 mmol) kyseliny 2-trifluormethyl-4-fluorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 96 mg (38 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 70 °C. FDMS: m/e = 391. 0^539 = +55,81 (c = 0,60 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 67,5166,97
H 5,415,31
N 3,583,07
Příklad 32
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/l-(4-terc.-butylkarbonylamino)naftyl/-10bmethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l 0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 211 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-(terc.-butylkarbonylamino)-l-naftylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Poté se přidá další palladiové činidlo a kyselina boritá a směs se zahřívá po dobu dalších 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 239 mg (81 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 260 °C. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 260 °C. FDMS: m/e = 454. a(Di 589 = +46,85 (c = 0,51 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 79,2680,39
H 7,547,87
N 6,165,82
Příklad 33
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2chlor-5-trifluormethylfenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydro
-36CZ 287977 B6 benzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 175 mg (0,78 mmol) kyseliny 2-chlor-5-trifluormethylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 170 mg (64%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 407. a[D1 589 - +49,42 (c = 0,58 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 64,79 65,65
H 5,19 5,39
N 3,43 3,75
Příklad 34
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-terc.-butylkarboxamidofenyl)-lOb-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 172 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-(terc.-butylkarboxamido)fenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 213 mg (81 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako voskovité tuhé látky. FDMS: m/e - 404. a[D1 5S9 = +54,34 (c = 0,45 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
77,19
7,97
6,92
Nalezeno (%)
77,45
7,93
6,64
Příklad 35
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-( 1 -diethylkarboxamido)naftyl/-l 0bmethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 211 mg (0,78 mmol) kyseliny l-(diethylkarboxamido)-2-naftylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 240 mg (40 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 208 až 211 °C. FDMS: m/e - 454. a10® = +49,37 (c = 0,51 v chloroformu).
-37CZ 287977 B6
Analýza_________________Vypočteno (%)________Nalezeno (%)
C 79,2677,29
H 7,547,57
N 6,166,11
Příklad 36
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-hydroxy-3-methoxyfeny 1)-1 Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 131 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-hydroxy-3-methoxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 91 mg (40%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 247 až 250 °C. FDMS: m/e = 351. αίοζ89 = +79,51 (c = 0,75 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 75,1975,13
H 7,177,24
N 3,993,97
Příklad 37
Způsob přípravy (+)-(4aR}-( 10bR)-4~methyl-8-(4-terc.-buty lkarbonylaminofenyl)-l 0bmethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 50 mg (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 172 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-terc.-butylkarbonylaminofenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 104 mg (40 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 265 °C. FDMS: m/e = 404. aDD] 5g9 = +49,42 (c = 0,56 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,19 76,92
H 7,97 8,07
N 6,92 6,73
-38CZ 287977 B6
Příklad 38
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-fluorfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 109 mg (0,78 mmol) kyseliny 2-fluorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 172 mg (82 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny. Sloučenina má teplotu tání 142 až 150 °C. FDMS: m/e = 323. = +77,89 (c 0,69 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 77,9978,09
H 6,866,95
N 4,334,30
Příklad 39
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-methoxyfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 119 mg (0,78 mmol) kyseliny 2-methoxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 160 mg (73 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 152 až 156 °C. FDMS: m/e = 335. a[DI589 = +77,45 (c = 0,64 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 78,7778,53
H 7,517,25
N 4,184,35
Příklad 40
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4-methyl-8-(2-methylfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 106 mg (0,78 mmol) kyseliny 2-methylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod
-39CZ 287977 B6 dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 146 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 82 až 87 °C. FDMS: m/e = 319. a10^ = +63,96 (c = 0,35 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C H N 82,72 82,63 7,89 7,95 4,38 4,10
Příklad 41
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-chlorfenyl)-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 122 mg (0,78 mmol) kyseliny 2-chlorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 186 mg (84 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučeniny má teplotu tání 111 až 120 °C. FDMS: m/e = 339. a[E>1 589 = +56,86 (c = 0,64 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,22 74,50
H 6,52 6,46
N 4,12 3,82
Příklad 42
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-(3,4-dimethoxyfenyl)-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 142 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,4-dimethoxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 171 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 108 až 112 °C. FDMS: m/e = 365. αΙοζ89 = +73,75 (c = 0,56 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,59 75,88
H 7,45 7,57
N 3,83 3,85
-40CZ 287977 B6
Příklad 43
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 148 mg (0,78 mmol) kyseliny 2-trifluormethylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 201 mg (83%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě oleje. FDMS: m/e = 373. Λ, = +60,00 (c = 0,36 v chloroformu).
_________Analýza ________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 70,7670,55
H 5,947,97
N 3,753,49
Příklad 44
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-fluorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 109 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-fluorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 177 mg (84 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 116 až 120 °C. FDMS: m/e = 323. atD1 589 = +81,84 (c = 0,47 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,99 77,69
H 6,86 6,85
N 4,33 4,11
Příklad 45
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-chinolyl}-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 168 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité (připravené v přípravě 9 dále), 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 3-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát
-41CZ 287977 B6 promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 141 mg (63 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 265 až 266 °C. FDMS: m/e = 342. a[D1 589 = +88,70 (c = 0,84 v chloroformu).
Příklad 46
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 162 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-fluor-3-trifluormethylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 110 mg (43%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 323. = +51,47 (c = 0,52 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,51 67,80
H 5,41 5,46
N 3,58 3,32
Příklad 47
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-methoxyfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 119 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-methoxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 1,5 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a potom se provede rekrystalizace z ethylacetátu. Dostane se 173 mg (79%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 150 °C. FDMS: m/e = 335. a[D1 589 = +73,82 (c= 1,01 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,77 78,49
H 7,51 7,44
N 4,18 4,43
-42CZ 287977 B6
Příklad 48
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-methoxyfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 119 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-methoxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 1,5 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 144 mg (66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 140 °C. FDMS: m/e = 335. a[D] 589 = +77,45 (c = 1,02 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 78,7778,53
H 7,517,50
N 4,183,92
Příklad 49
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-fenyl-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 95 mg (0,78 mmol) kyseliny fenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 139 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 155 °C. FDMS: m/e = 305.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 82,5982,79
H 7,597,59
N 4,594,39
Příklad 50
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-chlorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 122 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-chlorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou.
-43CZ 287977 B6
Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 166 mg (75 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 192 °C. FDMS: m/e = 339. ÝD1 589 = +76,14 (c = 1,00 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,22 74,17
H 6,52 6,68
N 4,12 3,97
PříkladSl
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-Á—methyl-8-(4-methylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 106 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-methylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 17 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a potom se provede rekrystalizace z ethylacetátu, aby se dostalo 150 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 178 °C. FDMS: m/e = 319. alD] 589 = +77,14 (c= 1,00 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 82,7282,66
H 7,897,95
N 4,384,20
Příklad 52
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4-methyl-8-(3,5-dichlorfenyl)-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)—(4aR>—(10bR)-4-methyl-8-brom-l0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 149 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,5-dichlorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 1,5 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a potom se provede rekrystalizace z ethylacetátu, aby se dostalo 145 mg (60 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 172 °C. FDMS: m/e = 374. alD] 589 =+70,91 (c = 0,55 v chloroformu).
-44CZ 287977 B6
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,39 67,43
H 5,65 5,67
N 3,74 3,65
Příklad 53
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-( l-naftyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 134 mg (0,78 mmol) kyseliny 1-naftylborité, 0,65 ml 1-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml benzenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a potom se provede rekrystalizace z ethylacetátu, aby se dostalo 116 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 159 °C. FDMS: m/e = 355. a1D1 5g9 = +60,00 (c = 0,50 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 84,47 84,73
H 7,09 7,08
N 3,94 3,89
Příklad 54
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4-methyl-8-(3-pyridyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 30 mg (0,03 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 17 mg (0,05 mmol) tetrabutylamoniumbromidu, 148 mg (0,98 mmol) diethyl-(3-pyridyl)boranu, 85 mg (1,4 mmol) práškového hydroxidu draselného a 3 ml dimethyletheru a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 15 ml vody, dvakrát extrahuje vždy 50 ml 10% methanolu v dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 112 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 135 °C. FDMS: m/e = 306.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,40 78,37
H 7,24 7,37
N 9,14 9,14
-45CZ 287977 B6
Příklad 55
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-bifenyl)~10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 154 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-bifenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml směsi dichlormethanu a etheru v poměru 3:1 a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 176 mg (76 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 131 °C. FDMS: m/e = 381. a10^ = +71,15 (c = 0,52 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)________
C 85,0084,77
H 7,137,31
N 3,673,46
Příklad 56
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-fenoxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,-< <
10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+}-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 167 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-fenoxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 206 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 148 až 150 °C. FDMS: m/e = 397. αρ1 589 = +64,51 (c = 0,62 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 81,58 81,47
H 6,85 8,83
N 3,52 3,60
Příklad 57
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-formylfeny 1)-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 1ObR)-^4-methyl-8-brom-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fjchinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 117 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-formylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku
-46CZ 287977 B6 chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografíí na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 141 mg (65 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 163 °C. FDMS: m/e = 333.
Analýza
C H N
Vypočteno (%)
79,25
6,95
4,20
Nalezeno (%) 7936 6,99
3,92
Příklad 58
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-formyl-4-hydroxyfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR}-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 129 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-formyl-4-hydroxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Poté se přidá další palladiové činidlo a kyselina boritá a směs se zahřívá po dobu dalších 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a potom se provede rekrystalizace z ethylacetátu. Dostane se 85 mg (37 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 184 až 187 °C. FDMS: m/e = 349.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,62 75,86
H 6,63 6,72
N 4,01 3,87
Příklad 59
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-dimethylaminofenyl)-10b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol (+)—(4aR)—(10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 129 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-dimethylaminofenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 17 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 119 mg (53%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 197 až 202 °C. FDMS: m/e = 348. a[D1 589 = +76,84 (c = 0,95 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,2777,92
H 8,108,12
N 8,047,84
-47CZ 287977 B6
Příklad 60
Způsob přípravy (+)-(4aR}-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(6-hydroxy)naftyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+}-(4aR)-( 10bR)-4-methy 1-8-brom-1 Ob-methy 1-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 50 mg (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 147 mg (0,78 mmol) kyseliny 6-hydroxy-2-naftylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Poté se přidá další palladiové činidlo a kyselina boritá a směs se zahřívá po dobu dalších 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se okyselí 5-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 47 mg (20 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 260 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 371.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,8379,84
H 6,786,73
N 3,773,25
Příklad 61
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(9-anthracenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 159 mg (0,78 mmol) kyseliny 9-anthracenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 112 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě amorfní látky. Sloučenina má teplotu tání 95 až 110 °C. FDMS: m/e = 405. a!D| 589 = +45,73 (c = 0,66 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 85,89 84,93
H 6,71 6,55
N 3,45 3,01
Příklad 62
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(6-benzyloxy)naftyl/-l Ob-oktahydrobenzo[fjchinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-(l 0bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 200 mg
-48CZ 287977 B6 (0,72 mmol) kyseliny 6-benzyloxy-2-naftylborité, 0,65 ml 2-molárního roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Poté se přidá další palladiové činidlo a kyselina boritá a směs se zahřívá po dobu dalších 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichiormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a potom rekrystalizaci z ethylacetátu. Dostane se 73 mg (24 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 173 až 176 °C. FDMS: m/e = 361. aID! 589 =+66,07 (c = 0,56 v chloroformu).
_________Analýza _______________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 83,2683,50
H 6,776,84
N 3,033,03
Příklad 63
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-chlorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methy 1-8-brom-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 122 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-chlorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 1,5 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichiormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 164 mg (74 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 158 až 165 °C. FDMS: m/e = 339. a,D]589 = +74,90 (c = 1,00 v methanolu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 74,2273,95
H 6,526,51
N 4,124,89
Příklad 64
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/l-(4-fluor)naftyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 148 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-fluor-l-naftylborité, 0,2 ml (1,3 mmol) triethylaminu a 2 ml dimethyletheru a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichiormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použiti ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 188 mg (77 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 115 až 125 °C. FDMS: m/e = 373. aÍD! 589 = +60,78 (c = 1,02 v chloroformu).
-49CZ 287977 B6
Analýza_________________Vypočteno (¾)_______________Nalezeno (%)
C 80,4078,80
H 6,486,35
N 3,753,41
Příklad 65
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/l -(4-methyl)naftyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 145 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-methyl-l-naftylborité, 0,2 ml (1,3 mmol) triethylaminu a 2 ml dimethyletheru a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a potom rekrystalizací z diethyletheru. Dostane se 36 mg (15 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 175 až 178 °C. FDMS: m/e = 369. a[DI 589 = +63,81 (c = 1,05 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (¾)_______ C 84,5184,73
H 7,367,44
N 3,793,54
Příklad 66
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5-acenaftenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 1 ObR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 154 mg (0,78 mmol) kyseliny 5-acenaftenborité, 0,2 ml (1,3 mmol) triethylaminu a 2 ml dimethyletheru a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 170 mg (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 200 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 381. α^589 - +61,47 (c = 0,84 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 85,00 85,24
H 7,13 7,17
N 3,67 3,51
-50CZ 287977 B6
Příklad 67
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(9-fenanthrenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol (+)-(4aR)-{ 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 173 mg (0,78 mmol) kyseliny 9-fenanthrenborité, 0,2 ml (1,3 mmol) triethylaminu a 2 ml dimethyletheru a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 80 mg (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 218 až 220 °C. FDMS: m/e =405. a^589 ~ +63,01 (c = 0,98 v chloroformu).
Analýza C
H
N
Vypočteno (%)
85,89
6,71
3,45
Nalezeno (%) 86,06 6,83 3,39
Příklad 68
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/4-(N-propyl,N-cyklopropylmethylamino)-lnaftyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 249 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-(N-propyl,N-cyklopropylmethylamino)-l-naftylborité, 1,8 ml 2molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 193 mg (64 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě oleje. FDMS: m/e = 466. a1D1 589 = +50,52 (c = 0,95 v chloroformu).
Příklad 69
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,3-dimethylfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 117 mg (0,78 mmol) kyseliny 2,3-dimethylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 55 mg (25 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě amorfní látky. Sloučenina má teplotu tání 133 až 140 °C. FDMS: m/e = 333. a10^ = +61,90 (c = 1,05 v methanolu).
-51CZ 287977 B6
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 82,8482,64
H 8,168,07
N 4,204,15
Příklad 70
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3,4-methylendioxyfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 131 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,4-methylendioxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 130 mg (57 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 146 až 152 °C. FDMS: m/e = 349. a|Di589 - +67,92 (c = 1,06 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
75,62
6,63
4,01
Nalezeno (%)
75,46
6,77
3,80
Příklad 71
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-naftyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)~( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 168 mg (0,98 mmol) kyseliny 2-naftylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 126 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 221 až 223 °C. FDMS: m/e = 355. a[D1 589 = +73,58 (c = 1,06 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 84,47 84,63
H 7,09 7,06
N 3,94 3,93
-52CZ 287977 B6
Příklad 72
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/1 -(2-methyl)nafty 1/-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 182 mg (0,98 mmol) kyseliny 2-methyl-l-naftylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 104 mg (44 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 196 až 200 °C. FDMS: m/e = 369. a[D1 589 = +54,72 (c = 1,06 v chloroformu).
__________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 84,5184,27
H 7,367,42
N 3,793,93
Příklad 73
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,3-dichlorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 187 mg (0,98 mmol) kyseliny 2,3-dichlorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 163 mg (79 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 131 až 134 °C. FDMS: m/e = 373. a[D)589 = +81,02 (c = 1,05 v chloroformu).
__Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 67,3968,46
H 5,655,70
N 3,743,75
Příklad 74
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 1 ObR)—4-methyl-8-/2-(N,N-diethylkarboxamido)fenyl/-l Obmethyl-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 218 mg (0,98 mmol) kyseliny 2-(N,N-diethylkarboxamido)fenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu
-53CZ 287977 B6 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 180 mg (68 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má 5 teplotu tání 147 až 149 °C. FDMS: m/e = 404. a[D] 589 = +56,86 (c = 1,02 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,19 76,99
H 7,97 8,05
N 6,92 6,87
Příklad 75
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-terc.-butylfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg 15 (0,65 mmol) (+)-(4aR)-(l 0bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 139 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-terc.-butylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml 20 roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 163 mg (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 141 až 147 °C. FDMS: m/e = 361. aID, 5g9 - +67,88 (c = 1,05 v chloroformu).
__________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 83,0683,34
H 8,648,72
N 3,873,76
Příklad 76
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)~4-methyl-8-(4-n-butylfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 139 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-n-butylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného 35 a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 180 mg (77 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 102 40 až 108 °C. FDMS: m/e = 361. a10^ = +68,70 (c = 1,05 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 83,06 82,98
H 8,64 8,73
N 3,87 3,64
-54CZ 287977 B6
Příklad 77
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,4-dichlorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 149 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,4-dichlorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 156 mg (64 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 129 až 135 °C. FDMS: m/e = 374. a[D1589 = +68,66 (c = 1,03 v chloroformu).
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 67,3968,37
H 5,655,81
N 3,743,63
Příklad 78
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4—methyl-8-(4-trifluormethoxyfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR}-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 161 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-trifluormethoxyfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 137 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako voskovité tuhé látky. FDMS: m/e = 389. a[D1 589 = +48,95 (c = 1,96 v chloroformu).
Příklad 79
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-trifluormethylfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 148 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-trifluormethylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 137 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 89 až 89 °C. FDMS: m/e = 373. a10^ = +28,90 (c = 1,04 v chloroformu).
-55CZ 287977 B6
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,76 70,96
H 5,94 6,00
N 3,75 3,09
Příklad 80
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-trifluormethylfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 148 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-trifluormethylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 180 mg (77 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 64 až 87 °C. FDMS: m/e = 373. a[D]589 = +64,42 (c = 1,04 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,76 71,04
H 5,94 5,98
N 3,75 3,48
Příklad 81
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(6-methoxy)nafty 1/-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 158 mg (0,78 mmol) kyseliny 6-methoxynaftyl-2-borité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 17 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 233 mg (93 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 216 až 221 °C. FDMS: m/e = 385. αρ1 589 = +59,64 (c = 0,97 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 81,01 80,72
H 7,06 6,99
N 3,63 3,57
-56CZ 287977 B6
Příklad 82
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-benzothienyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 140 mg (0,78 mmol) kyseliny 2-benzothiofenborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml toluenu a míchaná smě se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 17 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografíí na silikagelu, za použití 70% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 190 mg (81 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 247 až 250 °C. FDMS: m/e = 361. aÍD1 589 = +93,33 (c = 0,36 v chloroformu).
Analýza
C H N
Vypočteno (%)
76,42
6,41
3,87
Nalezeno (%)
76,29
6,37
3,68
Příklad 83
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3,5-dimethylfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 117 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,5-dimethylfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 1,5 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 186 mg (86 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 129 až 130 °C. FDMS: m/e = 333. atD1 589 = +73,31 (c = 1,00 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%)
82,84
8,16
4,20
Nalezeno (%)
82,59 8,08 4,01
Příklad 84
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-bifenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4—methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 154 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-bifenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného, 1,5 ml toluenu a 1 ml methanolu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod
-57CZ 287977 B6 dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 178 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 206 až 207 °C. FDMS: m/e = 381. = +63,93 (c - 1,01 v chloroformu).
