CZ287992B6 - Způsob výroby heřmánkové silice s celkovým obsahem přírodních cis- a trans-spiroetherů dohromady alespoň 1% hmotn. - Google Patents

Abstract

Způsob výroby heřmánkové silice s celkovým obsahem přírodních cis- a trans-spiroetherů dohromady alespoň 1 % hmotn. spočívá v tom, že se čerstvý heřmánek nebo extrakční zbytky z extrakce heřmánku podrobí buď destilaci vodní parou nebo destilaci s vodou. Destilace vodou se provádí při hodnotě pH od 4 do 8, popřípadě za přidání redukujících látek. Vyrobená heřmánková silice vykazuje celkový obsah přírodních cis- a trans-spiroetherů dohromady alespoň 2 % hmotn., přičemž obsah cis-spiroetherů je alespoň 1,5 % hmotn. a obsah trans-spiroetherů alespoň 0,5 % hmotn.ŕ

Description

Způsob výroby heřmánkové silice s celkovým obsahem přírodních cis- a trans-spiroetherů dohromady alespoň 1 % hmotn.

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby heřmánkové silice s celkovým obsahem přírodních cis- a transspiroetherů dohromady alespoň 1 % hmotn.

Dosavadní stav techniky

Heřmánek (Chamomilla recutita Rauschert (syn. Matricaria chamomilla L.)) se používá jako takový nebo v podobě různých přípravků. Účinek heřmánku se přičítá hydrofilním účinným látkám, jako jsou flavony a polysacharidy, a lipofilním účinným látkám, které jsou obsaženy v heřmánkové silici.

Z lipofilních účinných látek heřmánku mají pro posouzení jakosti heřmánku a heřmánkových extraktů význam kromě (-)-a-bisaboIolu a chamazulenu také polyiny, jako například cis- a trans-en-in-dicykloether (= spiroether). Spiroethery heřmánku mají protizánětlivé a spasmolytické vlastnosti. Tyto spiroethery se však snadno rozkládají, zejména za tepla.

Heřmánková silice se může získávat buď destilací nebo extrakcí heřmánkové drogy, to znamená sušených květních košíčků heřmánku.

Destilace sice umožňuje téměř stoprocentní získání ostatních složek silice, avšak therapeuticky důležité thermolabilní spiroethery se při tomto postupu do značné míry rozruší. Destilačně získaná silice proto již neobsahuje soubor účinných látek typických pro heřmánek. Avšak ani extrakcí není možno získat v plném rozsahu heřmánkovou silici. Tak například při výrobě kapalných extraktů pomocí 45% ethanolu přejde do extraktu přibližně jen polovina v droze obsažené, bisabolol a chamazulen obsahující silice s choulostivými spiroethery.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že při destilaci extrakčních zbytků heřmánku (zbytků z extrakce drogy nebo z extrakce čerstvého heřmánku) nebo čerstvých květů heřmánku (čerstvého heřmánku) se získají heřmánkové silice, které přes thermické zpracování mají vysoký obsah polyinů, zejména thermolabilního cis- popřípadě trans-en-in-bicykloetheru.

Je proto předmětem vynálezu způsob výroby heřmánkové silice s celkovým obsahem přírodních cis- a trans-spiroetherů dohromady alespoň 1 % hmotn., kterýžto způsobem spočívá v tom, že se čerstvý heřmánek nebo extrakční zbytky z extrakce heřmánku podrobí destilaci vodní parou nebo destilaci vodou.

Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu obsahuje získaná heřmánková silice obsah přírodních cis-spiroetherů alespoň 1 % hmotn. a obsah přírodních trans-spiroetherů alespoň 0,5 % hmotn.

Výhodně se destilace vodou při způsobu podle vynálezu provádí při hodnotě pH v rozmezí od 4 do 8, popřípadě za přidání redukujících látek.

Při dalším výhodném provedení způsobu podle vynálezu obsahuje vyrobená heřmánková silice dohromady alespoň 2,0 % hmotn. přírodních cis- a trans-spiroetherů, přičemž obsah přírodních cis-spiroetherů činí alespoň 1,5 % hmotn. a obsah přírodních trans-spiroetherů alespoň 0,5 % hmotn.

