CZ290398A3

CZ290398A3 - Farmaceutický prostředek proti zneužívané substanci

Info

Publication number: CZ290398A3
Application number: CZ982903A
Authority: CZ
Inventors: Charles Merrit Beasley Jr.; Kurt Rasmussen; Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 1999-10-13
Also published as: ATE295731T1; NO984196D0; AU725940B2; EP1007050B1; KR19990087714A; NO984196L; CA2248738A1; PL328924A1; EP1007050A1; DE69733321D1; TR199801801T2; CN1213308A; JP2000517287A; EP1007050A4; IL126158A0; WO1997033586A1; AU2067297A; NZ331845A; BR9708037A

Description

Farmaceutický prostředek proti zneužívané substanci

Oblast techniky

Tento vynález je zaměřen na použití 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-lOH-thieno[2,3-b]-1,5-benzodiazepinu (dále uváděný jako „olanzapin) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě na zneužívané substanci, včetně napomáhání pacientovi přát si zastavit pobírání drogy, snížit nepříznivé symptomy odejmutí drogy a minimalizovat recidivu zneužití drogy.

Dosavadní stav techniky

Pokud se sledují dějiny, každá společnost používala drogy, které měnily náladu, myšlenkové pochody a pocity. Kromě toho farmakologicky pokrok někdy bývá paralelní s fyzikálním, stejně jako nešťastné chování závisí na přípravcích původně konzumovaných k terapeutickým účelům. Proto zmírnění a případné odstranění fyzikální a psychologické závislosti a tolerance substancí je otevřeným problémem v celé historii. I když jsou určitá ošetření dostupná pro takové odejmutí návykových a/nebo mírně přizpůsobujících substancí, je velmi potřebné bezpečné a účinnější ošetření.

Bylo by obzvláště žádoucí poskytovat účinnou léčbu, která by minimalizovala hospitalizaci nebo umístění chorého pacienta do ústavu. Léčba musí být nenávyková a musí poskytovat příznivý profil vedlejších účinků. Je obzvláště žádoucí, aby se dostala metoda, která napomůže pacientovi přát si zatavit pobírání substance a usnadní účinky φφ φφφφ

ΦΦ φφ » φ φ φ » φ φ φ φφφ φφφ odejmutí, pokud pacient zastaví příjem nežádoucí substance. Zejména je žádoucí, aby metoda minimalizovala případy recidivy zneužití substance. Majitel patentu věří, že olanzapin by mohl naplnit tuto potřebu.

Je známo, že olanzapin může poskytnout antipsychotický účinek. Olanzapin je známá sloučenina, která je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná k ošetřování schizofrenie, schizofrenní poruchy, akutní mánie, lehkých stavů úzkosti a psychózy. US patent č. 5 229 382 je ve své celistvosti na tomto místě začleněn odkazem. S překvapením a podle tohoto .vynálezu majitel patentu nyní zjistil, že olanzapin může být vhodný pro léčbu zneužití substance a pro odejmutí takových fyzikálně a/nebo psychologicky návykových substancí.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance.

Léčba je určena pro stav, který je odezvou produkovanou zastavením přísunu a odejmutím zneužívané substance fyzicky (nebo fyzikálně) a/nebo psychologicky návykové a toho se dosahuje podáním účinného množství olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi potřebujícímu takové ošetření.

Předmětem tohoto vynálezu je dále použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

• · · · ·· · · • · · · · • · · · · • · ··· · ·· • fcfc • · · · ·

Léčby zneužívané substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity se dosahuje podáním účinného množství olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi potřebujícímu nebo toužícímu po takovém ošetření.

Předmětem tohoto vynálezu také je použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, napomáhající pacientovi přát si zastavit příjem substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity, dále usnadnit překonat nepříznivé účinky odejmutí substance, pokud pacient zastaví příjem takové nežádoucí substance, stejně jako minimalizovat případy recidivy zneužití substance.

Mezi uvedené substance se zahrnují opioidy, anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, marihuana, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiny. K těmto substancím se dále zahrnuje alkohol.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, kterou je alkohol.

Taková léčba příznaků odejmutí alkoholu zahrnuje podání účinného množství olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi potřebujícímu takové ošetření.

Olanzapin má vzorec I ·« ·»♦·

- 3a « · · · « · • · · · · · « • · · · · Λ · · · • · · · · · ·· ·· ·· · • · · · * 9 9 9

999 999

9

9 9 9

Zvláště se upřednostňuje, aby olanzapin byl v • ♦ s

*· t.

4· * · 0 4 • · · 0 • · · · · » » · • · .» 0 polymorfní formě II s typickým rentgenogramem práškové difrakce, jak je znázorněno následujícími mezirovinnými vzdálenostmi:

d [nm]

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 « itr u · «» ·· ·« * « · » t) ·» β » ·« «

O,30111

0,28739

O,28102

O,27217

O, 26432

0,26007.