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 85,0084,51
H 7,136,85
N 3,673,37
Příklad 85
Způsob přípravy (+}-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-fluorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 109 mg (0,78 mmol) kyseliny 4—fluorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného, 1,5 ml toluenu a 1 ml methanolu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 140 mg (67 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 121 až 122 °C. FDMS: m/e = 323. atD] 589 = +79,46 (c = 0,99 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,99 77,70
H 6,86 6,85
N 4,33 4,25
Příklad 86
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-(3-nitrofenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3~onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 130 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-nitrofenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného, 1,5 ml toluenu a 1 ml methanolu a míchaná směs se zahřívána teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 159 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 181 až 183 °C. FDMS: m/e = 350. a|D| 589 = +80,70 (c = 1,04 v chloroformu).
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 71,9871,85
H 6,336,22
N 7,997,71
-58CZ 287977 B6
Příklad 87
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/3,5-bis(trifluormethyl)fenyl/-10b-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 213 mg (0,78 mmol) kyseliny 3,5-bis(trifluormethyl)fenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného, 1,5 ml toluenu a 1 ml methanolu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 194 mg (68%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 110 až 112 °C. FDMS: m/e = 441. = +80,70 (c = 1,05 v methanolu).
_________Analýza__________________Vypočteno (%) ________Nalezeno (%)_______ C 62,5862,43
H 4,794,81
N 3,173,40
Příklad 88
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/3-chlor—4-fluorfenyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)~4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 136 mg (0,78 mmol) kyseliny 3-chlor-A-fluorfenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného, 1,5 ml toluenu a 1 ml methanolu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 170 mg (73 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 114 až 116 °C. FDMS: m/e = 357. a[D1 5g9 = +86,00 (c = 1,00 v methanolu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 70,4870,35
H 5,916,00
N 3,913,95
Příklad 89
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/4-(4-ethoxy)bifenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 ObÝ^ktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 189 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-(4-ethoxy)bifenylborité, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu
-59CZ 287977 B6 sodného, 1,5 ml toluenu a 1 ml methanolu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 166 mg (60%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 177 až 179 °C. FDMS: m/e = 425. a[D] 5g9 = +66,30 (c = 1,03 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
81,85
7,34
3,29
Nalezeno (%)
81,64
7,12
3,57
Příklad 90
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-(3-aminofenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-{4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 181 mg (0,78 mmol) hemisulfátu kyseliny 3-aminofenylborité, 1,0 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného, 1,5 ml toluenu a 1 ml methanolu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 170 mg (82%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 230 až 231 °C. FDMS: m/e = 320. aÍD1 589 = +80,00 (c = 1,05 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 78,7178,99
H 7,557,55
N 8,749,12
Příklad 91
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-[3-/(5-dimethylamino-l-naftyl/sulfonylamino/fenyl]-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 83 mg (0,27 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 99 mg (0,27 mmol) kyseliny 3-dansylaminofenylborité, 0,3 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného, 0,5 ml toluenu a 0,1 ml methanolu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 94 mg (63 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 130 až 140 °C. FDMS: m/e = 553. alD1 589 = +3,01 (c = 1,03 v chloroformu).
-60CZ 287977 B6
Příklad 92
Způsob přípravy (+>-(4aR)-( 10bR}-8-( l-naftyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzoff] chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 500 mg (1,70 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0), 80 mg (0,07 mmol) kyseliny 1-naftylborité, 2,4 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 4 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 200 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití graduentového eluování 0 až 50% methanolem v ethylacetátu. Dostane se 405 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé láky. Sloučenina má teplotu tání 247 až 248 °C. FDMS: m/e = 341. a10^ = +1,93 (c = 1,04 v methanolu).
Příklad 93
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(3-nitrofenyl)-10b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo [f] chinol in-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 500 mg (1,70 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 80 mg (0,07 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 426 mg (2,55 mmol) kyseliny 3-nitrofenylborité, 2,4 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 4 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 200 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za eluování ethylacetátem. Dostane se 456 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 223 až 225 °C. FDMS: m/e = 336. a[DI589 = 45,63 (c = 1,03 v methanolu).
Příklad 94
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,4-dichlorfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-brom-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 23 mg (0,02 mmol) kyseliny 2,4-dichlorfenylborité, 2,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 1,5 ml toluenu a míchaní směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml dichlormethanu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 157 mg (65 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 45 až 48 °C. FDMS: m/e = 374.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,39 66,95
H 5,65 5,43
N 3,74 3,82
-61CZ 287977 B6
Dále uvedená skupina příkladů ilustruje alkylace, které jsou odlišné od alkylací z příkladů 1 až 4 popsaných výše a které vedou k modifikaci benzochinolinonového jádra.
Příklad 95
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4—chlorfenylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
350 mg (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-(4-chlorfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se suspenduje ve 14 ml terc.-butanolu v baňce propláchnuté dusíkem a k suspenzi se přidá 0,2 ml vodného roztoku methyljodidu o koncentraci 25 mg sloučeniny na ml vody, a potom 330 mg terc.-butoxidu draselného. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin a potom se reakční směs vylije na vodu a vzniklá směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal olej, který se čistí chromatografií na silikagelu na Chromatotronu (Harrison Research Co.), za použití dichlormethanu s obsahem 1 až 3 % methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 330 mg tuhé látky, která se krystaluje ze směsi heptanu a ethylacetátu. Získá se 254 mg požadované sloučeniny. Sloučenina má teplotu tání 122 až 124 °C. FDMS: m/e = 371. = +60,2, a[D] 365 = +262,55 (chloroform).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 67,8268,05
H 5,966,00
N 3,773,89
Příklad 96
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-methylfenylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Podle příkladu 95 se methyluje 390 mg (4aR>-(10bR)-10b-methyl-8-(4-methylfenylthio)l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu a dostane se 280 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 154 až 156 °C. FDMS: m/e = 371. a[D1589- +76,6, atD1365 = +282,53 (chloroform).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
75,17
7,17
3,99
Nalezeno (%)
74,95
7,25
4,17
Příklad 97
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(fenylsulfonyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
200 mg (4aR)-( 10bR)-l 0b-methyl-8-(fenylsulfonyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje methyljodidem a dostane se 144 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 165 až 167 °C. FDMS: m/e = 369. a[D1589 = +76,2, alD'365 = +269,7 (chloroform).
-62CZ 287977 B6
Analýza__________________Vypočteno (%)________________Nalezeno (°/o)
C 68,2768,44
H 6,276,39
N 3,793,69
Příklad 98
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-naftylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
282 mg (4aR)-( 10bR)-l 0b-methyl-8-(naftylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje methyljodidem podle způsobu popsaného v příkladu 95 a dostane se 137 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 138 až 139,5 °C. FDMS: m/e = 387. a[D1 589 = +69,6, a[D]365 = +261,4 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,48 77,28
H 6,50 6,63
N 3,61 3,71
Příklad 99
Způsob přípravy (+)-(4aR)-{ 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-chlorfenylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Způsob z příkladu 95 se použije kmethylaci 620 mg (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-(2-chlorfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a dostane se 420 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 123 až 125 °C. FDMS: m/e = 371. = +76,0, atD1365 = +255,3 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,82 67,87
H 5,96 5,97
N 3,77 3,94
Příklad 100
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-chlorfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
612 mg (4aRH 10bR)-l0b-methyl-8-(3-chlorfenylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fjchinolin-3-onu se methyluje methyljodidem v podstatě podle způsobu popsaného v příkladu 95. Pokusy o krystalizaci připravené látky jsou neúspěšné a tak se látka charakterizuje jako neprůsvitný bezbarvý olej. Dostane se 525 mg sloučeniny. FDMS: m/e = 371. a[D15g9 = +72,9, a[D1365 = +265,2 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,82 67,60
H 5,96 5,91
N 3,77 3,86
-63CZ 287977 B6
Příklad 101
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-dimethylfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
390 mg (4aR}-( 10bR)-l 0b-methyl-8-(2-methylfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje v podstatě podle způsobu popsaného v příkladu 95 výše. Dostane se 330 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 105 až 106 °C. FDMS: m/e =351. 0^589 = +77,0, a[D1 365 = +282,5 (chloroform).
_________Analýza_______________ Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 75,1775,46
H 7,177,34
N 3,983,95
Příklad 102
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-methylfenylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
380 mg (4aR)-( 10bR)-l0b-methyl-8-(3-methylfenylthio}-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje jak je uvedeno v příkladu 95 výše. Dostane se 290 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 103 až 104 °C. FDMS: m/e = 351. a[D15g9 =+80,3, alD]365 = +292,2 (chloroform).
__Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 75,1775,40
H 7,177,19
N 3,983,98
Příklad 103
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(l-naftylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
390 mg (4aR)-( 10bR)-l0b-methyl-8-(l-naftylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-onu se methyluje jak je uvedeno v příkladu 95 výše. Dostane se 300 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 161 až 162 °C. FDMS: m/e = 387. aID1 589 = +65,2, atD)365 = +248,4 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,48 77,64
H 6,50 6,54
N 3,61 3,54
-64CZ 287977 B6
Příklad 104
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-methoxyfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
430 mg (4aR)-( 10bR)-l0b-methyl-8-(2-methoxyfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje v podstatě jak je popsáno v příkladu 95 výše.
Dostane se 300 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 166 až 167,5 °C. FDMS: m/e = 367. a[D]589= +72,7, αΡΙ365 = +265,1 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,90 71,98
H 6,86 6,64
N 3,81 3,67
Příklad 105
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4,10b-dimethyl-8-(4—methoxyfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
480 mg (4aR)-( 10bR)-l 0b-methyl-8-(4-methoxyfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu se methyluje jak je popsáno v příkladu 95 výše. Dostane se 400 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 150 až 151 °C. FDMS: m/e = 367. a[D1 589= +74,1, a[D)365 = +276,8 (chloroform).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 71,9071,95
H 6,866,64
N 3,813,85
Příklad 106
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-chinolylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
265 mg (4aR)-( 10bR)-l0b-methyl-8-(3-chinolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-onu se methyluje podle způsobu z příkladu 95. Dostane se 255 mg požadované sloučeniny, ve formě amorfní tuhé látky. FDMS: m/e = 388.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,19 73,94
H 6,23 6,41
N 7,21 7,13
-65CZ 287977 B6
Příklad 107
Způsob přípravy (+>-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-chinolylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
420 mg (4aR)-( 10bR)-l 0b-methyl-8-(2-chinolylthio}-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje jak je popsáno v příkladu 95 výše. Dostane se 300 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 175 až 177 °C. FDMS: m/e = 388. atD1589 = +65,9, cJD1365 = absorbance (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,19 74,01
H 6,23 6,10
N 7,21 7,39
Příklad 108
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fluorfenylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
490 mg (4aR)-( 10bR)-l0b-methyl-8-(2-fluorfenylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje v podstatě podle způsobu z příkladu 95, uvedeného výše. Dostane se 490 mg požadované sloučeniny, která není krystalická. Sloučenina má teplotu tání 100 až 103 °C. FDMS: m/e = 354. a[D’589 = +76,5, a[D]365 = +273,6 (chloroform).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
70,96
6,24
3,94
Nalezeno (%)
71,21
6,32
4,16
Příklad 109
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-fluorfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
460 mg (4aR)-( 10bR)-10b-methyl-8-(3-fluorfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje podle způsobu z příkladu 95, uvedeného výše. Dostane se 430 mg požadované sloučeniny, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 355. a[D]589 =+76,5, oJd'365 = +275,2 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,96 71,11
H 6,24 6,32
N 3,94 3,98
-66CZ 287977 B6
Příklad 110
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(8-chinolylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
305 mg (4aR)-( 10bR)-l0b-methyl-8-(8-chinolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu se methyluje v podstatě podle způsobu z příkladu 95, uvedeného výše. Dostane se 114 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 241 až 242 °C. FDMS: m/e = 388.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 74,1973,98
H 6,236,15
N 7,217,18
Příklad 111
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-pyridylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
400 mg (4aR)-( 10bR)-10b-methy 1-8-(2-pyridylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje v podstatě podle způsobu z příkladu 95. Dostane se 330 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 174 až 176 °C. FDMS: m/e = 338. a[DJ5g9 - +79,8, a[D1365 = +288,7 (chloroform).
Analýza
C H
N
Vypočteno (¾)
70,97
6,55
8,28
Nalezeno (%)
70,70
6,74
8,06
Příklad 112
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-benzothiazolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
170 mg (4aR)-( 10bR)-10b-methyl-8-(2-benzothiazolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se alkyluje methyljodidem v podstatě podle způsobu z příkladu 95. Dostane se 84 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 188 až 189 °C. FDMS: m/e = 394.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 66,97 66,73
H 5,62 5,65
N 7,10 6,87
-67CZ 287977 B6
Příklad 113
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(l-isochinolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
140 mg (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-(l-isochinolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje v podstatě podle způsobu z příkladu 95. Dostane se 90 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 196 až 199 °C. FDMS: m/e = 388.
Analýza C H N
Vypočteno (%)
74,19
6,23
7,21
Nalezeno (%) 74,08 6,41 7,45
Příklad 114
Způsob přípravy (+)-{4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-isochinolylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
300 mg (4aR)-( 10bR)-l 0b-methyl-8-(4-isochinolylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se alkyluje v podstatě podle způsobu z příkladu 95. Dostane se 140 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 161 až 163 °C. FDMS: m/e = 388.
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 74,1974,05
H 6,236,18
N 7,217,47
Příklad 115
Způsob přípravy (+}-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-pyridylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
390 mg (4aR)-( 10bR)-l 0b-methyl-8-(4-pyridylthio)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-onu se methyluje v podstatě podle způsobu z příkladu 95. Dostane se 228 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 157 až 158 °C. FDMS: m/e = 338. atD! 589 = +77,5, cJ%65 = absorbance (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,97 71,25
H 6,55 6,27
N 8,28 8,27
Příklad 116
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4,1 Ob-dimethyl-8-fenylthio-l ,2,3,4,4a,5,6,1Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
0,22 g (1,9 mmol) terc.-butoxidu draselného se vnese do 5 ml terc.-butanolu v baňce s kulatým dnem o objemu 25 ml. Do reakční směsi se přidá 0,183 g (0,566 mmol) (4aR)-(10bR)-10bmethyl-8-fenylthio-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a potom methyljodid,
-68CZ 287977 B6 přičemž se provede krátké ochlazení na vodné lázni. Směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 18 hodin a potom se zředí ethylacetátem a filtruje, aby se odstranily anorganické sloučeniny. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se olej, který se trituruje ve směsi hexanu a diethyletheru, aby se usnadnila krystalizace. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se dostane 0,90 g bílých krystalů, které mají teplotu tání 109 až 112 °C. FDMS: 337 M+.
Analýza pro C21H23NOS:
Prvek
C
H
N
Vypočteno (%)
74,74
6,87
4,15
Nalezeno (%)
74,55
6,79
4,35
Příklad 117
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methy 1-8-( 1 -nafty 1)— 1 Ob-methy 1-3,4,a,5,6,1 Ob-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 22 mg (0,065 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(lnaftyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,20 ml terč-butanolu a 22 mg (0,19 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,012 ml (0,19 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 16 mg (70%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté tuhé látky, po trituraci ze směsi diethyletheru a hexanů. Sloučenina má teplotu tání 172 až 173 °C. FDMS: m/e = 353.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 82,92 84,70
H 6,56 6,29
N 3,96 3,55
Příklad 118
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-nitrofenyI)-l 0b-methyl-3,4,4a,5,6,10bhexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 12 mg (0,034 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3nitrofenyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,10 ml tercbutanolu a 12 mg (0,10 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,006 ml (0,10 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 9 mg (75 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky, po trituraci ze směsi diethyletheru a hexanů. Sloučenina má teplotu tání 175 až 177 °C. FDMS: m/e = 348.
Příklad 119
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-nitrofenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 14 mg (0,04 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4nitrofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,10 ml terc.butanolu a 14 mg (0,12 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,03 ml
-69CZ 287977 B6 (0,08 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti, po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 10 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 59 až 60 °C. FDMS: m/e = 350.
Příklad 120
Způsob přípravy (+}-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-methylthiofenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 20 mg (0,06 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4methylthiofenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,10 ml terc.-butanolu a 20 mg (0,18 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,011 ml (0,18 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 15 mg (72%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 115 až 117 °C. FDMS: m/e = 351.
Příklad 121
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-kyanfenyl)-l Ob-methyl-1,2„4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 24 mg (0,08 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4kyanfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,20 ml terc.butanolu a 26 mg (0,24 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,014 ml (0,24 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 20 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 148 až 150 °C. FDMS: m/e = 330.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 79,9779,77
H 6,716,63
N 8,488,69
Příklad 122
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methy l-8-/4-(isopropy lkarbonyl)feny 1/-1 Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 33 mg (0,10 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4acetylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,25 ml terc.butanolu a 33 mg (0,33 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,019 ml (0,33 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 20 mg (54 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 101 až 103 °C. FDMS: m/e = 375.
-70CZ 287977 B6
Příklad 123
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4-methyl-8-(4-methylsulfonamidofenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 33 mg (0,10 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4methylsulfonamidofenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,20 ml terc.-butanolu a 30 mg (0,27 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,017 ml (0,27 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografii na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 20 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 398.
Příklad 124
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-nitrofenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 60 mg (0,18 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2nitrofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,3 ml terc.butanolu a 60 mg (0,54 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,034 ml (0,54 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografii na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 50 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 130 až 131 °C. FDMS: m/e = 350.
Příklad 125
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-kyanfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 55 mg (0,17 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2kyanfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,4 ml terc.butanolu a 58 mg (0,51 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,034 ml (0,54 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografii na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 50 mg (87 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 54 až 55 °C. FDMS: m/e = 330. aDD] 5g9 = +74,33 (c = 0,36 v chloroformu).
Příklad 126
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR}-4—methyl-8-/2-(5-fenoxymethyl)thienyl/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 70 mg (0,15 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-/2(5-fenoxymethyl)thienyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,4 ml terc.-butanolu a 58 mg (0,51 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,034 ml (0,54 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografii na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 65 mg (90 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky.
-71CZ 287977 B6
Sloučenina má teplotu tání 149 až 151 °C. FDMS: m/e = 417. cJD,5S9 = +68,50 (c = 0,89 v chloroformu).
Příklad 127
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-methylthiofenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 55 mg (0,16 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2methylthiofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,4 ml terc.-butanolu a 55 mg (0,48 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,031 ml (0,48 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografii na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 15 mg (26 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 351.
Příklad 128
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4—methyl-8-(2,4,5-trifluorfenyl)-10b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 43 mg (0,12 mmol) (+}-(4aR)-(10bR)-8(2,4,5-trifluorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,3 ml terc.-butanolu a 42 mg (0,36 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,023 ml (0,36 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografii na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 40 mg (89 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě pěny. FDMS: m/e = 359.
Příklad 129
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-[2-/5-(4-fluorfenoxymethyl)thienyl/]-1 Obmethyl-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f}chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 47 mg (0,11 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-[2/5-(4-fluorfenoxymethyl)thienyl/]-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu, 0,3 ml terc.-butanolu a 38 mg (0,33 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,021 ml (0,33 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografii na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 35 mg (71 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 136 až 138 °C. FDMS: m/e = 435. a[D!589 = +63,40 (c = 0,74 v chloroformu).
Příklad 130
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,3,5-trifluorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 35 mg (0,10 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8(2,3,5-trifluorfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,3 ml terc.-butanolu a 34 mg (0,30 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá
-72CZ 287977 B6
0,019 ml (0,30 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 30 mg (83 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny. FDMS: m/e = 359.
