CZ291006B6

CZ291006B6 - Orální prostředek s nosičem kyselé účinné látky a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ291006B6
Application number: CZ19962213A
Authority: CZ
Inventors: Walter Müller; Karsten Cremer
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1994-12-08
Publication date: 2002-11-13
Also published as: NZ277777A; MY113340A; KR970700505A; DE59410133D1; IL112435A; ZA95638B; HU9602041D0; CZ221396A3; FI962985A0; AU697353B2; CA2182417A1; EP0741574A1; DE4402379A1; FI116880B; AU1312795A; JP3701971B2; DE4402379C2; HU223317B1; IL112435A0; CA2182417C

Abstract

Or ln prost°edek s nosi em kysel · inn l tky, kde · inn l tka m alespo jednu volnou karboxylovou skupinu, v zanou iontov na nosi , kter²m je polymer s terci rn mi aminoskupinami, p°i em polymern m nosi em je colestipol nebo hydrochlorid colestipolu v mno stv le c m pod vlastn farmaceutickou · innost .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká orálního prostředku s nosičem kyselé účinné látky, která má alespoň jednu volnou karboxylovou skupinu, vázanou iontově na nosič, kterým je polymer s terciálními aminoskupinami, a dále se týká způsobu jeho výroby.

Dosavadní stav techniky

Vázání ionizovatelných substancí na ionexové pryskyřice není nové a je uvedeno ve standardních dílech farmaceutických technologií jako jedna z možností, jak získat orální farmaceutické prostředky s prodlouženou dobou uvolňování. Takový orální systém s prodlouženou dobou uvolňování je popsán v americkém patentovém spise US 2 990 332. U takového jednoduchého komplexu ionexové pryskyřice a účinné látky však probíhá uvolňování účinné látky poměrně v krátkém časovém období, a ne tedy v průběhu minimálně asi 4 hodin, nutných pro zpožďovací preparát.

Určitá zlepšení byla popsána v amerických patentových spisech US 3 138 525 a 3 499 960, v belgickém patentovém spise BE 797 827 a v německém patentovém spise DE 2 246 037. Podle těchto patentových spisů mohou být ionexové částice k prodloužení doby vydávání opatřeny dodatečným povlakem k řízení vydávání účinné látky. V americkém patentovém spise US 4 221 778 je navrženo, aby se ionexové částice, po zatížení účinnou látkou a před povlečením řídicí membránou, impregnovaly prostředkem, který brání nadměrnému bobtnání těchto částic, a tím i rozrušování řídicí membrány při kontaktu těchto částic s vodou, resp. se žaludečními nebo střevními šťávami.

Jiným použitím ionexů je vázání farmaceutických účinných látek, pro příznivé ovlivnění jejich nepříjemné chuti, jak je uvedeno ve spise DE-OS 30 280 82, nebo jejich vlastního nepříjemného zápachu, jak je uvedeno ve spise CH-PS- 383 552.

Volné zásadité ionexy nacházejí delší dobu použití jako léky ke snížení hladiny krevního cholesterolu. Jejich působení spočívá v tom, že vážou ve střevním traktu žlučové kyseliny, a tím způsobují jejich vylučování. Takto zpožděná resorpce vede ktomu, že se přeruší takzvaný enterohepatický oběh. Organismus na to reaguje zesílenou přeměnou cholesterolu na žlučovou kyselinu, s přímým důsledkem poklesu hladiny krevního cholesterolu.

Podle spisu EP 508 665 se používá colestipol, resp. hydrochlorid, ke snížení hladiny krevního cholesterolu, a sice ve zvýšeném množství, současně s inhibitorem ACE. V tomto spise je popsáno orální podávání ve formě tablet, kapslí nebo kapalných sloučenin, u nichž se podává fosfor obsahující inhibitor enzymu přeměňující angiotenzin (ACE) v kombinaci s dalším prostředkem, snižující hladinu cholesterolu. Jako další prostředek, snižující hladinu krevního cholesterolu, je uvažován mezi jinými colestipol, který se má použít v dávkách potřebných a doporučených pro terapii. Doporučená dávka colestipolu je přitom v rozsahu 5 až 30 g denně.