V následujícím typickém příkladě rentgenogramu práškové difrakce pro formu II představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/Ii představuje typické relativní intenzity:

d [nm]	I/Ii
1,0ZK89	100,00
0,8577	7,96
0,74721	1,41
0,7125	6, 50
0,61459	3, 12
0, 6071	5, 12
0,54849	0, 52
0,52181	6,86
0,51251 .	2,47
0,49874	7,41
0, 47665	4,03
0,47158	6,80
0,44787	14,72
0,43307	1,48
0,42294	23,19
0,4141	11,28
0,39873 ·	9,01
0, 37206	14,04
0, 35645	2,27
0,35366	4,85

O,33828 O,32516 O,3134 O,30848 O,30638 O,30111 O,28739

3,47 1,25 O, 81 O, 45

1, 34 3, 51

0,79

O,28102 O,27217 0,26432 O,26007

1,47

O, 20 1,26 O, 77

Zde předložené rentgenogramy práškové' difrákóě se získaly použitím práškového rentgenového dífraktometru Siemens D5000 se zdrojem záření Cu K_a o vlnové délce záření λ = 0,1541 nm.

Dále se upřednostňuje, že forma II polymorfního olanzapinu se bude podávat v podstatě v čisté formě II polymorfního olanzapinu.

Když se zde používá výrazu „v podstatě čistá, tento výraz se týká formy II .spojené s méně než přibližně 5 % formy I, přednostně s méně než přibližně 2 % formy I a výhodněji s méně než přibližně 1 % formy I. Dále „v podstatě čistá forma II bude obsahovat méně než přibližně 0,5 % přidružených látek, kde výraz „přidružené látky se týká nežádoucích chemických nečistot nebo zbytku rozpouštědla nebo vody. Především by „v podstatě čistá forma II měla obsahovat méně než přibližně 0,05 % acetonitrilu, výhodněji méně než přibližně 0,005 % acetonitrilu. Kromě toho obsahuje polymorfní forma II přednostně méně než 0,5 % vázané vody.

« · ·♦ Λ ‘ · * 4 • · 9· · · * · · « • · · · · · • · t * €♦

Polymorfní forma dosažitelná způsobem, o němž je zmínka v US patentu č. 5 229 382, bude označena jako forma I a má v podstatě následující rentgenogram práškové difrakce, získaný použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000,. kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

0,99463 0,85579 0,82445 0,68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0,47255 0, 46286 0,4533 0,44624 0,42915 0,42346 0,40855 0,38254 0,37489 0,36983 0,35817 0,35064 0,33392 0,32806 ftftft ftft • ft ftftftft ftftft ft • ft

O,32138 O,31118 O,30507 O, 2948 O,28172 O,27589 0,26597 O,26336 O,25956.

V následujícím typickém příkladě rentgenogramu pro formu I představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/Ii představuje typické relativní intenzity:

d [nm]

0,99463 0,85579 0,82445 0,68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0,47255 0,46286 0,4533 0,44624 0,42915 0,42346

I/Ii

100,00 15, 18 1, 96 14,73 4,25 5,21 1,10 0, 95 6,-14 68, 37 21., 88 3, 82 17,83 5, 02 9,19 18,88 e · · * · • · · * · * • · · * « • · · ♦ » · » « · · · * · » « · · · ♦ · #* ·« ♦ · ♦ · · · • · » · » « c? · · · ·«· • < o « · · · · · » «

0,40855	17,29
0,38254	6, 49
0,37489	10, 64
0,36983	14,65
0,35817	3, 04
0,35064	9, 23
0,33392	4,67
0,32806	1,96
0,32138	2,52
0,31118	4,81
0,30507	1,96
0,2948	2, 40
0,28172	2,89
0,27589	2,27
0,26597	1,86
0,26336	1,10
0,25956	1,73.

Zde uvedené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím zdroje záření Cu K_a s vlnovou délkou λ - 0,1541 nm. Mezirovinné vzdálenosti ve sloupci označeném „d jsou v nanometrech (nm). Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii.

Pokud se zde používá výrazu „odejmutí substance, má se vztahovat k nežádoucím fyzikální a/nebo psychologické závislosti na droze. Je výhodnější, když termín se má vztahovat k závislosti na substanci vybrané ze skupiny zahrnující opioidy, anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, marihuanu, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiný. Stejně tak jsou uvažovány další sloučeniny, které produkují fyzikální a/nebo psychologickou závislost. Dále je výhodné, aby se termín

9 9

A «ie «« «· ··

Φ φ 9 * « » φ » 9 ΦΦΦΦ • φ ί ··· 99 9

9 9 9

9999 99 99 vztahoval k závislosti na alkoholu. Další výhodné ztělesnění spočívá v tom, že termín zahrnuje závislost na nikotinu.