Příklad 131
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-fluorenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 31 mg (0,08 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2fluorenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,3 ml terc.-butanolu a 27 mg (0,24 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,015 ml (0,24 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 26 mg (82 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 175 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 393.
Příklad 132
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-/3-(2,5-dichlor)thienyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 49 mg (0,13 mmol) (+)-(4aR)-{10bR)-8-/3(2,5-dichlor)thienyl/-l 0b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,4 ml terc.-butanolu a 45 mg (0,39 mmol) terc.-butoxidu draselného. K. reakční směsi se přidá 0,025 ml (0,39 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 35 mg (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje. FDMS: m/e = 379.
Příklad 133
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)-1 Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 48 mg (0,12 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4nitro-2-trifluormethylfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 0,3 ml terc.-butanolu a 40 mg (0,36 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,022 ml (0,36 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 35 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 128 až 130 °C. FDMS: m/e = 418.
Příklad 134
Způsob přípravy (+)-(4aR}-( 10bR)-4-methyl-8-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 48 mg (0,12 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2nitro-4-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu,
-73CZ 287977 B6
0,3 ml terc.-butanolu a 40 mg (0,36 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,022 ml (0,36 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 38 mg (76 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 55 až 57 °C. FDMS: m/e = 418. a[D] 5S9 = +60,50 (c = 0,16 v methanolu).
Příklad 135
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methy l-8-(4~chlor-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml se naplní 43 mg (0,12 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4chlor-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3onu, 0,3 ml terc.-butanolu a 40 mg (0,36 mmol) terc.-butoxidu draselného. K reakční směsi se přidá 0,022 ml (0,36 mmol) methyljodidu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, čistí se chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, a dostane se 30 mg (66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 150 až 151 °C. FDMS: m/e = 412. a[D1 589 =+68,57 (c = 0,12 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
61,25
4,41
3,40
Nalezeno (%) 61,04 4,53 3,22
Příklad 136
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-benzylthio-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
275,2 mg (4aR)-( 10bR)-lOb-methyl-8-benzylthio-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-onu se methyluje v podstatě podle způsobu z příkladu 95. Tato látka se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování 3 % methanolem v chloroformu) a potom rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se 150 mg požadované bílé tuhé látky (výtěžek 52 %). Sloučenina má teplotu tání 137 až 138 °C. FDMS: m/e = 351. αίΩ] 589 = +59,4 (c = 0,36 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,17 74,90
H 7,17 7,34
N 3,99 4,03
Příklad 137
Způsob přípravy (4aR}-( 10bR)-8-fenylthiomethyl-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
157 mg (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-fenylthiomethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje v podstatě podle způsobu z příkladu 95. Tato látka se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování ethylacetátem), aby se dostalo 134 mg požado
-74CZ 287977 B6 váné bílé tuhé látky (výtěžek 82 %). Sloučenina má teplotu tání 144 až 146 °C. FDMS: m/e = 351. α[Ε>1 589 = +78,54 (c = 0,5 v methanolu).
Analýza
C H N
Vypočteno (%)
75,17
7,17
3,98
Nalezeno (%)
74,92
7,27
4,19
Příklad 138
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-(benzothiazol)thiomethyl-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
202 mg (4aR)-( 10bR)-l0b-methyl-8-(2-benzothiazol)thiomethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje v podstatě způsobem z příkladu 95. Tato látka se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování ethylacetátem), aby se dostalo 158 mg požadované bílé tuhé látky (výtěžek 76 %). Sloučenina má teplotu tání 182 až 184 °C. FDMS: m/e = 408. atD1 589 = +67,61 (c = 0,5 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,61 67,74
H 5,92 6,03
N 6,86 6,98
Příklad 139
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-difenylmethyl-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
109 mg (4aR)-( 10bR)-10b-methyl-8-difenylmethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se methyluje v podstatě způsobem z příkladu 95 uvedeného výše a dostane se 109 mg surové látky, která se čistí chromatograficky, jak je popsáno v příkladu 95 a potom rekrystalizací. Dostane se 33 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 145 až 146 °C. FDMS: m/e = 396. a[D] 589 = +58,93 (c = 0,5 v chloroformu).
Dále uvedená skupina příkladů ukazuje oxidace, které poskytují hexahydrochinoliny, ve kterých skupiny R a R1 představují vazbu.
Příklad 140
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-( 1 —nafty 1)— 10b-methyl-3,4,4a,5,6,1 Ob-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K suspenzi 295 mg (0,865 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(l-naftyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 3,5 ml 1,4-dioxanu se přidá 216 mg (1,1 ekvivalentu) DDQ, potom 998 mg (4,5 ekvivalentů) bistrimethylsilyltrifluormethylacetamidu a roztok se míchá za teploty místnosti během 2 hodin a poté se zahřívá na teplotu 100 °C během 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a promyje 2-molámím roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuje na silikagelu, při eluování ethylacetátem jako elučním činidlem, po trituraci ze směsi etheru a hexanů se dostane 60 mg (20 %) sloučeniny pojmenované
-75CZ 287977 B6 v nadpisu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 199 až 201 °C. FDMS: m/e = 339. atD]589 = +35,98 (c = 0,67 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 84,92 84,72
H 6,24 5,98
N 4,13 3,85
Příklad 141
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(3-nitrofenyl)-l0b-methyl-3,4,4a,5,6,1 Ob-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K suspenzi 264 mg (0,786 mmol) (+)-(4aR)-(l 0bR)-8-(3-nitrofenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 3 ml 1,4-dioxanu se přidá 196 mg (1,1 ekvivalentu) DDQ, potom 911 mg (4,5 ekvivalentů) bistrimethylsilyltrifluormethylacetamidu a roztok se míchá za teploty místnosti během 2 hodin a poté se zahřívá na teplotu 100 °C během 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a promyje 2-molámím roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuje na silikagelu, při eluování ethylacetátem jako elučním činidlem, po trituraci ze směsi etheru a hexanů se dostane 55 mg (21 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako oranžové tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 205 až 206 °C. FDMS: m/e = 334. atD1 589 = +57,23 (c = 0,66 v chloroformu).
__Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 71,8471,47
H 5,435,49
N 8,387,96
Příklad 142
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(3-isochinoly 1)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,1 Ob-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K suspenzi 80 mg (0,230 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-isochinolyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 1,0 ml 1,4-dioxanu se přidá 58 mg (1,1 ekvivalentu) DDQ, potom 270 mg (4,5 ekvivalentů) bistrimethylsilyltrifluormethylacetamidu, roztok se míchá za teploty místnosti během 2 hodin a poté se zahřívá na teplotu 100 °C během 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a promyje 2-molámím roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuje na silikagelu, při eluování ethylacetátem jako elučním činidlem, po trituraci ze směsi etheru a hexanů se dostane 18 mg (24 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 248 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 340.
Příprava 6
Způsob přípravy (4aR)-( 10Rb)-8-fonnyl-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
1,5 ml 1,4-molámího roztoku methyllithia v diethyletheru se přidá k 0,500 g (1,7 mmol) (4aR)(10bR)-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 25 ml
-76CZ 287977 B6 bezvodého tetrahydrofuranu, který byl ochlazen na isopropanolové ledové lázni pod dusíkovou atmosférou, a vše se míchá po dobu 15 minut předtím, něž se přidají 2,0 ml (3,4 mmol) 1,7molámího roztoku terc.-butyllithia v pentanu. Po 30 minutách se přidá 0,4 ml dimethylformamidu a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C a potom se přidá dalších 0,2 ml dimethylformamidu. Ledová lázeň se odstraní a reakce se ukončí přidáváním 1-normální kyseliny chlorovodíkové, k dosažení hodnoty pH2. Potom se reakční směs extrahuje 10% isopropanolem v chloroformu. Spojené organické extrakty se dobře promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledná látka se suspenduje v diethyletheru, předtím než se provede krystalizace z 50% ethylacetátu v hexanu. Získají se bělavé krystaly, které mají teplotu tání 185 až 189 °C. FDMS: 243 M+.
Analýza pro C15H17NO2: vypočteno: 74,05 % C, 7,04 % H, 5,76 % N, nalezeno: 73,85 % C, 7,11 % H, 5,91 % N.
Příprava 7
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-karboxy-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
V tříhrdlé baňce s kulatým dnem, vysušené nad plamenem, která je vybavena magnetickým míchadlem a přívodem dusíku, se rozpustí 0,500 g (1,7 mmol) (4aR)jl0bR)-8-brom-l Obmethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje s 1,7 ml (2,4 mmol) 1,4-molámího etherického roztoku methyllithia, přikapaného během 2 minut. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se přikape 2,9 ml (5,0 mmol) 1,7-molámího roztoku terc.-butyllithia v pentanu. Poté co je ukončeno přidávání, suspenze se zpracuje s přebytkem oxidu uhličitého (získávaného ze suchého ledu, sušen vedením přes síran vápenatý), který je zaváděn pod povrch po dobu 2 minut. Směs se nechá ohřát na teploty místnosti a okyselí 1-normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje 10% isopropanolem v chloroformu a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane 520 mg surové látky, která je znečištěna kyselinou pivalovou. Triturace s ethylacetátem skýtá 322 mg sloučeniny, jako bílého prášku. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 320 °C. FDMS: m/e = 259.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 69,4869,51
H 6,616,63
N 5,405,18
Příklad 143
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4—methyl-8-(fenylkarboxamido)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml se vnese 100 mg (0,37 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4methyl-8-karboxy-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a 2 ml benzenu. K míchané směsi se injekční stříkačkou přikape 1,1 mmol oxalylchloridu a poté katalytické množství (jedna kapka) dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 25 minut a potom se odpaří těkavé podíly za sníženého tlaku. Ke kyselému roztoku chloridu se přidá 1 ml tetrahydrofuranu a potom roztok 4 ekvivalentů anilinu a pyridinu v 1 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, zředí 50 ml chloroformu a promyje dvakrát vždy 25 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 25 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 25ml vody a dvakrát vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří
-77CZ 287977 B6 a chromatografují na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního Činidla, aby se dostalo mg (19 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní žluté pěny. FDMS: m/e = 348.
Příklad 144
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-benzyloxykarbonyl-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml se vnese 100 mg (0,37 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4methyl-8-karboxy-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a 2 ml benzenu. K míchané směsi se injekční stříkačkou přikape 1,1 mmol oxalylchloridu a poté katalytické množství (jedna kapka) dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 25 minut a potom se odpaří těkavé podíly za sníženého tlaku. Ke kyselému roztoku chloridu se přidá 1 ml tetrahydrofuranu a potom roztok 4 ekvivalentů benzylalkoholu a pyridinu v 1 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí 50 ml chloroformu a promyje dvakrát vždy 25 ml 0,1-molámí kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 25 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml vody a dvakrát vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografují na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 11 mg (8 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní žluté pěny. FDMS: m/e = 349.
Příklad 145
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-fenoxykarbonyl-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml se vnese 300 mg (1,10 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4— methyl-8-karboxy-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a 6 ml benzenu. K míchané směsi se injekční stříkačkou přikape 3,3 mmol oxalylchloridu a poté katalytické množství (jedna kapka) dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 75 minut a potom se odpaří těkavé podíly za sníženého tlaku. K reakční směsi se přidají 4 ml tetrahydrofuranu a potom roztok 4 ekvivalentů fenolu a pyridinu ve 2 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí 50 ml ethylacetátu a promyje dvakrát vždy 25 ml 0,1-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 25 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml vody a dvakrát vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografují na silikagelu, při použití gradientového eluování 0 až 2 % methanolu v dichlormethanu a potom dodatkově chromatografují při použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 43 mg (11 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 194 až 196 °C. FDMS: m/e = 349. a[D1 5g9 = +78,53 (c = 1,00 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,62 75,44
H 6,63 6,74
N 4,01 4,00
-78CZ 287977 B6
Příklad 146
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(benzylkarboxamido)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml se vnese 100 mg (0,37 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4methyl-8-karboxy-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a 2 ml benzenu. K míchané směsi se injekční stříkačkou přikape 1,1 mmol oxalylchloridu a poté katalytické množství (jedna kapka) dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 25 minut a potom se odpaří těkavé podíly za sníženého tlaku. K reakční směsi se přidá 1 ml tetrahydrofuranu a potom roztok 4 ekvivalentů benzylaminu a pyridinu v 1 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí 50 ml chloroformu a promyje dvakrát vždy 25 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 25 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml vody a dvakrát vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografují na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 40 mg (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní hnědé pěny. FDMS: m/e = 362.
Příklad 147
Způsob přípravy (4aR)-(l0bR)-4,1 Ob-dimethyl-8-difenylmethoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Pod dusíkovou atmosférou se rozpustí 100 mg 4,10b-dimethyl-8-karboxy-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a 66 mg Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a vše se míchá po dobu 1 hodiny. Potom se k reakční směsi přidá 74 mg benzhydrolu a vše se míchá po dobu 18 hodin, stále za teploty místnosti. Těkavé podíly se potom odpaří za vysokého vakua a odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a promyje 40 ml 1normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 40 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 141 mg znečištěné látky, která se vyčistí chromatografií na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 91 mg (57 %) požadované sloučeniny. Její analytický vzorek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a vody. Sloučenina má teplotu tání 130 až 131 °C. FDMS: m/e = 439.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 79,2479,49
H 6,656,54
N 3,193,28
Příklad 148
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-difenylmethoxykarboxamido-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
150 mg 4,10b-dimethyl-8-karboxy-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a 66 mg l,l'-karbonyldiimidazolu se rozpustí ve 4 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 4 hodin. K roztoku se potom přidá 108 μΐ difenylmethylaminu a vše se míchá po dobu 36 hodin. Směs se potom odpaří za vysokého vakua a odparek se vyjme chloroformem a promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec rozto
-79CZ 287977 B6 kem chloridu sodného. Organická vrstva se potom vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 246 mg znečištěné látky. Tato látka se potom čistí na Chromatotronu, při eluování ethylacetátem. Frakce obsahující produkt se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, aby se získalo 94 mg (40%) požadované sloučeniny. Sloučenina má teplotu tání 210 až 211 °C. FDMS: m/e = 438.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 79,4279,27
H 6,896,99
N 6,396,42
Dále uvedené přípravy a příklady ilustrují syntézy sloučenin, při které se využívá sloučeniny s benzochinolinonovým jádrem substituovaným skupinou SH.
Příprava 8
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku 5,88 g (20 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 158 ml 1,4-molárního roztoku methyllithia v diethyletheru za teploty -78 °C. Směs se nechá míchat za teploty -78 °C po dobu 20 minut a potom se přidá 26 ml 1,7-molámího terc.-butyllithia v pentanu. Směs se míchá dalších 90 minut a potom se za teploty -78 °C přidá 14,1 g (40 mmol) N,N-diisopropylthiuramdisulfidu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut, potom se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá ohřát na teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 100 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí a promyje 200 ml 1normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 200 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování s použitím 100% ethylacetátu a 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 6,14 g (79 %) látky, která se rozpustí v 61 ml terc.-butanolu a k vzniklému roztoku se přidá 7,42 g (62,8 mmol) terc.-butoxidu draselného. Směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 30 minut, kdy přejde na homogenní, ochladí na teplotu 0 °C a zpřikapávací nálevky se přikape 62,8 mmol methyljodidu v 10 ml terc.butanolu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom zředí 300 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 6,08 g (96 %) (+)-(4aR)(10bR)-4-methyl-8-/(N,N-diisopropyl)thiuramyl/-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, který má teplotu tání 181 až 182 °C. FDMS: m/e = 404. a[D] 589 = +72,11 (c = 2,01 v chloroformu).
_________Analýza_____________ Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 65,3065,11
H 7,977,96
N 6,927,07
6,08 g (15,0 mmol) výše charakterizovaného thiuramu se rozpustí v 250 ml kyseliny trifluoroctové a zahřívá na teplotu 72 °C po dobu 16 hodin. Roztok se ochladí, těkavé podíly se odpaří na rotační odparce a výsledný olej se rozpustí v chloroformu. Organická vrstva se dvakrát promyje vždy 200 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane se 3,80 g (96 %) 8-merkaptosloučeniny pojmenované v nadpise, jako oleje, který se použije přímo bez dalšího čištění.
-80CZ 287977 B6
Příklad 149
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-thiazolylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR}-(10bR)-4~methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 75 mg (0,46 mmol) 2-bromthiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 30 mg (23 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 140 až 142 °C. FDMS: m/e = 344.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 62,7662,52
H 5,855,96
N 8,137,93
Příklad 150
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-benzoxazolylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 71 mg (0,46 mmol) 2-chlorbenzoxazolu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 65 mg (45 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 378.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 69,82 67,82
H 5,86 6,55
N 7,40 7,15
Příklad 151
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-pyrimidinylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 53 mg (0,46 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu,
-81CZ 287977 B6 za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 30 mg (23 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 339.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,23 67,55
H 6,24 5,88
N 12,38 12,25
Příklad 152
Způsob přípravy (+)-(4aR)~-( 10bR)-4-methyl-8-(2-pyrazinylthio)-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR}-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 53 mg (0,46 mmol) 2-chlorpyrazinu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 63 mg (49 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 94 až 95 °C. FDMS: m/e = 339. a[D]589 = +88,14 (c = 0,92 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,23 67,26
H 6,24 6,04
N 12,38 11,90
Příklad 153
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-chinoxalinylthio)-l Ob-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 76 mg (0,46 mmol) 2-chlorchinoxalinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 82 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která tvoří amorfní pěnu. FDMS: m/e = 389. alD) 589 = +68,96 (c = 0,81 v chloroformu).
-82CZ 287977 B6
Příklad 154
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(3-fenyl)tetrazolylthio/-l Ob-methyl-1,2,3 ,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 83 mg (0,46 mmol) 2-chlor-3-fenyltetrazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 81 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 128 až 130 °C. FDMS: m/e = 405. = +69,47 (c = 0,57 v chloroformu).
Analýza
C H N
Vypočteno (%)
65,16
5,72
17,27
Nalezeno (%)
65,35
5,85
17,08
Příklad 155
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(5-trifluormethyl)pyridylthio/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 84 mg (0,46 mmol) 2-chlor-5-trifluormethylpyridinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 90 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 134 až 140 °C. FDMS: m/e = 406. alD1 589 = +76,80 (c = 0,42 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 62,05 61,89
H 5,21 5,31
N 6,89 6,72
Příklad 156
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-indazolylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 158 mg (1,14 mmol) l-(terc.-butoxykarbonyl)-3-chlorindazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin.
-83CZ 287977 Β6
Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 60 mg (16 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje. FDMS: m/e = 377.
Příklad 157
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(4-isopropyl)benzothiazolylthio/-l 0bmethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR}-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 161 mg (0,76 mmol) 2-chlor-4-isopropylbenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 57 mg (34 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 166 až 170 °C. FDMS: m/e = 436.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 68,7768,56
H 6,466,29
N 6,426,36
Příklad 158
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(6-chlor-2-benzothiazolylthio)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 155 mg (0,76 mmol) 2,6-dichlorbenzothiazolu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 86 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 150 až 162 °C. FDMS: m/e = 429. Λ, = +63,53 (c = 0,66 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 61,60 60,89
H 4,93 5,35
N 6,53 6,10
-84CZ 287977 B6
Příklad 159
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-methyl-2-benzothiazolylthio)-l Ob-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 155 mg (0,76 mmol) 2-chlor-4-methylbenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 66 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 134 až 142 °C. FDMS: m/e = 408. a[D1589 = +62,80 (c = 0,74 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 67,6167,41
H 5,926,11
N 6,866,63
Příklad 160
Způsob přípravy (+)-{4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-benzothiazolylthio)-lOb-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4—methyl-8-merkapto-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 99 mg (0,46 mmol) 2-chlor-5-nitrobenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 97 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 96 až 100 °C. FDMS: m/e = 439. a[D]589 = +61,35 (c = 0,64 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 60,12 59,85
H 4,82 5,09
N 9,56 9,35
Příklad 161
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(6-methoxy-2-benzothiazolylthio)-l Obmethyl-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 92 mg (0,46 mmol) 2-chlor-6-methoxybenzothiazolu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs
-85CZ 287977 B6 se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 76 mg (47 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 102 až 107 °C. FDMS: m/e = 424. atD1 5g9 = +64,29 (c = 0,71 v chloroformu).
