CZ290932B6 - Způsob přípravy 1-butyl-4-piperidylmethylaminu - Google Patents
Způsob přípravy 1-butyl-4-piperidylmethylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290932B6 CZ290932B6 CZ1999809A CZ80999A CZ290932B6 CZ 290932 B6 CZ290932 B6 CZ 290932B6 CZ 1999809 A CZ1999809 A CZ 1999809A CZ 80999 A CZ80999 A CZ 80999A CZ 290932 B6 CZ290932 B6 CZ 290932B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butyl
- toluene
- piperidinecarboxamide
- isonipecotamide
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- PJWZTMATHPXZCW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CCCCN1CCC(NC)CC1 PJWZTMATHPXZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- SXSSVNBOMMHRRB-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CCCCN1CCC(CN)CC1 SXSSVNBOMMHRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- CXWQAPHDSYDHBR-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1.NC(=O)C1CCNCC1 CXWQAPHDSYDHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N piboserod Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C(C1=CC=CC=C11)=C2N1CCCO2 KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMMMQGMGCJTGEL-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1CCC(CC1)C(=O)N.C(CCC)N1CCC(C(=O)N)CC1 Chemical compound C(CCC)N1CCC(CC1)C(=O)N.C(CCC)N1CCC(C(=O)N)CC1 XMMMQGMGCJTGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FXCLGAGFIKPOQS-UHFFFAOYSA-N n-[(1-butylpiperidin-4-yl)methyl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C12 FXCLGAGFIKPOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNIKYSSEZFTHHG-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCCCN1CCCCC1CN RNIKYSSEZFTHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Optical Couplings Of Light Guides (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy 1-butyl-4-piperidylmethylaminu, a) reakc isonipekotamidu (4-piperidinkarboxamidu) a 1-brombutanu za vzniku N-butylderiv tu isonipekotamidu a b) jeho redukc p soben m LiAlH.sub.4.n.. Reakce a) a b) se uskute n v toluenu jako rozpou t dle.\
Description
Způsob přípravy l-butyl-4-piperidylmethylaminu
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového syntetického způsobu přípravy meziproduktu, který je užitečný k přípravě sloučenin s farmakologickým účinkem.
Dosavadní stav techniky
Publikace společnosti Smith Kline Beecham plc WO 93/03725, WO 93/05038 ,WO 93/08187, WO 93/16072, WO 93/18027, WO 93/18036, WO 94/07859, WO 94/08965, WO 94/08994, WO 94/08995, WO 94/08998, WO 94/17071 popisují sloučeniny s aktivitou antagonistů receptorů 5-HT4.
WO 93/18036, příklad 3, popisuje N-[(l-nbutyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid SB 207266, (hydrochloridová sůl je SB 207266-A), který vyvinula společnost SmithKline Beecham plc jako účinnou složku léku k ošetřování syndromu dráždivého střeva.
WO 93/18036 popisuje způsob přípravy SB 207266-A z N-[(l-butyl-4-piperidyl)methyl]indol3-karboxamidu (tj. sloučeniny odpovídající SB 207266 bez oxazinové části) reakcí sNchlorsukcinimidem a 3-brom-l-propanolem, a následnou reakcí s uhličitanem sodným. N~[(l-butyl-4-piperidyl)methyl]indol-3-karboxamid se připraví reakcí l-butyl-4-piperidylmethylaminu s kyselinou indol-3-karboxylovou. l-Butyl-4-piperidylmethylamin se připraví způsobem, jaký je uveden v popise 7 ve WO 93/05038 a v popise 1 ve WO 93/18036, ve třech krocích, z isonipekotamidu (4-piperidinkarboxamidu) a 1-butylderivátu isonipekotamidu (4-piperidinkarboxamidu), který se dehydratuje na odpovídající nitril a potom redukuje v etheru prostřednictvím LiAlH4.
Podstata vynálezu
Nyní byl nalezen alternativní způsob přípravy l-butyl-4-piperidylmethylaminu, který zahrnuje použití běžného rozpouštědla, umožňující průběh ve dvou krocích bez izolace N-butylderivátu isonipekotamidu (4-piperidinkarboxamidu).
Podle toho tento vynález poskytuje způsob přípravy l-butyl-4-piperidylmethylaminu, kteiý spočívá v tom, že
i) isonipekotamid (4-piperidinkarboxamid) se nechá reagovat s 1-brombutanem za vzniku N-butylderivátu isonipekotamidu (4-piperidinkarboxamodu), a následně ii) získaná sloučenina se redukuje pomocí LiAlH4, jehož podstata spočívá v tom, že reakce i) a ii) se uskutečňují v toluenu jako rozpouštědle.
Výhody tohoto způsobu ve srovnání se způsoby dříve popsanými jsou tyto:
1. Toluen neobsahuje žádné přísady, zatímco tetrahydrofuran obsahuje stabilizátor (di-tercbutylkresol), který se může z l-butyl-4-piperidyl-methylaminu odstranit pouze frakční destilací.
2. Celý způsob nezahrnuje přípravu/izolaci nitrilového meziproduktu a je tedy o jeden krok kratší.
-1 CZ 290932 B6
3. Způsob používá jediné rozpouštědlo a vylučuje použití ethanolu, chloroformu a tetrahydrofuranu.
Výhodně se způsob provádí bez izolace N-butyl-derivátu 4-piperidinkarboxamidu (isonipekotamidu).
Výhodně se při reakci i) přidává uhličitan draselný a směs se zahřívá pod zpětným chladičem za Dean-Star-kových podmínek.
Výhodně se reakční směs po redukci zpracuje s horkým roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje organickým rozpouštědlem. Zvláštní extraktivní provedení reakce prostřednictvím LÍAIH4 snižuje spotřebu rozpouštědla a ztrátu produktu na pevných zbytcích hliníku.
Připravený l-butyl-4-piperidylmethylamin se dá použít pro přípravu N-[(l-n-butyl-4piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidu (neboli
SB 207266) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, která spočívá v tom, že 1-butyMpiperidyl-methylamin, připravený jak je zde popsáno, se následně kondenzuje s příslušným derivátem kyseliny indol-3-karboxylové, a potom, je-li třeba, provede se konverze indolu a/nebo substituentů, která zahrnuje cyklizaci na N-[(l-n-butyW-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H[1,3]oxazino[3,2-a]indol-l 0-karboxamid.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklad 1 :
4-Piperidinkarboxamid (isonipekotamid) a 2 ekvivalenty uhličitanu draselného se mísily v toluenu a podrobily se reakci s 1 ekvivalentem 1-brombutanu. Reakční směs se zahřívala 2 h pod zpětným chladičem při teplotě 107 až 110 °C. Po ochlazení na teplotu 80 až 85 °C se směs promyla horkou vodou a následně horkým vodným roztokem uhličitanu draselného. Výsledný 35 roztok 1-butyl-isonipekotamidu (l-butyl-4-piperidinkarboxamidu) v toluenu se odpařil do sucha azeotropickou destilací a reakční objem se udržel přídavkem čerstvého toluenu.
Roztok toluenu se pod dusíkovou atmosférou ochladil na 0 až 5 °C. Za 1 h se přidaly 2,0 ekvivalenty 1,0 M roztoku LÍAIH4. 2 THF v toluenu za udržení teploty pod 10 °C. Směs se 40 nechala ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívala 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 0 až 5 °C se za hodinu opatrně přidalo 1,5 ekvivalentu (vzhledem k substrátu) 32 % hmotn. roztoku hydroxidu sodného za udržení teploty pod 10 °C. Směs se míchala 30 min při teplotě místnosti a sraženina se zfiltrovala přes celit a filtr se pečlivě promyl toluenem. Filtrát se odpařil ve vakuu za poskytnutí l-butyl-4-piperidylmethylaminu jako světle žlutého oleje a výtěžek 45 72 % obsahoval asi 13 % hmotn. toluenu (po úpravě obsahu toluenu).
Příklad 2
Alternativně se první část přípravy může provést tímto způsobem:
4-Piperidinkarboxamid (isonipekotamid) a 2 ekvivalenty 5 M vodného roztoku uhličitanu draselného se mísily v toluenu a podrobily se reakci s 1 ekvivalentem 1-brombutanu. Reakční směs se zahřívala 2 h pod zpětným chladičem při teplotě 107 až 110 °C. Po ochlazení na teplotu 55 75 až 80 °C se směs promyla horkou vodou a následně horkým vodným roztokem uhličitanu
-2CZ 290932 B6 draselného. Výsledný roztok 1-butyl-isonipekotamidu (l-butyl-4-piperidinkarboxamidu) v toluenu se odpařil do sucha azeotropickou destilací a reakční objem se udržoval přídavkem čerstvého toluenu.
Příklad 3
3-Litrová nádoba se propláchla dusíkem a naplnila 112,1 g (0,87 mol) isonipekotamidu (4-piperidinkarboxamidu) a 785 ml suchého toluenu. Suspenze se ohřála na 50 °C a v jedné porci se přidalo 248 g (1,79 mol) uhličitanu draselného a 119,8 g (0,87 mol) butylbromidu. Výsledná směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým nástavcem a potom se ochladila na 65 °C a reakce se prudce přerušila přídavkem 875 ml vody. Vodná fáze se při teplotě přibližně 80 °C oddělila a organická vrstva se vysušila azeotropickým oddestilováním 200 ml toluenu. K udržení konstantního objemu se přidalo 200 ml čerstvého toluenu.
Reakční směs se ochladila na přibližně 5 °C a podrobila se reakci s 500 ml 3,5 m (1,75 mol) roztoku LiAlH4.2 THF v toluenu, který se přidal po kapkách. Směs se mísila 1 h při teplotě přibližně 55 °C po dobu dalších 2 h. Reakce se potom prudce ochladila opatrným přidáním 1200 ml (10,8 m) roztoku hydroxidu sodného a ohřála na přibližně 70 °C. Vodná fáze se oddělila a promyla dvakrát vždy 300 ml toluenu. Spojené organické výplachy se odpařily za sníženého tlaku a produkt, 127 g (výtěžek 85%) l-butyl-4-piperidylmethylaminu (SB 211156), se izoloval vakuovou destilací jako světle žlutý olej (teplota varu = 106 °C, tlak přibližně 2,67 kPa).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Způsob přípravy l-butyl-4-piperidylmethyl-aminu, při kterém
i) 4-piperidinkarboxamid neboli isonipekotamid se nechá reagovat s l-brombutanem za vzniku N-butylderivátu 4-piperidinkarboxamidu a následně ii) získaný meziprodukt se redukuje pomocí L1AIH4, vyznačující se tím, že se reakce i) a ii) uskutečňují v toluenu jako rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí bez izolace N-butylderivátu 4-piperidin-karboxamidu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se při reakci i) přidává uhličitan draselný a směs se zahřívá pod zpětným chladičem za Dean-Starkových podmínek.
4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakční směs po redukci zpracuje s horkým roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje organickým rozpouštědlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9618967.5A GB9618967D0 (en) | 1996-09-11 | 1996-09-11 | Pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ80999A3 CZ80999A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ290932B6 true CZ290932B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=10799764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999809A CZ290932B6 (cs) | 1996-09-11 | 1997-09-09 | Způsob přípravy 1-butyl-4-piperidylmethylaminu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6331631B1 (cs) |
| EP (1) | EP0927163B1 (cs) |
| JP (2) | JP3748570B2 (cs) |
| KR (1) | KR100525703B1 (cs) |
| CN (1) | CN1102927C (cs) |
| AR (1) | AR008174A1 (cs) |
| AT (1) | ATE358121T1 (cs) |
| AU (1) | AU725210B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712014A (cs) |
| CA (1) | CA2266468C (cs) |
| CO (1) | CO4930263A1 (cs) |
| CY (1) | CY2590B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ290932B6 (cs) |
| DE (1) | DE69737529T2 (cs) |
| DK (1) | DK0927163T3 (cs) |
| ES (1) | ES2285732T3 (cs) |
| GB (1) | GB9618967D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9904155A3 (cs) |
| IL (1) | IL128785A0 (cs) |
| NO (1) | NO312587B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334272A (cs) |
| PL (1) | PL191373B1 (cs) |
| PT (1) | PT927163E (cs) |
| SA (1) | SA97180387B1 (cs) |
| SI (1) | SI0927163T1 (cs) |
| TR (1) | TR199900493T2 (cs) |
| TW (1) | TW432048B (cs) |
| WO (1) | WO1998011067A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA978087B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9618967D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US20020091271A1 (en) | 1998-07-16 | 2002-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of an indole derivative |
| GB0211230D0 (en) | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| CN104557672B (zh) * | 2015-01-26 | 2016-09-21 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种1位取代哌啶衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5821904B2 (ja) * | 1975-04-04 | 1983-05-04 | 住友化学工業株式会社 | シンキナメタノ−アントラセンユウドウタイノセイゾウホウホウ |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| AT394715B (de) * | 1990-08-14 | 1992-06-10 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur n-alkylierung von harnstoffen |
| SG49153A1 (en) * | 1991-09-12 | 1998-05-18 | Smithkline Beecham Plc | 5-HT4 receptor antagonists |
| MA22647A1 (fr) * | 1991-09-14 | 1993-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit . |
| WO1993018036A1 (en) * | 1992-03-12 | 1993-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5ht4-receptor antagonists |
| GB9209687D0 (en) * | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| WO1994008965A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Plc | N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-ht4 receptor antagonists |
| DE4427836A1 (de) * | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Hoechst Ag | Verbindungen aus der Reihe der Phosphane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung |
| DE69627323T2 (de) * | 1995-05-31 | 2004-01-15 | Nisshin Seifun Group Inc | Indazolderivate mit einer cyclischen aminogruppe |
| GB9618967D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
-
1996
- 1996-09-11 GB GBGB9618967.5A patent/GB9618967D0/en active Pending
-
1997
- 1997-09-04 CO CO97051291A patent/CO4930263A1/es unknown
- 1997-09-09 PT PT97910322T patent/PT927163E/pt unknown
- 1997-09-09 AU AU47764/97A patent/AU725210B2/en not_active Ceased
- 1997-09-09 CN CN97197756A patent/CN1102927C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-09 IL IL12878597A patent/IL128785A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 JP JP51328398A patent/JP3748570B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-09 CZ CZ1999809A patent/CZ290932B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 PL PL332088A patent/PL191373B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 WO PCT/EP1997/005167 patent/WO1998011067A1/en not_active Ceased
- 1997-09-09 BR BR9712014A patent/BR9712014A/pt active Search and Examination
- 1997-09-09 TR TR1999/00493T patent/TR199900493T2/xx unknown
- 1997-09-09 AR ARP970104108A patent/AR008174A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-09 HU HU9904155A patent/HUP9904155A3/hu unknown
- 1997-09-09 AT AT97910322T patent/ATE358121T1/de active
- 1997-09-09 ES ES97910322T patent/ES2285732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 DE DE69737529T patent/DE69737529T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 ZA ZA978087A patent/ZA978087B/xx unknown
- 1997-09-09 NZ NZ334272A patent/NZ334272A/xx unknown
- 1997-09-09 DK DK97910322T patent/DK0927163T3/da active
- 1997-09-09 SI SI9730763T patent/SI0927163T1/sl unknown
- 1997-09-09 EP EP97910322A patent/EP0927163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 KR KR10-1999-7001990A patent/KR100525703B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-09 CA CA002266468A patent/CA2266468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-10 SA SA97180387A patent/SA97180387B1/ar unknown
- 1997-09-10 TW TW086113072A patent/TW432048B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-10 NO NO19991148A patent/NO312587B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 US US09/643,644 patent/US6331631B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-28 JP JP2004380260A patent/JP2005220126A/ja active Pending
-
2008
- 2008-02-29 CY CY0800005A patent/CY2590B2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5622951A (en) | Piperazine derivatives as 5-HT antagonists | |
| SK114095A3 (en) | Process for preparation of arylpiperidine methanol derivatives | |
| JP2583026B2 (ja) | ２−ジフェニルメチル−ｎ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン化合物類のシス化合物の製造方法 | |
| NZ195423A (en) | 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles | |
| NO792476L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser | |
| CA1203801A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ290932B6 (cs) | Způsob přípravy 1-butyl-4-piperidylmethylaminu | |
| JP2000516240A (ja) | Ｎ―［（１―▲上ｎ▼ブチル―４―ピペリジル）メチル］―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―［１，３］オキサジノ［３，２―ａ］インドール―１０―カルボキシアミドおよび塩ならびに製造における中間体 | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| CZ20011465A3 (cs) | Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin | |
| FI84477C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror. | |
| US4410536A (en) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use | |
| JP2001521536A (ja) | 鎮痛活性を有する９，１０−ジアザトリシクロ［４．２．１．１▲２，５▼］デカンおよび９，１０−ジアザトリシクロ［３．３．１．１▲２，６▼］デカン誘導体 | |
| US4803207A (en) | Hypoglycemic 2',3',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-substituted-spiro[cycloakane-1,3'-pyrimido(1,2-a)indole]deratives | |
| JP2000504715A (ja) | グラニセトロンの製造方法 | |
| US4681881A (en) | 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| EP1097136B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| US6100397A (en) | Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process | |
| HK1020963B (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| EP1674103A1 (en) | Arylpiperazine derivatives and use thereof as 5-HT1A receptor ligands | |
| KR20050102948A (ko) | 수마트립탄의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110909 |