CZ291035B6 - Způsob syntézy N-(2-(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N´-(terc. butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamidu - Google Patents
Způsob syntézy N-(2-(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N´-(terc. butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291035B6 CZ291035B6 CZ19972864A CZ286497A CZ291035B6 CZ 291035 B6 CZ291035 B6 CZ 291035B6 CZ 19972864 A CZ19972864 A CZ 19972864A CZ 286497 A CZ286497 A CZ 286497A CZ 291035 B6 CZ291035 B6 CZ 291035B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- mixture
- added
- water
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- -1 pentane amide Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 32
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDODWFPDZYSKIA-UHFFFAOYSA-N benzeneselenol Chemical compound [SeH]C1=CC=CC=C1 WDODWFPDZYSKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 37
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 13
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 13
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 12
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2C1O2 UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical class C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](Br)CC2=C1 RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 4
- HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)(O)CCC2=C1 HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UKGCFMYYDATGNN-BDAKNGLRSA-N (1as,6ar)-6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2C[C@@H]2[C@H]1O2 UKGCFMYYDATGNN-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- YKXXBEOXRPZVCC-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical class C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YKXXBEOXRPZVCC-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 2
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- YUOMEKXYCXVZRL-OULXEKPRSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 YUOMEKXYCXVZRL-OULXEKPRSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CC2=C1 KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXXBEOXRPZVCC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHVYLKXUPGTYLX-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.NC1(CCC2=CC=CC=C12)O Chemical class C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.NC1(CCC2=CC=CC=C12)O RHVYLKXUPGTYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPHFZRZETURBH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)N.C(C(=O)Cl)(=O)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)N.C(C(=O)Cl)(=O)Cl XRPHFZRZETURBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940126544 HIV-1 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- WUSFIHFUGBEBHO-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(=O)CO Chemical compound [CH2-]C(=O)CO WUSFIHFUGBEBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N alpinetin Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(O)C=C(C=3C(=O)C2)OC)=CC=CC=C1 QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032988 autosomal dominant 38 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 201000000329 autosomal dominant non-syndromic intellectual disability 38 Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084388 gammar Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZRPMCQJKUJELGP-UHFFFAOYSA-N n,n'-ditert-butyloxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(=O)NC(C)(C)C ZRPMCQJKUJELGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- NASIOHFAYPRIAC-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3s)-3-(tert-butylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 NASIOHFAYPRIAC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob synt zy N-(2-(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamidu vzorce J nebo jej ho hydr tu, spo v v tom, e se (a) alespo 5 minut ve vhodn m rozpou t dle nech reagovat jeden ekvivalent slou eniny vzorce 1 s p°ebytkem 3-pyridinkarboxaldehydu za p° tomnosti p°ebytku reduk n ho inidla, p°i teplotn m rozmez mezi asi -78 a asi 90 .degree.C; (b) izoluje se slou enina J nebo jej hydr t.\
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového meziproduktu a způsobu syntézy sloučenin, které inhibují proteázu kodovanou virem lidské imunonedostatečnosti (HIV) a zejména určitých oligopeptidových analogů jako je sloučenina J v příkladech dále. Tyto sloučeniny jsou cenné při prevenci infekci HIV, léčbě infekce HIV a léčbě výsledného získaného syndromu imunitní nedostatečnosti (AIDS). Tyto sloučeniny jsou také použitelné pro inhibici reninu a jiných proteáz.
Popsaný vynález se týká způsobu syntézy proteázového inhibitoru J. Podle vynálezu se předposlední meziprodukt vzorce 1 převede na sloučeninu J zavedením 3-pikolové skupiny ve formě 3-pyridinkarboxaldehydu vzorce 2 redukční alkylací.
Dosavadní stav techniky
Retrovirus označený jako virus lidské imunonedostatečnosti (HIV) je etiologické činidlo komplexní choroby, zahrnující progresivní destrukci imunitního systému (syndrom získané imunitní nedostatečnosti: AIDS) a degenerace centrálního a periferního nervového systému. Tento virus byl dříve znám jako LAV, HTLV-III nebo ARV. Běžným rysem retrovirové replikace je intenzivní posttranslační zpracování prekurzorových polyproteinů virově kodovanou proteázou pro vytvoření zralých virových proteinů, vyžadovaných pro sestavení viru a jeho funkci. Inhibice tohoto procesu brání produkci normálního infekčního viru. Například Kohl Ν. E.
-1 CZ 291035 B6 a spol., Proč. Naťl Acad. Sci., 85, 4 686 (1988) demonstruje, že genetická inaktivace HIV kódované proteázy vede k produkci nezralých, neinfekčních virových částic. Tyto výsledky indikují, že inhibice HIV proteázy představuje životaschopnou metodu pro léčení AIDS a prevenci nebo léčení infekce HIV.
Nukleotidová sekvence HIV vykazuje přítomnost pol genu v otevřeném čtecím rámečku (Ratner
L. a spol., Nátuře, 313, 277 (1985)). Hoologie aminokyselinové sekvence poskytuje důkaz, žepol sekvence kóduje reverzní transkriptasu, endonukleázu a HIV proteázu (Toh H. a spol., EMBO J., 4, 1 267 (198); Power M. D. a spol., Science, 231, 1 567 (1986); Pearl L. H. a spol., Nátuře, 329, 351 (1987)). Konečné produktové sloučeniny, zahrnují určité oligopeptidové analogy, které mohou být vyrobeny z nových meziproduktů a způsoby podle předloženého vynálezu, jsou inhibitory HIV proteázy a jsou popsány v EPO 541168, publikovaném 12. května 1993. Viz například sloučenina J tamtéž.
Dříve byla syntéza sloučenina J a příbuzných sloučenin prováděna pomocí 12-ti stupňového postupu. Tento postup je popsán v EPO 541168. Poslední stupeň v předchozích metodách zahrnuje přímou alkylací předposledního meziproduktu 1 3-pikolylchloridem 3 za získání inhibitoru J HlV-proteázy. Nevýhodou tohoto typu řešení je klasický problém nadměrné alkylace aminů alkylhalogenidy za vzniku kvartémích amoniových solí. V předloženém vynálezu vede nadměrná alkylace produktu J s pikoly leh loridem, bromiden na jodidem ke tvorbě soli 4. Dochází ke ztrátě výtěžku. Jsou zde také obtíže při odstranění soli 4, protože k dosažení jejich úplného dostatečného odstranění je nutné vícenásobné promývání. Úplné odstranění soli 4 promýváním vodou je nezbytné.
Redukční alkylace primárních a sekundárních aminů karbonylovými sloučeninami je klasická reakce a je dobře dokumentována v literatuře (March J. a spol. v „Advanced Organic Chemistry“, třetí vydání, J. Wiley and Sons, New York, 1985, str. 798-800). Redukční alkylace sekundárních aminů použitím aldehydů a NaCNBH3 (Borch R. F. a spol., J. Am. Chem. Soc., 1971, 93,
897-2 904) a NaH(OAc)3 (Abdel-Mdgid A. F. a spol., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5 595-5 598) byla uvedena v poslední době v literatuře.
Výhodou redukční aminace podle předloženého vynálezu je vyloučení tvorby vedlejších produktů nadměrné alkylace. Izolační postup je tímto alkylačním postupem zjednodušen. Ztráta výtěžku je také vyloučena.
Výchozí materiál 3-pyridinkarboxyldehyd 2 je také více žádoucí jako meziprodukt pro výrobu ve velkém. Výchozí materiál má nižší molekulovou hmotnost než 3—pikolylchlorid 3 (hydrochlorid) a jako takový je kilogram báze levnější. Je to stabilnější meziprodukt a snadněji se s ním zachází a není kancerogenní nebo dráždicí jako 3 a na komerční bázi je v podstatě méně nákladný než 3. Neočekávaným zjištěním bylo, že předposlední meziprodukt 1 by měl být převeden na produkt J ve vysokém výtěžku a dobré čistotě touto metodou bez komplikace sjinými funkcemi přítomnými ve výchozím materiálu 1 nebo produktu J. Například kondenzace saminoindanolovou koncovou skupinou nebyla jako vedlejší reakce nalezena.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje nové způsoby pro provedení syntézy sloučenin způsobem redukční aminace. produktová sloučenina je vhodná jako inhibitor HIV proteázy, raninu a jiných proteáz.
Podstatu vynálezu tvoří syntézy N-(2-(R)-hydroxy-l-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamidu vzorce J,
(J) nebo jeho hydrátu. Postup spočívá v tom, že se (a) alespoň 5 minut ve vhodném rozpouštědle nechá reagovat jeden ekvivalent sloučeniny vzorce 1
(1)
-3CZ 291035 B6 s přebytkem 3-pyridinkarboxaldehydu za přítomnosti přebytku redukčního činidla, při teplotním rozmezí mezi asi -78 a asi 90 °C;
(b) izoluje se sloučenina J nebo její hydrát.
Redukční činidlo se volí ze skupiny NaBH, NaCNBH3, NaBH(CH3COO)3, Zn/HCl, Fe(CO)s/KOH-CH3CH2OH, kyseliny mravenčí a selenofenolu.
Teplotní rozmezí reakce ve stupni a) je -40 až 70, s výhodou 20 až 60 °C.
Podle jednoho z výhodných provedení rozpouštědlem je izopropylacetát nebo ethylacetát, užijí se jeden až dva ekvivalenty 3-pyridinkarboxyldehydu, redukčním činidlem je NaBH(CH3COO)3 nebo kyselina mravenčí a teplota je v rozmezí mezi 20 až 60 °C.
Podle dalšího výhodného provedení rozpouštědlem je izopropylacetát nebo ethylacetát, užijí se jeden ekvivalent nebo dva ekvivalenty 3-pyridinkarboxaldehydu, redukční činidlo se volí z NaBH(CH3COO)3 nebo kyseliny mravenčí a udržuje se teplota v rozmezí mezi 20 až 60 °C.
Způsob je proveditelný v mnoha rozpouštědlech: esterech jako je ethylacetát, izopropylacetát; etherech jako je diethylether, THF, DME; alkoholech jako je methanol, ethanol, ispropanol a vodné alkoholové systémy; formamidech jako je DMF; uhlovodíkových rozpouštědlech jako je cyklohexan a toluen; 1,2-dichlorethenu. Výhodná rozpouštědla zahrnují esterová a alkoholová rozpouštědla a 1,2-dichlorethan. Nejpreferovanějšími rozpouštědly jsou estery jako je izopropylacetát a ethylacetát. Způsob se provádí s mnoha redukčními činidly jako je heterogenní katalytické hydrogenační činidlo nebo redukční činidla jako je NaBH4, NaCNBH3, NaBH(OAc)3, Zn/HCl, Fe(CO)5/KOH-EtOH, kyselina mravenčí a selenofenol. Preferovaná redukční činidla zahrnují NaCNBH3, NaBH(OAc)3 a kyselinu mravenčí. Nejpreferovanější redukční činidla zahrnují NaBH(OAc)3 a kyselinu mravenčí. Redukční alkylace se provádí při teplotě od -78 do 90 °C s žádoucím rozmezím -40 až 70 °C a nejžádanějším rozmezím 20 až 60 °C. Inkubační doby by měly být alespoň 5 minut. V podstatě kompletní reakce se typicky objevují během 1 až 2 hodin a kompletnost se snadno měří běžnými technikami.
Způsob a meziprodukty podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro přípravu konečných sloučenin, které jsou použitelné při inhibici HIV proteázy, prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunonedostatečnosti (HIV) a léčení následných patologických stavů jako je AIDS. Léčení AIDS nebo prevence nebo léčení infekce HIV je definováno jako zahrnující - ale není tak omezeno - ošetření mnoha stavů HIV infekce: AIDS, ARC (AIDS příbuzný komplex), jak symptomatický tak asymptomatický a aktuální nebo potenciální vystavení HIV. Například konečné sloučeniny, které mohou být vyrobeny způsobem podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro léčení infekce HIV po očekávaném proběhlém vystavení HIV např. krevní transfuzí, při transplantaci orgánu, výměně tělních tekutin, kousnutí, náhodném vpichu jehlou nebo vystavení pacienta krvácení během chirurgického zákroku.
Konečné HlV-proteázové inhibitory jsou také vhodné při přípravě a provedení screeningových zkoušek na antivirální sloučeniny. Například jsou konečné sloučeniny použitelné pro izolaci enzymových mutantů, které jsou vynikajícími screeningovými nástroji pro účinnější antivirální sloučeniny. Navíc jsou takové sloučeniny použitelné pro ustavení nebo stanovení vazebného místa jiných antivirálních látek k HIV proteáze, např. kompetitivní inhibici. Konečné sloučeniny, které jsou vyrobeny podle způsobů a meziproduktů podle předloženého vynálezu jsou komerční meziprodukty, které je možno pro tyto účely zakoupit.
-4CZ 291035 B6
Konečný produkt, inhibitor HIV proteázy, sloučenina J má vzorec
nebo představuje své farmaceuticky přijatelné sole nebo hydráty. Sloučenina J se jmenuje N(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-(S)N'-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentanamid;
[lS-[la[aS*, gamaR*, 5(R*)],
2a[[-N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-l H-inden-l-yl)-2-[[( 1, l-dimethylethyl)amino]karbonyl]gama-hydroxy-a-(fenylmethyl)-4-(3-pyridinylmethyly)-l-piperazinpentanamid nebo
N-( 1 (S)-2,3-dihydro-2(R)-hydroxy-l H-indenyl)-4(S)-hydroxy-2(R)-fenylmethyl-5-[4-(3pyridylmethyl)-2(S)-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl]pentanamid.
Sloučeniny, které jsou inhibitorem HIV proteázy, které mohou být vyrobeny z meziproduktů a způsoby podle předloženého vynálezu jsou popsány v EP 541164. HIV proteázu inhibující sloučeniny mohou být podávány pacientům v případě takového léčení ve farmaceutických kompozicích, zahrnujících farmaceutický nosič a terapeuticky účinná množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. EPO popisuje vhodné farmaceutické formulace, způsoby podání, solné formy a dávky sloučenin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít asymetrická centra a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako jednotlivé diastereomery nebo enantiomery s tím, že všechny izomemí formy jsou zahrnuty do předloženého vynálezu. Také kombinace rozpouštědel, substituentů a/nebo proměnných jsou možné pouze tehdy, jestliže jejich kombinace vede ke stabilním sloučeninám.
Reprezentativní pokusné postupy využívající nového způsobu jsou podrobněji popsány dále. Tyto postupy jsou pouze příklady a nejsou žádnými omezeními nového způsobu podle tohoto vynálezu.
-5CZ 291035 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Experimentální postup pro redukční pikolylaci s NaH(CH3COO)3
(618bH2O
Předposlední meziprodukt 1 (1,00 g, 1,91 mmol) se rozpustí ve 20 ml suchého 1,2-dichlorethanu a přidá se aldehyd 2 (310 mg, 2,89 mmol) a triacetoxyhydroborát sodný (600 mg, 2,83 mmol). 10 Výsledná směs se míchá při 21 °C. Po 1,25 h byla reakce kompletní > 99 %. Reakce se přeruší přídavkem 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí, organická vrstva se zahustí a rozpouštědlo se převede na izopropylacetát. Surová směs se ve 12 ml iosopropylacetátu zahřívá na 85 °C a přidá se 300 ml vody pro získání homogenního roztoku s přítomnou malou druhou vodní fází. Roztok se pomalu ochladí na 5 °C a filtruje a krystaly se promyjí (2x2 ml) 15 izopropylacetátem. Získá se 1,06 g sloučeniny J jako monohydrátu (88%), kterou je bílá krystalická pevná látka > 99,3 abs. % podle HPLC analýzy.
-6CZ 291035 B6
Příklad 2
Experimentální postup pro redukční pikolylaci kyselinou mravenčí
[618]-H2O
Předposlední meziprodukt 1 (2,5 g, 4,78 mmol) se suspenduje v 10 ml izopropylacetátu při 20 °C, přidá se aldehyd 2 (450 μΐ, 4,78 mmol) a kaše se zahřívá na 45 až 50 °C pro rozpuštění všech pevných látek. Přidá se kyselina mravenčí (200 μΐ, 5,3 mmol) a směs se míchá při 50 °C 2 h. Po této době byl podle HPLC analýzy výchozí materiál 1 zcela spotřebován. Přidá se vodný NaOH (275 μΐ) pro úpravu pH na 7,0. Směs se zahřívá na 60 až 65 °C s vodou, ochladí na 25 °C a filtruje. Získá se 1,30 g 43 %) sloučeniny J jako bílé pevné látky.
Příklad 3
Konverze indenoxidu na cis-l-amino-2-indanol
| Materiály | mol. hmotn. | gramy nebo ml | milimoly |
| indenoxid | 132 | 1 ml | 8,33 |
| acetonitril | 41 | 10 ml | 244 |
| voda | 18 | 2,15 ml | 119,4 |
| konc. H2SO4 | 98 | 0,92 ml | 16,6 |
| 5NKOH | 57 | 3,0 ml | 15 |
| DowexR 50x4 (H+) | 1,9 mekv./ml | 15 ml vlhké pryskyřice | 28,5 mekv |
| methanol | 17 | 50 ml | 50 |
K jednomu ml indenoxidu (8,83 mmol) rozpuštěnému v 10 ml acetonitrilu se přidá 0,15 ml vody (8,33 mmol). Směs se ochladí na 0 až 5 °C na ledové lázni. Po kapkách se přidá koncentrovaná kyselina sírová za udržování teploty lázně pod 10 °C. Když je přidána všechna kyselina, teplota se nechá stoupat na 20 až 25 °C. Čirý roztok se míchá 30 minut.
K této směsi se přidají 2 ml vody a roztok se zahřívá 30 minut. Když je všechen methyloxazolin úplně převeden na cis-aminoindol, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti.
Přidá se roztok 5N KOH (3 ml, 15 mmol). Toto množství je 90 % teorie pro kyselinu sírovou. Roztok zbylé kyseliny se měří lakmusem. Stoupá-li pH nad, probíhá 2-re-acylace a výtěžek aminoindanolu je snížen. Bílá pevná látka (K2SO4) se odstraní filtrací.
Za míchání se přidá pryskyřice DowexR 15 ml (zvlhčená acetonitrilem). Míchaná pryskyřice se nechá stárnout 15 minut a odebere se vzorek pro LC (zřed. x50). Jestliže LC pík pro aminoindanol zmiel, pryskyřice se odstraní filtrací, promyje se acetonitrilem a pak methanolem.
Vlhká pryskyřice se zpracuje s roztokem 50 ml IN NH3 v methanolu a kaše se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Pryskyřice se opět oddělí filtrací a methanol/NH3 se uloží. Přidá se další vsádka IN NH3/MeOH (20 ml) a pryskyřice se znovu rozmíchá. Po odstranění pryskyřice se spojí roztoky methanolu/NH3 aminoindanolu a zahuštěním se odstraní NH3. Analýza konečného MeOH roztoku vykazuje 1,0 g (81% výtěžek) cis-l-amino-2-indanolu připraveného pro štěpící činidlo kyselinu vinnou.
Příklad 4
Příprava racemického indenoxidu
Inden (95 %, 122 ml) se rozpustí v methanolu (812 ml) a acetonitrilu (348 ml), potom se zfíltruje. Filtrát se zředí 0,05M hydrogenfosforečnanem sodným (116 ml) potom se pH upraví na 10,3 1M vodným hydroxidem sodným. Během 3 h se přidává vodný peroxid vodíku (35%, 105 ml) zředěný vodou (33 ml) za udržování teploty na 25 °C a vnitřním pH na 10,5 1M vodným hydroxidem sodným (120 ml celkem).
Po 6 h se přidá 1M metabisulfit sodný (26 ml), za udržování pH nad 8,3 přídavkem 1M extrahuje methylenchloridem (580 ml a 300 ml). Spojené organické extrakty, obsahující indenoxid (117 g) se zahustí na objem 600 ml.
Příklad 5
Příprava (lS,2R)-indenoxidu
Substrát, (lS,2R}-mdenoxid se připraví podle metody popsané D. J. 0'Donnellem a spol.,
J. Organic Chemistry, 43,4 540 (1978), práce je zde uvedena jako odkaz pro tento účel.
Příklad 6
Příprava cis-l-amino-2-indanolu
Indenoxid (117 g) zředěný na celkový objem 600 ml v methylenchloridu se zředí acetonitrilem (600 ml a ochladí se -20 °C. Potom se přidá kyselina methansulfonová (114 ml). Směs se ohřeje na 25 °C a ponechá stát 2 h. Přidá se voda (600 ml) a směs se zahřívá na 45 °C 5 h. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dále zahřívá pod refluxem 4 h s koncentrací přibližně 200 g/1. Roztok se upraví na pH 12,5 50% vodným hydroxidem sodným a pak se ochladí na 5 °C a filtruje, suší ve vakuu a získá se cis-l-amino-2-indanol.
-8CZ 291035 B6
Příklad 7
Příprava 1 S-amino-2R-indanolu (lS,2R)-indenoxidu (85% s výhradou chyby) (250 g, 0,185 mol) se rozpustí v dichlorbenzenu (300 ml) a heptanech (1 200 ml) a pomalu se přidá k roztoku kyseliny methansulfonové (250 ml, 0,375 mol) v acetonitrilu (1 250 ml) při teplotě menší než asi -10 °C. Reakční směs se ohřeje na 22 °C a ponechá se stát 1,0 h. ke směsi se přidá voda a zahušťuje se destilací až do dosažení vnitřní teploty 100 °C. Reakční směs se zahřívá na 100 °C 2 až 3 hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se chlorbenzen (1 000 ml), směs se míchá, organická fáze se oddělí. Zbylá vodná fáze, obsahující lS-amino-2R-indanol (85 % s výhradou chyby, 165 g, 60 %) se upraví na pH 12 50% vodným hydroxidem sodným a produkt se oddělí filtrací a sušením ve vakuu při 45 °C se získá 1 S-amino-2R-indanol (85 % s výhradou chyby, 160 g).
Příklad 8
Příprava 1 S-amino-2R-indanolu (lS,2R)-indenoxid (85% s výhradou chyby) (250 g, 0,185 mol) se rozpustí v dichlorbenzenu (300 ml) a heptanech (1200 ml) a pomalu se přidává k roztoku dýmavé kyseliny sírové (21% SO3, 184 ml) v acetonitrilu (1 250 ml) při teplotě nižší než asi -10 °C. Reakční směs se ohřeje na 22 °C a nechá stát 1,0 h. Ke směsi se přidá voda a zahušťuje se destilací až do dosažení vnitřní teploty 100 °C. Reakční směs se zahřívá na 100 °C po 2 až 3 hodiny, pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se chlorbenzen (1000 ml), směs se míchá, organická fáze se oddělí. Zbylá vodná fáze, obsahující 1 S-amino-2R-indanol (85 % výhradou chyby, 250 g, 74 %) se zředí ve stejném objemu acetonitrilu. pH se upraví na 12,5 50% vodným hydroxidem sodným a organická vrstva se oddělí. Zbylá vodná fáze se extrahuje dalším acetonitrilem. Spojené acetonitrilové extrakty se zahustí ve vakuu a získá se lS-amino-2R-indanol (85 % s výhradou chyby, 205 g).
Alternativně se zbylá vodná fáze, obsahující 1 S-amino-2R-indanol (85% s výhradou chyby, 250 g, 74 %) zředí stejným objemem butanolu a pH se upraví na 12,5 50% vodným hydroxidem sodným a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje chlorbenzenem. Přidá se kyselina L-vinná a voda se odstraní destilací pro krystalizaci vínanové soli amínoindanolu.
Příklad 9
Použití benzonitrilu
Indenoxid (5 g) se rozpustí v benzonitrilu (50 ml) při 25 °C a přidá se kyselina sírová (98%, 2,25 ml). Směs se zředí 5M roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem. Organická extrakty se zahustí za vakuu a získá se 5,03 g oxazolinu.
Příklad 10
Štěpení cis-l-amino-2-indanolu cis-l-Amino-2-indanol (100 g) se rozpustí v methanolu (1500 ml) a přidá se roztok kyseliny Lvinné (110 g) v methanolu (1500 ml). Směs se zahřívá na 60 °C a ochladí se na 20 °C, filtruje a sušením ve vakuu se získá 1 S-amino-2R-indanol ve formě soli s L-vinnou kyselinou jako methanolový solvát (88 g).
-9CZ 291035 B6
Příklad 11
Příprava 1 S-amino-2R-indanolu
Methanolový solvát soli L-vínanové kyseliny a lS-amino-2R-indanolu (88 g) se rozpustí ve vodě (180 ml) a zahřívá se na 55 až 60 °C. Roztok se vyčeří filtrací a pH se upraví na 12,5 50% vodným hydroxidem sodným. Směs se během 2 hodin ochladí na 0 až 5 °C, pak se ponechá při této teplotě 1 h, promyje se studenou vodou a suší ve vakuu při 40 °C za získání lS-amino-2Rindanolu (100% s výhradou chyby, 99 % čistota, 37 g).
Příklad 12
Konverze 1,2-indanolu na cis-l-amino-2-indanol
| Materiály | mol. hmotn. | gramy nebo ml | milimoly |
| 1,2-indandiol | 150 | 300 mg | 2 |
| aceton itr i 1 | 41 | 2,5 ml | 47,3 |
| voda | 18 | 0,04 ml | 2 |
| kyselina sírová | 98 | 0,22 ml | 4 |
| 5NKOH | 57 | 1,6 ml | 8,0 |
| DowexR 50 x 4 (H+) | 10 ml | ||
| methanol (1 mNH3) | 30 ml |
Ke 300 mg indanolu rozpuštěného ve 3 ml acetonitrilu, obsahujícího 0,04 ml vody se přikape při 0 až 10 °C objem 0,22 ml koncentrované kyseliny sírové. Po ukončení přidávání se odstraní ledová lázeň a vsádka se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách stání se odebere vzorek na Ic zkoušku (zředění x 500). Když je spotřebován všechen glykol, zpracuje se roztok dále s vodou a zahřívá se pod refluxem na parní lázni pro hydrolýzu oxazolinu.
Když Ic analýza ukazuje komplexní hydrolýzu, přidá se 1,6 ml 5N KOH pro neutralizaci kyseliny sírové. Síran draselný se z roztoku odfiltruje.
Filtrát se zkouší na cis-aminoindol a obsahuje 196 mg (66 % teorie, což je také 75 % korigováno na nezreagovaný výchozí materiál. Roztok se nechá projít přes 10 ml DowexuR 50x4(H+). Sloupcové náplně byly hodnoceny pokud jde o produkt. Absorboval se všechen aminoindanol. Po promytí pryskyřice methanolem se produkt eluuje roztokem 1M vNH3 (suchý). Amoniakální methanol se zahustí pro odstranění NH3 a konečný roztok amino-indanolu připravený pro resoluci byl hodnocen (175 mg nebo 59 % teorie, není-li korigován na nezreagovaný glykol).
-10CZ 291035 B6
Příklad 13
Příprava indanolových reaktantů
Sloučeniny (±)-trans-2-brom-l-indanol byly připraveny způsoby podle S. M. Suttera a spol., J. Am. Chem. Soc., 62, 3 473 (1940); a D. R. Daltona a spol., J. C. S. Chem. Commun., 591 (1966). Sloučeniny (+)-trans-2-brom-l-indanol a cis- a trans-l,2-indandioly byly připraveny metodami podle M. Imuty a spol., J, Org. Chem., 43, 4 540 (1978).
Příklad 14
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-2-brom-l-indanolu
Trans-2-brom-l-indanol (10 g, 46,9 mmol zředěný ve 100 ml acetonitrilu, obsahujícího 0,8 ml vody) se ochladí na -5 °C a přidá se koncentrovaná kyselina sírová (5,2 ml). Směs se nechá 1 h stát, potom se přidá 5M vodný hydroxid draselný pro úpravu pH na 11. Reakční směs se zfiltruje pro odstranění solí síranu draselného. Vodný acetonitrilový filtrát se upraví na pH nižší než 2 kyselinou sírovou a zahřívá se na 80 až 100 °C pro odstranění acetonitrilu destilací za získání vodného roztoku cis-l-amino-2-indanolu. Roztok se zahustí na objem 20 ml, pak se pH upraví na 12,5 hydroxidem draselným. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje a sušením ve vakuu se získá cis-l-amino-2-indanol (4,25 g).
Příklad 15
Příprava cis-lS-amino-2R-indanolu z cis(lS,2R)-indanolu cis-(lS,2R)-indandiol (1 g) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml), ochladí se na 0°C a přidá se koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml). Směs se nechá stát 40 minut za ohřátí na 20 °C. Přidá se voda (0,8 ml) a směs se zahřívá pod refluxem. Pro úpravu pH na hodnotu nad 11 se přidá 5M hydroxid draselný (1,6 ml) a výsledná pevná látka (síran draselný se odstraní filtrací za získání vodného roztoku cis-lS-amino-2R-indanolu (0,79 g, 66% výtěžek).
Příklad 16
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-l,2-inandiolu
Trans-l,2-indandiol (1,5 g) se rozpustí v acetonitrilu (25 ml) ochlazeném na 0 °C a přidá se koncentrovaná kyselina sírová (1,1 ml). Směs se postupně ohřeje na 20 °C a nechá se stát 3 hodiny. Přidá se voda (2 ml) a směs se zahřívá pod refluxem. Pro upravení hodnoty pH na 12 se přidá koncentrovaný vodný hydroxid sodný. Výsledná pevná látka se odstraní filtrací za poskytnutí vodného acetonitrilového roztoku cis-l-amino-2-indanolu (1,02 g, 63% výtěžek).
Příklad 17
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z cis-l,2-indandiolu
Cis-l,2-indandiol (1,0 g) se rozpustí v acetonitrilu (20 ml), ochladí se na -40 °C a přidá se dýmavá kyselina sírová (21 %, SO3, 0,8 ml). Směs se nechá 1 hodinu za postupného ohřátí na 0 °C. Přidá se voda a směs se zahřívá na 80 °C 1 hodinu za získání vodného roztoku cis—1— amino-2-indanolu.
-11 CZ 291035 B6
Příklad 18
Příprava acetonidu 7
[321,42]
| (-)-cis-l-aminoindan-2-ol (5) (99,7 hmotn. %, 99,9 plošných %, >99,5 % s výhradou chyby) | 900 g | 6,02 mol |
| monohydrát uhličitanu sodného | 760 g | 6,13 mol |
| diethoxymethan (DEM) | 56,3 1 | |
| 3-fenylpropionylchlorid (8) | 1,05 kg | 6,23 mol |
| kyselina methansulfonová (MSA) | 18,6g | 0,19 mol |
| 2-methoxypropen (95% podle GC) | 1,281 | 13,3 mol |
| 5% vodný NaHCO3 | 10,81 | |
| voda | 26,21 |
Kaše, obsahující (_)-cis-l-aminoindan-2-ol (5, 900 g, 6,02 mmol) ve 401 DEM a vodný roztok uhličitanu sodného (760 g, 6,13 mol, Na2CO3.H2O v 6,41 vody) ve 1001 reaktoru se čtyřmi přívody, opatřeném termočlánkem, mechanickým míchadlem a adaptérem pro přívod dusíku a probublávačem, se zahřívá na 46 až 47 °C a nechá se stát 15 minut. Reakční směs se zahřívá na 10 46 až 47 °C a nechá se stát 15 minut pro umožnění rozpouštění pevných látek. Vodná fáze má pHll,5. Přidá se čistý 3-fenylpropionylchlorid 8 (1,05 kg, 6,23 mol) během 2 hodin mezi 47 a 59 °C. Vnitřní teplota během přidávání 8 stoupne ze 47 na 59 °C; hydroxyamid 6 kiystaluje z roztoku během přidávání chloridu kyseliny. Po ukončení přidávání se reakční směs ponechá při 59 °C 0,5 hodiny a pak se ohřeje na 72 °C pro umožnění rozpouštění pevných látek. Teplota se 15 zvýší na 72 °C pro rozpuštění hydroxyamidu tak, že může být získán homogenní vzorek pro
HPLC zkoušku a pro jednoduché rozdělování fází. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC analýzy: 60:40 acetonitril/5,0 mM každého z KH2PO4 a K2HPO4. Přibližné retenční časy:
- 12CZ 29103S B6
| retenční čas (min) | totožnost |
| 4,1 | hydroxyamid 6 |
| 6,3 | cis-aminoindanol 5 |
| 12,5 | esteramid vedlejšího produktu |
Po ukončení přidávání chloridu kyselina a 0,5 h stání při 72 °C vykazuje HPLC zkouška reakční směsi přibližně 0,6 plošných % 5 esteramidového vedlejšího produktu a 98,7 plošných % hydroxyamidu. hydroxyamid 6 byl neúčinně odmítnut při izolaci acetonidu 7. Vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla promyta dvakrát 4,5 litry vody. Promytá organická fáze byla zahuštěna a sušena pomocí atmosférické azeotropní destilace. Počáteční objem asi 40 1 byl zahuštěn na 27 1. Celkem 16 1 čerstvého DEM bylo vloženi do kotle a vsádka se zahustí při 88 až 89 °C na 40 1.
Sušená DEM kaše hydroxyamidu 6 se zpracuje s 1,28 1 2-methoxypropenu a dále s 18,6 g MSA při 30 °C. Přídavek MSA za nepřítomnosti 2-methoxypropenuvede ke tvorbě aminesteru. Tato sloučenina se znovu na hydroxyamid 6 během bázického zpracování a na konci tvorby acetonidu. pH 1,0 Mml vzorku zředěného 1,0 ml vody bylo zjištěni jako 2,8 až 3,0. Výsledná směs se ponechá při 39 až 40 °C 3 h. Tvorba acetonidu se sleduje pomocí HPLC za použití stejných podmínek jak jsou uvedeny výše v tomto příkladu, přibližně retenční časy:
retenční čas (min)____________________________totožnost____________
4,1 hydroxyamid 6
6,9 methylenkatalová nečistota
9,0 acetonid 7
12,5 esteramidový vedlejší produkt
Směs se ponechá při 38 až 40 °C až 6 je < 0,4 ploš. %. Typický HPLC plošný % profil je následující: 0,4 ploš. % hydroxyamidu 6, 96,9 ploš. % acetonidu 7, 0,2 ploš. % esteramidového vedlejšího produktu, 1,1 ploš. % methylenketalové nečistoty. Reakční směs se ochladí na 24 °C a rozloží se 10,81 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se dvakrát promyje 10,8 1 vody. pH vody z praní je 7,6. Pokud by pH bylo příliš nízké, mohla by acetonidová skupina hydrolyzovat zpětné na hydroxyamid 6. Promytá organická fáze (34,2 1) se zahustí pomocí atmosférické destilace při 78 až 80°C na konečný objem 3,5 1. Acetonidová koncentrace byla nastavena na přibližně 525 g/1 pro minimalizaci ztrát izolací. Horký DEM roztok 7 se nechá vychladnout na 57 °C, naočkuje se 0,5 g 7 a dále se ochladí na 0 °C a ponechá 0,5 hodiny v klidu. Vsádka začne z roztoku krystalovat mezi 53 a 55 °C. Produkt se izoluje filtrací a vlhký koláč se promyje studeným (0 °C) DEM (300 ml). Promyté koláče se suší za vakua (3,5 kPa) při 30 °C za získání 1,74 kg acetonidu 7 (90%, >99,5 ploš. % podle HPLC).
Příklad 19
Příprava acetonidu 7 z (5. vínanové sole)
- 13CZ 291035 B6
| (-)-cis-l-aminoindan-2-ol-vínanová sůl (44,3 % hmotn. volné báze 5) | methanolový solvát 100 g | 297 mmol |
| monohydrát uhličitanu sodného | 63,76 g | 514 mmol |
| diethoxymethan (DEM) | 2,83 1 | |
| 3-fenylpropionylchlorid (8) | 52,7 g | 312 mol |
| kyselina methansulfonová (MSA) | 0,95 g | 9,86 mmol |
| 2-methoxypropen (95% podle GC) | 63 ml | 658 mmol |
| 5% vodný NaHCO3 | 520 ml | |
| voda | 1,321 |
Kaše, obsahující methanolový solvát (-)5.vínanové sole (100 g, 44,3 g volné báze, 297 mmol) ve 2,01 (DEM) a vodný roztok uhličitanu sodného (63,8 g, 514 mmol Na2CO3.H2O ve 316 ml vody) v 5-litrovém reaktoru se čtyřmi přívody, opatřeném termočlánkovou sondou, mechanickým míchadlem a adaptérem pro přívod dusíku a probublávačkou, se zahřívá na 50 °C. Zahříváním reakční směsi na 60 °C se nerozpustily všechny pevné látky. Čistý 3-fenylpropionylchlorid 8 (52,7 g, 312 mmol) se přidá během 30 min při 50 °C a směs se nechá 15 min stát při 50 °C. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC analýzy: 60:40 acetonitril/5,0 mM každého z KH2PO4 a K2HPO4, 1,0 ml/min. Přibližné retenční časy:
| retenční čas (min) | totožnost |
| 4,1 | hydroxyamid 6 |
| 6,3 | cis-aminoindanol 5 |
| 12,5 | esteramidový vedlejší produkt |
Po ukončení přidávání chloridu kyseliny a 15 min stání při 50 °C vykazuje zkouška kaše směsi pomocí HPLC asi 0,1 plos. % 5. V tomto momentě se reakční směs zahřeje na 75 °C.
Teplota se zvýší na 75 °C pro rozpuštění hydroxyamidu 6 v DEM a zjednodušení fázového dělení. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje dvakrát vodou (250 ml). Vínan sodný se odstraní ve vodné fázi. První oddělená vodná fáze má pH 8,98. pH dvou vodných promývání bylo 9,1 a 8,1. Promytá organická fáze se zahustí a suší se atmosférickou destilací. Oddělí se přibližně 1,01 destilátu a zpět do destilační nádoby se vloží 750 ml čerstvého DEM. V atmosférické destilaci se pokračuje až do oddělení dalších 350 ml destilátu. Roztok KF byl 93 mg/1. Sušený DEM roztok se ochladí na 30 °XC a zpracuje se se 63 ml 2-methoxypropenu a pak 0,95 g MSA. pH 1,0 ml roztoku zředěného 1 ml vody je 3,2. Reakční směs se nechá stát při 35 až 42 °C 2 hodiny. Tvorba acetonidu se sleduje pomocí HPLC analýzy za použití stejných podmínek jak jsou popsány výše v tomto příkladu. Přibližné retenční časy: stejné jako výše. Směs se ponechá stát při 38 až 40 °C až 6 je < 0,7 ploš. %. typický HPLC plošný profil je následující: 0,4 ploš. % hydroxiamidu, 96,9 ploš. % acetonidu 7, 0,2 ploš. % esteramiového vedlejšího produktu, 1,1 ploš. % methylenetalové nečistoty. Reakční směs se ochladí na 20 °C, zfíltruje pro odstranění zákalu a rozloží 520 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje 500 ml vody. pH vodného promývání je 7,4. Promytá organická fáze (asi 2,0 1) se zahustí atmosférickou destilací při 78 až 80 °C na konečný objem 1,0 1.
Acetonidová koncentrace v izolaci se udržuje na asi 525 g/1 pro minimalizaci ztrát izolací. Horký DEM roztok 7 se nechá vychladit na 50 až 52 °C, naočkuje se 100 mg produktu a dále se ochladí
- 14CZ 291035 B6 na 5 °C a nechá stát 20 min. Vsádka začne krystalovat z roztoku při 50 °C. Produkt se izoluje filtrací a mokrý koláč se promyje studeným (0 °C) DEM (2 x 40 ml). Vlhký koláč se suší za vakua (3,5 kPa) a získá se 83,8 acetonidu 7 (87,9 %, > 99,5 ploš. % podle HPLC).
Příklad 20
Příprava acetonidu 7 (izopropylacetátové rozpouštědlo)
| (-)-cis-l-aminoindan-2-ol (5) (98,5 %) | 80 g | 535 mmol |
| izopropylacetát (IPAC) | 1,21 | |
| voda | 560 ml | |
| 5N hydroxid sodný | 116 ml | 580 mmol |
| 3-fenylpropionylchlorid (8) | 90,8 g | 539 mmol |
| kyselina methansulfonová (MSA) | 1,1 ml | 17,0 mmol |
| 2-methoxypropen (95% podle GC) | 119 ml | 1,24 mol |
| 5% vodný NaHCO3 | 950 ml | |
| voda | 400 ml | |
| methylcyklohexan | 2,25 1 |
Směs (-)-cis-l-aminoindan-2-olu 5 (80 g, 535 mmol) v 1,2 1 IPAC a 560 ml vody se zpracuje s 8 (90,8 g, 539 mmol) při udržování pH mezi 8,0 až 10,5 při 70 až 72 °C s 5N hydroxidem sodným (116 ml, 580 mmol).
Postup reakce se sleduje pomocí HPLC analýzy: 60:40 acetonitril/5,0M každého zKH2PO4 a K2HPO4. Přibližné retenční časy:
retenční čas (min)________________________________________totožnost_________________________
4,1 hydroxyamid 6
6,3 cis-aminoindanol 5
12,5 esteramidový vedlejší produkt
Na konci reakce se vodná fáze oddělí a organická fáze se promyje vodou (400 ml) při 72 až 73 °C. pH vodná fáze a vodného roztoku z promývání bylo 8,1 a 7,9. Vlhká IPAC fáze se suší pomocí atmosférické destilace. Celkem 3,0 I IPAC se vloží pro snížení vsádky KF na < 100 mg/1. Celkový objem je asi 1,60. Výsledná IPAC kaše hydroxyamidu 6 se zpracuje s 2-methoxypropenem (119 ml, 1,24 mol) a pak s MSA (1,1 ml, 3,2 mol %) při 35 až 38 °C po 4,5 h. Tvorba acetonidu se sleduje pomocí HPLC analýzy za použití stejných podmínek, jak jsou popsány výše. Směs se nechá stát při 38 až 40 °C až 6 je < 0,4 ploš. %. Reakční směs se zfiltruje pro odstranění mlhavé sraženiny a filtráty se nalije do studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (950 ml) během 15 min. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (400 ml). Roztok hydrogenuhličitanu sodného se ochladí na 0 až 5 °C. pH vodné fáze a vodného roztoku z praní bylo zjištěno jako 7,5 a 7,9. Provede se atmosférická destilace a rozpouštědlo se zamění za methylcyklohexan místo IPAC. Počáteční objem před atmosférickým zahuštěním je 1,65 1. Přidá se celkem 1,5 1 methylcyklohexanu pro nahrazení methylcyklohexanu za IPAC. Teplota vsádky na konci výměny rozpouštědla je 101 °C a celkový objem vsádky je asi 900 ml. Vsádka se
-15CZ 291035 B6 zahřívá na 65 až 70 °C do rozpouštění pevných látek, potom se ochladí na 55 °C, naočkuje produktem a ochladí se na 0 °C. Směs se nechá stát při 0 °C 15 min a produkt se izoluje filtrací a promyje se studeným methylcyklohexanem (200 ml). Promytý koláč se suší ve vakuu (3,5 kPa) při 30 °C za získání 151 g acetonidu Ί (87,5 %, > 99,5 ploš. % podle HPLC).
Příklad 21
(120,981 (321,42]
| acetonid (7) (99,1 % hmotn.) | [321,42] | 200 g | 0,617 mol | |
| allylbromid | [120,98] | 77,6 g | 53,6 ml | 0,642 mol |
| LDS (FMC 9404) | 1,32 M v THF | 518 ml | 0,684 mol | |
| kyselina citrónová | [192,1] | 35,73 g | 0,186 mol | |
| THF sušený sítem | 1,43 1 | |||
| voda | 1,051 | |||
| 0,3M H2SO4 | 1,181 | |||
| 6%NaHCO3 | 1,181 |
IPAc
Krystalický acetonid 7 (200 g, 0,622 mol, 99,1 % hmotn.) se rozpustí v 1,25 1 sítem sušeného THF (KF = 11 mg/I) pod atmosférou dusíku při 25 °C za mechanického míchání. Výsledný roztok měl v tomto okamžiku KF 40 mg/1. Roztok se podrobí třem odděleným profukovacím cyklům vakuum/dusík pro pečlivé odplynění roztoku od rozpuštěného kyslíku.
K THF roztoku se přidá allylbromid. Výsledný KF je 75 mg/1. Typická kompletní konverze (> 99,5 %) se získá s pre-LDS roztokovými KF koncentracemi 200 mg/1 s 10% přebytkem báze přítomným v tomto postupu. Roztok se pak ochladí na -20 °C. K allylbromidovému/7 roztoku se pak přidává THF roztok lithiumhexamethyldisilazidu (LDS, 1,32 M) takovou rychlostí, že se reakční teplota udržuje na -20 °C. Přidávání LDS trvá 30 min. Směs se nechá stát při -15 až -20 °C a rozloží, když je konverze >99 %. Analýza reakční směsi se provádí pomocí HPLC. Přibližně retenční časy: hydroxyacetonidový vedlejší produkt = 5,3 min, ethylbenzen = 5,6 min, acetonid 7 = 6,6 min; allylacetonid 8 = 11,8 min; epi-8 - 13,3 min. Po 1 hodině byla zjištěna > 99,5% konverze. Reakce byla přerušena přídavkem roztoku kyseliny citrónové (35,7 g, 0,186 mol) ve 186 ml THF. Směs se ponechá při 15 °C 30 minut a pak se přidá kyselina
-16CZ 291035 B6 citrónová. Směs se zahustí za sníženého tlaku (3,7 kPa) na asi 30 % počátečního objemu za udržování teploty nádoby 11 až 15 °C a za shromáždění 900 ml destilátu v lapači chlazeném suchým ledem. Rozpouštědlo se pak zamění za použití celkem 2,7 1 izopropylacetátu (IPAC) za pokračování destilace za sníženého tlaku. Výměna rozpouštědla se ukončí, když podle ’H NMR zbývá < 1 mol% THF (viz analytika pro GC metodu). Maximální teplota během destilace by neměla přestoupit 35 °C. Surová směs v IPAC se promyje 1,05 1 destilované vody, 1,181 0,3M kyseliny sírové a 1,18 1 6% vodného hydrogenuhličitanu sodného. Objem organické fáze po promytích je 1,86 1.
pH směsi po třech promýváních vodou je 6,5, 1,3 a 8,5. HPLC analýza směsi v tomto bodě ukazuje 93 až 94 % výsledku analýzy 8. Poměr požadovaného 8:epi-8 je 96:4 podle HPLC (stejné podmínky jako výše). GC analýza v tomto bodě ukazuje, že hexamethyldisilazanový vedlejší produkt je úplně ze zpracování odstraněn.
Příklad 22
(361,491
| NCS | [133,5] | 141,2 g | 1,06 mol |
| NaHCO3 | [84,01] | 36,6 g | 0,434 mol |
| NaL | [149,9] | 158,6 g | 1,06 mol |
| Na2SO3 | [126,0] | 80 g | |
| voda | 1,55 1 |
K allylamidovému roztoku 8 v IPAC z předchozího stupně při 25 °C se přidá roztok 36,6 g hydrogenuhličitanu sodného v 1,03 1 destilované vody a dvojfázová směs se ochladí na 5 °C. Přidá se pevný N.chlorsukcinimid (141,2 g, 1,06 mol). Po přídavku NCS nedochází k exotermní reakci. Ktéto směsi se přidá vodný roztok jodidu sodného (158,6 g, 1,06 mol) při udržování reakční směsi na 6 až 11 °C. Přidávání trvá 30 min a směs se stane tmavou. Směs se zahřeje na 25 °C a ponechá stát za intenzivního míchání. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC: stejný systém jako výše, přibližné retenční časy: jodhydrony 9, epi-9, bis-epi-9= 8,1 min; allylamid 8 =11,8 min. Analýza směsi podle HPLC po 2,25 h ukazuje > 99,5% konverzi. Přibližný diastereomemí poměr 9:epi:bis-epi-9 v surové směsi je zhruba 94:2:4 v tomto bodě, kdy je možno dosáhnout resoluce tohoto systému. Míchání se přeruší a vrstvy se oddělí. K organické fázi se přidá během 10 až 15 min vodný roztok siřičitanu sodného (80 g, 0,635 mol ve 400 ml). Teplota směsi stoupne ze 26 - 29 °C po přídavku siřičitanu sodného. Směs se míchá 40 min při
- 17CZ 291035 B6 °C. Roztok se po promytí siřičitanu podstatně odbarví. Vrstvy se oddělí; KF organické fáze v tomto bodě byl 25 g/1. Objem organické fáze je 1,97 1. Kvantitativní analýza směsi podle HPLC (stejný systém jako výše) indikuje 86 % celkového výtěžku iodhydrinu 9 v tomto bodě (korigováno na koeluci diastereomerů).
(377,49!
NaOME [52,02]
0,796 mol d = 25 % hmotn. v MeOH
0,945
3% vodný Na2SO4 n-PrOH
172 g
1,5 1
Roztok iodhydrinu 9 se zahustí ve vakuu (948,2 milibar, 26” Hg) na azeotropicky suchou vsádku. Oddělí se celkem 700 ml destilátu při udržování teploty vsádky 22 až 28 °C. Destilát se nahradí 500 ml IPAc (KF = 275 mg/1).
Roztok se ochladí na 26 °C a během 10 min se přidá 25% NaOMe/MeOH roztok (168,1 g). Teplota klesne na 24 °C po přídavku methoxidu sodného. Směs ztmavne a rychle se vytvoří gumovitá pevná látka, která se znovu rozpustí. Směs se nechá 1 h při 25 °C. Analýza reakční směsi se provede pomocí HPLC (stejné podmínky jako výše), přibližné retenční časy: epoxid epi-10 = 6,5 min, epoxid 10, bis—epi—10 = 7,1 min; iodhydrin 9 = 8,1 min. Analýza HPLC ukazuje 99% konverzi iodhydrinu na epoxid. Po dalších 40 min se přidají 4,1 g roztoku methoxidu sodného/methanol. Po 20 min ukazuje HPLC analýza 99,5% konverzi. Reakce se přeruší přídavkem 366 ml vody při 25 °C, krátce (10 min) se pak zamíchá a vrstvy se oddělí. Následně bylo zjištěno, že prodloužení reakce a vodného promývání míchání/usazování poskytne v podstatě zpětnou reakci na iodhydrin za stejných podmínek v hlavní nádobě. Tento problém je zvláště akutní při promýváních vodou. Pro odstranění tohoto problému se reakce provádí při 15 °C. Po té, co bylo dosaženo > 99% konverze (1 h po přídavku NaOMe), se směs zředí IPAc (40 % objemu vsádky) a nejprve se promyje zvýšeným objemem vody (732 ml) při 20 °C. Nižší teploty a koncentrovanější směsi mohou vést k předčasnému srážení 10 během promývání. Doby míchání/usazování se udržují na minimu (10 min/30 min). Tímto způsobem by mohla být omezena zpětná reakce na < 1 %. Surové směsi, obsahující (97:3) epoxid 10/jodhydrin 9 byly podrobeny izolaci pro získání epoxidového produktu, obsahujícího 0,6 % jodhydrinu. Epoxidový produkt, obsahující tuto koncentraci jodhydrinu byl použit dále bez obtíží. Organická fáze se promyje 3% vodným síranem sodným (2x750 ml). Objem organické fáze je 1,981 po promývání. Hodnota pH vod ze tri promývání je 10,7,9,4 a 8,6. HPLC analýza indikuje 86% celkový výtěžek epoxidu 10 v tomto bodě (korigováno o 4% koeluce bis—epi—10). IPAc roztok epoxidu 10 se zahustí za sníženého tlaku (3,7 kPa) na objem asi 600 ml při udržování
-18CZ 291035 B6 vsádky na 15 až 22 °C. Rozpouštědlo se zamění za n-PrOH přídavkem 750 ml n-PrOH při vakuovém zahušťování na objem nádoby asi 500 ml při udržování vsádky < 30 °C. Teploty > 35 °C během přeměny zahuštění/rozpouštědío mohou poskytnout n-propylether jako vedlejší produkt degradace získaný z epoxidu 10. Analýza složení rozpouštědla podle *HNMR ukazuje 5 < 1 mol % zbývajícího IPAc. Hustá kaše se ochladí na -10 °C na hodinu a ponechá se 45 min.
pevné látky se odfiltrují a promyjí 125 ml studeného nPrOH. Produkt se suší ve vakuové sušárně při 25 °C a získá se 188,5 g epoxidu 10 (98,9 % ploš. %, 97,6 hmotn. %, 0,8 hmotn. % epi-10,
79,3 % výtěžku ze 7 celkem). Normální fáze HPLC (viz analytický výzkum mimo postup) udává, že není v izolovaných pevných látkách přítomen žádný bis—epi—10.
Příklad 24
Příprava předposledního meziproduktu 1
- 19CZ 291035 B6
2(S)-terc.butylkarboxamid-4-V-Boc-piperazin 11 (09,8 % hmotn.,
| 99,6 % s výhradou chyby) | 159 g | 557 mmol |
| epoxid 10 (97,6 % hmotn. 1,0 % epi-10) | 200 g | 530 mmol |
| methanol | 1,061 | |
| HCI (plynný) | 194 g | 5,32 mol |
| 23%NaOH | 740 ml | |
| izopropylacetát | 4,01 | |
| voda | 700 ml |
* korigováno na hmotn. % čistoty pevný 2(S)-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazin 11 (159 g, 557 mmol) a epoxid 10 (200 g, 530 mol) se vloží do 3hrdlé baňky opatřené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, topným pláštěm, teflonem potaženým termočlánkem a vstupem dusíku, přidá se methanol (756 ml) a výsledná kaše se zahřívá na teplotu refluxu. Po 40 min se získá homogenní roztok. Vnitřní teplota během refluxu je 64 až 65 °C. Postup reakce se sleduje HPLC ίο analýzou: 60:40 acetonitril/10 mM (KH2PO4/K2HPO4). přibližné retenční časy:
retenční čas (min)
4.8
6,6
8,2
8.9
15,2 ________________totožnost piperazin 11 methylether 13 epoxid epi-10 epoxid 10 kondenzovaný produkt 12
Směs se udržuje pod refluxem, dokud epoxid 10 nečiní mezi 1,2 až 1,5 % plošnými podle HPLC analýzy. Kondenzační produkt v tomto bodě činil asi 94 až 95 % plos. Methylester 13 byl 15 přítomen v množství 1,0 až 1,5 plos. % celkem. Typická doba pro dosažení této konverze je 24 až h při refluxu.
epi-10
Směs se ochladí na -5 °C a přímo do methanolového roztoku se probublává bezvodý plynný HCI (194 g, 5,32 mol, asi 10 ekv.) pod atmosférou dusíku při udržování teploty mezi 5 až 8 °C po 2 až
-20CZ 291035 B6 hodiny. Po ukončení přidávání se směs ponechá stát 1 až 3 h při 5 až 8 °C. V tomto bodě je pozorován vývoj plynu (oxid uhličitý a izobutylen). Postup reakce se sleduje HPLC analýzou: stejné podmínky jako výše, přibližné retenční časy:
retenční čas (min_______
6,0
7,0
11,9
16,5
25,0 ___________________totožnost
Boc meziprodukt 14 cis-aminoindanol 15 poslední meziprodukt 1 kondenzovaný produkt 12 acetonidový meziprodukt 17
Směs se nechá sát při 5 až 8 °C dokud Boc meziprodukt 14 nečiní < 0,5 ploš.% podle HPLC analýzy. V tomto bodě činí poslední meziprodukt 1 asi 92 až 93 % plos. 15 je <1,0% ploš. a 16 0,6% ploš. podle HPLC analýzy, odstranění chránící skupiny je úplné po 4 h při 5 °C. Ochlazení a rozložení reakční směsi ihned po té, co proběhla úplně, omezuje rozklad 1 na 15 a 16 10 za podmínek hydrolýzy.
Směs se ochladí na -10 až -15 °C. Směs se pak pomalu přidává do 51itrové baňky opatřené mechanickým míchadlem, obsahující studený, míchaný roztok Dl vody (700 ml) a methanolu (300 ml) při 0 až 2 °C; pH rozložené směsi se udržuje mezi 8,5 a 9,0 přídavkem 23% hmotn.
-21 CZ 291035 B6 vodného NaOH roztoku (poskytuje vysoce exotermní reakci) za udržování teploty mezi 10 až 20 °C. konečné pH vsádky je 9,0 až 9,5.
Směs se extrahuje izopropylacetátem (3,0 I). Směs se míchá a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se reextrahuje izopropylacetátem (1,0 1) HPLC analýza udává, že 1 v izopropylacetátu v tomto bodě činí 94 %.
Spojené organické fáze (asi 5,0 1) se zahustí za sníženého tlaku (3,2 až 3,3 kPa) na objem asi 1,121 při teplotě vsádky 30 až 40 °C. teplota v nádobě během výměny rozpouštědla může stoupnout na 40 °C, aniž by došlo k poklesu výtěžku nebo k degradaci. Roztok surového 1 se pak použije přímo v následujícím stupni pro získání sloučeniny J.
Příklad 25
Příprava monohydrátu
HCI
KHCQ3 ifac/h2g 60-65cC (522.Π
| poslední produkt 1 | 261 g | 499 mmol |
| hydrogenuhličitan draselný | 152 g | 1,52 mol |
| voda | 6,1 1 | |
| pikolylochlorid | 93,3 g | 569 mmol |
| izopropylacetát | 3,171 |
Izopropylacetátový roztok předposledního meziproduktu (4,961, 52,5 g/1 předposledního meziproduktu) se zahustí za sníženého tlaku na objem 1,18 1 (260 g, 499 mmol). Teplota vsádky se udržuje mezi 35 °C až 44 °C při udržování vakuového tlaku 3,3 kPa. Obsah methanolu je menší než asi < 1,0 obj. %.
-22CZ 291035 B6
Výsledná kaše se zpracuje svodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (152 g v 630 ml vody, 1,59 mol, asi 3,0 ekv.) a zahřívá se na 60 °C. Potom se během 4 hodin přidá vodný roztok pikolylchloridu (93,8 g v 94 ml vody; 572 mmol, 1,14 ekv.). Vsádka se naočkuje monohydrátem sloučeniny J po vložení 75 % vsádky pikolylchloridu. Vsádková teplota je mezi 60 až 65 °C.
Na konci přidávání se ponechá směs stát 20 hodin při teplotě 60 a 65 °C. Reakce je kompletní, když předposlední meziprodukt činí < l,0%ploš. podle HPLC analýzy. Koncentrace pikolylchloridu je mezi 0,5 až 0,8 % ploš.
Vsádka se pak zředí 2,5 1 izopropylacetátu a 1,34 1 vody a zahřívá se na 78 °C. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje horkou vodou (3x1,341) při 78 °C. Promytí horkou vodou se odstraní bis-alkylovaná sloučenina J a koncentrace se sníží na < 0,1 % ploš. podle HPLC analýzy.
Organická fáze se pak pomalu ochladí na 75 °C a naočkuje se sloučeninou J monohydrátem (8,0 g) a pak se dále chladí na 4 °C po 2 h. Směs se zfiltruje pro shromáždění produktu a vlhký koláč se promyje studeným izopropylacetátem (2 335 ml). Vlhký koláč se suší ve vakuu (3,7 kPa, 22 °C) za získání 273 g monohydrátu sloučeniny J v 79% výtěžku izolovaném z epoxidu.
Příklad 26
Pyrazin-2-terc.butylkarboxamid 19
Λ í \ ^N^CONHXCH,), o 3
N' kyselina 2-pyrazinkarboxylová (18) oxalylchlorid terc.butylamin (KF = 460 pg/ml) EtOAc (KF = 56pg/ml) DMF
1-propanol
| 3,35 kg | (27 mol) |
| 3,46 kg | (27,2 mol) |
| 9,361 | (89 mol) |
| 271 | |
| 120 ml | |
| 301 |
Kyselina karboxylová 18 se suspenduje ve 27 1 EtOAc a 120 ml DMF v 72-litrové tříhrdlé baňce s mechanickým mícháním pod Ň2 a suspenze se ochladí na 2 °C. Přidá se oxalylchlorid a teplota se udržuje mezi 5 a 8 °C.
Přídavek je ukončen za 5 h. Během exotermní reakce se vyvíjí CO a CO2. HCI, který se vytvoří zůstává většinou v roztoku. Je přítomna sraženina, která je pravděpodobně HCI sůl chloridu pyrazinové kyseliny. Zkouška tvorby chloridu kyseliny se provádí rozložením bezvodého vzorku reakční směsi s terc.butylaminem. Na konci zbývá >0,7 % kyseliny 18.
Zkouška na kompletní tvorbu chloridu kyseliny je důležitá, protože neúplná reakce vede ke tvorbě bis-terc.butyloxamidové nečistoty.
Reakce může být sledována pomocí HPLC: 25 cm Dupont ZorbaxRRXC8 sloupec s průtokem 1 ml/min a detekcí při 250 nm; lineární gradient od 98 % do 0,1 % vodné H3PO4 a 2% CH3CN do 50% vodné H3PO4 a 50% CH3CN během 30 min. Retenční časy: kyselina 18 = 10,7 min, amid 19 = 28,1 min.
-23CZ 291035 B6
Reakční směs se ponechá při 5 °C 1 h. Výsledná kaše se ochladí na 0 °C a přidá se terc.butylamin takovou rychlostí, že se udržuje vnitřní teplota pod 20 °C.
Přídavek vyžaduje 6 h, protože reakce je velmi exotermní. Malý podíl vytvořeného terc.butylamoniumhydrochloridu se vyloučí z reakce jako chmýřovitá pevná bílá látka.
Směs se ponechá při 18 °C dalších 30 min. Vysrážená amoniová sůl se odstraní filtrací. Filtrační koláč se promyje 121 EtOAc. Spojené organické fáze se promyjí 61 3%NaHCO3 a 2x21 nasyceného vodného NaCl. Organická fáze se zpracuje s 200 g DarcoR G60 uhlí a zfiltruje se přes Solka FlocR a koláč se promyje 4 1 EtOAc.
Zpracování s uhlím účinně odstraní určité červené zabarvení produktu.
EtOAc roztok 19 se zahustí při 1 kPa na 25 % původního obsahu. Pak se přidá 30 I 1-propanonu a pokračuje se v destilaci až do objemu 20 1.
V tom okamžiku je EtOAc pod limitem detekce v 1H NMR (<1 %). Vnitřní teplota rozpouštědla se změní na < 30 °C. Roztok sloučeniny 3 v rozpouštědle 1-propanol/EtOAc se stabilizuje několik dní zahříváním pod refluxem za normálního atmosférického tlaku.
Odpaření rozpouštědla poskytne tmavě zabarvenou pevnou látku s teplotou tání 87-88 °C. 13CNMR(75 MHz, CDC13, ppm) 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1,51,0,28,5.
Příklad 27 rac-2-terc.Butyl-karboxamid-piperazin 20
HyFd(OH)2
CONHC(CH3)3
C0NHc(CH3)3
Materiály
Pyrazin-2-terc.butylkarboxamid 19 2,4 kg (13,4 mol) v 1-propanolovém 12 1 roztoku 20% Pd(OH)2/C 16 % hmotn. vody 144 g.
Pyrazin-2-terc.butylkarboxamid 19 -propanolový roztok se umístí do 181 (5 gal) autoklávu. Přidá se katalyzátor a směs se hydrogenuje při 65 °C při 0,3 MPa H2.
Po 24 hodinách reakce spotřebovala teoretické množství vodíku a GC indikuje < 1 % 19. Smě se ochladí, profoukne se dusíkem a katalyzátor se odstraní filtrací přes Solka FlocR. Katalyzátor se promyje 21 teplého 1-propanolu.
Bylo zjištěno, že použití teplého 1-propanolu během promývání filtračního koláče zlepšuje filtraci a snižuje ztráty produktu na filtračním koláči.
Reakce se sleduje GC: 30 m Megabore kolona od 100 do 160 °C při 10 °C/min, udržuje 5 min, pak při 10 °C/min na 250 °C, retenční časy: 19 = 7,0 min, 20 9,4 min. Reakci je také možno
-24CZ 291035 B6 sledovat s pomocí TLC s EtOAc/MeOH (50:50) jako rozpouštědlem a ninhydrinem jako vyvíjecí činidlem.
Odpaření vzorku naznačuje, že výtěžek amidace a hydrogenace je 88 % a že koncentrace 20 je 133 g/1.
Odpaření vzorku poskytne 20 jako bílou pevnou látku, t.t. 150 až 151 °C, 13CNMR (75 MHz, D2O, ppm) 173,5, 59,8, 52,0,48,7, 45,0,44,8, 28,7.
Příklad 28
Sůl kyseliny bis(S)-kafrsulfonové a (S)-2-terc.Butyl-karboxamid-piperazinu
Materiály rac-2-terc.butyl-karboxamid-piperazin 20 4,10 kg (22,12 mol) v 1-propanolovém roztoku ve
25,5 kg rozpouštědla kyselina (S)-(+)-10-kafrsulfonová (CSA) 10,0 kg (43,2 mol)
1-propanol121 acetonitril391 voda2,41
Roztok aminu 20 v 1-propanolu se vloží do 100-litrové baňky s připojeným zahušťovačem.
Roztok se zahustí při 1 kPa a teplotě < 25 °C na objem asi 12 1.
(+KSA conhc(ch3)3
V tomto bodě se z roztoku vysráží produkt, ale přejde zpět do roztoku při zahřívání směsi na 50 °C.
Analýza homogenního vzorku naznačuje, že koncentrace 20 je 341 g/1. Koncentrace se stanoví pomocí HPLC: 25 cm Dupont ZorbaxR RXC8 kolona s průtokem 1,5 ml/min a detekcí při 210 nm, isokratický (98/2) CH3CH/0,l % vodná H3PO4. Retenční časy 20: 2,5 min.
Pro získání čirého, slabě hnědého roztoku se přidá acetonitril (39 1) a voda (2,4 1).
Stanovení obsahuje vody KF titrací a poměr CH3CN/l-propanol podle ’HNMR integrace ukazuje, že poměr CH3CN/l-propanol/H20 byl 26/8/1,6. Koncentrace v roztoku je 72,2 g/1.
Kyselina (S)-10-kafrsulfonová se vloží během 30 min ve 4 podílech při 20 °C. teplota po přídavku CSA stoupne na 40 °C. Po několika málo minutách se vytvoří hustá bílá sraženina. Bílá sraženina se zahřívá na 76 °C pro rozpuštění všech pevných látek, slabě hnědý roztok se pak nechá vychladnout na 21 °C během 8 h.
Produkt se vysráží při 62 °C. produkt se odfiltruje bez stárnutí při 21 °C a filtrační koláč se promyje 5 1 směsi rozpouštědel CH3CN/l-propanol/H2O 26/8/1,6. Suší se při 35 °C ve vakuové
-25CZ 291035 B6 sušárně pod dusíkem a získá se 5,6 kg (39 %) 21 jako bílé krystalické pevné látky, t.t. 288 až 290 °C (za rozkl.) [a]D 2-18,9° (c = 0,37, H,O). 13CNMR (75 MHz, D2O, ppm) 222,0,164,0, 59,3, 54,9, 53,3,49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 4'3,1, 40,6, 40,4,28,5,27,2, 25,4,19,9,19,8.
čistota materiálu (s možností chyby) byla 95 % podle následující chirální HPLC zkoušky: vzorek 21 (33 mg) se suspenduje ve 4 ml EtOH a 1 ml Et3N. Přidá se Boc2O (11 mg) a reakční směs se nechá stát 1 h. Rozpouštědlo se úplně odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v asi 1 ml EtOAc a zfiltruje se přes Pasteurovu pipetu s SiO2 za použití EtOAc jako elučního činidla. Odpařené frakce produktu se znovu rozpustí v hexanech na asi 1 mg/ml. Enantiomery se oddělí na Daicel ChiracellR AS koloně s rozpouštědlovým systémem hexan/IPA (97:3) při průtokové rychlosti 1 ml/min a detekci při 228 nm. Retenční časy: S antipod = 7,4 mon, R = 9,7 min.
Příklad 29 (S)-2-terc.Butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonyl-piperazin 11 ze soli 21
Eoc
H
2W-CSA (6cc) 0
I ----------------------------------N^CONHC(ch.)_
U v <5
I I
Materiály (S(-2-terc.butyl-karboxamid-piperazin
| bis(S)-(+)-CSA sůl 21, 95% s možn. chyby | 5,54 kg | (8,53 mol) |
| di-terc.butyldikarbonát | 1,86 kg | (8,53 mol) |
| Et3N | 5,95 1 | (42,6 mol) |
| EtOH Punctilious 200 proof | 55 1 | |
| EtOAc | 21 |
K. (S)-CSA soli 21 ve 100-litrové 3-hrdlé baňce s přidávací nálevkou pod dusíkem se přidá EtOH a pak triethylamin při 25 °C. Pevné látky se snadno rozpustí přídavkem Et3N. Boc2O se rozpustí v EtOAc a vloží se do přidávací nálevky. Roztok Boc2O v EtOAc se přidává takovou rychlostí, že se teplota udržuje pod 25 °C. Přidávání trvá 3 h. Reakční směs se ponechá 1 h stát po ukončení přídavku roztoku Boc2O.
Reakci je možno sledovat pomocí HPLC:25 cm Dupont ZorbaxR RXC8 kolony s průtokem 1 ml/min a s detekcí při 228 nm, isokraticky (50/50) CH3CN/0,l M KH2PO4 upraveno na pH=6,8 pomocí NaOH. Retenční čas 11 = 7,2 min. Chirální zkouška se provede za použití stejného systému jako v předchozím stupni. Reakce by mohla být také sledována pomocí TLC se 100% EtOAC jako rozpouštědlem. (Rf = 0,7).
Roztok se pak zahustí na asi 101 při vnitřní teplotě < 20 °C v zahušťovači vsádkového typu pod vakuem 1 kPa. Výměna rozpouštědla se dokončí převrstvením ve 201 EtOAc a znovu zahuštěním na asi 101. Reakční směs se promyje do extraktoru 60 1 EtOAc. Organická fáze se promyje 161 5%vodného roztoku Na2CO3, 2x101 di vody a 2x61 nasyceného vodného chloridu sodného. Spojené roztoky vodného promývání se zpětně extrahují 201 EtOAc a organická fáze se promyje 2x31 vody a 2 x 4 1 nasyceného vodného chloridu sodného. Spojené EtOAc extrakty se zahustí za vakua 1 kPa se vnitřní teplotou < 20 °C ve 100-litrovém
-26CZ 291035 B6 zahušťovači vsádkového typu na asi 8 1. Výměny rozpouštědla za cyklohexan se dosáhne pomalým převrstvením v asi 20 1 cyklohexanu a znovu zahuštěním na asi 8 1. Ke kaši se přidá 5 1 cyklohexan a 280 ml EtOAc a směs se zahřívá pod refluxem při navracení všech látek do roztoku. Roztok se ochladí a naočkuje (10 g) při 58 °C. Kaše se ochladí na 22 °C na 4 h a produkt se izoluje filtrací po 1 hodině stání při 22 °C. Filtrační koláč se promyje 1,8 I cyklohexanu a suší ve vakuové sušárně při 35 °C pod dusíkem za získání 1,87 kg (77 %, > 99,9 % ploš. podle HPLC, R-izomer pod hranicí detekce) 11 jako slabě rezavého prášku. [a]D 25=22,0° (c = 0,20, MeOH), t.t. 107 °C; 13C NMR (75 Mhz, CDC13, ppm) 170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6, 43,4,28,6, 28,3.
Předchozí popis uvádí zásady předloženého vynálezu a příklady jsou poskytnuty pro ilustraci, v praxi je třeba chápat, že v jeho rozsahu jsou zahrnuty všechny možné variace, adaptace a modifikace, které jsou možné v rozsahu následujících nároků a jejich ekvivalenty.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Způsob syntézy N-(
2-(R)-hydroxy-l-(S)-indanyl)-2-(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terc.butylkarboxamido)-piperazin)pentanamidu vzorce J (J) nebo hydrátu, vyznačující se tím, že se (a) alespoň 5 minut ve vhodném rozpouštědle nechá reagovat jeden ekvivalent sloučeniny vzorce 1 (I) s přebytkem 3-pyridinkarboxaldehydu za přítomnosti přebytku redukčního činidla, při teplotním rozmezí mezi asi -78 a asi 90 °C;
(b) izoluje se sloučenina J nebo její hydrát.
-27CZ 291035 B6 s přebytkem 3-pyridinkarboxaldehydu v rozpouštědle, pak se přidá přebytek redukčního činidla.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo je vybráno z esteru, etheru, alkoholu, formamidu, uhlovodíku a 1,2-dichlorethanu a jakýchkoliv směsí těchto rozpouštědel.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo je vybráno z esteru nebo alkoholu nebo jejich směsi.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo je vybráno z izopropylacetátu a ethylacetátu.
6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že redukční činidlo obsahuje katalytické hydrogenační činidlo.
7. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznaču j ící se tím, že redukční činidlo, je vybráno z NaBH, NaCNBH3, NaBH(CH3COO)3, Zn/HCl, Fe(CO)5/KOH-CH3CH2OH, kyseliny mravenčí a selenofenolu.
8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že redukční činidlo vybrané z NaCNBH3, NaBH(CH3COO)3 a kyseliny mravenčí.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že vhodné redukční činidlo je vybráno z NaBH(CH3COO)3 a kyseliny mravenčí.
10. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že teplotní rozmezí reakce ve stupni (a) v nároku 1 je mezi -40 a 70 °C.
11. Způsob podle nároku 9, vyznaču j í cí se tí m , že teplotní rozmezí reakce ve stupni (a) v nároku 1 je mezi 20 a 60 °C.
12. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že rozpouštědlem je izopropylacetát nebo ethylacetát, užijí se jeden až dva ekvivalenty 3-pyridinkarboxaldehydu, redukčním činidlem je NaBH(CH3COO)3 nebo kyselina mravenčí a teplota je v rozmezí mezi 20 až 60 °C.
13. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je izopropylacetát nebo ethylacetát, užijí se jeden ekvivalent nebo dva ekvivalenty 3-pyridinkarboxaldehydu, redukční činidlo se volí z NaBH(CH3COO)3 a kyseliny mravenčí a udržuje se teplota v rozmezí mezi 20 až 60 °C.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/404,776 US5508404A (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Reductive amination process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286497A3 CZ286497A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ291035B6 true CZ291035B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=23600989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972864A CZ291035B6 (cs) | 1995-03-15 | 1996-03-11 | Způsob syntézy N-(2-(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N´-(terc. butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamidu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508404A (cs) |
| EP (1) | EP0815102A1 (cs) |
| CN (1) | CN1183780A (cs) |
| AR (1) | AR001153A1 (cs) |
| AU (1) | AU5175196A (cs) |
| BR (1) | BR9607374A (cs) |
| CZ (1) | CZ291035B6 (cs) |
| EA (1) | EA000635B1 (cs) |
| HR (1) | HRP960113A2 (cs) |
| SK (1) | SK122797A3 (cs) |
| TW (1) | TW349947B (cs) |
| WO (1) | WO1996028440A1 (cs) |
| YU (1) | YU15596A (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP980443A2 (en) * | 1997-08-18 | 1999-10-31 | Carl P. Decicco | Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis |
| US7199240B2 (en) * | 2002-12-11 | 2007-04-03 | Merck & Co., Inc. | Reductive alkylation of saturated cyclic amines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB705979A (en) * | 1951-03-22 | 1954-03-24 | Henri Morren | 1.4-aralkyl piperazines and process for the preparation thereof |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| DK0541168T3 (da) * | 1991-11-08 | 1998-05-11 | Merck & Co Inc | HIV-proteaseinhibitorer, som er egnede til behandling af AIDS |
-
1995
- 1995-03-15 US US08/404,776 patent/US5508404A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-05 AR AR33563996A patent/AR001153A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-06 TW TW085102720A patent/TW349947B/zh active
- 1996-03-11 AU AU51751/96A patent/AU5175196A/en not_active Abandoned
- 1996-03-11 BR BR9607374A patent/BR9607374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-11 WO PCT/US1996/002646 patent/WO1996028440A1/en not_active Ceased
- 1996-03-11 EA EA199700234A patent/EA000635B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 EP EP96908541A patent/EP0815102A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-11 CZ CZ19972864A patent/CZ291035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 SK SK1227-97A patent/SK122797A3/sk unknown
- 1996-03-11 CN CN96193740A patent/CN1183780A/zh active Pending
- 1996-03-11 HR HR08/404,776A patent/HRP960113A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-03-15 YU YU15596A patent/YU15596A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996028440A1 (en) | 1996-09-19 |
| BR9607374A (pt) | 1997-12-30 |
| TW349947B (en) | 1999-01-11 |
| EA199700234A1 (ru) | 1998-04-30 |
| AU5175196A (en) | 1996-10-02 |
| YU15596A (sh) | 1999-07-28 |
| US5508404A (en) | 1996-04-16 |
| SK122797A3 (en) | 1998-03-04 |
| EP0815102A1 (en) | 1998-01-07 |
| CN1183780A (zh) | 1998-06-03 |
| AR001153A1 (es) | 1997-09-24 |
| EA000635B1 (ru) | 1999-12-29 |
| HRP960113A2 (en) | 1997-10-31 |
| CZ286497A3 (cs) | 1998-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190119206A1 (en) | Process For Preparing Brivaracetam | |
| DE69523038T2 (de) | Verfahren zur herstellung von hiv proteasinhibitoren | |
| AU681499B2 (en) | Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide | |
| US5489710A (en) | Regiospecific processes to make cis-1-amino-2-alkanol from diol | |
| US5612484A (en) | Process for making HIV protease inhibitors | |
| RO117176B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea (s)-2-tert-butil-carboxamidpiperazinei | |
| US5618937A (en) | Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide | |
| CZ286497A3 (cs) | Redukční alkylační způsob přípravy N-(2-(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridyl-methyl)-2(S)-N´-(terc. butylkarboxamido)piperazinyl))-pentanamidu | |
| US5723615A (en) | Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide | |
| US5700364A (en) | Electrochemical oxidation | |
| GB2302690A (en) | Process for preparing chiral 1,4-diacyl-(S)-piperazine-2-carboxamides using a diene/chiral bisphosphine/rhodium or iridium hydrogenation catalyst |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040311 |