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 65,0764,81
H 5,705,98
N 6,606,40
Příklad 162
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-fluor-2-benzothiazolylthio)-1 Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 86 mg (0,46 mmol) 2-chlor-4-fluorbenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 91 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 140 až 145 °C. FDMS: m/e = 412. a[DI 5g9 = +70,06 (c = 0,52 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 64,05 64,29
H 5,13 5,21
N 6,79 6,97
Příklad 163
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4-methyl-8-(2-nafto[ 1,2-d]thiazolylthio)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 101 mg (0,46 mmol) 2-chlomafto[l,2-d]thiazolu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 94 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 179 až 184 °C. FDMS: m/e = 444. a[D1 589 = +60,59 (c = 0,67 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,24 69,95
H 5,44 5,50
N 6,30 6,16
-86CZ 287977 B6
Příklad 164
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-chlorbenzothiazolylthio)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 94 mg (0,46 mmol) 2,4-dichlorbenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 80 mg (49 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 207 až 209 °C. FDMS: m/e = 429. αΡ] 589 = +63,86 (c = 0,57 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 61,60 61,80
H 4,93 5,13
N 6,53 6,45
Příklad 165
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5,6-dichlor-2-benzothiazolylthio}-l Obmethyl-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 110 mg (0,46 mmol) 2,5,6-trichlorbenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 54 mg (31%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 463.
Příklad 166
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-pyridylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 93 mg (0,46 mmol) 2-brom-5-nitropyridinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografíí na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 106 mg (73%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučeniny má teplotu tání 188 až 191 °C. FDMS: m/e = 383. a[D] 589 = +57,07 (c = 0,68 v chloroformu).
-87CZ 287977 B6
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 62,64 62,09
H 5,52 5,76
N 10,96 10,40
Příklad 167
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-nitro-2-pyridylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chmolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 73 mg (0,46 mmol) 2-chlor-3-nitropyridinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 90% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 95 mg (65 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 80 až 84 °C. FDMS: m/e = 383. α[Ε>, 589 - +73,78 (c = 0,49 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 62,64 62,94
H 5,52 5,68
N 10,96 10,92
Příklad 168
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(6-nitro-2-chinolylthio)-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 96 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 96 mg (0,46 mmol) 2-chlor-6-nitrochinolinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 88 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 195 až 196 °C. FDMS: m/e = 433. a'%9 = +64,56 (c = 0,78 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 66,49 66,25
H 5,35 5,51
N 9,69 9,41
-88CZ 287977 B6
Příklad 169
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-chinolylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 31 mg (0,12 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 30 mg (0,14 mmol) 2-chlor-5-nitrochinolinu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 29 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 149 až 154 °C. FDMS: m/e = 433. = +60,00 (c = 0,10 v chloroformu).
Příklad 170
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(8-nitro-2-chinolylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 96 mg (0,46 mmol) 2-chlor-8-nitrochinolinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 90 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří tuhá látka. Sloučenina má teplotu tání 199 až 200 °C. FDMS: m/e = 433. a[D)589 - +76,80 (c = 0,42 v chloroformu).
Analýza C
H
N
Vypočteno (%)
66,49
5,35
9,69
Nalezeno (%)
66,28
5,52
9,47
Příklad 171
Způsob přípravy (+)-{4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(6-fenyl-3-pyridazinylthio)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 88 mg (0,46 mmol) 3-chlor-6-fenylpyridazinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 77 mg (49 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 199 až 200 °C. FDMS: m/e = 415. ot[D1589 - +67,26 (c = 0,63 v chloroformu).
-89CZ 287977 B6
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 72,26 72,06
H 6,06 6,21
N 10,11 9,93
Příklad 172
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-fenyl-4-chinazolinylthio)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b10 oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 111 mg (0,46 mmol) 4-chlor-2-fenylchinazolinu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, 15 za použití 80 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 112 mg (63 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 185 až 193 °C. FDMS: m/e = 465. a[D1 5g9 = +49,59 (c = 0,57 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,81 73,56
H 5,84 5,94
N 9,02 8,95
Příklad 173
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(6-fluor-2-chinolylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f)chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 84 mg (0,46 mmol) 2-chlor-6-fluorchinolinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs 30 se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 96 mg (62 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 152 až 155 °C. FDMS: 35 m/e = 406. cJD1589 = +63,16 (c = 0,61 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,91 70,76
H 5,70 5,83
N 6,89 6,81
-90CZ 287977 B6
Příklad 174
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l 0bR)-4-methyl-8-(8-fluor-2-chinolylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 84 mg (0,46 mmol) 2-chlor-8-fluorchinolinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 78 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 406. a[D1 589 =+63,29 (c = 0,56 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,91 71,15
H 5,70 5,82
N 6,89 6,94
Příklad 175
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-thieno[3,2-c]pyridylthio)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 78 mg (0,46 mmol) 4-chlorthieno[3,2-c]pyridinu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 37 mg (25 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 196 až 197 °C. FDMS: m/e = 394. a[D1 589 = +75,17 (c = 0,57 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 66,9766,70
H 5,625,70
N 7,106,88
Příklad 176
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-( 10-oxo-l 0H-2-pyridazino[6, l-b]chinazolylthio)— 1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 107 mg (0,46 mmol) 2-chlor-10H-pyridazino[6,l-b]chinazolin-10-onu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu
-91CZ 287977 B6 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluováním za použití 0 až 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 103 mg (62 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 110 až 114 °C. FDMS: m/e = 456. = +54,77 (c = 0,49 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 68,4068,22
H 5,305,31
N 12,2712,01
Příklad 177
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-fenyl-l-isochinolylthio)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 86 mg (0,33 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 95 mg (0,40 mmol) l-chlor-3-fenylisochinolinu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 64 mg (42 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 183 až 189 °C. FDMS: m/e = 464. α[Οζ89 = +54,61 (c = 0,53 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,55 77,26
H 6,07 6,16
N 6,03 6,16
Příklad 178
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-methyl-2-chinolylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 37 mg (0,14 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 30 mg (0,17 mmol) 2-chlor-3-methylchinolinu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 9 mg (16 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 185 až 193 °C. FDMS: m/e = 402.
-92CZ 287977 B6
Příklad 179
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/3-fenyl-(4-methoxyfenyl)-2-chinolylthio/1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 60 mg (0,23 mmol) (+}-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 95 mg (0,27 mmol) 2-chlor-3-fenyl-4-(4-methoxyfenyl)chinolinu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 56 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 239 až 242 °C. FDMS: m/e = 570. = +45,00 (c = 1,40 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 77,8677,58
H 6,006,12
N 4,914,94
Příklad 180
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/3-( 1,2-benzisothiazolyl)thio/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 78 mg (0,46 mmol) 3-chlor-l,2-benzisothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování, za použití 80 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 54 mg (36 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 394.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 66,9767,05
H 5,625,83
N 7,107,03
Příklad 181
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(4,6-difenyl)pyridylthio/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 78 mg (0,30 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 95 mg (0,36 mmol) 2-chlor-4,6-difenylpyridinu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se
-93CZ 287977 B6 potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 40 mg (27 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. FDMS: m/e = 490. alD1 589 = +37,97 (c = 0,39 v chloroformu).
Příklad 182
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-methoxy-2-benzothiazolylthio)-l Obmethyl-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 92 mg (0,46 mmol) 2-chlor-4-methoxybenzothiazolu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a čtyřikrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 107 mg (66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 200 až 205 °C. FDMS: m/e = 424. a[D^s9 = +60,56 (c = 0,96 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%) 65,07 5,70 6,60
Nalezeno (%)
64,43
5,55
7,81
Příklad 183
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-brom-2-benzothiazolylthio)-lOb-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 114 mg (0,46 mmol) 2-chlor-4-brombenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 142 mg (79%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 206 až 210 °C. FDMS: m/e = 474. a[D1 5g9 = +56,25 (c = 0,59 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 55,81 55,63
H 4,47 4,62
N 5,92 6,16
-94CZ 287977 B6
Příklad 184
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-feny 1-2-benzothiazolylthio)-1 Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 113 mg (0,46 mmol) 2-chlor-4-fenylbenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a čtyřikrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 110 mg (61 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 470. alD) 589 = +53,51 (c = 0,66 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 71,4671,22
H 5,575,69
N 5,955,82
Příklad 185
Způsob přípravy (+}-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4,7—dimethylbenzothiazolylthio)-l Obmethyl-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 91 mg (0,46 mmol) 2-chlor-4,7-dimethylbenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 111 mg (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 422. a[D] 589 = +63,27 (c = 0,95 v chloroformu).
Příklad 186
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-propylthiazolylthio)-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 97 mg (0,46 mmol) 2-chlor-4-propylbenzothiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a šestkrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 116 mg (70%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. FDMS: m/e = 436. a[D1 589 = +45,00 (c = 0,80 v chloroformu).
-95CZ 287977 B6
Analýza
C H N
Vypočteno (%)
68,77
6,46
6,42
Nalezeno (%)
68,50
6,57
6,44
Příklad 187
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-1 Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 200 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 1,36 g (5,20 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 2,16 g (15,6 mmol) uhličitanu draselného, 1,23 g (6,20 mmol) 2-chlor-4-ethylbenzothiazolu a 14 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 750 ml ethylacetátu a šestkrát promyje vždy 250 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 1,51 g (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 422. α[οζ89 = +62,74 (c = 0,67 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 68,21 68,40
H 6,20 6,22
N 6,63 6,49
Příklad 188
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-trifluormethoxy-2-benzothiazolylthio)1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 117 mg (0,46 mmol) 2-chlor-4-trifluormethoxybenzothiazolu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a čtyřikrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 141 mg (77 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 168 až 173 °C. FDMS: m/e = 478. oJ%89 = +57,89 (c = 0,59 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 57,73 57,50
H 4,42 4,52
N 5,85 5,78
-96CZ 287977 B6
Příklad 189
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4,7-di(terc.-butyl)-2-benzothiazolylthio)1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 130 mg (0,46 mmol) 2-chlor—4,7-di(terc.-butyl)benzothiazolu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a čtyřikrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 33 mg (17 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 506.
Příklad 190
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4—methyl-8-(4-methyl-7-trifluormethyl-2-benzothiazoly lthio)— 1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 116 mg (0,46 mmol) 2-chlor—4-methyl-7-trifluormethylbenzothiazolu a 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a čtyřikrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 94 mg (52 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 50 až 54 °C. FDMS: m/e = 476.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 60,4960,79
H 4,865,14
N 5,885,75
Příklad 191
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(3-isochinolylmethylthio)-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K míchanému roztoku 100 mg (0,38 mmol) (4aR)-(10bR)-8-thio-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 158 mg (1,14 mmol) práškového uhličitanu draselného a potom 89 mg (0,4 mmol) 3-brommethylisochinolinu. Směs se profoukne dusíkem a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 14 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se dostane surová látka, která se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při použití 0,5% vodného roztoku hydroxidu amonného a ethylacetátu jako elučního činidla, s následující krystalizací z ethylacetátu. Jako krystalická tuhá látka se dostane 91 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání
-97CZ 287977 B6
129 až 130 °C. FDMS: m/e = 402. OR (c = 1,0 v methanolu) @ 589 nM, +64,2°, @ 365 nM, +226,7°.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,59 74,87
H 6,51 6,45
N 6,96 7,09
Příklad 192
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(2-benzothiazolylmethylthio)-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K míchanému roztoku 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(l0bR)-8-thio-4,l0b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 158 mg (1,14 mmol) práškového uhličitanu draselného a potom 73 mg (0,4 mmol) 2-chlormethylbenzothiazolu. Směs se profoukne dusíkem a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 14 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se dostane surová látka, která se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při použití 0,5% vodného roztoku hydroxidu amonného a ethylacetátu jako elučního činidla, s následující krystalizací z diethyletheru a ethylacetátu. Jako krystalická tuhá látka se dostane 55 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 78 až 80 °C. FDMS: m/e = 408. OR (c = 0,3 v methanolu) @ 589 nM, +66,3°.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 67,6167,51
H 5,926,05
N 6,866,63
Příklad 193
Způsob přípravy (+}-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(7-chlor-2-benzothiazolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
303 mg 2,7-dichlorbenzothiazolu a 316 mg uhličitanu draselného se rozpustí ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu. K roztoku se přidá 400 mg (4aR)-(10bR)-8-thio-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinoIin-3-onu rozpuštěného v 6 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na teplotu 60 °C za míchání přes noc. Směs se potom zředí 60 ml ethylacetátu a čtyřikrát promyje roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří, aby se dostalo 638 mg nečisté látky, která se odpaří za vysokého vakua a čistí se rotační chromatografií na silikagelu, při eluování ethylacetátem. Dostane se 195 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 90 až 91 °C. FDMS: m/e = +428.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 61,60 61,83
H 4,93 5,09
N 6,53 6,49
-98CZ 287977 B6
Příklad 194
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(5-chlor-2-benzothiazolylthio}-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
400 mg (4aR)-( 10bR)-8-thio-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3onu se nechá reagovat s 2,5-dichlorbenzothiazolem jak je popsáno v příkladu 193 a získá se 56 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 179 až 180 °C. FDMS: m/e = +428.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 61,60 61,30
H 4,93 4,89
N 6,53 6,51
Příklad 195
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-difenylmethylthio-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
500 mg (4aR)-(10bR)-8-thio-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,l0b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3onu se rozpustí v 12,5 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 789 mg uhličitanu draselného a potom 405 μΐ difenylchlormethanu. Směs se míchá za teploty 60 °C po dobu 18 hodin, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se třikrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 896 mg surové látky, která se čistí na Chromatotronu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, a frakce obsahující požadovanou sloučeninu se rekiystalují ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 146 mg požadované sloučeniny. Tato sloučenina má teplotu tání 102 až 104 °C. FDMS: m/e =+427. a[D1 589 = 60,28.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,65 78,65
H 6,84 6,72
N 3,28 3,47
Dále uvedené přípravy a příklady ilustrují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu přes meziprodukt, který obsahuje substituent odvozený od kyseliny borité na benzochinolinonovém jádru.
Příprava 9
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité
K roztoku 5,0 g (16,2 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-dimethyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 37,5 ml 1,3-molámího roztoku terc.-butyllithia v cyklohexanu za teploty -78 °C. Směs se nechá míchat za teploty -78 °C po dobu 75 minut a potom se k němu přikape roztok 2,0 ekvivalentů triísopropylborátu ve 12,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá dalších 45 minut, chladicí lázeň se potom odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce ve směsi se přeruší přidáním 50 ml 5-normální kyseliny chlorovodíkové a těkavé podíly se odpaří na rotační odparce. Směs se potom zpracuje s 35 ml 5-normálního roztoku hydroxidu sodného a extrahuje 300 ml tetrahydrofuranu. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsled-99CZ 287977 B6 ná tuhá látka se zahřívá ve vroucím ethylacetátu po dobu 15 minut, potom se filtruje, zatímco zůstává stále horká, a dostane se 3,65 g (82 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 200 °C (za rozkladu). a[D1 589 = +72,27 (c = 0,89 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 65,96 65,74
H 7,38 7,73
N 5,13 4,94
Příklad 196
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-chinolyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 168 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 3-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 141 mg (63 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 265 až 266 °C. FDMS: m/e = 342. aÍD1 589 = +88,70 (c = 0,84 v chloroformu).
Příklad 197
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-8-/4-(2,8-bis-trifluormethyl)chinolyl/-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 168 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 224 mg (0,65 mmol) 4-brom-2,8-bis(trifluormethyl)chinolinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 186 mg (60 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 214 až 215 °C. FDMS: m/e = 478. a[D] 589 = +62,00 (c = 1,10 v chloroformu).
Příklad 198
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(2-thiazoly 1)-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 168 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 107 mg (0,65 mmol) 2-bromthiazolu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku
400 chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 64 mg (35 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 206 až 207 °C. FDMS: m/e = 298. = +101,7 (c = 0,97 v chloroformu).
Příklad 199
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-(5-nitro-2-pyridyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 168 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 132 mg (0,65 mmol) 2-brom-5-nitropyridinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 71 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 123 až 124 °C. FDMS: m/e = 337. aID1 589 = +85,60 (c = 0,61 v chloroformu).
Příklad 200
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-isochinolyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 4-bromisochinolinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Poté se přidá další 23 mg palladiového činidla a směs se zahřívá po dobu dalších 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 110 mg (47 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 365. a[D1589= +67,82 (c = 0,40 v methanolu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 80,8780,57
H 6,796,82
N 7,867,69
Příklad 201
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-chinolyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 3-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml
401CZ 287977 B6 tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Poté se přidá další 23 mg palladiového činidla a směs se zahřívá po dobu dalších 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 130 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 180 až 185 °C. FDMS: m/e = 356. a[DI 589 = +80,22 (c = 0,37 v methanolu).
Analýza C
H N
Vypočteno (%)
80,87
6,79
7,86
Nalezeno (%)
80,65
6,52
7,68
Příklad 202
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-pyridyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,lOb-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 132 mg (0,65 mmol) 2-brom-5-nitropyridinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 148 mg (65 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 70 až 80 °C. FDMS: m/e = 351. aÍD1 589 = +85,59 (c = 0,48 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 68,26 67,81
H 6,02 5,18
N 11,96 11,42
Příklad 203
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2,8-bis(trifluormethyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(l0bR)-4,l Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 224 mg (0,65 mmol) 2,8-bis(trifluormethyl)-4-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 153 mg (48 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 100 až 106 °C. FDMS: m/e = 492. a[D1 589 = +51,86 (c = 0,47 v chloroformu).
402
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 63,4163,25
H 4,504,77
N 5,695,40
Příklad 204
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR}-4-methyl-8-(4-methylsulfonylfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 153 mg (0,65 mmol) methyl-4-bromfenylsulfonu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografíí na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 137 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 229 °C. FDMS: m/e = 383. alD1 589 = +28,24 (c = 0,23 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)__ C 68,9069,10
H 6,576,65
N 3,653,89
Příklad 205
Způsob přípravy (+}-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 161 mg (0,65 mmol) l-brom-2,3,4,5,6-pentafluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografíí na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 97 mg (38 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 92 až 100 °C. FDMS: m/e = 395. a[D1 589 = +64,15 (c = 0,42 v chloroformu).
Příklad 206
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,4,5-trifluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,I0b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 137 mg (0,65 mmol) l-brom-3,4,5-trifluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu
403CZ 287977 B6 sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 117 mg (50%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfního vosku. FDMS: m/e= 359. a|Di589 = +75,86 (c = 0,47 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,18 70,41
H 5,61 5,81
N 3,90 3,78
Příklad 207
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(l-oxo-5-indanyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 137 mg (0,65 mmol) 5-brom-l-indanonu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 91 mg (39 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 175 až 178 °C. FDMS: m/e = 359. a[D1 589 = +74,81 (c = 0,53 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,19 79,08
H 7,01 7,01
N 3,90 4,08
Příklad 208
Způsob přípravy (+}-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-fluor-3-trifluormethyIfenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 158 mg (0,65 mmol) l-brom-2-trifluormethylbenzenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 130 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 391. Λ89 = +68,49 (c = 0,38 v chloroformu).