Strukturu cis-spiroetheru (cis-en-in-bicykloetheru) lze znázornit tímto strukturním vzorcem

-1 CZ 287992 B6

Trans-spiroether (trans-en-in-bicykloether) má strukturu

Způsob podle vynálezu poprvé umožňuje výrobu heřmánkové silice se specifickým obsahem souboru účinných látek heřmánku. Tato heřmánková silice je vhodná například jako přísada k vodněalkoholickým heřmánkovým extraktům, které takto získají vysoký obsah silice s lipofilními io účinnými látkami heřmánku, přičemž si však zachovávají typický soubor účinných látek heřmánku.

Kromě toho umožňuje způsob podle vynálezu hospodárně zhodnocení zbytků z extrakce heřmánku, přičemž se silice, ještě obsažená ve zbytcích z extrakce heřmánkové drogy nebo čerstvého heřmánku, získává nezměněná se svými účinnými látkami. Tím se kromě lepšího 15 výtěžku účinných látek dosáhne i značných úspor surovin pro výrobu extraktu.

Při destilaci zbytků z extrakce čerstvých heřmánkových květů nebo nezpracovaných heřmánkových květů odpadá nejen potřeba použití nákladných sušicích zařízení, nýbrž odpadají i značné provozní náklady na obvyklé předběžné zpracování suroviny, určené k destilaci, sušením. Náklady na výrobu extrakčních přípravků lze takto podstatně snížit.

Přídavkem heřmánkové silice, vyrobené způsobem podle vynálezu, která obsahuje velké množství spiroetherů, se při výrobě heřmánkových extrakčních přípravků dosáhne i ve směsi s heřmánkovými silicemi, získanými obvyklým destilačním postupem, extraktů obsahujících pro heřmánek typický soubor účinných látek.

Při destilaci vodní parou podle způsobu podle vynálezu se do destilační nádoby přivádí horká 25 pára buď pod atmosférickým tlakem nebo pod přetlakem až 0,4 až 0,5 MPa. Horká pára může být pod přetlakem například 0 až 0,1, výhodně 0 až 0,05 MPa. Její teplota může být například mezi 100 až 140 °C (nanejvýš 145 °C), výhodně mezi 100 a 130 °C, nejlépe mezi 105 a 115 °C.

Destilace trvá 2 až 10 hodin, výhodně 2 až 4 hodiny. Při destilaci vodní parou se k destilované surovině nepřidávají žádné přísady. Destilace může probíhat nepřetržitě nebo přerušovaně.

Destilace s vodou se při způsobu podle vynálezu provádí zahříváním destilační nádoby naplněné vodou (teplota například 100 °C). Přitom se smíchá jeden hmotnostní díl suroviny určené k destilaci s nejméně jedním hmotnostním dílem vody, výhodně s 10 až 100 hmotnostními díly, nejlépe s 10 až 60 hmotnostními díly vody, která může obsahovat obvyklé přísady, jako jsou redukční činidla (například kyselina askorbová nebo askorbát sodný) nebo anorganické kyseliny (například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) a hydroxidy alkalických kovů (například zředěný hydroxid sodný) k nastavení hodnoty pH. Destilace může probíhat při hodnotách pH mezi 4 a 8. Výhodně se však úprava pH neprovádí, takže destilace probíhá v neutrálním

-2CZ 287992 B6 prostředí. Destilace se ukončí po 1 až 4 hodinách, výhodně po 2 až 3 hodinách. Množství přidaných redukčních činidel činí například 0,1 až 1 hmotn. díl na 1 hmotn. díl rostlinné suroviny.

K destilaci určená surovina se před destilací může rozdrtit. Obsah vlhkosti v surovině činí například u zbytků z extrakce heřmánku průměrně 60 % (voda-alkohol), u čerstvého heřmánku průměrně 80 % (voda). Destilace lze provádět v obvyklých mobilních nebo stacionárních destilačních nádobách.

Destilát zkondenzovaný chlazením se jímá například v zařízení (nádobě) umožňující oddělení heřmánkové silice od vody na základě rozdílné specifické hmotnosti (například ve florentské láhvi, ale i v jiných obvyklých dělicích nádobách, popřípadě s odstřeďovacím zařízením).

Vrchní fáze heřmánkové silice může být po oddělení vodné fáze použita bez dalšího čištění například k výrobě heřmánkových extrakčních přípravků. Oddělování fází od sebe je možno usnadnit například přídavkem soli, například chloridu sodného (vysolování).

Při destilaci s vodou může být destilační zařízení popřípadě propláchnuto nízkovroucím lipofilním rozpouštědlem, například kapalným nasyceným alifatickým uhlovodíkem s 5 až 7 atomy uhlíku (například n-pentanem, petroletherem), a to jednou popřípadě i vícekrát (dvakrát či třikrát). Účelem proplachování je odstranění posledních zbytků silice z destilačního zařízení. Pro proplachování se použije například 1 až 2 hmotnostních dílů uhlovodíků na 1 hmotnostní díl sušiny použitého zbytku z extrakce. Po odstranění uhlovodíku, jak je níže popsáno, se zbytek přidá k heřmánkové silici vodného destilátu.

Když se uhlovodík přidá k vodnému destilátu, přejdou účinné látky destilátu do uhlovodíku. Uhlovodíková fáze se pak oddělí od vodné fáze známým způsobem, například přidáním chloridu sodného (vysolování), po kterém následuje opakované vytřepání (například dvakrát) vodné fáze uhlovodíkem. Po vysušení uhlovodíkové fáze se heřmánková silice získá odstraněním uhlovodíku, účelně při teplotě v rozmezí od 40 do 60 °C. Poslední zbytky uhlovodíku se mohou odstranit například proudem teplého vzduchu (o teplotě 40 až 60 °C).

Čerstvými heřmánkovými květy se zde rozumí heřmánkové květy, které se do 2 hodin po natrhání destilují nebo se v této době zmrazí.

Způsob podle vynálezu je použitelný zcela obecně, je tedy vhodný pro všechny heřmánky, které obsahují spiroethery. Zejména se používají například tyto heřmánky: diploidní odrůda heřmánku Degumill (chráněna v bývalé NDR podle zákona na ochranu odrůd, německý patent 24 02 802, italský patent 1 035 096), tetraploidní odrůda heřmánku Manzana (německá zveřejněná přihláška 34 23 207), tetraploidní odrůdy heřmánku podle německého zveřejněného spisu 35 42 756.

Další v úvahu přicházející diploidní odrůdy heřmánku: „Heřmánek argentinského původu „(L.Z. Padula, R.V.D. Rondina a J.D. Coussio, Kvantitativní stanovení silice. Celkový obsah azulenů a chamazulenu v německém heřmánku, Matricaria chamomilla, pěstovaném v Argentině, Planta med. 30, str. 275 až 280, 1976), jakož i všechny heřmánky, které obsahují v silici (-)-abisabolol v zřetelně měřitelných koncentracích, zpravidla přes 5 %. V úvahu přicházejí též diploidní heřmánky popsané v této literatuře: Schilcher H., „Novější poznatky při posuzování jakosti heřmánkové silice, popřípadě heřmánkových květů“, Planta med. 23, 132 až 144 (1973), Motl O., M. Folklová, V. Lukeš a M. Jasicová „K analýze pomocí plynové chromatografie a k chemickým typům heřmánkové silice“, Arch. Pharm. 310, 210 až 215 (1977), Ch. Franz, J. Holzl a A. Vomel „Předběžná morfologická a chemická charakterizace některých populací a odrůdMatricariachamomillaL“, ActaHort. 73, 109až 114(1978).

V úvahu přicházejí rovněž například tyto tetraploidní odrůdy heřmánku: Bodegold (NDR), Pohořelický (ČSSR), Zloty Lan (Polsko), BK-2 (Maďarsko), které jsou popsány v této literatuře: M. Chládek, V. Kosová, K. Hrubý: Pharmazie 13, 712 až 718 (1958), W. Czabajska, Diss. Poznaň (1963), W. Poethke a P. Bulin, Pharm. Znalle, 108, 813 až 823 (1965), L. Sárkány, Herb. Hungar. 4 (1), 125 až 169 (1965).

-3CZ 287992 B6

Jako zbytky z extrakce heřmánku, kterých lze použít při způsobu podle vynálezu, přicházejí v úvahu ty, které se získávají běžně při obvyklé extrakci heřmánkové drogy nebo čerstvého heřmánku alkoholy, popřípadě směsí alkoholu s vodou. Jsou to například přímé nebo rozvětvené alifatické alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku jakož i Solketal (2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-l,35 dioxolan), například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol apod. Je možno použít i směsí těchto rozpouštědel a jejich směsí s vodou. U těchto vodných směsí činí obsah vody například až 65, výhodně 20 až 60, nejlépe 30 až 55 objemových procent.

Zbytky z extrakce je možno podrobit ihned, tedy ještě ve vlhkém stavu, destilaci podle vynálezu. Též je však možno je nejdříve sušit (při 40 až 60 °C po dobu 2 až 5 hodin) a po případném 10 skladování (při teplotě 15 až 25 °C a relativní vlhkosti vzduchu 40 až 50 %) a přepravě je zpracovat způsobem podle vynálezu.

Heřmánková silice, získaná způsobem podle vynálezu, obsahuje alespoň 1, výhodně alespoň 1,5, nejlépe 2 hmotnostní procenta polyinů (součet všech polyinů), přičemž jde o přírodní polyiny. Například činí obsah všech polyinů 2 až 20, výhodně 4 až 18, zejména 10 až 15 hmotnostních 15 procent. Obsah cis-spiroetherů je například alespoň 1, výhodně 2 až 18, zejména 5 až 15 hmotnostních procent. Obsah trans-spiroetherů činí například alespoň 0,5, výhodně 0,5 až 15, zejména 1 až 10 hmotnostních procent. Obsah chamazulenu činí například 0,9 až 8 hmotnostních procent, výhodně 3 až 6 hmotnostních procent. Obsah α-bisabololu činí například 5 až 30, výhodně 22 až 32 hmotnostních procent. Obsah bisabololoxidu A činí například 1 až 10, výhodně 20 2 až 4 hmotnostní procenta. Obsah bisabololoxidu B činí například 0,8 až 15, výhodně 2 až 4 hmotnostní procenta.

Heřmánková silice, získaná způsobem podle vynálezu, se za míchání přidává, buď v čisté podobně nebo jako roztok ve fyziologicky vhodném rozpouštědle (například v ethanolu), k vodné alkoholickým heřmánkovým extraktům, které se získají známým postupem. U vodné alkoholic25 kých extraktů jde například o extrakty získávané za použití ethanolu nebo isopropanolu. Obsah alkoholu v extraktu nemá překročit 20 hmotnostních procent. Extrakt má obvykle obsahovat 20 až 55, výhodně 20 až 50, zejména pak 20 až 40 hmotnostních procent alkoholu. Přídavek heřmánkové silice, získané způsobem podle vynálezu, k takovýmto extraktům má být vypočten tak, aby výsledný produkt obsahovat 100 až 250 mg, výhodně 180 až 200 mg silice na 100 g 30 alkoholického, popřípadě vodně-alkoholického extraktu. Obsah bisabololu, například při použití heřmánku bohatého na bisabolol, pak činí 20 až 100 mg, výhodně 40 až 80 mg na 100 g extraktu. Extrakt pak obsahuje například 1,5 mg cis- a trans-spiroetheru na 100 g.

Heřmánkové extrakty nebo heřmánkové extrakční přípravky, které se připraví přidáním heřmánkové silice vyrobené způsobem podle vynálezu, obsahují na 100 g například alespoň 35 1,0 mg, výhodně 1 až 10 mg a zejména 2 až 5 mg polyinů. Obsah cis-spiroetheru je alespoň

0,5 mg, výhodně 0,7 až 4,0 mg a zejména 1,0 až 3,0 mg na 100 g. Obsah trans-spiroetheru je alespoň 0,3, výhodně 0,7 až 3,0, zejména 0,7 až 1,4 mg na 100 g. Obsah chamazulenu činí například 3 až 25 mg, výhodně 3 až 20 mg, zejména 3 až 18 mg na 100 g. Obsah a-bisabololu činí například 30 až 100 mg, výhodně 30 až 80 mg, zejména 40 až 60 mg na 100 g. Obsah 40 bisabololoxidu A činí například 5 až 30 mg, výhodně 5 až 25 mg, zejména 5 až 20 mg na 100 g.

Obsah bisabololoxidu B činí například 3 až 20 mg, výhodně 3 až 18 mg, zejména 3 až 15 mg na 100 g.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V baňce s kulatým dnem o objemu 1000 ml se smíchá 41 g zbytku z extrakce heřmánku ⁺⁾ (odpovídající 10 g sušiny) s 500 ml vody; pH směsi se upraví přidáním zředěného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 6,5, načež se směs destiluje přibližně 3 hodiny. Jako jímací nádoba slouží třepací nálevka o objemu 1000 ml. Po získání 400 ml destilátu pokračuje destilace po další 2 minuty bez chlazení. Pak se destilační nástavec a chladič propláchnou 80 ml pentanu.

Pentan se přidá k destilátu a po přídavku 65 g chloridu sodného se směs protřepe, načež se

-4CZ 287992 B6 třepání opakuje ještě dvakrát, vždy s 80 ml pentanu. Spojené organické fáze se vysuší 8 g bezvodého síranu sodného a sfiltrují. Jímací nádoba a filtr se dvakrát promyjí, vždy 10 ml pentanu, načež se pentanová fáze opatrně odpaří na objem 5 ml (voní lázeň o teplotě 50 °C, rotační odparka). Zbytek pentanu se odežene proudem teplého vzduchu (teplota 50 až 60 °C, fén).

Získá se heřmánková silice tohoto složení:

chamazulen bisabolol A bisabolol B (-)-a-bisabolol cis-spiroether trans-spiroether

3.6 % 2.7 % 4,1 % 20,5 % 10,2 % 1,7%.

⁺⁾ Jde o heřmánkový zbytek z extrakce heřmánku provedené směsí ethanolu s vodou (47 : 53 obj./obj.). Použitou heřmánkovou drogou byla droga bohatá bisabololem, která byla vyrobena z heřmánku odrůdy Degumill postupem podle německého patentového spisu 24 02 802.

Srovnávací příklad (známý postup)

Postupem podle příkladu 1 se destiluje 10 g sušených heřmánkových květů (droga je identická s heřmánkovou drogou před extrakcí, použitou v příkladu 1).

Destilací získaná silice má toto složení: chamazulen (-)-a-bisabolol bisabololoxid A bisabololoxid B cis-spiroether trans-spiroether

7,6 %

24,4 %

1,6%

1,7%

0,2 % neprokázán.

Příklad 2

12,5 %

22,1 %

4,7 %

3,4 %

11,8%

7,3 %.

Do baňky se dvěma hrdly o objemu 1000 ml se vnese 37,8 g čerstvého heřmánku odrůdy Degumill, bohaté bisabololem (což odpovídá 10 g drogy tj. sušených květů heřmánku). Po nasazení destilačního nástavce s kuličkovým chladičem se do baňky přivádí postranním hrdlem z vyvíječe páry vodní pára. Destilace se ukončí po 4 hodinách.

Vrchní fáze oddestilované silice se oddělí pomocí florentské láhve. Složení silice, stanovené analýzou, je toto: chamazulen (-)-a-bisabolol bisabololoxid A bisabololoxid B cis-spiroether trans-spiroether

Srovnávací příklad (známý postup)

Postupem podle příkladu 2 se destiluje 10 g sušených heřmánkových květů (droga je identická s šetrně usušeným heřmánkem použitým v příkladu 2).

-5r

Heřmánková silice, oddělená z vrchní fáze destilátu, má toto složení:

chamazulen	9,6 %
(-)-a-bisabolol	21,2%
bisabololoxid A	3,0 %
bisabololoxid B	3,9 %
bis-spiroether	1,2%
trans-spiroether	0,5 %.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby heřmánkové silice s celkovým obsahem přírodních cis- a trans-spiroetherů dohromady alespoň 1 % hmotn., vyznačující se tím, že se čerstvý heřmánek nebo extrakční zbytky z extrakce heřmánku podrobí buď destilaci vodní parou nebo destilaci vodou.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vyrobená heřmánková silice vykazuje obsah přírodních cis-spiroetherů alespoň 1 % hmotn. a obsah přírodních transspiroetherů alespoň 0,5 % hmotn.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se destilace vodou provádí při hodnotě pH od 4 do 8, popřípadě za přidání redukujících látek.
4. 4. Způsob podle nároků laž 3, vyznačující se tím, že vyrobená heřmánková silice vykazuje celkový obsah přírodních cis- a trans-spiroetherů dohromady alespoň 2,0 % hmotn.
5. 5. Způsob podle nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se tím, že vyrobená heřmánková silice vykazuje celkový obsah přírodních cis-spiroetherů alespoň 1,5 % hmotn. a obsah přírodních trans-spiroetherů alespoň 0,5 % hmotn.