Jestliže se zde používá termínu „napomáhat pacientovi přát si zastavit zneužívání znamená, že úvaha o měnícím se účinku fyzikálně nebo psychologicky návykové substance je minimalizována, aby se dovolilo pacientovi dosáhnout racionálnějšího uvažování. Takové racionální uvažování může být měřeno za použití standardních stupnic nebo prostředků, které jsou známy v oboru.

Výraz „substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity nebo „fyzicky nebo psychologicky návyk se mají vztahovat k substanci, která mění myšlenkové pochody-. Pro účely tohoto vynálezu taková substance dodatkově produkuje nežádoucí fyzikální a/nebo psychologickou závislost nebo toleranci. Takové substance mají zahrnovat sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující opioidy, anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, marihuanu, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiny, aniž by na ně byl výčet omezen·. Takové substance mohou záhrnovat i alkohol. Kromě toho tyto.' substance mohou zahrnout nikotin. ·

Výraz „nepříznivé účinky odejmutí má se vztahovat k nepříznivému stavu, který je výsledkem zastavení zneužívání substance nebo· jejího odejmutí nebo odejmutí substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity, přičemž nepříznivé účinky’odejmutí nejsou jinak přisuzovány jinému stavu.

Zde použitý výraz „ savec se bude týkat vyšších ♦ ♦ «4 9 9 9 9 9 9

9 9 I» * » » · * 4 » 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9 « ··· 9 9 9 * U 999 999

9 9 9 9 9 9

999 99 9 9 9999 99 99 obratlovců, třídy savci. Výraz „ savec zahrnuje člověka, ale není omezen pouze na něho. Zde použitý výraz „léčba nebo „ošetřování zahrnuje profylaxi u pacienta citlivého na pojmenovaný stav nebo zlepšení nebo eliminaci zjištěného stavu.

Pokud se zde používá výrazu „zneužívání substance, má se vztahovat ke stavu, při kterém pacient trpí fyzikálními důsledky přičítanými příjmu substance a je neschopen nebo neochoten zastavit spotřebu takové substance a léčit se, pro usnadnění žádoucího odejmutí spotřeby této substance.

Pokud se zde používá výrazu „zneužívání alkoholu, má se vztahovat ke stavu, při kterém pacient trpí fyzikálními důsledky přičítanými příjmu alkoholu a je neschopen nebo neochoten zastavit spotřebu alkoholu a léčit se, pro usnadnění žádoucího odejmutí spotřeby alkoholu.

Jestliže se zde používá výrazu „alkoholizmus nebo „fyzikální závislost na alkoholu, má se vztahovat ke stavu vyplývajícímu z nadměrné Spotřeby alkoholu. Pacient trpící alkoholizmem je identifikován vážnou závislostí nebo návykem a kumulativním vzorem chování spojeným s pitím. Častá intoxikace je .zřejmá a destruktivní a vzájemně působí na schopnost jedince přizpůsobit se životu ve společnosti a pracovat. Mnoho alkoholiků má zkušenosti se selháním manželství a absencemi v práci, co může vést k výpovědi. Alkoholici mohou vyhledávat lékařskou léčbu svého pití, mohou trpět fyzickým poškozením spojeným se svým pitím a mohou být zadrženi, když budou řídit intoxikováni. Kromě toho alkoholik může být zadržen pro opilství a/nebo hospitalizován pro delirium tremens nebo cirhozu jater.

* · ·		♦ ♦	fl fl	flfl
« · fl	fl	fl	» ·	fl	• ·
« · · »	fl ·	•	* ·	» ·	fl
fl ·	•	•	«		•
• * fl ·		fl ·	• · · «	« fl

Pokud se zde používá „odejmutí alkoholu, má se vztahovat k charakteristickému syndromu odejmutí, který se vyvine po zastavení (nebo snížení) těžkého nebo prodlouženého používání alkoholu. Syndrom odejmutí alkoholu shrnuje Goodman a Gillman v The Pharmacological Basis of Therapeutics, 563, 9. vyd., McGraw-Hill, New York (1996). K dalšímu objasnění, odejmutí alkoholu je charakterizováno v DSM-IV-R, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 3. vyd., (1994), jako kategorie 291.8.

pro nomenklaturu a asociace (American

DSM-IV-R bylo připraveno komisí statistiku Americké psychiatrické Psychiatrie Association) a poskytuje jasný popis diagnostických kategorií. Odborník v oboru rozpozná, že' jsou aternativní nomenklatury, nosologíe a klasifikační systémy pro patologické psychologické stavy a že tyto systémy se vyvíjejí s rozvojem lékařské vědy.