404
Příklad 209
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/3-( 1 -benzyl-4-piperidylkarboxamido)fenyl/1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 243 mg (0,65 mmol) l-brom-3-(l-benzyl-4-piperidylkarboxamido)benzenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití 5% methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 148 mg (44%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 521. a[D]589 = +53,50 (c = 0,45 v chloroformu).
Analýza C
H
N
Vypočteno (%)
78,28
7,53
8,05
Nalezeno (%)
77,50
7,60
7,65
Příklad 210
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl}-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 158 mg (0,78 mmol) 4-brom-3-fluorbenzotrifluoridu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 171 mg (67 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. FDMS: m/e = 391. a[D| 589 = +62,50 (c = 0,48 v chloroformu).
Analýza C H ON
Vypočteno (%)
67,51
5,41
3,58
Nalezeno (%)
67,72
5,65
3,33
Příklad 211
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 158 mg (0,78 mmol) 3-brom-4-fluorbenzotrifluoridu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin
05 pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 70% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 113 mg (44%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 391. aIDi 589 = +55,84 (c = 0,34 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 67,5167,73
H 5,415,62
N 3,583,31
Příklad 212
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-methylthiofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 132 mg (0,65 mmol) 3-methylthio-l-brombenzenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 110 mg (48 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako olejovité tuhé látky. FDMS: m/e = 391. atD1 589 = +90,00 (c = 0,17 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,17 75,02
H 7,17 7,13
N 3,98 3,77
Příklad 213
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-karboxamidofenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 130 mg (0,65 mmol) 4-karboxamido-l-brombenzenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování, za použití 0 až 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 21 mg (9%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 177 až 189 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 348.
406
Příklad 214
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-oxo-3-(N,N-diethylkarboxamido)-1 Obmethyl-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4áR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 211 mg (0,65 mmol) 6-brom-2-oxo-3-(N,N-diethylkarboxamido)-l-2H-benzopyranu, 0,65 ml 2molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 138 mg (45%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 120 až 125 °C. FDMS: m/e = 472. a1D) 589 = +54,69 (c = 0,49 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,71 73,49
H 6,82 6,85
N 5,93 5,86
Příklad 215
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(terc.-butylkarbonylamino)-5-pyridyl/10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 167 mg (0,65 mmol) 5-brom-2-(terc.-butylkarbonylamino)pyridinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 84 mg (32 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 248 až 250 °C. FDMS: m/e = 405. = +70,74 (c = 0,45 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,04 74,31
H 7,70 7,70
N 10,36 9,85
Příklad 216
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 158 mg (0,65 mmol) l-brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku
407 uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 145 mg (57 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje. FDMS: m/e = 391. a!D1 589 = +67,32 (c = 0,55 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
67,51
5,41
3,58
Nalezeno (%)
67,90
5,73
3,27
Příklad 217
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-thienyl)-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5 ,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 2-brom-5-nitrothiofenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 118 mg (51%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. FDMS: m/e = 356. a[D1589= +83,48 (c - 0,54 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%) 64,02 5,66 7,86
Nalezeno (%)
64,30
5,78
7,57
Příklad 218
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5-chlor-2-thienyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 128 mg (0,65 mmol) 2-brom-5-chlorthiofenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 125 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, který je ve formě oleje. FDMS: m/e = 345. Λ, = +74,03 (c = 0,51 v chloroformu).
Analýza C
H
N
Vypočteno (%)
66,98
5,83
4,05
Nalezeno (%)
67,39
5,90
3,86
408
Příklad 219
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-chlor-3-fluorfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 136 mg (0,65 mmol) l-brom-4-chlor-3-fluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 125 mg (56%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 357. a[D1 589 = +74,28 (c = 0,35 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 70,4870,54
H 5,916,04
N 3,913,81
Příklad 220
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-sulfonamidofenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 153 mg (0,65 mmol) 4-brombenzensulfonamidu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 34 mg (14 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 200 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 384. alD1 589 = +201,8 (c = 0,43 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 65,6065,83
H 6,296,46
N 7,297,52
Příklad 221
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/4-(4-chlorbutyryl)fenyl/-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 170 mg (0,65 mmol) 4-brom-T-chlorbutyrofenonu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy
409 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 113 mg (42 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 409. afD1589 - +60,00 (c = 0,18 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,25 72,91
H 6,88 6,80
N 3,42 3,33
Příklad 222
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-[4-/(2-terc.-butylkarbonylamino)-5-thienyl/fenyl]-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 221 mg (0,65 mmol) 5-(4-bromfenyl)-2-(terc.-butylkarbonylamino)thiofenu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 88 mg (28 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 240 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 487. Λ89 = +61,73 (c = 0,47 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,43 71,62
H 6,82 7,00
N 8,62 8,05
Příklad 223
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,3-dioxo-5-indolyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 159 mg (0,65 mmol) hydrátu 5-bromisatinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 36 mg (15 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 250 °C. FDMS: m/e = 374. atD1 5g9= +75,33 (c = 0,53 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 73,7873,29
H 5,925,98
N 7,487,22
410
Příklad 224
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(2-dimethylaminoethyl)-1 H-benzo[de] isochinolin-6-yl-l ,3-(2H)dion/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 226 mg (0,65 mmol) 6-brom-2-dimethylaminoethyl)-lH-benzo[de]isochinolin-l,3-(2H)dionu, 0,65 ml vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 141 mg (44 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 190 až 192 °C. FDMS: m/e - 495. a[%89 = +74,71 (c = 0,53 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 75,1374,94
H 6,716,33
N 8,488,22
Příklad 225
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-(2aR,4S-l-benzoyl-4-dipropylamino-2,2a,3,4-tetrahydrobenz[cd]-l H-indol-7-yl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(l 0bR)-4,lOb-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 317 mg (0,65 mmol) 2aR,4S-l-benzoyl-4-dipropylamino-7-jod-2,2a,3,4-tetrahydrobenz[cd]-lHindolu, 0,65 ml vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátuchloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 64 mg (17 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 110 až 115 °C. FDMS: m/e = 589. alD1589 = +80,14 (c = 0,46 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%)Nalezeno (%)
c 79,42 79,58
H 8,03 8,06
N 7,12 6,73
41l·
Příklad 226
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2aR,4S-l-benzoyl-4-amino-2,2a,3,4-tetrahydrobenz[cd]-lH-indol-7-yl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f)chinolin-3onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 263 mg (0,65 mmol) 2aR,4S-l-benzoyl-4-amino-7-jod-2,2a,3,4-tetrahydrobenz[cd]-lH-indolu,
0,65 ml vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 187 mg (57%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 134 až 136 °C. FDMS: m/e = 505.
Příklad 227
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3,5-difluorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 125 mg (0,65 mmol) l-brom-3,5-difluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 70% ethylacetátu v hexanech. Dostane se 137 mg (62%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě oleje. FDMS: m/e = 341. α[ΰζ89 = +79,29 (c = 0,28 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,88 73,40
H 6,20 6,11
N 4,10 3,99
Příklad 228
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,6-difluorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 125 mg (0,65 mmol) l-brom-2,6-difluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 70% ethylacetátu v hexa
412 nech. Dostane se 98 mg (44 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 125 až 130 °C. FDMS: m/e = 341. atD1 589 = +71,79 (c = 0,58 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,88 74,13
H 6,20 6,32
N 4,10 3,87
Příklad 229
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,5-difluorfenyl)-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 125 mg (0,65 mmol) l-brom-2,5-difluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 70% ethylacetátu v hexanech. Dostane se 105 mg (47 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě oleje. FDMS: m/e = 341. a[D] 589 = +70,96 (c = 0,38 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,88 74,01
H 6,20 6,43
N 4,10 3,76
Příklad 230
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,4,6-trifluorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 137 mg (0,65 mmol) l-brom-2,4,6-trifluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 70% ethylacetátu v hexanech. Dostane se 116 mg (50%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě oleje. FDMS: m/e = 359. a[DJ 589 = +68,65 (c = 0,35 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,18 70,15
H 5,61 5,86
N 3,90 3,69
413
Příklad 231
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,4-difluorfenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR}-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 125 mg (0,65 mmol) l-brom-2,4-difluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 70% ethylacetátu v hexanech. Dostane se 106 mg (48 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 108 až 112 °C. FDMS: m/e - 341. a.[C>1589 = +82,90 (c = 0,52 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,88 73,94
H 6,20 6,33
N 4,10 4,05
Příklad 232
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3,4-trifluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 137 mg (0,65 mmol) l-brom-2,3,4-trifluorbenzenu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 70% ethylacetátu v hexanech. Dostane se 100 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 100 až 102 °C. FDMS: m/e = 359. = +78,37 (c = 0,33 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 70,1870,47
H 5,615,80
N 3,903,78
Příklad 233
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/4-(4-nitrobenzyl)thiofenyl/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+}-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 211 mg (0,65 mmol) 4-(4—nitrobenzylthio)-l-brombenzenu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu
414 sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 166 mg (54 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě olejovité tuhé látky. FDMS: m/e = 472. 01^539 = +65,63 (c = 0,41 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,16 71,63
H 5,97 6,21
N 5,93 6,26
Příklad 234
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methy 1—8—[2—/2—(l-morfolino)ethy 1/-1 H-benzo[de] isochinolin-6-yl-l,3-(2H)dion]-10l>-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 253 mg (0,65 mmol) 6-brom-2-/2-(l-morfolino)ethyl/-lH-benzo[de]isochinolin-6-yl-l,3-(2H)dionu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 176 mg (50%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 100 až 105 °C. FDMS: m/e = 537. a[D1 589 = +45,10 (c = 0,53 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 73,7273,46
H 6,566,73
N 7,827,55
Příklad 235
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(4-pyridyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Oboktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 126 mg (0,65 mmol) hydrochloridu 4-brompyridinu, 1,30 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 85 mg (43 ) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 306.
415
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 78,4078,56
H 7,247,00
N 9,148,86
Příklad 236
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-( 1 -p-toluensulfonylindol-5-yl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 228 mg (0,65 mmol) N-tosyl-5-bromindolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 49 mg (15 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. FDMS: m/e = 498.
Analýza C H N
Vypočteno (%)
72,26
6,06
5,62
Nalezeno (%) 71,04 6,32 4,94
Příklad 237
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(l-acetyl-7-nitroindolin-5-yl)-lOb-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 185 mg (0,65 mmol) l-acetyl-5-brom-7-nitroindolinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 63 mg (22 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 235 až 240 °C. FDMS: m/e = 433. aÍD] 589 = +65,72 (c = 0,99 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 69,27 69,39
H 6,28 6,55
N 9,69 9,54
416
Příklad 238
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(l-acetylindolin-5-yl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 156 mg (0,65 mmol) l-acetyl-5-bromindolinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 67 mg (26 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 197 až 200 °C. FDMS: m/e = 388. a(D1 589 = +77,92 (c = 0,36 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 77,2977,04
H 7,267,00
N 7,217,12
Příklad 239
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(8-chinolyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 8-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 88 mg (38 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 205 až 207 °C. FDMS: m/e = 356. a[D] 5g9 = +76,28 (c = 0,47 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,87 80,66
H 6,79 6,69
N 7,86 7,76
Příklad 240
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5-chinolyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+}-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 5-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu
417 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 128 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 100 až 104 °C. FDMS: m/e = 356. cJ0^ = +61,77 (c = 0,35 v chloroformu).
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 80,8779,55
H 6,796,92
N 7,867,60
Příklad 241
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(5-isochinoly 1)-10b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 mí, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 5-bromisochinolinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 98 mg (42 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 182 až 184 °C. FDMS: m/e = 356. a!D! 589 = +57,25 (c = 0,49 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,87 80,28
H 6,79 6,86
N 7,86 7,43
Příklad 242
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-pyridyl)-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 103 mg (0,65 mmol) 2-brompyridinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 98 mg (49 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 306. 0^589 = +83,48 (c - 0,38 v chloroformu).
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 78,4077,73
H 7,246,96
N 9,149,07
418
Příklad 243
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2,5-difluor-4-nitrofenyl)-l Ob-methyl-1,2,3 4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 155 mg (0,65 mmol) l-brom-2,5-difluor-4-nitrobenzenu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Poté se přidá dalších 23 mg palladiového činidla a reakční směs se zahřívá další 24 hodiny. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 128 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 130 až 140 °C. FDMS: m/e = 386. a[D] 589 = +73,44 (c = 0,53 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 65,2866,70
H 5,225,69
N 7,257,64
Příklad 244
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(6-chinolyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,lOb-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 6-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 107 mg (46%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 185 až 190 °C. FDMS: m/e = 356. a[D1 589 = +78,73 (c= 0,56 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 80,8780,13
H 6,796,74
N 7,866,99
Příklad 245
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(l-hydroxy-5-indanyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]
419 chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 138 mg (0,65 mmol) 5-brom-l-hydroxyindanu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 79 mg (34 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 185 až 190 °C. FDMS: m/e = 361. a|D| 589 = +77,38 (c = 0,35 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,74 79,01
H 7,53 7,53
N 3,87 3,79
Příklad 246
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-[2-/4-(N-benzyl)piperidyl/-lH-benzo[de]isochinolin-6-yl-l ,3-(2H)dion]-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 292 mg (0,65 mmol) 6-brom-2-/4-(N-benzyl)piperidyl/-lH-benzo[de]isochinolin-l ,3Ý2H)dionu,
0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 197 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 597. a1D) 589 = +51,09 (c = 0,58 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,36 76,08
H 6,58 6,80
N 7,03 6,40
Příklad 247
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-chinolyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 2-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 126 mg (54 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 140 až 145 °C. FDMS: m/e = 356. a[DI 589 = +74,01 (c = 0,46 v chloroformu).
420
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,87 80,56
H 6,79 6,88
N 7,86 7,45
Příklad 248
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methy l-8-(2-oxo-1 -benzopyran-6-y 1)-1 Ob-methy 11,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 146 mg (0,65 mmol) 6-bromkumarinu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografu na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 108 mg (40 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 180 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 373. a[E>1 589 = +40,48 (c = 0,42 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,19 76,90
H 6,21 6,48
N 3,75 4,02
Příklad 249
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR>-4-methyl-8-(6-benzothiazolyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 139 mg (0,65 mmol) 6-brombenzothiazolu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 20% ethylacetátu v hexanech. Dostane se 106 mg (47 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 183 až 187 °C. FDMS: m/e = 362. cJD1 589 = +87,80 (c = 0,55 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
72,90
6,12
7,73
Nalezeno (%)
72,63
6,30
7,49
42l·
Příklad 250
Způsob přípravy (+)-(4aR}-( 10bR)-4-methyl-8-/l-(terc.-butoxykarbonyl)-5-indolyl/-l 0bmethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+}-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 193 mg (0,65 mmol) l-(terc.-butoxykarbonyl)-5-bromindolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 113 mg (39 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 445. a[D1 589 = +68,17 (c = 0,47 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,65 75,82
H 7,25 7,28
N 6,30 5,88
Příklad 251
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-benzoxazolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+}-(4aR)-(10bR}-4,10b-<iimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 110 mg (0,65 mmol) 2-chlorbenzoxazolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Potom se přidá dalších 23 mg palladiového činidla a reakční směs se zahřívá dalších 48 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije 90 až 100% ethylacetátu v hexanech. Dostane se 45 mg (20 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 346.
Příklad 252
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-benzothiazolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR}-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 110 mg (0,65 mmol) 2-chlorbenzothiazolu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 107 mg (45%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky.
422
Sloučenina má teplotu tání 207 až 212 °C. FDMS: m/e = 362. = +88,83 (c = 0,60 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
72,90
6,12
7,73
Nalezeno (%) 72,03 6,06 7,20
Příklad 253
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-(2-pyrazinyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 74 mg (0,65 mmol) 2-chlorpyrazinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 132 mg (66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 308. atD1589 ~ +89,71 (c = 0,34 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,24 73,97
H 6,89 6,55
N 13,67 13,50
Příklad 254
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4—methyl-8-(2-pyrimidinyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 187 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 74 mg (0,65 mmol) 2-chlorpyrimidinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Potom se přidá dalších 23 mg palladiového činidla a reakční směs se zahřívá dalších 16 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 102 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 160 až 162 °C. FDMS: m/e = 307. a[D, 589 = +95,71 (c = 0,28 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,24 73,29
H 6,89 6,88
N 13,67 13,52
423CZ 287977 B6
Příklad 255
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR}-4-methyl-8-(2-chinoxalinyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 187 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 107 mg (0,65 mmol) 2-chlorchinoxalinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Potom se přidá dalších 23 mg palladiového činidla a reakční směs se zahřívá dalších 16 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 156 mg (67 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě pěny. Sloučenina má teplotu tání 129 až 135 °C. FDMS: m/e = 357. alD1 5g9 = +72,94 (c = 0,63 v chloroformu).
Příklad 256
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-benzimidazolyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 187 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 104 mg (0,68 mmol) 2-chlorbenzimidazolu, 0,5 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Potom se přidá dalších 23 mg palladiového činidla a reakční směs se zahřívá dalších 16 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se ke gradientovému eluování použije 0 až 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 57 mg (25 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 183 až 186 °C. FDMS: m/e = 345.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 76,4975,99
H 6,716,35
N 12,1611,69
Příklad 257
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-indazolyl}-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 172 mg (0,68 mmol) N-(tBOC)-3-chlorimidazolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Potom se přidá dalších 0,04 mmol palladiového činidla a v míchání se pokračuje další 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se ke gradientovému eluování použije 80 až 100% ethylacetátu
424 v hexanech. Dostane se 49 mg (11 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 345.
Příklad 258
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(3-fenyl)tetrazolyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 129 mg (0,72 mmol) 2-chlor-3-fenyltetrazolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 69 mg (28 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 85 až 90 °C. FDMS: m/e = 373. a[D) 589 = +84,79 (c = 0,65 v chloroformu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 70,7670,61
H 6,215,97
N 18,7518,63
Příklad 259
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(5-trifluormethyl)pyridyl/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 131 mg (0,72 mmol) 2-chlor-5-trifluormethylpyridinu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 141 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 65 až 68 °C. FDMS: m/e = 374. a[D1 589 = +81,90 (c = 0,84 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,37 67,12
H 5,65 5,68
N 7,48 7,23
Příklad 260
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-nafto[ 1,2-d]thiazolyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřený zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|
425 chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 158 mg (0,72 mmol) 2-chlomafto[l,2-d]thiazolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Potom se přidá dalších 23 mg palladiového činidla a 50 mg chloridu a vše se nechá míchat další 24 hodiny. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 192 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 105 až 107 °C. FDMS: m/e = 412. α1οζ89 = +86,44 (c = 0,70 v chloroformu).
Analýza ________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 75,7075,46
H 5,865,58
N 6,796,55
Příklad 261
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(4-fluor)benzothiazolyl/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR}-4,10b-diinethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 46 mg (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 154 mg (0,82 mmol) 2-chlor-4-fluorbenzothiazolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 181 mg (73 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 170 až 190 °C. FDMS: m/e = 380. a^589= +92,40 (c = 0,50 v chloroformu).