Spis US 4 631 305 popisuje lisované kapsle pro farmaceutika, prací prostředky a kosmetické prostředky, které obsahují polymemí materiál, podporující rozpuštění tablet. Lisované tablety obsahují 0,4 až 10 % hmotn., zejména 0,5 až 5 % hmotn. dezintegrujícího polymemího materiálu. Jako vhodný polymemí materiál je vedle řady velmi rozdílných materiálů uveden mezi jiným colestipol jako příklad zesítěného produktu polymerizace polyethylenpolyaminu a epichlorhydrinu.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je vytvořit orální prostředek s nosičem kyselé účinné látky, kde účinná látka má alespoň jednu volnou karboxylovou skupinu vázanou iontově na nosič, kterým je polymer s terciárními aminoskupinami, jehož podstatou je, že polymemím nosičem je colestipol nebo hydrochlorid colestipolu, v množství ležícím pod vlastní farmaceutickou účinností.

Ve výhodném příkladu orálního prostředku náleží účinná látka ke skupině nesteroidních antirevmatik.

V dalším výhodném příkladu orálního prostředku je účinná látka derivátem kyseliny antranilové nebo octové nebo propionové.

V dalším výhodném příkladu tohoto orálního prostředku je účinná látka ve formě racemické směsi.

V dalším výhodném příkladu orálního prostředku má účinná látka nejméně jedno chirální centrum a je v podstatě bez enantiomerů.

V dalším výhodném příkladu tohoto orálního prostředkuje účinnou látkou ibuprofen.

V dalším výhodném příkladu tohoto orálního prostředkuje účinnou látkou S (+)- ibuprofen.

V dalším výhodném příkladu tohoto orálního prostředkuje účinnou látkou kyselina valproinová.

V dalším výhodném příkladu tohoto orálního prostředkuje účinnou látkou captopril.

V dalším výhodném příkladu je orální prostředek ve formě žvýkací tablety nebo žvýkací gumy.

V dalším výhodném příkladu je orální prostředek ve formě kapsle nebo tablety.

Dalším úkolem vynálezu je vytvořit způsob výroby orálního prostředku, jehož podstatou je že účinná látka se váže z kapalné fáze bez rozpouštědla na zásadité skupiny colestipolu nebo hydrochloridu colestipolu.

Ve výhodném příkladu provedení způsobu se účinná látka smísí s pomocnou látkou snižující teplotu tání, a z této směsi se váže na zásadité skupiny colestipolu nebo hydrochloridu colestipolu.

Úkolem vynálezu je tedy uvést orální farmaceutický prostředek s kyselými účinnými látkami a způsob jeho výroby, u něhož se mohou při vysoké výměnné kapacitě ionexového měniče převést kapalné a nízkotavitelné účinné látky bez přídavného rozpouštědla na granulát schopný tečení a necitlivý na teplotu, s nímž je možno dosáhnout vyšších koncentrací rozpuštěné účinné látky v případě účinných látek obtížně rozpustných v kyselé žaludeční šťávě, a přičemž pomocí cílených opatření je možno dosáhnout rychlého nebo zpožděného uvolňování účinné látky z léčiva.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že jeden z těchto ionexů, již dlouho používaný v lékařství, a sice colestipol nebo hydrochlorid colestipolu se znamenitě hodí jako nosič kyselých účinných látek, a přitom v sobě spojuje jako léčivo následující výhody, kterými jsou:

-2CZ 291006 B6

a) vysoká výměnná kapacita,

b) kapalné účinné látky mohou být bez dalších přídavných prostředků a rozpouštědel převedeny na granulát schopný tečení,

c) nízkotavitelné účinné látky mohou být bez použití doplňkových rozpouštědel převedeny z taveniny na granulát, který je prakticky necitlivý na teplotu,

d) dobré tekuté vlastnosti granulátu ve volném i zatíženém stavu,

e) uvolňování z komplexu účinná látka/nosič probíhá velmi rychle a splňuje nebo překonává požadavky na formu léčiva, které se má rychle rozkládat,

f) v případě účinných látek obtížně rozpustných v kyselé žaludeční šťávě se mezi jiným vytvářejí vyšší koncentrace rozpuštěné účinné látky,

g) pomocí doplňkových opatření je možno dosáhnout prodloužené doby uvolňování,

h) dlouholetými zkušenostmi byla prokázána toxikologická nezávadnost při vysokém dávkování k ošetřování chorobně vysoké hladiny cholesterolu.

Hydrochlorid colestipolu je z chemického hlediska příčně zesítěný polymer diethylentriaminu a l-chlor-2,3-epoxypropanu, v němž je každý pátý atom dusíku protonizovaný v důsledku syntézy.

Avšak v případě potřeby se také může hydrochlorid colestipolu bez problémů převést působením vodných fází úplně na volnou bázi, pro použití ve smyslu tohoto vynálezu.

Terapeutická dávka hydrochloridu colestipolu pro snížení hladiny krevního cholesterolu činí až 30 g na den. Pozorovatelné vedlejší účinky jsou přitom minimální, a proto se může s jistotou vycházet z toho, že množství při užívání až do jednoho gramu denně je možno pokládat za prosté vedlejších účinků. Při tomto dávkování je vliv na normální hladinu tuku v krvi zanedbatelně malý.

Výměnná kapacita hydrochloridu colestipolu byla stanovena na 8,1 miliekvivalentů zpětnou titrací roztokem NaOH po reakci s roztokem kyseliny chlorovodíkové předem známé koncentrace. To je ve srovnání s jinými techničtějšími ionexy velmi vysoká hodnota a odpovídá například 1,6 g ibuprofenu, často používanému prostředku proti bolestem, který je bez receptu obchodně dostupný až do jednotlivé dávky 200 mg.

Komplex colestipol/ibuprofen v množství odpovídající této jednotlivé dávce má tedy při maximálním zatížení celkovou hmotnost pouze 325 mg, a není proto problém, naplnit tímto množstvím obchodně dostupnou kapsli, například kapsli z tvrdé želatiny.

Hydrochlorid colestipolu náleží na základě svých terciárních aminoskupin ke slabým anexům.

Při zatížení kyselinami

a) se zásadité atomy dusíku převádějí protonizací na odpovídající amonnou sůl a

b) ionty chloru na atomech dusíku, vyskytujících se ve formě hydrochloridu, se vymění za nový kyselinový anion.

-3CZ 291006 B6 ř Protože větší podíl atomů dusíku v hydrochloridu colestipolu se nachází v neprotonizovaném stavu, musí se colestipol přeměnit k zatížení volnou kyselinou účinné látky. Obvykle jsou ionexy zatěžovány přivedením do kontaktu s roztokem substancí, kterými má být příslušný ionex zatížen. Protože neprotonizované atomy dusíku jsou slabými zásadami, a účinné látky jsou všeobecně slabými kyselinami, je rovnováha této reakce v důsledku chemicko fyzikálních zákonitostí na straně reaktantů, takže v tomto speciálním případě může být colestipol zatížen účinnou látkou jenom v malém podílu své maximální výměnné kapacity.

Rovněž bylo s překvapením zjištěno, že kapalné, resp. nerozložené tavící se kyseliny účinných 10 látek se mohou během cca 15 minut bez použití rozpouštědla vázat z kapalné fáze na colestipol.

Za těchto podmínek je možné zatížení bez problému až do teoretické meze zatížení.

Tento postup je možný u všech účinných látek, které se nerozložené samy taví pod teplotou rozkladu colestipolu, asi při 180 °C. Reakčním produktem je opět, jako samotný colestipol, volně 15 tekoucí granulát. Jenom pod mikroskopem je vidět zatížení, při zvětšení jednotlivých téměř kulovitých částic granulátu.

V případě účinných látek,které v důsledku své tepelné lability nemohou být převedeny na svou taveninu,se nabízí ještě možnost,smísit je s pomocnými látkami,vhodnými ke snížení teploty 20 tání.je samozřejmé,že tato pravděpodobně neabsorbovatelná pomocná látka nesmí rušivě působit na průběh uvolňování a další důležité vlastnosti léčiva.