Přerušení nebo snížení nadměrné spotřeby alkoholu má obvykle za výsledek syndrom odejmutí alkoholu. Syndrom odejmutí alkoholu tvoří spojitost příznaků a znaků, které doprovázejí odejmutí alkoholu, a obvykle začínají 12 až 48 hodin po významném snížení příjmu alkoholu. Například takové syndromy mohou zahrnovat třes, slabost, pocení, gastrointestinální příznaky, zvýšené rozpaky, slabý spánek a/nebo vážnou' depresi. Tyto symptomy často způsobují klinicky signifikantní úzkost nebo- poškození V sociální, profesní nebo'· jiné důležité oblasti fungování. Přítomný vynález je hejvýhodněji používán k zeslabení symptomů přisuzovaných ' odejmutí alkoholu, pokud takové symptomy nejsou důsledkem obecného stavu určeného lékařem a není je lépe přičítat mentální poruše.

Tento vynález dále zmírňuje negativní symptomy odejmutí • » » • · · · • · <

* t a · · o substance, které mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity, pokud takové symptomy nejsou důsledkem obecného stavu určeného lékařem a není je lépe přičítat mentální poruše.

Způsob podle tohoto vynálezu je výhodně aplikován v souvislosti se vzdělávacím programem a/nebo programem modifikace chování, k zajištění trvalé abstinence alkoholu. Způsob podle tohoto vynálezu je také vysoce vhodný pro programy zmírněním bolestivých zkušeností z odejmutí alkoholu v průběhu takových programů. Proto programy mohou být účinnější zaměřením na výchovu a dosažení modifikace chování, které dále snižuji výskyt neúplného programu.

Výsledky farmakologických studií ukazují, že olanzapin má aktivitu na cholinergní muskarinové receptory. Sloučenina je aktivní na receptory dopaminu D-l a D-2, jak je stanoveno dávkou ICro méně než 1 μΜ na 3H-SCH233390 (Billard a kol., Life Sciences, 35, 1855 (1984)) a vazebnými zkouškami ³Hspiperonu (Seéman. a kol.,· Nátuře, 216, 717 (1976)). Dále je olanzapin účinný na 5-HT-2 receptor a na 5-HT1C receptor. Komplexní farmakologický profil sloučeniny poskytuje lék, který může být užitečný k léčbě stavu vyplývajícího ze zastavení a odejmutí používání substance, na kterou se u pacienta vyvinula závislost. Dále komplexní farmakologický profil sloučeniny poskytuje léčivo, které může být vhodné k uklidnění středního předního mozku, aby se blokovala „radostná cesta zprostředkovaná provedením cyklu odejmutí (viz C. K. Erikson, Alcohol & Alcoholism, 31 Supi. 1, 5 až (1996)). ' · · ' .

Užitečnost sloučeniny k léčbě stavu vyplývajícího ze *0 ♦ 0 · 0 » 0 · 0 «· 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 · 000 000 « 0 0 0 0 0 •0» ·· 99 9999 99 99 skončení a odejmutí používání substance produkující závislost se může podložit zde popsanými studiemi.

I. Odezva na sluchový šok

Samčí krysy kmene Long Evans (Harlan Sprague Dawley) se jednotlivě umístí do klece v řízeném prostředí s cyklem 12 hodin světla a tmy. Krysám se ponechá volný přístup k potravě a vodě. Všechny ošetřované skupiny obsahují od 8 do 10 krys.

Krysy se anestetizují halothanem a subkutánně se implantují osmotická miničerpadla Alzet (Alza Corporation,

Palo Alto, Katffořnie, USA). Substance produkuje! závislost, jako je opioid, se poskytuje ve fyziologickém roztoku. Čerpadlo se naplní opioidem (6 mg/kg báze za den) nebo vhodným vehikulem. Dvanáct dní po implantaci čerpadel se krysy anestetizují halothanem a čerpadla se odstraní. (Tato studie se také provádí s jinými substancemi produkujícími závilsot, jako je marihuána a podobně.)

Sleduje se odezva na·zvukový šok.

Senzorické motorické reakce (odezva na zvukový šok, pík amplitudy V_max) u jednotlivých krys·se zaznamenává za použití komery pro sledování šoku od San Diego Instruments (San Diego, Kalifornie, USA). Období šoku sestává z 5-minutové adaptační periody zvukové-hladiny pozadí 70 +/- 2 DBA, které bezprostředně následuje 25 předvedení zvukových stimulů (zvuk 120 + /- 3 dBA, trvání 50 ms) přítomných v intervalu 8 sekund. Pík amplitudy šoku je průměrem ze všech 25 předvedení stimulu pro každé období. Odezva na zvukový šok se hodnotí denně v 24 hodinových intervalech ve dnech 1 až 4 • · ·« · · • · » a · · · • » · · · · ·»*·· · · · • · · « • · » · » ·· * · · po odejmutí substance.

Dále vhodnost sloučeniny k napomáhání pacientovi přát si zastavit příjem substance s nežádoucím návykem, ke snížení nepříznivých symptomu jejího odejmutí a minimalizaci příznaku recidivy na odejmutí se může ukázat za použití dále uvedené studie.

K1inická pozorování

Multicentrické klinické zkoušky metodou dvojího slepého pokusu byly určeny ke stanovení bezpečnosti a účinnosti olanzapinu. Pacienti byli randomizováni, (nahodilé' podávání) olanzapinem nebo ^—placebem. Výsledky studie nasvědčujT, že olanzapin může být užitečný k léčbě odejmutí návykové substance.

Olanzapin je účinný v širokém dávkovém rozmezí, aktuálně podaná dávka závisí na·léčeném stavu. Například při ošetřování dospělých lidí se mohou použít dávky od přibližně 0,25 až do 50 mg, výhodně od 1 dó 30 mg a nejvýhodněji od 1 do 25 mg za den. Dávkování jedenkrát denně normálně stačí, třebaže se může podávat, rozdělená dávka. K léčbě stavu vyplývajícího ze zastavení používání a odejmutí návykové substance je .vhodné dávkové rozmezí 1 až 30 mg, i když se upřednostňuje dávkování 1 až 20 mg za den. Pro léčbu zneužívání alkoholu mohou' býť vhodněj ší nižší dávky. Podobně pro léčbu odejmutí spotřeby nikotinu mohou být vhodnější nižší dávky.

Upřednostňovaný přípravek podle vynálezu je pevný perorální přípravek obsahující jako účinné množství aktivní složky přibližně '1 až přibližně 25 mg nebo 1 až 15 mg <· · ·· · * • · · »♦· 9·· • 9 olanzapinu.

Nejvýhodněji je pevný perorální přípravek obsažen v obalových materiálech, které chrání přípravek před vlhkem a světlem. Vhodné obalové materiály zahrnují například jantarově zabarvené láhve z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zabarvené skleněné láhve a jiné nádoby vyrobené z materiálu, které brání prostupu světla. Nejvýhodněji bude obal obsahovat vysoušeči sáček. Obal může být uzavřen blistrem z hliníkové fólie, aby se poskytla požadovaná ochrana a udržela se stabilita produktu.

Olanzapin se bude normálně podávat perorálně nebo injekčně a k tomuto účelu ~Je obvykle zpracován ve formě farmaceutického přípravku.

Mohou se tedy připravit farmaceutické přípravky obsahující olanzapin jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. Při přípravě přípravků podle vynálezu se mohou použít běžné způsoby pro přípravu farmaceutických přípravků. Obvykle se účinná složka například smísí s nosnou látkou nebo se zředí nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být v podobě tobolky, sáčku, papírového či jiného obalu. Slouží-li nosná látka jako ředidlo, může to být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která má funkci vehikula, excipientu nebo prostředí pro účinnou látku. Účinná látka může být adsorbována na pevném zrnitém' nosiči, například v sáčku. Některé příklady vhodných nosných látek jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská, guma, fosforečnan vápenatý, algináty, traganť, želatina, sirup, ethylcelulóza, methyl- a prop.ylhydroxybenzoát, mastek, stearat hořečnatý nebo minerální olej. Požaduje-li se, mohou se přípravky • 9 9 9

9 · «

9 · • · · • · ·

9999

9 podle vynálezu připravit tak, aby po podání pacientovi poskytly rychlé, řízené nebo prodloužené uvolňování účinné složky.

V závislosti na způsobu podávání se mohou přípravky k ošetřování stavů centrálního nervového systému připravit jako tablety, použití, gel tobolky, injekční roztoky k parenterálnímu nebo suspenze k transdermálnímu podání, suspenze nebo tinktury k perorálnímu použití nebo čípky. Přednostně jsou prostředky připraveny v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje obvykle od 0,25 do 25 mg, běžněji od 1 do 25 mg, účinné složky.

Materiály pro tento vynález sě mohou získat nebo připravit různými způsoby známými běžnému odborníkovi v technice. Olanzapin se může'připravit způsobem, jak popsal Chakrabarti v US patentu č. 5 229 382 ('382), který je ve své celistvosti začleněn odkazem na tomto místě. Dále následující příklady ilustrují způsob přípravy zvláště upřednostňované formy II polymořfního olanzapinu.