Analýza C H N
Vypočteno (%)
69,45
5,56
7,36
Nalezeno (%)
69,68
5,80
7,07
Příklad 262
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methy l-8-/2-(4-chlor)benzothiazolyl/-1 Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 46 mg (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 265 mg (1,30 mmol) 2-dichlorbenzothiazolu, 0,65 ml 2-molámího vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 177 mg (69%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 206 až 209 °C. FDMS: m/e = 396. cJD1 5s9 = +91,10 (c = 0,81 v chloroformu).
426
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 66,5766,77
H 5,335,48
N 7,066,97
Příklad 263
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(l0bR)-4-methyl-8-/2-(5,6-dichlor)benzothÍazolyl/-lOb-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 69 mg (0,06 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 110 mg (1,13 mmol) 2,5,6-trichIorbenzothiazolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 72 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 113 mg (40 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 431. oi[D1589 - +79,41 (c = 0,79 v chloroformu).
_________Analýza__Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 61,2660,99
H 4,674,82
N 6,496,31
Příklad 264
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(4-isopropyl)benzothiazolyl/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,l 0b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 110 mg (0,39 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 110 mg (0,39 mmol) 2-chlor—4-isopropylbenzothiazolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije ethylacetátu. Dostane se 94 mg (36 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 170 až 180 °C. FDMS: m/e = 404.
Příklad 265
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(6-chlor)benzothiazolyl/-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 178 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0), 110 mg (0,65 mmol) 2,6-dichlorbenzothiazolu, 0,65 ml 2-molámího roztoku uhličitanu sodného a 2 ml
427 tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se ke gradientovému eluování použije 80 až 100% ethylacetátu v hexanech. Dostane se 100 mg (39 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 123 až 125 °C. FDMS: m/e = 396. α[Οζ89= +73,63 (c = 1,26 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 66,57 66,32
H 5,33 5,52
N 7,06 7,01
Dále uvedené přípravy a příklady ilustrují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu, kde X představuje atom kyslíku.
Příprava 10
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-hydroxy-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K suspenzi 1,0 g (3,7 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 6 ml 3-normálního roztoku hydroxidu sodného a potom 6,0 ml 30% peroxidu vodíku za teploty -30 °C. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny. K reakční směsi se přidá 6 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a poté se přidává 5-normální kyselina chlorovodíková, až se roztok okyselí. Těkavé podíly se odpaří na rotační odparce a surová tuhá látka se zahřeje v ethylacetátu a filtruje. Dostane se 441 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky. FDMS: m/e = 245.
Příklad 266
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(2-chinolyloxy)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 300 mg (1,22 mmol) (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-hydroxy-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 339 mg (1,22 mmol) tetrabutylamoniumchloridu, 200 mg (1,22 mmol) 2-chlorchinolinu, 4 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a 4 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se ochladí, zředí 50 ml vody a třikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 60% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, poté se provede přídavná chromatografie na krátké koloně silikagelu, při použití 10% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 52 mg (11 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 172 až 174 °C. FDMS: m/e = 372. α[οζ89 = +67,74 (c = 0,43 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,39 77,32
H 6,49 6,70
N 7,52 7,25
428
Dále uvedené přípravy a příklady ilustrují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu, kde X zahrnuje aminoskupinu, a při syntéze se používá výchozí látka, která má aminosubstituent na benzochinolinonovém jádru.
Příprava 11
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-formamido-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do neprodyšně uzavíratelné trubice z tlustostěnného skla Pyrex tvaru zkumavky (dále zkumavky), vybavené míchací tyčinkou povlečenou teflonem, se vnese 500 mg (1,6 mmol) (4aR)(10bR)-8-brom-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 340 mg (1,8 mmol) jodidu měďného, 500 mg (3,6 mmol) práškového uhličitanu draselného a 40 ml formamidu. Směs se profukuje dusíkem po dobu 10 minut a zkumavka se nato neprodyšně uzavře. Směs se zahřívá na teplotu 125 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se zkumavka otevře a obsah se rozdělí mezi 250 ml vody a 250 ml ethylacetátu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 220 mg surového 8-formamidového meziproduktu, který se použije bez dalšího čištění, m/e = 272.
Surový meziprodukt se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, k roztoku se přidá 10 ml 5-normální kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny. Směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu amonného a dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Tak se dostane 90 mg surové látky, která se použije bez dalšího čištění, m/e = 244.
Příklad 267
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,1 Ob-dimethyl-8-benzoylamino-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
200 mg (4aR)-(l0bR)-4,10b-dimethyl-8-amino-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá slabý přebytek benzoylchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a těkavé podíly se potom odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se trituruje s diethyletherem a získaná tuhá látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při použití 50% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Z kolony se dostane 104 mg tuhé látky a jak se zjistí, jde o požadovanou sloučeninu. Sloučenina má teplotu tání 220 až 222 °C. FDMS: m/e = 348. a[DJ589 = +75,53°.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 75,8375,62
H 6,946,97
N 8,047,98
Příklad 268
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-nitrobenzoylamino)-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
620 mg (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-amino-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 500 mg (ekvivalentní množství) nitrobenzoylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin a potom se odpaří dosucha za
429 sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu, za použití 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se odpaří a výsledná tuhá látka se kiystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Tak se dostane 595 mg požadované sloučeniny.
Sloučenina má teplotu tání 240 až 242 °C. FDMS: m/e = 393. ct[D1 589 = +75,79°.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,16 66,92
H 5,89 5,86
N 10,68 10,45
Příklad 269
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-nitrobenzoylamino)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Opakuje se stejný postup, jako se použil v příkladu 268 s tím rozdílem, že se vychází z 4nitrobenzoylchloridu. Získá se 38,2 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 269 až 270 °C. FDMS: m/e = 393.
Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)
C 67,1666,88
H 5,895,82
N 10,6810,59
Příklad 270
Způsob přípravy (4aR)-(l0bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-aminobenzoylamino)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Podíl sloučeniny z příkladu 268 o hmotnosti 200 mg se rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu. K roztoku se přidá 20 ml 20% vodného roztoku chloridu titaničitého, v baňce se sníží tlak a směs se míchá po dobu 16 hodin za teploty místnosti. Směs se potom zalkalizuje hydroxidem amonným, co má za výsledek exotermní reakci a tvorbu tmavé tuhé hmoty. K reakční směsi se přidá voda, aby se rozrazila vzniklá tuhá hmota, a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Zbývající reakční směs se filtruje a tuhý filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Organické vrstvy se zachytí, suší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Dostane se 190 mg požadované sloučeniny, která se čistí chromatograficky na silikagelu, za použití ethylacetátu přecházejícího do 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, a znovu rekrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 80,5 mg vyčištěné sloučeniny, která má teplotu tání 154 až 156 °C. FDMS: m/e = 363.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 72,70 73,00
H 6,93 7,03
N 11,56 11,61
430
Příklad 271
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-aminobenzoylamino)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Část sloučeniny z příkladu 269, o hmotnosti 420 mg, se redukuje jak je popsáno v příkladu 270 výše, aby se dostalo 30,6 mg požadované sloučeniny. FDMS: m/e = 363.
__________Analýza _______________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 66,0765,84
H 6,556,72
N 10,5110,46
Příklad 272
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-difenylmethylaminofenyl)-l Ob-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku 22 mg (0,07 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-aminofenyl)-10b-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 0,25 ml dichlormethanu se přidá 1 ekvivalent benzofenoniminu a potom 1 kapka 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny, odpaří a potom se přidá 0,5 ml methanolu, 0,14 mmol natriumkyanborhydridu a poté 2 kapky ledové kyseliny octové. Vzniklá směs se míchá po dobu 16 hodin, zředí ethylacetátem a propláchne nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuje na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po trituraci výsledného oleje ze směsi etheru a hexanů se dostane 28 mg (83 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 109 až 111 °C. FDMS: m/e = 486. α[ο1 589 = +46,90 (c = 0,49 v methanolu).
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 83,9183,62
H 7,047,14
N 5,765,51
Příklad 273
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/3-(benzoylamino)fenyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml se vnese 50 mg (0,16 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4methyl-8-(3-aminofenyl}-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 3 mg (0,024 mmol) N,N-dimethylaminopyridinu, 21 mg (0,18 mmol) kyseliny benzoové a 0,4 ml dichlormethanu. Potom se najednou přidá 120 mg (0,64 mmol) hydrochloridu 1—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs se potom zředí dichlormethanem a organická fáze se promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití 0 až 50% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 50 mg (76 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 257 až 262 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 424. a^sgs = +62,50 (c = 0,61 v chloroformu).
431CZ 287977 B6
Nalezeno (%)
Analýza
Vypočteno (%)
79,22
6,65
6,60
79,62
6,50
6,70
Příklad 274
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/3-(pivaloylamino)fenyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml se vnese 31 mg (0,097 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4methyl-8-(3-aminofenyl)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, mg (0,024 mmol) Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, 1 ml pyridinu a 0,5 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k němu 0,086 ml (0,69 mmol) pivaloylchloridu. Míchaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 2 hodin. Směs se zředí chloroformem a promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografují na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Dostane se 25 mg (64 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 95 až 98 °C. FDMS: m/e = 404. alD1 589 = +62,50 (c = 0,16 v chloroformu).
Další skupina příkladů dokládá obvyklou syntézu sloučenin, které obsahují skupiny X, jakými je alkylová, alkenylová a alkinylová skupina.
Příklad 275
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-(3-fenylpropyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku 106 mg (0,89 mmol) allylbenzenu v 0,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,89 mmol (1 ekvivalent) 9-BBN v tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Vše se nechá míchat po dobu 1 hodiny při zahřívání na teplotu 5 °C. K reakční směsi se přidá 250 mg (0,812 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 42 mg (0,16 ekvivalentu) trifenylfosfinu, 19 mg (0,02 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0), 1 ml 3molárního roztoku hydroxidu sodného a další 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin, ochladí a poté se přidá ethanolamin a nato ethylacetát. Výsledná organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování za použití 50 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 160 mg (59 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě oleje. FDMS: m/e = 347.
Příklad 276
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-/2-(2-naftyl)ethyl/-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku 138 mg (0,89 mmol) 2-vinylnaftalenu v 0,5 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 0,89 mmol (1 ekvivalent) 9-BBN v tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Reakční směs se nechá míchat po dobu 1 hodiny a přitom se zahřeje na teplotu 5 °C. Ke směsi se přidá 250 mg (0,812 mmol) (+)-(4aR)-( 1 ObR)-4-H-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 42 mg (0,16 ekvivalentu) trifenylfosfinu, 19 mg (0,02 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 1 ml 3-normálního roztoku hydroxidu sodného a další 1 ml tetra
432 hydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin, ochladí a poté se přidá ethanolamin a nato ethylacetát. Výsledná organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování za použití 50 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 186 mg (60 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 109 až 110 °C. FDMS: m/e = 383. a[D’589 = +46,45 (c = 0,66 v chloroformu).
Příprava 12
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-allyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-onu g (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se uvede do styku s 11,1 g tri-n-butyl-2-propenylstannanu a 1,69 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) ve 40 ml acetonitrilu v neprodyšně uzavíratelné zkumavce. Směsí se probublává argon, víčko se nahradí a reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se trituruje s diethyletherem a dostane se 4,23 g krystalické látky. Také se dostane druhý podíl sloučeniny o hmotnosti 1,31 g. Sloučenina má teplotu tání 144 až 146 °C. FDMS: m/e = 255 M+.
Analýza pro C17H21NO2:
Prvek Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,96 79,69
H 8,29 8,22
N 5,49 5,73
Příprava 13
Způsob přípravy (4aR)-(l 0bR)-4,10b-dimethyl-8-methoxykarbonyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Část sloučeniny z přípravy 12 o hmotnosti 158 mg se rozpustí ve 4 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá roztok 378 mg jodistanu sodného ve 4 ml vody a potom 18 mg chloridu ruthinitého. Směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty místnosti a zředí dichlormethanem. Organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou, vysuší, filtrují a odpaří na hnědou pěnu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ke kterému bylo přidáno několik mililitrů 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Alkalický vodný extrakt se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se potom vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 51 mg tuhé látky, která se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se požadovaná sloučenina ve vyčištěné formě. Sloučenina má teplotu tání 200 až 202 °C.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,06 71,22
H 7,37 7,36
N 4,87 5,00
433
Příklad 277
Způsob přípravy (4aR)-(l0bR)-4,1 Ob-dimethyl-8-fenylaminokarbonylmethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
200 mg část sloučeniny z přípravy 13 se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a k vzniklému roztoku se přidá 135 mg l,l'-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se profoukne dusíkem a míchá po dobu 4 hodin za teploty místnosti. Po této době se přidá 0,1 ml anilinu. Roztok se potom krátce promíchá a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 1normální kyselinou chlorovodíkovou, 10% roztokem síranu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Získaný roztok se potom vysuší, filtruje a odpaří, aby se dostalo 220 mg surové látky. Tato látka se čistí chromatograficky, na koloně naplněné silikagelem, při eluování 3% isopropanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří a rekrystalují z ethylacetátu. Dostane se požadovaná sloučenina v čisté formě. Sloučenina má teplotu tání 192 až 195 °C. FDMS: 362 Mí __________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 76,2175,98
H 7,237,03
N 7,737,81
Příklad 278
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-thiofenyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
500 mg (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-brom-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu se uvede do styku se 730 mg 2-(tri-n-butylstannyl)thiofenu a 100 mg bis(trifenylfosfen)palladiumchloridu v 6 ml acetonitrilu ve zkumavce uzavíratelné šroubovacím uzávěrem. Směs se proplachuje argonem po dobu 5 minut, zkumavka se uzavře čepičkou a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na koloně naplněné silikagelem, při eluování ethylacetátem a izolovaná látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu, hexanu a chloroformu. Tak se získá 167 mg požadované sloučeniny. Sloučenina má teplotu tání 193 až 195 °C. FDMS: 311.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 73,2773,32
H 6,806,94
N 4,504,55
Příklad 279
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethenyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
500 mg (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-brom-l,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu, 4 mg octanu palladia, 20 mg tri-o-tolylfosfinu, 0,34 ml triethylaminu a 5 ml dimethylformamidu se umístí do zkumavky uzavíratelné zašroubovací čepičkou a opatřené míchací tyčinkou. Směs se zahřeje na teplotu 60 °C a potom se přidá 200 mg styrenu a nádoba se propláchne argonem. Nádoba se potom uzavře čepičkou a zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí ethylacetátem a filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v chloroformu a dvakrát promyje vodou. Organická vrstva se vysuší,
434 filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 400 mg odparku, který se rekrystaluje z ethylacetátu na požadovanou sloučeninu. Sloučenina má teplotu tání 173 až 175 °C. FDMS: m/e = 331.
Analýza C
H
N
Vypočteno (%)
83,34
7,60
4,23
Nalezeno (¾)
83,12
7,64
4,14
Příklad 280
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Část sloučeniny z příkladu 279 o hmotnosti 150 mg se hydrogenuje v Parrově přístroji za tlaku 274,8 kPa v 50 ml ethanolu, který obsahuje 5 ml dimethylformamidu a 20 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Když se výchozí sloučenina spotřebuje, směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování 90% ethylacetátem v hexanu. Dostane se látka, která se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu na požadovanou sloučeninu, která má teplotu tání 109 až 111 °C.
Analýza C H N
Vypočteno (%)
82,84
8,16
4,20
Nalezeno (%) 83,02 8,10 4,06
Příklad 281
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-/2-(4-isochinolyl)ethenyl/-l,2,3,4,4,a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
508 mg (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-brom-l ,2„4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu, 4 mg octanu palladia, 20 mg tri-o-tolylfosfinu, 0,34 ml triethylaminu a 5 ml dimethylformamidu se uvedou do styku v uzavíratelné zkumavce s míchací tyčinkou a směs se zahřívá na teplotu 50 °C pod argonovou atmosférou. K reakční směsi se přidá 0,26 g 4-ethenylisochinolinu. Potom se nádoba propláchne argonem, neprodyšně uzavře a směs se zahřívá za míchání na teplotu 120 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu, za použití 5% isopropanolu v chloroformu jako elučního činidla. Dostane se 0,29 g oleje, který se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Tak se získá požadovaná sloučenina v krystalické formě. Sloučenina má teplotu tání 183 až 185 °C. FDMS: 382 M+.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 81,64 81,43
H 6,85 6,94
N 7,32 7,22
435
Příklad 282
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR}-4,10b-dimethyl-8-/2-(3-chinolyl)ethenyl/-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f|chinolyl-3-onu
290 mg 3-ethenylchinolinu se použije při způsobu jinak podobném jako v příkladu 281, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 181 až 183 °C. FDMS: 382.
Analýza C H N
Vypočteno (%)
81,64
6,85
7,32
Nalezeno (%)
81,89
6,71
7,55
Příklad 283
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-/2-(2-chinolyl)ethenyl/-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Postup z příkladu 281 se v podstatě opakuje, avšak stím rozdílem, že se použije 0,34 g 2ethenylchinolinu jako výchozí sloučeniny. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 233 až 236 °C. FDMS: 382.
Analýza
C H N
Vypočteno (%)
81,64
6,85
7,32
Nalezeno (%)
81,42
7,00
7,57
Příklad 284
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethinyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu g (4aR)-( 10bR)-4,1 Ob-dimethyl-8-brom-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3onu se nechá reagovat s 0,4 mg fenylacetylenu při způsobu v podstatě podobném jako je popsán v příkladu 281. Dostane se požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu v čisté formě, která má teplotu tání 205 až 208 °C. FDMS: 329.
Analýza C H N
Nalezeno (%) 84,07 7,05 4,27
Příklad 285
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethenyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Část sloučeniny z příkladu 284 o hmotnosti 300 m se hydrogenuje na palladiu na síranu bamatém jako katalyzátoru v 25 ml pyridinu za tlaku vodíku 103,05 kPa při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografícky na silikagelu, při eluování 75% ethylacetátem v hexanu. Látka takto získaná se dále
436 čistí na Chromatotronu, za použití 5% isopropanolu v chloroformu jako elučního činidla, aby se dostala požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením ukazuje molekulový ion při 332,201440.
