CZ289370B6 - Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek - Google Patents
Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289370B6 CZ289370B6 CZ20002013A CZ20002013A CZ289370B6 CZ 289370 B6 CZ289370 B6 CZ 289370B6 CZ 20002013 A CZ20002013 A CZ 20002013A CZ 20002013 A CZ20002013 A CZ 20002013A CZ 289370 B6 CZ289370 B6 CZ 289370B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phe
- cys
- trp
- peptide
- tyr
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims description 14
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims description 14
- BKQQPCDQZZTLSE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 BKQQPCDQZZTLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- RBORURQQJIQWBS-QVRNUERCSA-N (4ar,6r,7r,7as)-6-(6-amino-8-bromopurin-9-yl)-2-hydroxy-2-sulfanylidene-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-ol Chemical group C([C@H]1O2)OP(O)(=S)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1Br RBORURQQJIQWBS-QVRNUERCSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 abstract description 20
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 abstract description 15
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 abstract description 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 abstract description 14
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- -1 chloro, iodo Chemical group 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 102000004052 somatostatin receptor 2 Human genes 0.000 description 8
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 108010052231 seglitide Proteins 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CDMVTQHQSAPTJJ-OCZUONHDSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CS)C1=CC=CC=C1 CDMVTQHQSAPTJJ-OCZUONHDSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEKIARHEWURQRJ-BZSNNMDCSA-N Cys-Phe-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N JEKIARHEWURQRJ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100029563 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 108700024539 octapeptide-Trp(8)- somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 2
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMTCBXPQKWFOMG-QWXJMLLVSA-N (2s)-6-amino-n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropano Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HMTCBXPQKWFOMG-QWXJMLLVSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108700003245 BIM 23052 Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UWVGGRQHSA-N Cys-Phe Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- HFPRKTAMZXRWEG-UHFFFAOYSA-N [Si].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[SiH3] Chemical compound [Si].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[SiH3] HFPRKTAMZXRWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 102000004115 somatostatin receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000680 somatostatin receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Jedn se o cyklick peptidy-analogy somatostatinu, v nich jsou N- koncov a C- koncov zbytky aminokyselinov²ch °et zc v z ny disulfidov²mi vazbami. D le jsou pops ny r zn aplikace peptidu, pou it peptidu pro v²robu l iva pro inhibov n uvoln n inzulinu v subjektu, farmaceutick² prost°edek a pou it peptidu pro v²robu diagnostick ho prost°edku pro zobrazen bun k.\
Description
Protože přírodní somatostatin používaný pro léčení různých chorob (např. akromegalie) je dosti nestabilní, byly vyvinuty umělé analogy somatostatinu. Somatostatin vyvolává rozmanité účinky včetně modulace uvolňování různých hormonů či neurotransmiterů. Některé tyto účinky jsou vázány na přítomnost specifických receptorů somatostatinu. Snahou je vždy získat analog s co největší selektivitou pro specifický subtyp receptorů odpovědný za požadovanou biologickou odpověď, aby se snížily interakce vedoucí k vedlejším účinkům.
Dosavadní stav techniky
Přírodní somatostatin se skládá jak z izoformy o 14 aminokyselinách (somatostatin - 14), tak z izoformy o 18 aminokyselinách (somatostatin - 18). Heiman, et al., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987). Z důvodu krátkého poločasu rozpadu přírodního somatostatinu, např. pro léčení akromegalie. Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993).
Bylo identifikováno a charakterizováno pět význačných receptorů somatostatinu. Hoyer, et al., Naunyn - Schmiedeberg's Asch. Pharmacol., 350:441 (1994). Somatostatin vyvolává rozmanité účinky včetně modulace uvolňování hormonů byly vyvinuty různé somatostatinové analogy, např. růstového hormonu, glukagonu, inzulínu, anylinu a též uvolňování neurotransmitérů.
Některé tyto efekty jsou spojeny s jeho vazbou na specifické receptory somatostatinu. Například inhibice růstového hormonu je přisuzována receptorů somatostatinu typu-2 („SSTR-2“) (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 268:G102 (1995)), zatímco inhibice inzulínu je přisuzována somatostatinovému receptorů typu -5 („SSTR-5“) (Coy, et al. 197:366-371 (1993)).