Zatímco volný colestipol se nemůže prakticky mlít v kulových mlýnech nebo podobnými postupy,u zatíženého colestipolu se to snadno podaří.Příčinou je značně zvýšené vnitřní napětí, 25 které je také příčinou zvětšení částic.

K výrobě hotového léčiva se může zatížený colestipol plnit nerozemletý do běžných kapslí z tvrdé želatiny, nebo může po rozemletí dále zpracovávat na všechny další známé formy orálního podávání, jako například tablety.

Alternativně se může colestipol také rozemlít ve vlhkém stavu - také voda vede k silnému bobtnání - a teprve po vysušení se může zatížit účinnou látkou.

Vázání na colestipol tvoří vynikající možnost, jak převádět vhodné účinné látky, které jsou 35 kapalné při teplotě místnosti, resp. nízkotavitelné, a tím jsou zgalenického hlediska problematické, na pevnou formu, která není citlivá na teplotu, a která se může snadno dále zpracovávat.

Kyselá léčiva jsou rovněž špatně rozpustná v žaludeční šťávě. To je velmi nevýhodné, když se 40 vyžaduje rychlý účinek. Příslušnými pokusy se nyní prokázalo, že účinná látka vytváří v žaludeční šťávě přesycený roztok, a že se za určitých okolností v kapalné formě uvolňují dokonce i ty účinné látky, které jsou při tělesné teplotě 37 °C v krystalické formě.

Kvůli zvýšené termodynamické aktivitě účinných látek, které jsou kapalné pod svou teplotou 45 tání, to také vede ke zvýšenému podílu rozpuštěné účinné látky, a tím je umožněno urychlení resorpce, a s ní spojený dřívější účinek.

To lze demonstrovat na příkladu S (+) - ibuprofenu. Zatímco racemický ibuprofen má teplotu tání 77 až 78 °C, taví se samotný S (+) - ibuprofen již při 52 až 53 °C. Kvůli této nízké teplotě 50 tání a vzhledem k některým dalším nepříznivým fyzikálním vlastnostem je to velmi problematická substance pro obvyklé tabletování, pokud jde o manipulaci. Výsledné tablety mají nevýhodu, jako všechna ostatní myslitelné pevné formy léčiva, obsahující volnou kyselou účinnou látku, že je nevratně poruší třeba i krátkodobé působení teplot nad teplotou tání S (+) - ibuprofenu, pokud jde o jejich fyzikální vlastnosti, tak zejména o uvolňování účinné 55 látky.

-4CZ 291006 B6

Po vazbě na colestipol nelze již příslušnými výzkumy pomocí DSC (Differetial Scanning Calorimetry) - diferenční snímací kalorimetrie, prokázat žádný tavitelný ibuprofen, viz obr. la a lb. Ani po několikaletém skladování nelze tímto analytickým postupem prokázat žádný volný, a tedy tavitelný ibuprofen. To dokazuje, že tento komplex má postačující stabilitu pro použití jako léčivo.

Na obr. 2 je znázorněno uvolňování 200 mg S (+) - ibuprofenu. vázaného na colestipol v 900 ml fosfátového pufru o hodnotě pH 6,8. Pokus byl proveden v testovacím přístroji, „Dissolution Tester“, testovač rozpouštění, Paleho způsobem při teplotě 37 °C a ukázal, že již po 5 minutách bylo uvolněno 80 % účinné látky obsažené v kapsli. Tím jsou splněny všechny požadavky na rychlost uvolňování pro formu léčiva, která se rychle uvolňují.

K určení rozpustnosti při nasycení volného S (+) - ibuprofenu a S (+) - ibuprofenu vázaného na colestipol, byly obě formy léčiva přidány v dostatečném přebytku ke 100 ml umělé žaludeční šťávy, a po nastání rovnováhy se měřila koncentrace rozpuštěného S (+) - ibuprofenu. Ukázalo se, že se při volném S (+) - ibuprofenu rozpustilo 4,5 g, a při použití colestipolového komplexu

13,8 g/100 ml. To znamená zvýšení rozpustnosti o faktor 3.

Protože při použití práškového S (+) - ibuprofenu je možno vycházet z toho, že dosáhne rozpustnosti při nasycení, musí tím být překročena normální rozpustnost při nasycení i v případě komplexu ibuprofen/colestipol. Sledujeme-li uvolňování pod mikroskopem, viz obr. 3, kde 1 jsou částice colestipolu, 2 je kapalný S (+) - ibuprofen, 3 je rekrystalovaný S (+) - ibuprofen, při 200násobném zvětšení zjišťujeme, že účinná látka se uvolňuje v kapalné formě, a že jen sporadicky spontánně rekrystalizuje z této kapalné fáze. Protože kapalná fáze S (+) - ibuprofenu, který je vlastně tuhý při 37 °C, představuje stav zvýšené termodynamické aktivity, vysvětluje to nutně vyšší rozpustnost v umělé žaludeční šťávě.

Tato zvýšená rozpustnost v žaludeční šťávě a kineticky nebržděné uvolňování ibuprofenu z tohoto komplexu umožňují ve srovnání s konvenčními ibuprofenovými přípravky rychlejší uvolňování účinné látky již v žaludku. To je také neocenitelná výhoda u prostředků proti bolestem, užívaných převážně při akutních bolestech hlavy a zubů.

Není-li právě žádoucí rychlé uvolňování účinné látky, mohou se také s komplexy colestipol/účinná látka připravovat zpožďovací preparáty. V případě nízkotavitelných účinných látek přitom ještě zůstává výhoda necitlivosti k teplotě.

Pro výrobu takových zpožďovacích preparátů je možno principiálně použít všechny běžné a pro odborníka známé zpožďovací způsoby. Za určitých okolností je přitom výhodné použít tento komplex v rozemletém stavu. To platí zejména, mají-li se vyrobit komprimáty za použití vhodných a pro odborníka běžných pomocných látek.

V případě S (+) - ibuprofenu se ukázala jako obzvláště výhodná granulace nerozemletého colestipolu zatíženého Na-alginátem, a následné plnění do kapslí rozpustných v žaludeční šťávě. Gelový film na granulátu, vytvářející se při kontaktu se žaludeční šťávou, tvoří difúzní bariéru, a podmiňuje tak pomalé uvolňování ibuprofenu v časovém období až 8 hodin.

Na obr. 4 je znázorněn výsledek experimentu uvolňování podle takzvaného způsobu „Half-Change“. Podle tohoto způsobu se simuluje průchod léčiva žaludečním a střevním traktem postupným zvyšováním hodnoty pH. Dosáhne se toho tak, že uvolňovací médium, sestávající na počátku z umělé žaludeční šťávy, se v intervalech odebírání vzorků vždy z poloviny vymění za umělou střevní šťávu. Průběh křivky ukazuje, že celkový ibuprofen, obsažený v léčivu, se plynule uvolňuje v období asi 8 hodin.

-5CZ 291006 B6

Výsledky uvedené na příkladu ibuprofenu je možno přenést i na jiné účinné látky. Platí to zejména pro účinné látky ze skupiny nesteroidních antirevmatik , jako například indomethacin, acematicin, sulindac, tolmetin, diclofenac, lonazolac, ketoprofen, racemický ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, naproxen, pirprofen, indoprofen, caprofen a kyselina tiaprofenová, ale také 5 pro látky jako kyselina valprová (antiepileptikum) a captopril (antihypertensivum).

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude blíže osvětlen pomocí výkresu, kde na obr. laje znázorněn výzkum S (+) - ibuprofenu pomocí diferenční snímací kalorimetrie (DSC) při rychlosti zahřívání 10 K/min, a kde plynnou atmosférou je vzduch, na obr. lb je výzkum komplexu S (+) - ibuprofen/colestipol pomocí diferenční snímací kalorimetrie (DSC) při rychlosti zahřívání 10 K/min, a kde plynnou atmosférou je vzduch, na obr. 2 je znázorněna rychlost uvolňování S (+) - ibuprofenu vázaného 15 na colestipol, z kapslí z tvrdé želatiny rozpustných v žaludeční šťávě, na obr. 3 je znázorněn komplex S (+) - ibuprofenu v kontaktu s umělou žaludeční šťávou, na mikroskopickém snímku při 200násobném zvětšení a na obr. 4 je znázorněno uvolňování S (+) - ibuprofenu in-vitro způsobem „Haif Change“, při n = 6, kde kolmé černé čtverečky představují standardní odchylku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vytváření rychle se uvolňujícího S (+) - ibuprofenu g S (+) - ibuprofenu se roztaví a ohřeje se na teplotu 80 °C. Za míchání se přidá 48 g hydrochloridu colestipolu, a při dalším míchání, resp. míšení se tato směs udržuje 25 minut na 30 teplotě 80 °C. Tím se vytvořil „suchý“ granulát, který se po ochlazení na teplotu místnosti dávkuje po 333 mg (200 mg účinné látky) do želatinových kapslí rozpustných v žaludeční šťávě.

Příklad 2

Vytváření pomalu se uvolňujícího S (+) - ibuprofenu

Ke 110 g granulátu z Příkladu 1 zatíženým S (+) - ibuprofenem se přidá 27,5 g Na-alginátu a pečlivě se promísí. Potom se přidá 38 g deionizované vody a vytvářená těstovitá hmota se 40 homogenizuje hnětením. Z těstovité hmoty se připraví provazovitý granulát o průměru 0,7 mm a délce 1 mm a vysušený granulát se v dávkách po 432 mg (200 mg účinné látky) plní do želatinových kapslí rozpustných v žaludeční šťávě.

Příklad 3

Vytváření rychle se uvolňujícího captoprilu g captoprilu se roztaví a ohřeje se na teplotu 100 až 110°C. Za míchání se přidá 48 g 50 hydrochloridu colestipolu. Při dalším míchání, resp. míšení se tato směs udržuje 25 minut na teplotě 100 až 110°C. Tím se vytvořil „suchý“ granulát, který se po ochlazení na teplotu místnosti dávkuje po 43 mg (25 mg účinné látky) do želatinových kapslí rozpustných v žaludeční šťávě.

Claims

<

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální prostředek s nosičem kyselé účinné látky, kde účinná látka má alespoň jednu volnou karboxylovou skupinu, vázanou iontově na nosič, kterým je polymer s terciárními aminoskupinami, vyznačující se tím, že polymemím nosičem je colestipol nebo hydrochlorid colestipolu, v množství ležícím pod vlastní farmaceutickou účinností.
2. Orální prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka náleží ke skupině nesteroidních antirevmatik.
3. Orální prostředek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í kyseliny antranilové nebo octové nebo propionové.

se t í m, že účinná látka je derivátem
4. Orální prostředek podle nároku 1,vyznačující racemické směsi.

t i m , že účinná látka je ve formě
5. Orální prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící jedno chirální centrum aje v podstatě bez enantiomerů.

se t í m , že účinná látka má nejméně
6. Orální prostředek podle nároku 3, vyznačující ibuprofen.

se tím, že účinnou látkou je
7. Orální prostředek podle nároku6, vyznačující S (+) - ibuprofen.

tím, že účinnou látkou je
8. Orální prostředek podle nároku 1, vyznačující kyselina valprová.

tím, že účinnou látkou je
9. Orální prostředek podle nároku 1, vyznačující captopril.

se tím, že účinnou látkou je
10. Orální prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě žvýkací tablety nebo žvýkací gumy.
11. Orální prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě kapsle nebo tablety.
12. Způsob výroby orálního prostředku podle nároku 1,vyznačující se tím, že účinná látka se váže z kapalné fáze bez rozpouštědla na zásadité skupiny colestipolu nebo hydrochloridu colestipolu.
13. Způsob výroby orálního prostředku podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinná látka se smísí s pomocnou látkou snižující teplotu tání, a z této směsi se váže na zásadité skupiny colestipolu nebo hydrochloridu colestipolu.

3 výkresy