Příklad 286
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-benzoyl-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
A. K roztoku (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-brom-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 330 μΐ (0,46 mmol) 1,4-molámího roztoku methyllithia v diethyletheru. Reakční směs změní svou barvu na ostře žlutou. Po 10 minutách se přidá 470 μΐ (0,80 mmol) 1,7-molámího roztoku terc.-butyllithia v pentanu. Reakční směs se míchá během 10 minut a potom se přidá 80 μΐ (0,79 mmol) benzaldehydu jako jedna dávka. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 30 minut a potom se rozdělí mezi diethylether a 1-normální kyselinu chlorovodíkovou. Etherická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku na 0,1818 g surové látky. Tato látka se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, suchá náplň s chloroformem, eluování směsí 5% methanolu v chloroformu). Dostane se 106 mg požadované sloučeniny. Část této sloučeniny se trituruje s diethyletherem, čímž se dostane bílá tuhá látka. Sloučenina má teplou tání 116 až 118 °C. FDMS: m/e = 321. a[D1 J89 = +100,39.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,47 78,45
H 7,21 7,26
N 4,36 4,21
B. K roztoku 395 mg (1,2 mmol) alkoholu připraveného jak je popsáno výše, ve 40 ml acetonu se za teploty 0 °C přikape 1 ml (2,54 mmol) 2,54-molámího roztoku Jonesova činidla. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 15 minut a potom se přidají 2 ml isopropanolu, aby se rozložil přebytek reakčních činidel. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml vody, vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surová látka, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, suchá náplň s chloroformem, eluování směsí 5% methanolu v chloroformu). Dostane se 166 mg požadované sloučeniny (výtěžek 42%). Tato látka se methyluje za použití běžného způsobu založeného na použití terc.-butoxidu draselného a methyljodidu. Získá se 170 mg surové látky, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování ethylacetátem). Dostane se 113 mg požadované sloučeniny, jako bílé tuhé látky. Výtěžek činí 65%). Sloučenina má teplotu tání 173 až 175 °C. FDMS: m/e = 334. a[D1 589 = +80,39 (c - 0,5 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,25 79,49
H 6,95 7,07
N 4,20 4,30
437
Příklad 287
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-benzyl-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[Qchinolin-3-onu
Roztok hydroxymethylové sloučeniny připravený v části A příkladu popsaného výše, v 80 ml ethanolu se třepe s 23,5 mg 10% palladia na uhlí pod vodíkovou atmosférou po dobu 24 hodin za tlaku 274,8 kPa. Reakce neproběhne kvantitativně, a proto se přidá 29 mg 10% palladia na uhlí. Po dalších 48 hodinách se směs filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 141 mg surové látky, která se methyluje běžným způsobem založeným na použití terc.-butoxidu draselného a methyljodidu v terc.-butanolu. Získá se 120 mg požadované látky, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování 1% isopropanolem v ethylacetátu). Dostane se 87 mg bílé tuhé látky. Tato látka se dále čistí rekiystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10:1. Dostane se 30 mg sloučeniny, která má teplotu tání 99 až 101 °C. FDMS: m/e = 319. = +77,08.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 82,7282,68
H 7,897,87
N 4,384,33
Příklad 288
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-(2-chlorbenzoyl)~4,1 0b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku (4aR)-( 1 ObR)-1 Ob-methyl-8-brom-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fjchinolin-
3-onu v 50 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 2,25 ml (3,15 mmol) 1,4-molámího roztoku methyllithia v diethyletheru. Po 10 minutách se přidá
3,34 ml (5,68 mmol) 1,7-molámího roztoku terc.-butyllithia v pentanu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a potom se přidá 870 ml (7,72 mmol) chlorbenzaldehydu jako jediný alikvot. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 hodin a potom se rozdělí mezi ethylacetát a 1-normální kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,7 g surové látky, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 4 mm, suchá náplň s chloroformem, eluování 5% methanolem v chloroformu). Dostane se 435,5 g požadované sloučeniny. (Výtěžek odpovídá 47 %). Sloučenina má teplotu tání 105 až 115 °C. FDMS: m/e = 355, 357.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,88 70,87
H 6,23 6,25
N 3,94 3,92
K roztoku 211,7 mg (0,6 mmol) alkoholu, připraveného jak je popsáno výše, ve 25 ml acetonu se za teploty 0 °C přikape 0,5 ml (1,27 mmol) 2,54-molámího roztoku Jonesova činidla. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidají 2 ml isopropanolu, aby se rozložil přebytek reakčních činidel. Směs se rozdělí mezi chloroform a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surová látka, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, suchá náplň s chloroformem, eluování směsí 5 % methanolu v chloroformu). Dostane se 81,0 mg požadované sloučeniny.
Tato látka se methyluje za použití běžného způsobu založeného na použití terc.-butoxidu draselného a methyljodidu v terc.-butanolu. Získá se 160 mg surové látky, která se čistí na Chromatot
438 ronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování 2% methanolem v ethylacetátu), a potom se provede druhé čištění na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování 5% methanolem v ethylacetátu. Dostane se 61 mg bílé pěny, po odpaření diethyletheru. (Výtěžek odpovídá 65 %). Sloučenina má teplotu tání 65 až 70 °C.
Příklad 289
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-fenylthiomethyl-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
A. K roztoku (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-brom-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 60 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 2,9 ml (4,1 mmol) 1,4-molámího roztoku methyllithia v diethyletheru. Po 20 minutách se přidá 4,8 ml (8,2 mmol) 1,7-molámího roztoku terc.-butyllithia v pentanu. Reakční směs se míchá během 45 minut a potom se přidá 0,63 ml (8,1 mmol) dimethylformamidu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a potom se rozdělí mezi ethylacetát a 1-normální kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje další 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku na 655 mg požadované látky. Tato látka se použije bez dalšího čištění.
Β. K roztoku 665 mg (2,73 mmol) aldehydu připraveného jak je popsáno výše, ve 50 ml absolutního ethanolu se přidá 207 mg (5,4 mmol, 2 ekvivalenty) natriumborhydridu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a potom se přidá 50 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Po míchání trvajícím 90 minut se k reakční směsi přidá ethylacetát a odpařením se odstraní ethanol. Zbývající vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 436 mg surové látky, která se čistí na Chromatotronu (eluování 3% methanolem v chloroformu). Dostane se 310 mg požadované sloučeniny, jako bílé tuhé látky. (Výtěžek odpovídá 46%). Sloučenina má teplotu tání 176 až 177 °C. FDMS: m/e = 245. a[D1 5g9 =+120,08 (c= 0,5 v methanolu).
__________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 73,4473,73
H 7,817,96
N 5,715,82
C. K roztoku 462,3 mg (1,88 mmol) alkoholu, připraveného jak je popsáno výše, ve 40 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 0,8 ml (5,6 mmol) čistého trimethylsilyljodidu. Po 30 minutách se reakční směs odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok thiosíranu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 664 mg surové látky, která se čistí na Chromatotronu (desky o tloušťce 4 mm, eluování 3% methanolem v chloroformu). Dostane se 597 mg požadované tuhé látky. (Výtěžek odpovídá 89 %). Sloučenina má teplotu tání 215 až 217 °C. FDMS: m/e = 355, 228 (Μ - 1). a|D) 589 = +99,12 (c = 0,5 v methanolu). Sloučenina se použije bez dalšího čištění.
D. K roztoku 249,4 mg (0,70 mmol) jodidu, připraveného jak je popsáno výše, v 25 ml tetrahydrofuranu, se přidá 145 μΐ (1,4 mmol) fenylmerkaptanu a 210 μΐ (1,4 mmol) diazabicykloundekanu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů a potom se rozdělí mezi 1-normální kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se postupně promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 293 mg surové látky, která se čistí na Chromatotronu (desky o tloušťce 4 mm, eluování 3% methanolem v chloroformu) a potom se rekrystaluje za ethylacetátu. Dostane se
439
166 mg požadované bílé tuhé látky. (Výtěžek odpovídá 70 %). Sloučenina má teplotu tání 187 až
189 °C. FDMS: m/e = 337. a[D) 589 = +82,27 (c = 0,5 v methanolu).
Analýza
C H N
Vypočteno (%)
74,74
6,87
4,15
Nalezeno (%)
74,97
7,11
4,29
Příklad 290
Způsob přípravy (4aR)-( 10bR)-8-(2-benzothiazolyl)thiomethyl-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
K roztoku jodmethylové sloučeniny, připravené ve stupni C příkladu 289, v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 252 mg (1,5 mmol) 2-merkaptobenzothiazolu a 226 ml (1,5 mmol) diazabicykloundekanu (DBU) v 5 ml tetrahydrofuranu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů a reakční směs se rozdělí mezi 1-normální kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se postupně promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 382 mg surové látky, která se čistí na Chromatotronu (desky o tloušťce 4 mm, eluování 3% methanolem v chloroformu) a potom se rekrystaluje za ethylacetátu. Dostane se 193 mg požadované bílé tuhé látky. Sloučeniny má teplotu tání 201 až 202 °C. FDMS: m/e = 394. αΡΙ 589 = +75,70.
_________Analýza_________________Vypočteno (%)_______________Nalezeno (%)_______ C 66,9767,23
H 5,625,82
N 7,107,22
Příklad 291
Způsob přípravy (+)-(4aR)-( 10bR)-8-fenylkarboxamido-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
V tříhrdlé baňce s kulatým dnem vysušené plamenem, vybavené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku, se rozpustí 500 mg (1,7 mmol) (4aR)-(10bR)-8-brom-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje s 1,3 ml (1,8 mmol) 1,4—molámího etherického roztoku methyllithia, přikapaného během 2 minut. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se přikape 2,1 ml (3,6 mmol) 1,7-molámího roztoku terc.-butyllithia vpentanu. Poté co je ukončeno přidávání, suspenze se zpracuje s 418 μΐ (3,6 fenylisokyanátu v jediné dávce. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a okyselí 1-normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla, chromatografií surové látky na silikagelu (0,5% vodný hydroxid amonný v ethylacetátu slouží jako eluční činidlo) a krystalizací z ethylacetátu se dostane sloučenina, kterou tvoří hnědá tuhá látka. FDMS: m/e = 334. OR (c = 1,0, methanol) @ 589 nM, +100,1°, @ 365 nM, +308,4°.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,42 75,22
H 6,63 6,76
N 8,38 8,25
440
Příklad 292
Způsob přípravy (+)-(4aR)-{ 10bR)-4-methyl-8-(3-difenylmethylaminomethylfenyl)-l Obmethyl-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K suspenzi 30 mg (0,09 mmol) (+}-(4aR)-(10bR)-4—methyl-8-(3-formylfenyl)-10b-methyIl,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 0,75 ml methanolu se přidá 0,09 mmol benzhydíylaminu, 0,09 mmol kyanborhydridu a 2 kapky ledové kyseliny octové (směs přejde na homogenní, hodnota pH je 4). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 60 hodin. Směs se potom zředí ethylacetátem, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografíí na silikagelu (ethylacetát je použit jako eluční činidlo). Potom se provede triturace výsledného oleje s etherem v hexanech. Dostane se 36 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 55 až 57 °C. FDMS: m/e = 500. a!D1589 = +48,40 (c = 0,64 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 83,96 83,42
H 7,25 6,92
N 5,60 5,62
Biologické testování
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly testovány normalizovanými biologickými testovacími metodami za účelem stanovení jejich biologické aktivity jako inhibitory typu I 5 AR.
Aktivita sloučenin, kde R4 a X-R5 jsou nepřítomny, je uvedena v US patentu č. 5 239 075. Aktivity, které jsou uvedeny v tabelární formě, ve sloupcích 65 a 66 citovaného patentu jsou účinné proti typu I 5AR, třebaže to není explicitně uvedeno.
Dále popsané testovací metody jsou uzpůsobeny pro rutinní použití a mohou být prováděny jak je obvyklé odborně vzdělaným čtenářem.
Metodologie testování lidské steroid 5a-reduktázy typu I
Způsob přípravy 5a-reduktázy typu I z kůže z temene hlavy člověka
Získají se biopsie odejmuté z kůže z temene hlavy z míst přijatého transplantátu, podle příslušné směrnice vydané Informed Consent and Industrial Review Board, z lidského vlasového transplantátu připraveného bezprostředně po chirurgickém zákroku, lyofilizují se suchým ledem (pevným oxidem uhličitým) a skladují za teploty -80 °C. Z jednoho chirurgického zákroku se použije přibližně 60 až 75 odběrů k vytvoření enzymového preparátu. Subkutánní tkáň se odřízne a odloží. Kůže se lyofilizuje kapalným dusíkem a rozmělní na prášek. Získaný prášek se homogenizuje ve 30 ml ledově chladného pufru (20 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,5), za použití Brinkmann Polytron (Westbury, NY, USA) se sondou PTA 10-S a pozadím 7. Homogenizační postup sestává ze čtyř 15-sekundových pulzů. Spojovací tkáň se očistí ze sondy pomocí lékařských kleští mezi pulzy. Homogenát se potom filtruje přes fáčovinu a filtrát se odstřeďuje při přetížení 100 000 g po dobu 1 hodiny v ultraodstředivce Beckman L8-60M. Pelety se resuspendují homogenizací v homogenizéru Dounce za použití stejného pufrovacího roztoku. Alikvot se odebere ke stanovení proteinu Lowry-ho metodou (Lowry a kol., Protein Measurement with the Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem. 193, 265-275 /1951/. Alikvoty enzymových přípravků se uskladní za teploty -80 °C až do použití.
44l·
Testování homogenátu lidské 5a-reduktázy
Toto testování enzymu je založeno na konverzi [3H]-testosteronu na [3H]-5a-dihydrotestosteron (DHT) a jiné 5a-redukované metabolity. I když přibližně 70 % 5a-redukovaných metabolitů vytvořených při tomto testu je DHT, androstandion se tvoří z přibližně 30 %. V podstatě se nestanoví žádný androsteron. V celkovém objemu 1,0 ml je při testu typu I obsaženo 50 nM [3H]-testosteronu o aktivitě 96,2 kBq, 500 μΐ redukovaného nikotin adenin dinukleotid fosfátu, 100 mM Tris-HCl, o hodnotě pH 7,5 (při testování typu II se na místo Tris-HCl používá 40 mM octanu sodného, o hodnotě pH 5,5) a testovaná sloučenina, jak je uvedeno. Testované sloučeniny se přidávají v 20 μΐ dimethylsulfoxidu (20 μΐ dimethylsulfoxidu se přidává k slepým a kontrolním stanovením). Reakce se zahájí přidáním 0,5 mg 5a-reduktázy typu I. Reakční směs se inkubuje za teploty 25 °C po dobu 180 minut a ukončí přidáním 1 ml ledově chladného zastavujícího roztoku. Zastavující roztok obsahuje 40 μΜ každého z neradioaktivního testosteronu, DHT, adrenostendionu, androstandionu, androsteronu, androstan-3pi73-diolu a androstan-3al7adiolu. Vzorky se připraví pro vysoko účinnou kapalinovou chromatografíi extrakcí tuhé fáze. Tuhé extrakční kolony (C-18 reversní fáze, 6 ml, 500 mg, Bond Elut™ od Analytichem Intemational, Harbor City, CA, USA) pro jedno použití se kondicionují promýváním 5 ml methanolu a potom 5 ml deionizované vody. Reakční směsi se potom aplikují na kolony. Kolony se postupně promyjí 5 ml směsi acetonu a vody v poměru 1:4 a potom 0,3 ml methanolu. Vzorky se potom eluují 3 ml methanolu a zachycují ve scintilačních lahvičkách o objemu 20 ml. Do každé scintilaČní lahvičky se potom přidají 3 ml vody. Roztoky se potom přenesou do zkumavek a odstřeďují po dobu 30 minut při přetížení 1000 g, k odstranění jakéhokoli materiálu ve formě částic před chromatografií. [3H]-Testosteronový substrát a jeho metabolity se oddělí chromatografií za použití kolony s C-18 reversní fází (Beckman Ultrasphere 5 pm spherical 80A póre, part no, 235329, 4,6 mm vnitřní průměr x 25 mm délka), s isokratickou mobilní fází (voda, methanol a tetrahydrofuran v objemovém poměru 46:46:8). Teplota kolony se udržuje na 35 °C a rychlost průtoku činí l,5ml/min. Alikvot o objemu 400 μΐ se injekčně zavede do kolony a stanoví se radioaktivita za použití radioisotopového detektoru s tokem in-line, ve spojení s počítačem Macintosh, opatřeným software Rainin Dynamax™. Rychlost průtoku scintilaČní kapaliny Atomflow™ činí 4,5 ml/min.
Třebaže ve většině případů sloučeniny uvedené dále byly testovány při různých koncentracích, zde se uvádějí pouze výsledky testu při koncentraci 0,3 μΜ, za účelem zmenšení objemu dále uvedené tabulky. Údaje se uvádějí jako procento inhibice typu 15AR produkovaného každou sloučeninou při této koncentraci, v porovnání ke kontrolním reakčním směsem.
Tabulka I ______Sloučenina z příkladu č.
% inhibice 5a-reduktázy typu I
442
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č.% inhibice 5a-reduktázy typu I
19 59
20 22
21 27
22 —
23 59
24 88
25 83
26 86
27 92
28 65
29 78
30 19
31 84
32 71
33 55
34 13
35 17
36 41
37 72
38 84
39 81
40 90
41 88
42 —
43 68
44 —
45 11
46 3
47 —
48 —
49 96
50 95,94
51 91
52 68
53 100, 66
54 —
55 68
56 92
57 —
58 65
59 —
60 —
61 53
62 45
63 —
64 81
65 79
66 67
67 22
68 31
69 84
70 —
443
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č. % inhibice 5a-reduktázy typu
71 80
72 16
73 87
74 16
75 63
76 83
77 88
78 —
79 —
80 76
81 92
82 85
83 —
84 88
85 —
86 66
87 83
88 96
89 —
90 —
91 87
92 —
93 —
94 —
95 95
96 89
97 —
98 76
99 88
100 96
101 75
102 92
103 81
104 89
105 92
106 73
107 80
108 100
109 97
110 97
111 44
112 64
113 70
114 55
115 31
116 —
117 46
118 25
119 84
120 93
121 —
122 _
444
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č.% inhibice 5ct-reduktázy typu I
123 10
124 23
125 64
126 85
127 —
128 82
129 91
130 83
131 57
132 87
133 77
134 97
135 92
136 100
137 90
138 88
139 30
140 —
141 —
142 22
143 63
144 90
145 85
146 13
147 35
148 2
149 58
150 67
151 31
152 47
153 49
154 56
155 58
156 71
157 88
158 78
159 87, 87
160 61
161 71
162 79
163 80
164 85, 87
165 61
166 50
167 62
168 85
169 75
170
171 43
172 55
173 65
174 82
445·
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č.% inhibice 5a-reduktázy typu I
175 58
176 25
177 58
178
179 61
180 59
181 63
182 63
183 89
184 73
185 88
186 90
187 93
188 88
189 84
190 76
191 65
192 80
193 —
194 —
195 90
196 11
197 —
198 —
199 —
200 59
201 69
202 41
203 8
204 34
205 100
206 97,100
207 45
208 77
209 24
210 81
211 70
212 73
213 64
214 26
215 64
216 78
217 93
218 84
219 91
220 67
221 95
222 86
223 36
224 71
225 47
226 16
446
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č.% inhibice 5a-reduktázy typu I
227 97
228 77
229 97
230 86
231 80
232 94
233 95
234 83
235 28
236 84
237 33
238 72
239 42
240 55
241 65
242 5
243 88
244 51
245 54
246 92
247 60
248 54
249 69
250 83
251 69
252 89
253 5
254 37
255 71
256 38
257 36
258 27
259 31
260 84
261 86
262 91
263 56
264 90
265 78
266 57
267 34
268 —
269 8
270 18
271 —
272 86
273 —
274 34
275 75
276 92
277 42
278 —
447
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č.% inhibice 5a-reduktázy typu I
279 85
280 97,100
281 75
282 75
283 87
284 86
285 93
286 53
287 82
288 19
289 23
290 25
291 —
292 86
Způsoby ošetřování podle tohoto vynálezu jsou mechanisticky nalezeny na základě význačné 5 aktivity sloučenin obecného vzorce I při inhibici konverze testosteronu na 5a-dihydrotestosteron typem I 5a-reduktázy. Způsoby ošetřování zahrnují metody prevence vývoje rakoviny prostaty u pacientů, u kterých je takové riziko, avšak dosud netrpí rakovinou prostaty, a způsoby prevence nebo ošetřování metastáz rakoviny prostaty do kostní hmoty u pacientů, kteří mají tuto chorobu.