Způsoby charakterizace sloučeniny' zahrnují například strukturní práškovou rentgenovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (-TGA), , diferenciální skanovací kalorimetrii (DSC), odměrňou analýzu na stanovení vody a NMR analýzu na stanovení obsahu rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady se poskytují za účelem ilustrace a nejsou sestaveny jako vymezení oblasti nárokovaného vynálezu.

fc »··· fcfc· fc·

PŘÍPRAVA 1

Olanzapin technické jakosti

Meziprodukt 1 -----Do vhodné baňky s trojitým hrdlem se vneslo:

Dimethylsulfoxid (analytické činidlo) 6 objemů

Meziprodukt 1 75 g

N-methylpiperazin(reakčni činidlo) 6 ekvivalentů

Meziprodukt 1 se může připravit použitím odborníkovi známých způsobů. Například příprava meziproduktu 1 je popsána v US patentu č. 5 229 382.

Přidala se podpovrchová vrstvička dusíku k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakčni směs se zahřála na 120 °C a udržovala na této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC, do obsahu rovného nebo menšího než 5% nezreagovaného meziproduktu 1. Po ukončení reakce se směs pomalu nechala ' ochladit na 20 °C (přibližně 2 hodiny). Reakčni směs se potom přemístila do příslušné baňky s kulatým dnem a třemi hrdly ňa vodní lázeň. K tomuto roztoku se za míchání přidalo pro reakce a reakční směs se V průběhu přibližně 30 minut • ·· ·· ftft ·· ftft • ft · · ♦ · · · · · · · _ ft········· ft ftftft ftftft ftft ftftft ftftft • ftftftft ftft • ftft ftft ftft ftftftft ftft ftft objemů methanolu jakosti míchala 30 minut při 20 °C. se pomalu přidaly 3 objemy vody. Reakční suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a 30 minut míchala. Produkt se zfiltroval a mokrý filtrační koláč se promyl zchlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se přes noc vysušil ve vakuu při 45 C. Produkt se identifikoval jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7 7; obsah: 98,1 %.

PŘÍPRAVA 2

Forma II polymorfního olanzapinu

270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technické jakosti se suspendovalo ve 2,7 litru bezvodého ethylacetátu. Směs se zahřála na 76 ^,:>C a udržovala 30 minut při 76 °C. Směs se nechala ochladit na 25 C. Výsledný produkt še izoloval s použitím vakuové filtrace. Produkt se identifikoval použitím rentgenové práškové analýzy jako forma II.

Výtěžek: 197 g.

Způsob popsaný výše pro přípravu formy II poskytuje farmaceuticky prvotřídní’ produkt s obsahem rovným nebo vitším než 97 %, s celkovým obsahem <0,5 % přidružených látek a >73 % izolovaného výtěžku.

Příklad 1

Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustil v purifikované

vodě, aby vznikl roztok pro granulaci. Zbývající hydroxypropylcelulóza (celkem 4,0 7, hmotnostní, z konečné hmotnosti tablety), která byla mimořádně čisté jakosti, se smísila s 1,18 ” hmotnostními olanzapinu, 79,32 % hmotnostními laktózy a podílem 5 hmotnostních crospovidonu v granulátoru s vysokým střihem. Všechny přísady se před přidáním zaručeně sitovaly a za sucha se v granulátoru promísily. Tato směs se potom granulovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace byla provedena za vlhka použitím standartních způsobů. Vlhký granulát se potom vysušil v sušárně s fluidním ložem a upravil na jednotnou velikost částic. Potom se materiál přidal do otáčivého bubnového mísícího zařízení.

Ke granulátu s jednotnou .velikostí částic se přidaly sypké prášky složené z 10 % hmotnostních granulované mikrokrystalické celulózy, 0,5 % hořečnatého a zbytku crospovidonu. slisovala na příslušně vybaveném stroji.

hmotnostního stearatu Směs se promísila a tabletovacím lisovacím

Nanášení krycí vrstvy % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se smísilo s purifikovanou vodou, .aby vznikl roztok. Tabletová jádra se rozdělila na přibližně stejné díly a nástřikem se potahovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.

Potahování tabletových jader

Bílá barvící směs (hydroxypropylmethylcelulóza,

- 21 φφ ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) se smísila s purifikovanou vodou, aby se vytvořila potahovací suspenze. Tablety potažené krycí vrstvou se rozdělily na přibližně stejné díly a potahovaly nástřikem výše popsanou potahovací suspenzí. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.

Potahované tablety se lehce poprášily karnaubským voskem a potiskly příslušným označením.

Claims

1. Použití olanzapinu nebo jeho přijatelné soli pro výrobu farmaceutického léčbě zneužívané substance.

farmaceuticky prostředku k

2. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance fyzikálně závislé na sloučenině vybrané ze souboru zahrnujiho opioidy, anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, drogy, marihuanu, amfetaminy, halucinogeny, benzodiazepiny.

psychedelické fencyklidin a

3. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance vybrané ze souboru zahrnujiho anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiny.

4. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance s fyzikální závislostí na opioidu.

5. Použití olanzapinu podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

9 9

9 9 9 9

9 9 999 99

S · é ·99 99 • · · · · · ♦ · · · · · • « *···· · • · · δ · ·· ·β 9 9 ·· ···· d [nm]

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516

0,3134 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 • - 24 • · • Φ « 9 ti · • «

Ο,26007.

6. Použití olanzapinu podle nároku 2, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134

9 9 « • · ·

999 4·« • · • 9 94 • · · · • · · · • · · ·

9 · · 9 · • · · • 9 9 ·

9 4

0,30848

0,30638

0,30111

0,28739

0,28102

0,27217

0,26432

0,26007.

7. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance projevující se stavem, který je odezvou produkovanou skončením nebo odejmutím používání fyzikálně nebo psychologicky návykové substance.

8. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 7, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance projevující se stavem, který je syndromem odejmutí substance.

9. Použití olanzapinu podle nároku 7, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

1,02689

0,8577

0,74721

0,7125 ·· ··

9 9 9 9 9

9 9 ·99 999

9 9 9

9 9 9 9 9

O,61459 O,6071 O,54849 O,52181 O,51251 O,49874 O,47665 O,47158 O,44787 0,43307 O,42294 O,4141 O,39873 0,37206 O,35645 O,35366 O,33828 O,32516 O,3134 O,30848 O,30638 O,30111 O,28739 O,28102 0,27217 O,26432 O,26007.

10. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 7, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, k podání účinné látky v množství od přibližně 1 mg do přibližně 25 mg za den.

Φ · •« «··· «· · · • * · · · · • * 9 9 9 9

9 · « · · 9 9 99 • 9 9 9

99 9 99 99

11. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 9, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, k podání účinné látky v množství od přibližně 1 mg do přibližně 20 mg za den.

12. Použití předcházej ících olanzapinu podle nároků, pro výrobu některého z farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance.

13. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, napomáhající pacientovi přát se zastavit zneužití substance, která je fyzikálně nebo psychologicky návyková.

sloučenině anxiolytické

14. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 13, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance fyzikálně závislé na vybrané ze souboru zahrnujího opioidy, a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, marihuanu, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiny.

15. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 14, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance vybrané ze souboru zahrnujího anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiny.

16. Použití olanzapinu podle nároku 15, pro výrobu

4 · · 4

9 9 9 9 * 4 49 999

99 · · 99 9999

9 9 9 9 9 9 9

4 9 9 9 9 9 9

Í9 9 49 4 4 4 9

4 4 9 4 4 9 4

44 e· 44 4 49 49 farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance s fyzikální závislostí na opioidu.

17. Použití olanzapinu podle nároku 16, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

1,02689

0,8577

0,74721

0,7125

0,61459

0,6071

0,54849

0,52181

0,51251

0,49874

0,47665

0,47158

0,44787

0,43307

0,42294

0,4141

0,39873

0,37206

0,35645

0,35366

0,33828

0,32516 • « · * • · · 9 • · · 999 *· ···· « ♦

O,3134 O,30848 O,30638 O,30111 0,28739 O,28102 O,27217 O,26432 O,26007

18. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, napomáhající pacientovi přát se zastavit zneužití substance, která mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

19. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 18, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, napomáhající pacientovi přát se zastavit zneužití substance, kterou je alkohol jako substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

20. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 18, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, napomáhající pacientovi přát se zastavit zneužití substance, kterou je nikotin jako substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

21. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 18, pro výrobu farmaceutického ♦ · ♦ ·

9 9 9 9 · * * * · · » · · • · · · · 9 9 9 9

9 * · » · » • · 9 « • · · · • · · ·

999 999

9 9

9 · 9 9 prostředku k léčbě zneužívané substance, napomáhající pacientovi přát se zastavit zneužití substance, kterou je sloučenina vybraná ze souboru zahrnujího opioidy, anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, marihuanu, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiny, jako substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

22. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 18, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, napomáhající pacientovi přát se zastavit zneužití substance, kterou je sloučenina vybraná ze souboru zahrnujího kokain, opioidy a amfetaminy, jako substance měnící náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

23. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, usnadňující překonání nepříznivých účinků odejmutí substance, která mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity, a která je fyzikálně nebo psychologicky návyková.

24. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 23, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, usnadňující překonání nepříznivých účinků odejmutí substance, která mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity, a která je fyzikálně návyková.

25. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 24, pro výrobu farmaceutického φφ φφφφ

Φ · « «φ φ φ φ φ « · φ φφ φ φ φ φ * φ φ · φφφ φφφ • φ φφ φφ prostředku překonání substance, pocity.

k léčbě nepříznivých která mění zneužívané substance, usnadňující účinků odejmutí alkoholu, jako náladu, myšlenkové pochody nebo

26. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 24, pro výrobu farmaceutického prostředku překonání substance, pocity.

k léčbě nepříznivých která mění zneužívané substance, usnadňující účinků odejmutí nikotinu, jako náladu, myšlenkové pochody nebo

27. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 24, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, usnadňující překonání nepříznivých účinků odejmutí sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujího opioidy, anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, marihuanu, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiny, jako substance, která mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

28. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 27, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, usnadňující překonání nepříznivých účinků odejmutí sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujího kokain, opioidy a amfetaminy, jako substance, která mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

29. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, minimalizací frekvence recidivy k zneužívané • · • · · · · • · · · · • « ·«« «« « • · · • »» 9 9 substanci .

30. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 29, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance vybrané ze souboru zahrnujího opioidy, anxiolytické a hypnotické drogy, kokain, psychedelické drogy, marihuanu, amfetaminy, halucinogeny, fencyklidin a benzodiazepiný, minimalizací frekvence recidivy k

31.

přijatelné prostředku alkoholem, substanci.

32 .

přijatelné prostředku nikotinem, substanci.

zneuzivane substanci.

Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky soli podle nároku 29, pro výrobu farmaceutického k léčbě zneužívané substance představované minimalizací frekvence recidivy k zneužívané

33. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 29, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance s fyzickou závislostí v posledních dvou letech na substanci, která mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

34. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance představované alkoholem.

> 9 » 9

9 99

9 9

9 9 9999

9 9

99 99

9 9 9

999 999

9 9

9 9 9 9

35. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 34, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance představované alkoholem s fyzickou závislostí.

36. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 35, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance představované alkoholem ve stadiu alkoholizmu.

37. Použití olanzapinu podle nároku 34, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

1,02689

0,8577

0,74721

0,7125

0,61459

0,6071

0,54849

0,52181

0,51251

0,49874

0,47665

0,47158

0,44787

0,43307

0,42294

4 4 4 4 • 444 4 4

9 4 9 9 9 9

4 9 94444 4

4 9 9 4 4

44 4 4 44 •ft 9444

94 44

4 4 4

4 4 9

944 994

4 9

9 9 4 9

0,4141

0,39873

0,37206

0,35645

0,35366

0,33828

0,32516

0,3134

0,30848

0,30638

0,30111

0,28739

0,28102

0,27217

0,26432

0,26007.

38. Použití olanzapinu podle nároku 35, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849

0,52181 ·♦ ··9A

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 · · · A 9 · 9

9 9 9 9 9

9 9 99 99

99 At A A ♦ A A A AAAA

A · 999 AAA • A A

A · 9 9 9

O,51251

0,49874

0,47665

0,47158

0,44787

0,43307

0,42294

0,4141

0,39873

0,37206

0,35645

0,35366

0,33828

0,32516

0,3134

0,30848

0,30638

0,30111

0,28739

0,28102

0,27217

0,26432

0,26007.

39. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance projevující se odezvou produkovanou skončením a odejmutím zneužívaného alkoholu.

40. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 39, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance projevující se • 4 44

4 4 4

4»4 4 4 4

4 4

4 4 4 4

44 «·*·

- 36 4 4 4

4 4 · • 44 ·

4 4 4

4 « 4 stavem, který je syndromem odejmutí alkoholu.

41. Použití olanzapinu podle nároku 39, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

00 ···· flfl • · 0 · flfl 0

0 0 0 0 0 0 9

9 999999 9 9

9 9 9 9 9 9 ·· 99 99 · • · • 0

0 0

9 · · 0 ♦ 0 • 0

0 0

0 0· • 0

O,30848 O,30638 0,30111 0,28739 O,28102 O,27217 O,26432 0,26007.

42. Použití olanzapinu přijatelné soli podle nároku 39, prostředku k léčbě zneužívané látky v množství od přibližně den.

nebo jeho farmaceuticky pro výrobu farmaceutického substance, k podání účinné 1 mg do přibližně 25 mg za

43. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 41, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě zneužívané substance, k podání účinné látky v množství od přibližně 1 mg do přibližně 20 mg za den.

44. Olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl k použití při minimalizaci frekvence recidivy zneužívání substance.

45. Olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl k použití při napomáhání pacientovi přát se zastavit zneužívání substance, která mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity.

46. Olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl k použiti při léčbě stavu, který je odezvou produkovanou skončením a odejmutím zneužívaného alkoholu.

♦ · *· • *4 · • · · · • · ··· ··« ·· ·· • 4 4 4

4 4 4 4 •94 444

4 9 • 9 44

47. Olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl k použiti při léčbě zneužívaného alkoholu.

48. Olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl k použití při usnadnění překonání nepříznivých účinků odejmutí substance, která mění náladu, myšlenkové pochody nebo pocity, a která je fyzicky nebo psychologicky návyková.

49. Olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl k použití při léčbě stavu, který je odezvou produkovanou skončením a odejmutím používání fyzikálně nebo psychologicky návykové substance.