Dává se přednost analogu, který je selektivní pro specifický subtyp receptorů somatostatinu odpovědný za požadovanou biologickou odpověď, čímž se sníží interakce jiných subtypů receptorů, které by mohly vést k nežádoucím vedlejším účinkům.
Podstata vynálezu
Vynález se týká peptidů vyjádřených následujícím sumárním vzorcem:
Ri
Ai-A2-A3-A4-D-Trp-Lys-A7-Ag-A9-R3 (I),
R2 ve kterém
Ai je D- nebo L- izomer kyseliny merkaptopropionové,
A2 je Asn, Gin, Ala, kyselina 2-aminoheptanová, Val, Leu, izoleucin, norleucin, norvalin nebo kyselina 2-aminomáselná, Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe, kde X je fluor, chlor, jod, OH, OCH3,
CH3, nebo NO2, pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichloro-Phe, Tyr-I, nebo Fs-Phe, neboje vynecháno,
A3 je Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe, kde X je fluor, chlor, jod, OH, OCH3, CH3, nebo NO2, pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichloro-Phe, Tyr-I, nebo F5-Phe,
A4 je His nebo Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe, kde X je fluor, chlor, jod, OH, OCH3, CH3, nebo NO2, pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichloro-Phe, Tyr-I, nebo F5-Phe;
A7 je Thr, Ser, Ala, kyselina 2-aminoheptanová, Val, Leu, izoleucin, norleucin, norvalin, nebo kyselina 2-aminomáselná;
A8 je Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe, kde X je fluor, chlor, jod, OH, OCH3, CH3, nebo NO2, pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichloro-Phe, Tyr-I, nebo Fs-Phe,
A9 je D- nebo L-izomer Cys;
přičemž každý Rj a R2 je, nezávisle, H, Ci_i2 alkyl, C7-20 fenylalkyl, Cn_2o naftylalkyl, Ci_i2 hydroxyalkyl, C7-20 hydroxyfenylalkyl, Cu_2o hydroxynaftylalkyl nebo COEi, kde Ei je C1-12 alkyl, C7-20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, C1-12 hydroxyalkyl, C7-20 hydroxyfenylalkyl nebo Cn-20 hydroxynaftylalkyl a R3 je NH2 nebo NH-Y-CH2.Z, kde Y je Ci_12 přímý či rozvětvený dvojvazný alkyl a Zje H, OH, CO2H nebo CONH2, a disulfidovými můstky vázané postranní řetězce zbytků A[ a A9 za tvorby cyklického peptidu. V jednom vyjádření obě skupiny A3 a Ag nezávisle jsou Phe, p-X-Phe (kde X je halogen, OH, OCH3, nebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogen, OH, OCH3, CH3 nebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichloro-Phe, Tyr (I), nebo F-Phe, A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X5 je halogen, OH, OCH3, CH3 nebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichloro-Phe, Tyr (I) nebo Fs-Phe, A2 je Asn, Gin, Ala, H-amino-izobutanová kyselina, Val, Leu, izoleucin, norleucin, norvalin, alfa-aminomáselná kyselina, Phe, p-X-Phe (kde X je halogen, OH, OCH3, CH3 nebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogen, OH, OCH3, CH3 nebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichloro-Phe, Tyr (I), F5-Phe nebo je vynechán, a A7 je Thr, Ser, Ala, H-amino-izobutanová kyselina, Val, Leu, izoleucin, norleucin, norvalin nebo alfa-aminomáselná kyselina.
V následujícím vyjádření A9 je Cys, každá A3 a Ag nezávisle je Phe, každá p-X-Phe (kde X je halogen, OH, nebo CH3), Tyr (I) nebo Trp, A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogen, OH nebo CH3), Tyr (I) nebo Trp, A2je Asn, Gin neboje vynechán a A7 je Thr nebo Ser.
V posledním vyjádření A2 je Asn neboje vynechán, A3 je Phe, A4 je Phe, His, p-X-Phe (kde X je halogen, OH nebo CH3) a každý z R] a R2 nezávisle H a R3 je NH2.
Níže jsou uvedeny příklady peptidů tohoto vynálezu, které lze vyjádřit výše uvedeným vzorcem:
H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog I), H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog II), H2-c [Cys-Phe-T rp-D-T rp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Lys]-NH2, H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Lys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 (Analog IV), H2-c[D-Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Gys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 (Analog III), H2-c[D-Cys-Phe-T rp-D-T rp-Ly s-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
-2CZ 289370 B6
H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog VIII), H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c [Cys-Phe-Tyr(I)-D-T rp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog V), H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c [Cys-Asn-Phe-T rp-D-T rp-Lys-Thr-Phe-CysJ-NPL, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[l>-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c [Cys-Asn-Phe-His-D-T rp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I}-I>-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[E>-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c [Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-T rp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[I>-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog VI), H2-c[Cys-Phe-beta-naftylalanin-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog VII), H2-c[Cys-Phe-Cpa-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog IX), H2-c[kyselina merkaptopropionová-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog X), H2-c[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Cys]-NH2 (Analog XI), H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr-Cys]-NH2 (Analog XII), H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analog XIII).
S výjimkou N-konců aminokyseliny, všechny zde publikované zkratky aminokyselin (např. Ala nebo A2) znamenají strukturu -NH-CH-(R)-CO- kde R je postranní řetězec aminokyseliny (např. CH3 pro Ala). Pro N-konec aminokyseliny znamená zkratka =N-CH(CH2SH)-COjestliže se jedná o D- nebo L-izomer Cys nebo =C(-CH2-SH)-CO- jedná-li se o D- nebo L-izomer kyselina merkaptopropionová, kde R je postranní řetězec aminokyseliny.
Tyr(I) znamená jodovaný tyrosinový zbytek (např. 3-I-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr), kde jód může být ve formě radioaktivního izotopu, např. I, I127 nebo I131. Alifatická aminokyselina je alfa-aminokyselina s jedním nebo dvěma postranními řetězci, které jsou (nezávisle) hydrouhlíkaté, např. rovný nebo rozvětvený řetězec s 1 - 6 uhlíky.
Jedná se např. o tyto alifatické aminokyseliny: Ala, H-aminoizobutanová kyselina, Val, Leu, izoleucin, norleucin, norvalin nebo alfa-aminomáselná kyselina.
Aromatická aminokyselina je alfa-aminokyselina, jejíž postranní řetězec má neutrální (např. ne kyselý nebo zásaditý) aromatický substituent, např. substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, naftyl nebo aromatickou heterocyklickou skupinu (např. pyridyl nebo indolyl). Jedná se např. o tyto aromatické aminokyseliny: Phe, p-X-Phe (kde X je halogen (např. F, Cl nebo I), OH, OCH3, CH3 nebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogen, OH, OCH3, CH3 nebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichloro-Phe, Tyr(I), F5-Phe. Kde aminokyselinový zbytek je opticky aktivní, blíže nespecifikovaný L-izomer.
Hydroxyalkyl, hydroxyfenylalkyl a hydroxynaftylalkyl, uvedené v obecném vzorci výše, mohou též obsahovat 1 - 4 hydroxy substituenty a COEi znamenají -C=O.Ei.
-3CZ 289370 B6
Příkladem -C=O.Ei jsou p-hydroxyfenylpropionyl (např. -C=O.CH2-CH2-C6H4-OH) a fenylpropionyl, ale i jiné.
Stanovením nebyly prokázány disulfidové můstky mezi thiolovou skupinou na postranním řetězci zbytku Ai (např. kyselina merkaptopropionová, D-kyselina merkaptopropionová, Cys nebo D-Cys) a thiolovou skupinou na postranním řetězci zbytku Ag (např. kyselina merkaptopropionová, D-kyselina merkaptopropionová, Cys nebo D-Cys). Zkoumaný peptid je zde též vyjádřen jiným vzorcem, např. H2-C[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, s dvěma disulfidicky vázanými zbytky (např, Cys) umístěnými v hranaté závorce následující ve vzorci po C“ „V .
Zkoumané peptidy mohou být použity k inhibici uvolňování inzulínu u savců (zvířat i lidí).
Peptidy jsou tedy užitečné při léčbě za takových fyziologických podmínek, při nichž je potřebná inhibice uvolňování inzulínu např. diabetes II. typu. Ty ze zkoumaných peptidů obsahujících v molekule Tyr (I) zbytek, k rozpoznání buněk obsahujících somatostatinové receptory (např. SSTR-5). Takovéto peptidy mohou být použity buď in vivo k detekci buněk, jež mají somatostatinové receptory (např. nádorové buňky) nebo in vitro jako radioligand při stanovení vazeb receptorů somatostatinu.
Tyto zkoumané peptidy mohou být dodávány ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady takových solí (nikoli však vyčerpávající) představují soli tvořené s organickými kyselinami (např. octová, mléčná, maleinová, citrónová, maleová, askorbová, šťavelová, benzoová, methansulfonová, toluensulfonová nebo kyselina pamoová („pamoic acid“), s anorganickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná), s polymerickými kyselinami (např. kyselina tříslová, karboxymethylcelulóza, polymléčná, polyglykolová) nebo kopolymery polylakto-glykolových kyselin.
Léčebně účinné množství zkoumaného peptidů a farmaceuticky přijatelný nosič (např. uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid, s nímž léčebná složka může tvořit micelu) spolu tvoří léčebnou směs (např. pilulky, tablety, kapsle nebo kapalina) pro podávání (např. orální, intravenózní, transdermální, pulmonámí, vaginální, subkutánní, nazální, iontoforetické nebo intratracheální) pacientům v případě potřeby peptidů.
Pilulky, tablety či kapsle mohou být potaženy substancí chránící směs před rozkladem žaludečními kyselinami nebo enzymy tenkého střeva v žaludku pacienta po dobu pasáže nenatrávené léčebné směsi do tenkého střeva. Léčebná směs může být dodávána též v biologicky odbouratelné nebo neodbouratelné formě podporující uvolnění přípravku pro subkutánní a intramuskulámí podávání. Viz např. US patenty 3 773 919 a 4 767 628 a PCT přihláška WO 94/00 148.
Lze též zajistit nepřetržité podávání léčebné směsi použitím implantovatelné nebo vnější pumpy (např. INSUSAID™ pump). Peptid by měl být podáván přednostně před spaním.
Dávkování tohoto peptidů při léčení výše uvedených chorob a disbalancí se mění v závislosti na způsobu podávání, věku a tělesné hmotnosti pacienta a též podmínkách léčení. Přesné dávkování určí vždy ošetřující, případně veterinární lékař. Takovéto množství peptidů určené ošetřujícím či veterinárním lékařem je zde uváděno jako „léčebně účinné množství“.
Uvažujeme-li v rozsahu tohoto výzkumu, je peptid, vyjádřený výše uvedeným obecným vzorcem, vhodný jak při léčení chorob a disbalancí spojených s potřebou inhibice uvolňování inzulínu, např., diabetes II. typu, tak i pro detekci somatostatinových receptorů, např. radioimaginováním „radioimaging“.
Ostatní znaky a výhody tohoto vynálezu jsou zřejmé z podrobného popisu a patentových nároků.
-4CZ 289370 B6
Syntéza a použití analogů somatostatinu, které jsou předmětem tohoto výzkumu, jsou velmi dobře zvládnutelné odborníkem znalým v boru na běžné úrovni. Není-li definováno jinak, všechny zde uvedené technické a vědecké termíny mají stejný význam jako je běžně užíván v oblasti oboru tohoto výzkumu. Zmíněné publikace, přihlášky patentů, patenty a jiná osvědčení jsou začleněny v odkazech.
Je samozřejmé, že odborník znalý v oblasti tohoto výzkumu může vycházet ze zde uvedených postupů a využít současného stavu výzkumu v plném rozsahu. Následující specifické příklady by měly být chápány pouze jako ilustrativní, žádným způsobem nelimitující možnosti dalšího výzkumu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Syntéza analogů somatostatinu
Syntéza krátkých peptidů je dobře odzkoušena na příslušných pracovištích zabývajících se peptidy. Viz např. Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984). Níže bude uvedena syntéza Analogu I. Ostatní výše uvedené zkoumané peptidy lze připravit obdobným způsobem odborníkem znalým v oboru.
1,1 g, 0,5 mmol benzylhydrylamin-polystyrenové pryskyřice (Advanced Chem Těch, lne., Lousville KY) ve formě chloridu bylo umístěno do reakční nádoby (advanced Chem Těch ACT 200 peptide synthesizer) naprogramovaného na dávkování následujících reagencií či rozpouštědel: (a) methylen chlorid; (b) 33% kys. trifluoroctová v methylenchloridu (2krát po dobu 1 a 25 minut každý); (c) methylenchlorid; (d) ethanol; (e) methylenchlorid; a (f) 10% triethylamin chloroformu.
Neutralizovaná pryskyřice byla míchána po dobu 1 h s Bo-S-4—methylbenzyl-Cys a diizopropyl-karbodiimidem (oba 1,5 mmol) v methylenchloridu a vzniklá aminokyselinová pryskyřice byla cyklována na reaktoru (koloně) výše uvedeným promývacím programem dle kroků (a) až (f). Následující aminokyseliny (1,5 mmol) byly pak postupně párovány stejným způsobem: BocPhe, Boc-O-benzyl-Thr, Boc-N-benzyloxykarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe, a Boc-S-methylbenzyl-Cys. Po promytí a usušení byla takto připravená pryskyřice zvážena a usušena (1,6 g).
Pryskyřice (1,6 g; 0,5 mmol) byla pak smíchána sanisolem (5 ml), dithiothreitolem (100 mg) a anhydridem kyseliny fluorovodíkové (35 ml) při 0 °C a směs byla míchána po dobu 45 minut. Přebytek kyseliny fluorovodíkové byl rychle odpařen v proudu suchého dusíku a volný peptid byl vysrážen a promyt etherem. Surový peptid byl pak rozpuštěn v 500 ml 90% kyseliny octové, ke které byl přidán koncentrovaný roztok I2/MeOH až do stabilního hnědého zbarvení. Přebytek I2 byl odstraněn přidáním kyseliny askorbové a roztok byl odpařen na malý objem, který byl nanesen na kolonu (2,5 x 90 cm) s náplní SEPHADEX™ G-25, který byl eluován 50% AcOH.
Funkce obsahující hlavní složku byly detekovány UV absorpcí a chromatografií na tenké vrstvě, byly sbírány, odpařeny na malý objem a naneseny na kolonu (1,5 x 70 cm) VYDAC™ oktadecylsilan křemíku (10 - 15 Tm). Tato kolona byla eluována lineárním gradientem od 80 % A a 20 % B do 40 % A a 60 % B, kde A je 0,1% kys. trifluoroctová (TFA) ve vodě a B je 79,9 % acetonitril, 20 % vody a 0,1 % TFA. Frakce byly detekovány chromatografií na tenké vrstvě (tle) a analytickou vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (hplc) a jímány odděleně za účelem dosažení maximální čistoty. Opakovanou lyofilizací z vodného roztoku bylo získáno 95 mg produktu ve formě bílého chmýřovitého prášku.
-5CZ 289370 B6
U takto získaného homogenního produktu byla provedena analýza aminokyselin kyselého hydrolyzátu a směsi cyklického oktapeptidu fixovaného na matrici pomocí techniky MALDIMS (matriční laserová desorpční hmotová spektrometrie).
(mol. hmotnost vypočtená, 1077, mol. hmotnost nalezená 1080)
Dalším příkladem je syntéza analogu V.
0,7 g, 0,25 mmol benzylhydrylamin polystyrénové pryskyřice (Advanced Chem Těch, lne.) ve formě hydrochloridu bylo umístěno do reakční nádoby fy Advanced Chem Těch ACT 200 peptide synthesizer programované na dávkování následujících reagencií/rozpouštědla: (a) methylenchlorid, (b) 33% kys. trifluoroctová v methylenchloridu (2krát po dobu 1 a 25 min. každá); (c) methylenchlorid, (d) ethanol, (e) methylenchlorid, (f) 10% triethylamin v chloroformu.
Neutralizovaná pryskyřice byla míchána s Boc-S-methylfenyl-Cys a diizopropylkarbodiimidem (1,5 mmol oba) v methylenchloridu po dobu 1 h a vzniklá aminokyselinová pryskyřice byla pak cyklována postupně kroky (a) až (g) dle výše uvedeného promývacího programu. Následující aminokyseliny (1,5 mmol) byly postupně párovány stejným způsobem jako výše. Boc-Phe, BocO-benzyl Thr, Boc-N-benzyloxykarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe, Boc-Phe, Boc-Asn a Boc-S-methyl-benzyl-Cys. Po promytí a usušení bylo získáno 1,2 g pryskyřice.
Peptidová pryskyřice byla podrobena HF štěpení a I2 cyklizaci stejným způsobem jako je uvedeno výše. Výtěžek výše uvedené purifikace na koloně byl 21 mg cyklického nonapeptidu, který byl dále homogenizován na hplc a tle. Dále byla provedena analýza aminokyselin kyselého hydrolyzátu a vzorku směsi cyklického nonapeptidu fixovaného na nosiči technikou MALDI MS.
(mol. hmotnost vypočtená 1192; mol. hmotnost nalezená 1192).
Syntéza analogů somatostatinu jodovaných na tyrosinovém zbytku (např. chloramin-T metodou) je velmi dobře dokumentována a snadno proveditelná odborníkem s běžnými znalostmi v oboru. Viz např. Czemick, et al., J. Biol. Chem. 258:5525 (1993) a EP 389 180 Bl.
Příklad 2. Stanovení vazeb receptorů somatostatinu
a) Stanovení vazeb lidského SSTR-2: CHO-K1 (vaječníky, čínský křeček) buňky byly získány od Američan Type Cultare Collection (ATCC) (Rockville, MD) (ATCC No. CCL61) a byly transfekovány s lidskou SSTR-2 cDNA, metodou popsanou v Yamada, et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89:251-255 (1992), též dostupné u ATCC (ATCC No. 79046), použitím standardních technik známých z molekulární biologie. Viz např. Patel, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 198:605 (1994). Surové membrány byly připraveny homogenizací lidským SSTR-2 transfekovaným s CHO-Ki buňkami v 20 ml ledově chladném 50 nM Tris-HCl (pufr A) na POLYTRON™ homogenizátoru (Brinkmann Instrumente, Westbury, NY) při nastavení 6, po dobu 15 s. Přidávaný pufr byl doplněn do konečného objemu 40 ml a homogenát byl odstředěn na odstředivce SORVAL™ SS-34 rotor (Du Pont, Newtoron, CT) při 39 000 g po dobu 10 min. při 0 až 4 °C.
Supematant byl odstraněn. Sediment (pelety) byl znova smíchán s ledově chladným pufrem A, zředěn a odstředěn stejným způsobem.
Takto získaný sediment byl resuspendován v 10 mM Tris HC1 a uchováván v mrazáku pro stanovení vazby receptorů somatostatinu.
-6CZ 289370 B6
Jednotlivé podíly z membránové preparace byly inkubovány 90 min. při 25 °C s 0,5 nM [125I—Tyr] MK-678 (2 000 Ci/mmol; c[N-methyl-Ala-Tyr (I,25)-D-Trp-Lys-Val-Phe]) v 50 mM HPES (pH 7,4) obsahujícím různé koncentrace testovaného peptidu (např. 10-11 až 10“6 M), 10 mg/ml hovězího sérového albuminu (frakce V, Sigma Chemical Co., St. Louis MO), MgCb (5 mM), Trasylol (200 KlCl/ml), bacitracin (0,02 mg/ml) a fenylmethyl-sulfonyl fluorid (0,02 mg/ml). Vždy do konečného objemu 0,3 ml. Inkubace byly ukončeny rychlou vakuovou filtrací přes GF/C filtry (předem promyté 0,3 % polyethyleniminem po dobu 30 minut) za použití filtrační trubice (Brandel, Gaithusburg, MD).
Každá trubice i filtr byly pak promyty třikrát 5 ml alikvotního množství ledově chladného pufru A.
Specifická vazba byla definována jako rozdíl všech vazeb [T125I/Tzr]MK-678 a vazeb stanovených v přítomnosti 200 nM somatostatinu-14.
Dále byly stanovovány tyto testované peptidy: somatostatin-14, somatostatin-28, Analog I, Analog Π, Analog III, Analog IV a Analog V. Struktury Analogů I - V jsou uvedeny výše. Hodnoty K; u testovaných peptidů byly vypočteny dle následujícího vzorce:
Kc = IC5o/[l + (LC/LEC)], kde IC50 je koncentrace testovaného peptidu potřebného kinhibici 50 procent specificky vázaného radioligandu [l25I-Tyr]MK-678; LC je koncentrace radioligandu (0,05 nM) a LEC je rovnovážná disociační konstanta radioligandu (0,155 nM).
Hodnoty K, vypočtené pro testované peptidy jsou uvedeny ve sloupci pod hlavičkou „SSTR-,, v tabulce I.
b) Stanovení vazeb lidského SSTR-5:
CHO-K1 buňky byly transfekovány s lidskou SSTR-5 cDNA metodou popsanou v Yamada, et al., Biochem Bioptys. Res. Commun., 195-844 (1993) použitím standardních technik známých z molekulární biologie. Viz např. Patel, et al., Biochem. Bioptys. Res. Comm. 198:605 (1994). Surové membrány byly připraveny homogenizací SSTR-5 transfekovaného s CHO-K1 křeččími buňkami v 20 ml ledově chladné 50 mM Tris-HCl na POLYTRON™ homogenizátoru (nastavení 6, 15 sekund). Pufr byl doplněn do konečného objemu 40 ml a homogenát byl odstředěn na přístroji SORVAL™ SS-34 rotor při 39 000 g po dobu 10 min. při 0 až 4 °C.
Vzniklý supematant byl odstraněn. Získaný sediment byl resuspendován v ledově chladném pufru, zředěn a odstředěn stejným způsobem jako výše.
Finální sediment byl resuspendován v 10 mM Tris HC1 a uchováván v mrazáku pro stanovení vazeb receptorů somatostatinu.
Jednotlivé podíly z membránové preparace byly inkubovány po dobu 30 minut při 30 °C s 0,05 nM [ 2ÍI-Tyrn] somatostatin-14 (2 000 Ci/mmol; Amersham Corp., Aclinghton Heights, IC) v 50 mM HEPES (pH 7,4) obsahujícím různé koncentrace testovaného peptidu (např. 10’1 až ÍO^M), 10 mg/ml hovězího sérového albuminu (frakce V), MgCl2 (5mM), Trasylol (200 KlCl/ml), bacitracin (0,02 mg/ml) a fenylmethylsulfonyl fluorid (0,02 mg/ml). Konečné objemy jednotlivých stanovení byly 0,3 ml.
Inkubace byly ukončeny rychlou filtrací přes GF/C filtry (předem promyté v 0,3% polyethyleniminu po dobu 30 min.) s použitím Brandelovy filtrační aparatury. Každá trubice i filtr byly potom 3 krát promyty 5ml podíly ledově chladného pufru.
-7CZ 289370 B6
Specifická vazba byla definována jako rozdíl všech vazeb [I25I-TyrH] somatostatin-14 a vazeb stanovených v přítomnosti 1 000 nM ligandu BIM-23052(H2-D-Phe-Phe-Phe-^D-Trp-LysThr-Phe-Thr-NH2) pro receptor somatostatinu typ -5.
Hodnoty Ki testovaných peptidů byly vypočteny podle následujícího vzorce: IC5o/[l + (LC/LEC)], kde IC50 je koncentrace testovaného peptidů potřebná k inhibici 50 % specifických vazeb na radioligandu [125I-TyrH] somatostatin-14, LC je koncentrace radioligandu (0,05 nM) a LEC je rovnovážná disociační konstanta radioligandu (0,16 nM).
Vypočtené hodnoty K, testovaných peptidů jsou uvedeny ve sloupci pod hlavičkou „SSTR-5“ v tabulce 1.
V tabulce I jsou též uvedeny poměry Kj pro lidský SSTR-2 a K; pro lidský SSTR-5. Zkoumané peptidy (např. Analogy I-V) mají tyto poměry neočekávaně vyšší než 1 a tudíž jsou selektivnější pro SSTR-5 než pro SSTR-2.
Tabulka 1
| SLOŽKA | SSTR-2 | SSTR-5 | SSTR-2/SSTR-5 |
| Somatostatin-14 | 0,187 | 0,883 | 0,212 |
| Somatostatin-28 | 0,242 | 0,383 | 0,632 |
| Analog I | 15,1 | 0,376 | 40,2 |
| Analog II | 13,0 | 2,63 | 4,94 |
| Analog III | 14,7 | 1,21 | 12,1 |
| Analog IV | 19,3 | 0,928 | 20,8 |
| Analog V | 129 | 2,43 | 53,1 |
| Analog VI | 6,19 | 0,34 | 18,2 |
| Analog VII | 8,07 | 4,145 | 1,94 |
| Analog VIII | 4,78 | 0,27 | 17,7 |
| Analog IX | 6,205 | 4,77 | 1,30 |
| Analog X | 15,0 | 0,744 | 20,1 |
| Analog XI | 34,83 | 28,04 | 1,24 |
| Analog XII | 59,20 | 5,78 | 10,2 |
| Analog ΧΠΙ | 32,32 | 2,01 | 16,1 |
Samozřejmě, že tento detailní popis vynálezu je pouze ilustrativní, nikoli limitující rozsah dalšího výzkumu, který je definován v přiložených patentových nárocích. Ostatní aspekty, výhody a modifikace vyplývají též z nároků.
Claims (6)
1. Peptid obecného vzorce I:
Ri
A i - A2“ A3-A4-D-Trp-Lys-A7-Ag-A9-R3 ve kterém
Ai je D- nebo L- izomer kyseliny merkaptopropionové;
A2 je Asn, Gin, Ala, kyselina 2-aminoheptanová, Val, Leu, izoleucin, norleucin, norvalin, nebo kyselina 2-aminomáselná, Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe, kde X je fluor, chlor, jod, OH, OCH3, CH3, nebo NO2, pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichlor-Phe, Tyr-I, nebo Fs-Phe, nebo je vynecháno;
A3 je Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe, kde Y je fluor, chlor, jod, OH, OCH3, CH3, nebo NO2, pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichlor-Phe, Tyr-I, nebo Fs-Phe;
A4 je His nebo Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe, kde X je fluor, chlor, jod, OH, OCH3, CH3, nebo NO2, pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichlor-Phe, Tyr-I, nebo Fs-Phe;
A7 je Thr, Ser, Ala, kyselina 2-aminoheptanová, Val, Leu, izoleucin, norleucin, norvalin, nebo kyselina 2-aminomáselná;
Ag je Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe, kde X je fluor, chlor, jod, OH, OCH3, CH3, nebo NO2, pyridyl-Ala, Trp, beta-naftylalanin, 2,4-dichlor-Phe, Tyr-I, nebo Fs-Phe;
A9 je D- nebo L-izomer Cys;
přičemž každý Ri a R2 je, nezávisle, H, Ci_I2 alkyl, C7_20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, Ci_i2 hydroxyalkyl, C7_2o hydroxyfenylalkyl, Cn_20 hydroxynaftylalkyl nebo COEi, kde Ei je Ci_i2 alkyl, C7_2o fenylalkyl, Cn_20 naftylalkyl, Ci_i2 hydroxyalkyl, C7_20 hydroxyfenylalkyl nebo Cn_20 hydroxynaftylalkyl a R3 je NH2 nebo NH-Y-CH2.Z, kde Y je Ct_i2 přímý či rozvětvený dvojvazný alkyl a Zje H, OH, CO2H nebo CONH2, a disulfldovými můstky vázané postranní řetězce zbytků A] a A9 za tvorby cyklického peptidu.
2. Použití peptidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibování uvolnění inzulínu v subjektu.
3. Použití peptidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení cukrovky typu II v subjektu.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství peptidu podle nároku 1 a farmaceutický přijatelný nosič.
-9CZ 289370 B6
5. Použití peptidů podle nároku 1 pro výrobu diagnostického prostředku pro zobrazení buněk in vivo, kde uvedené buňky obsahují somatostatinové receptory.
5
6. Použití peptidů podle nároku 1 pro výrobu diagnostického prostředku pro zobrazení buněk in vitro, kde uvedené buňky obsahují somatostatinové receptory.
Konec dokumentu
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002013A CZ289370B6 (cs) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002013A CZ289370B6 (cs) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ289370B6 true CZ289370B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=5470836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002013A CZ289370B6 (cs) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ289370B6 (cs) |
-
2000
- 2000-05-31 CZ CZ20002013A patent/CZ289370B6/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289282B6 (cs) | Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek | |
| US8691761B2 (en) | Somatostatin receptor 2 antagonists | |
| US5847066A (en) | Analogs of growth hormone-releasing factor | |
| US5597894A (en) | Multi-tyrosinated somatostatin analogs | |
| SK211290A3 (en) | Octapeptide and therapeutical agent containing the same | |
| US20080171853A1 (en) | Somatostatin antagonists | |
| US6579967B1 (en) | Receptor-selective somatostatin analogs | |
| KR20010101079A (ko) | Ｉｇｆ-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 ｇｈ-ｒｈ의 길항 유사체 | |
| CZ289370B6 (cs) | Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek | |
| AU739557B2 (en) | Cyclic peptide analogs of somatostatin | |
| RU2177006C2 (ru) | Циклические пептидные аналоги соматостатина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030904 |