Způsob prevence rakoviny prostaty
Způsob prevence se dosahuje podáváním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, u kterého je nebezpečí vývoje takové rakoviny. Jak je dobře známo, je několik snadno rozeznatelných skupin mužů, kteří trpí nebezpečím rakoviny prostaty. Jedna taková skupina 15 zahrnuje muže, kteří mají počáteční prostatickou hyperplasii, která je často předchůdcem rakoviny prostaty. Jinou vysoce rizikovou skupinou jsou muži, pocházející z rodin, ve kteiých je běžná rakovina prostaty. Například muž, jehož otec a děd měli rakovinu prostaty je zvláště vysoce rizikový. Avšak muži, kteří mají jeden nebo větší počet praotců, bratrů, bratranců a podobných příbuzných, kteří měli rakovinu prostaty, jsou značně rizikovější na onemocnění než 20 obecně mužská populace.
Jiná riziková populace zahrnuje muže, kteří mají abnormálně vysoké hladiny cirkulujících prostaticky specifických protilátek (PSA). Nedávno se stalo běžným stanovovat prostaticky specifické protilátky rutinně v průběhu periodických fyzikálních vyšetření a zjištění abnormálně vysoké 25 prostaticky specifické protilátky (vyšší než 0,4 pg/ml) je široce dostupný ukazatel pacientů s rizikem rakoviny prostaty.
Pacient, který má neoplastické abnormality buněk prostaty, zvláště buněk výstelky, je jasně rizikový na rakovinu prostaty. Takové abnormality se často pozorují ve tkáni odejmuté z prostaty 30 při operacích vedoucích k odstranění blokáže moči, která je způsobena začínající prostatickou hyperplasii. Nyní je stále více běžné provádět biopsii u pacientů, kteří mají vysoké výsledky prostaticky specifické protilátky, zvláště s pohledem na neoplastické abnormality.
Konečně muži pokročilého věku mohou vždy být pokládáni za rizikové k rakovině prostaty, 35 třebaže jsou nepřítomny jiné zhoršující okolnosti. Muži ve věku 70 a 80 let mohou být pokládáni za vysoce rizikové pro vývoj rakoviny prostaty v každé době a muži ve svých padesáti a šedesáti letech jsou méně exponováni, ale stále výrazně pokládáni za rizikové z hlediska rakoviny prostafy·
Proto způsob prevence podle tohoto vynálezu je vhodný u velmi velké části mužské populace.
448
Prevence a ošetřování metastáz
Obvyklá první cesta metastáz rakoviny prostaty směřuje do kostní hmoty, zvláště do páteře a pánve. Další stupně metastáz zahrnují žebra a libovolnou část kostry. Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu a způsoby prevence metastáz a ošetřování kostí poškozených metastázami jsou vhodné u řady pacientů trpících rakovinou prostaty.
Jedna skupina pacientů, kterým má ošetřování přinést prospěch, zahrnuje pacienty, kteří mají rakovinu prostaty, jež dosud nemetastazuje, ale u které je nebezpečí metastáz. V podstatě všichni pacienti trpící rakovinou prostaty jsou ve skutečnosti v nebezpečí metastáz, i když se dosud nevyskytly, a tak způsob podle tohoto vynálezu se může aplikovat na libovolného pacienta trpícího rakovinou prostaty, kteiý je stále ve stadiu závislém na hormonech, nebo ve stadiu nezávislém na hormonech, avšak bez metastáz, aby se zabránilo metastázám do kostní hmoty.
Jiná důležitá skupina pacientů s rakovinou prostaty, které ošetřování má přinést prospěch, zahrnuje pacienty, u kterých je riziko rakoviny prostaty, jak bylo rozebráno výše, nebo kteří jsou v předrakovinném nebo neoplastickém stavu. Způsob podle tohoto vynálezu se může používat u takových pacientů, kde se má zabránit metastáze do kostní hmoty, a kde se má u rakoviny zastavit aktivní forma.
Kromě toho pacientovi, kteří jsou poškozeni rakovinou prostaty, se ošetřují tím způsobem, že se jejich metastázové poškození kostní hmoty sníží co do velikosti, zabrání se růstu, odstraní se zcela nebo z části nebo se sníží aktivita a schopnost metastázovat dále do jiných orgánů, podáváním sloučeniny obecného vzorce I.
U všech výše popsaných pacientů a metod ošetřování se dosahuje úlevy a aktivita rakoviny prostaty se může snížit nebo sejí dá zabránit inhibici konverze testosteronu na 5a-dihydrotestosteron v aktivních nebo potenciálně aktivních buňkách rakoviny. Mechanizmus účinku spočívá v inhibici takových buněk aktivity typu I 5a-reduktázy.
Výraz „účinné množství“ se používá v tomto dokumentu k popisu dávky sloučeniny obecného vzorce I a je definován jako dávka, která poskytuje účinné ošetření nebo prevenci pacientovi.
Podávání sloučenin obecného vzorce I za účelem dosažení těchto metod terapie se provádí podáním účinného množství zvolené sloučeniny pacientovi potřebujícímu takové ošetření nebo profylaxi. Účinné množství jednotlivé sloučeniny stanoví, v konečném rozboru, lékař na základě prověření případu, ale závisí na okolnostech, jako je přesná choroba určená k ošetřování, obtížnost choroby a jiné nemoci a stavy, kterými pacient trpí, zvolené cesty podání, jiných léčivech a ošetřeních, které pacient může souběžně vyžadovat a bez pochyby také na jiných okolnostech podle úsudku lékaře. Pozoruje se, že sloučeniny jsou aktivní ve velmi nízkých koncentracích, a proto nízkých úrovních dávky, co dovoluje účinné ošetřování nebo profylaxi s malou pravděpodobností vedlejších účinků nebo křížících se reakcí s jinými ošetřeními nebo léčivými látkami. Proto obvyklá denní dávka sloučeniny obecného vzorce I je v rozmezí od přibližně 0,02 do zhruba 100 mg za den. Výhodnější denní rozmezí dávky je od přibližně 0,1 do zhruba 50 mg a zvláště výhodně je od přibližně 1 do zhruba 20 mg za den. Sloučeniny se mohou podávat v jediné denní dávce nebo denní dávka se může podávat po částech v intervalech během dne, jak je výhodné podle uvážení lékaře.
Sloučeniny vynálezu se mohou podávat různými cestami včetně cesty orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intranasální. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou výhodně zpracovány na prostředek před podáním. Proto jiným znakem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, ředidlo nebo vehikulum.
449
Aktivní látky v takových prostředcích tvoří od 1 až do 99,9 % hmotnostních prostředku. Výraz „farmaceuticky přijatelný“ znamená, že nosná látka, ředidlo nebo vehikulum musí být snášenlivé s jinými složkami prostředku a nesmějí mít zhoubný vliv na svého příjemce.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se připravují známými způsoby za použití dobře známých a snadno dostupných složek. Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu se účinná látka smíchá s nosnou látkou, zředí se nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být ve formě kapsle, kašety, papíru nebo jiného zásobníku. Pokud nosná látka slouží jako ředidlo, může být tuhá, polotuhá nebo kapalná látka, která působí jako vehikulum, pomocná látka nebo 10 prostředí pro aktivní látku. Tak prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sašet, kaŠet, elixírů, suspenzí, emulzních roztoků, sirupů, aerosolů (jako tuhých látek nebo v kapalném prostředí), měkkých a tvrdých želatinových čípků, sterilních injekčních roztoků, sterilně balených prášků a podobně.
Dále uvedené příklady prostředků jsou toliko ilustrací a nejsou zamýšleny žádným způsobem jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. „Aktivní látka“ samozřejmě znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití dále uvedených složek.
Množství (mg/kapsle) sloučenina z příkladu 13620 škrob, sušený400 stearát hořečnatý10 celkem 430mg
Prostředek 2
Tablety se připravují za použití složek uvedených dále.
Množství (mg/kapsle) sloučenina z příkladu 28040 celulóza, mikrokrystalická600 oxid křemičitý, sublimovaný10 kyselina stearová5 celkem 655mg
Složky se promíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 655 mg.
Prostředek 3
sloučenina A 10 mg
škrob 70 mg
celulóza, mikrokrystalická 60 mg
polyvinylpyrrolidon 4 mg
(jako 10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg
stearát hořečnatý 0,5 mg
mastek 1 mg
celkem 150 mg
450
Účinná látka, škrob a celulóza se protlučou sítem s velikostí ok 45 US (rozměr částice 0,400 mm) a důkladně promísí. S výsledným práškem se promíchá polyvinylpyrrolidon a vše se potom protluče sítem s velikostí ok 14 US (rozměr částice 1,168 mm). Granule takto vyrobené se vysuší za teploty 50 °C a protlučou sítem s velikostí ok 18 US (rozměr částice 0,891 mm). Natriumkarboxymethylcelulovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se předem protlučou sítem s velikostí ok 60 US (rozměr částice 0,246 mm) a potom přidají ke granulím, se kterými se po promíchání slisují na tabletovacím stroji, aby se získaly tablety, z nichž každá má hmotnost 150 mg.
Prostředek 4
Kapsle, z nichž každá obsahuje 80 mg účinné látky, se připraví takto:
(-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,-
4a,5,6,10b-oktadihydrobenzo[f]chinolin-3-on 80 mg
škrob 58 mg
celulóza, mikrokrystalická 58 mg
stearát hořečnatý 4 mg
celkem 200 mg
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se promísí, protlučou sítem s velikostí ok 45 US (rozměr částice 0,300 mm) a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství odpovídajícím hmotnosti 200 mg.
Prostředek 5
Čípky, z nichž každý obsahuje 25 mg účinné látky na dávku, se připraví takto:
(-H4bRH 1 ObRH-chlor-^, 1 Ob-dimethyl1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktadihydrobenzo[f]chinolin-3-on glyceridy nasycených mastných kyselin celkem mg 2000 mg 2025 mg
Aktivní látka se protluče sítem s velikostí ok 60 US (rozměr částic 0,246 mm) a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního nezbytného tepla. Směs se potom vylije do čípkových forem o jmenovitém obsahu 2 g a nechá vychladnout.
Prostředek 6
Suspenze, obsahující vždy 50 mg aktivní látky na 5 ml dávky, se připraví takto:
(-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4,1 Ob-dimethyl1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktadihydrobenzo[f]chinolin-3-on 50 mg natriumkarboxymethylcelulóza 50 mg sirup 1,25 mg roztok kyseliny benzoové 0,10 ml ochucovadlo podle potřeby barvivo podle potřeby čištěná voda do 5 ml
451CZ 287977 B6 • Aktivní látka se protluče sítem s velikostí ok 45 US (rozměr částice 0,400 mm) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. K této pastě se přidá roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva zředěný malým množstvím vody, za míchání. Potom 5 se doplní dostatečné množství vody na požadovaný objem.
Prostředek 7
Intravenózní prostředek se může připravit takto:
(-)-(4aR)-( 10bR)-8,9-dichlor-4,1 Ob-dimethyl1,2,3,4,4a,5,6,l 0b-oktadihydrobenzo[f]chinolin-3on 10 mg isotonický fyziologický roztok 1000 ml
Roztok výše uvedených složek se obecně podává intravenózně pacientovi v dávce 1 ml za minutu.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu obecného vzorce I ve kterém
R a R1 představují oba atom vodíku nebo jako kombinace tvoří vazbu,
30 R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, buď
R4 a X-R5 mají dále uvedené významy, (R6)m je nepřítomen a R3 nepředstavuje atom vodíku, nebo 40 (R6)m má dále uvedené významy, R4 a X-R5 jsou nepřítomny a R3 nepředstavuje ethyl,
R4 a -X-R5 jsou vždy v jedné z poloh 7, 8 nebo 9,
452
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, methyl nebo ethyl,
X představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, vazbu, skupinu -SO-, -SOr-, -CO-Y-(CH2)n-, -Y-CO-(CH2)n-, —CO—, -Z-(CH2)n- nebo -SO3-, kde skupiny X, které nejsou symetrické, mohou být v libovolné orientaci,
Y představuje skupinu vzorce -S-, -O- nebo -NH-,
Z představuje skupinu vzorce -O- nebo -S-, n znamená číslo od 0 do 3,
R5 představuje fenyl, naftalenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, anthracenyl, acenaftalenyl, tiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, thiofenyl, fentanthrenyl, chinolyl, fluorenyl, isochinolyl, indanyl, benzopyranyl, indolyl, benzisochinolyl, benzindolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, tetrazolyl, naftothiazolyl, chianazolinyl, thiazolopyridyl, pyridazinochinazolinyl, benzisothiazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, skupiny R5 uvedené výše jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, trifluormethylu, trifluorethoxyskupiny, C1-C4 alkylu, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, Ci-C3 alkoxyskupiny, nitroskupiny, C1-C3 alkylthioskupiny, Ci-C6 alkanoylu, fenylu, oxoskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, C(-C3 alkylsulfinylu, C]-C3 alkylsulfonylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, C]-C3 alkylaminoskupiny, difenylmethylaminoskupiny, trifenylmethylaminoskupiny, benzyloxyskupiny, benzylthioskupiny, (mono-halogen, nitro nebo CF3)benzyl(oxy nebo thio)skupiny, di(Ci-C3 alkyl, C3-Có cykloalkyl nebo C4-Cg cykloalkylalkyl)aminoskupiny, (mono-C]-C3 alkyl, Cj-C3 alkoxy nebo halogen)(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl nebo fenoxysulfonyl)ové skupiny, Cr~C6 alkanoylaminoskupiny, benzoylaminoskupiny, difenylmethylamino(C]-C3 alkyl)ové skupiny, aminokarbonylu, Ci-C3 alkylaminokarbonylové skupiny, di(Ci-C3 alkyl)aminokarbonylové skupiny, halogen-CiC6 alkanoylu, aminosulfonylu, C]-C3 alkylaminosulfonylu, di(C]-C3 alkyl)aminosulfonylu, fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkyl)ové skupiny, (halogen, Ci-C3 alkyl nebo C]-C3 alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(Ci-C3 alkyl)ové skupiny, benzoylu nebo (amino, C]-C3 alky lamino nebo di(C|-C3 alkyl)amino)-(Ci-C3 alkyl)ové skupiny, nebo skupina R5 popsaná výše je substituována morfolino(Ci-C3 alkyl)ovou skupinou, fenyl(C]C3 alkyl)piperidylovou skupinou, fenyl(Ci-C3alkyl)piperidylaminokarbonylovou skupinou, CyCe alkanoylaminothiofenylovou skupinou nebo (amino, Ci-C3 alkylamino nebo di(Ci-C3 alkyl)amino)naftalenylsulfonylaminoskupinou, nebo R5 je perhalogenfenylová skupina, nebo R5 znamená terc.-butylkarboxamidoskupinu, thienopyridyl, indolinyl, tetrahydrobenzindolyl nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, m představuje číslo 1 nebo 2,
R6 představuje atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy
453· uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -A-R7, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a
R7 představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (+}-(4aS)-(l 0bS)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty.
2. Použití benzo[f|chinolin-3-onového derivátu vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k prevenci nebo léčbě rakoviny prostaty u pacienta.
3. Použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu podle nároku 1, při němž derivátem je (-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on,
8-chlor-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8,9-dichlor-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethyl)-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bRy-8-benzylthio-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-on, (+)-(4aS}-(10bS)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, nebo farmaceuticky přijatelná sůl takového derivátu.
4. Použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě metastázového poškození kostní hmoty.
5. Použití benzo[f]chinolin-3-onového derivátu vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k prevenci metastáz do kostní hmoty u pacienta, který má rakovinu prostaty, která však dosud nemetastazuje do kostní hmoty.
6. Použití podle některého z nároků 5 a 6, při němž derivátem je (-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4,10b-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on,
454
8-chlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8,9-dichlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethyl)-l ,2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]-
5 chinolin-3-on, (+)-(4aR)-( 10bR)-8-benzylthio-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, (+)-(4aS)-( 1 ObS)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,ίο 10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, nebo farmaceuticky přijatelná sůl takového derivátu.
CZ1996825A 1995-03-21 1996-03-19 Léčivo k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty CZ287977B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/407,822 US5635197A (en) 1995-03-21 1995-03-21 Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis
US08/408,745 US5629007A (en) 1995-03-21 1995-03-21 Method of preventing prostatic cancer development

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ82596A3 CZ82596A3 (en) 1996-10-16
CZ287977B6 true CZ287977B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=27020024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996825A CZ287977B6 (cs) 1995-03-21 1996-03-19 Léčivo k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0733365A3 (cs)
JP (1) JPH08277220A (cs)
KR (1) KR960034202A (cs)
AU (1) AU695860B2 (cs)
CA (1) CA2172211A1 (cs)
CZ (1) CZ287977B6 (cs)
HU (1) HUP9600702A3 (cs)
IL (1) IL117537A (cs)
MX (1) MX9601031A (cs)
NO (1) NO961113L (cs)
SG (1) SG47093A1 (cs)
TW (1) TW450809B (cs)
YU (1) YU16196A (cs)
ZA (1) ZA962141B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550134A (en) * 1995-05-10 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
CA2270433A1 (en) * 1996-10-30 1998-05-07 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo¬f|quinolinones
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
CA2338298A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds
US6436489B1 (en) 1999-03-24 2002-08-20 Clariant International Ltd. Fluorine-containing benzothiazoles, and their use in liquid-crystalline mixtures
RU2153358C1 (ru) * 1999-11-10 2000-07-27 Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт МЗ России Способ лечения остеолитических метастазов
GB0419850D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239075A (en) * 1991-08-21 1993-08-24 Eli Lilly And Company Process for the preparation of benzo (f) quinolinones
ES2169026T3 (es) * 1991-08-21 2002-07-01 Lilly Co Eli Benzo(f)quinolinonas como inhibidores de 5-alfa-reductasa.

Also Published As

Publication number Publication date
IL117537A0 (en) 1996-07-23
HU9600702D0 (en) 1996-05-28
EP0733365A2 (en) 1996-09-25
NO961113L (no) 1996-09-23
CA2172211A1 (en) 1996-09-22
EP0733365A3 (en) 1997-03-05
MX9601031A (es) 1997-02-28
SG47093A1 (en) 1998-03-20
TW450809B (en) 2001-08-21
AU4816896A (en) 1996-10-03
KR960034202A (ko) 1996-10-22
JPH08277220A (ja) 1996-10-22
AU695860B2 (en) 1998-08-27
YU16196A (sh) 1998-11-05
NO961113D0 (no) 1996-03-19
ZA962141B (en) 1997-09-15
IL117537A (en) 2001-01-11
HUP9600702A2 (en) 1996-12-30
CZ82596A3 (en) 1996-10-16
HUP9600702A3 (en) 1997-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5629007A (en) Method of preventing prostatic cancer development
US5670514A (en) Compositions for inhibiting bone loss
US5635197A (en) Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis
JP2875392B2 (ja) Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式スルホンアミド化合物
EP0703221B1 (en) 5 alpha-reductase Inhibitors
EP3623366B9 (en) Novel piperidine-2,6-dione derivative and use thereof
JP2018511626A (ja) ブロモドメイン阻害剤
EP3041470A1 (en) Methods and compositions for selective and targeted cancer therapy
CA2760929A1 (en) Pkm2 activators for use in the treatment of cancer
CN113461669B (zh) 新型雄激素受体降解剂、制备方法和医药用途
EP3943083A1 (en) Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
CZ287977B6 (cs) Léčivo k prevenci vývoje rakoviny prostaty nebo k prevenci nebo léčbě metastáz z rakoviny prostaty do kostní hmoty
EP2456435B1 (en) Heteroaryl benzamides, compositions and methods of use
EP1534706A1 (en) Furanthiazole derivatives as heparanase inhibitors
RU2172312C2 (ru) Бензо [f] хинолинон, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
HK40062005A (en) Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
CA2957566C (en) Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same
HK1171190B (en) Heteroaryl benzamides, compositions and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic