CZ291322B6 - Tricyklické diazepiny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Tricyklické diazepiny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ291322B6
CZ291322B6 CZ19941799A CZ179994A CZ291322B6 CZ 291322 B6 CZ291322 B6 CZ 291322B6 CZ 19941799 A CZ19941799 A CZ 19941799A CZ 179994 A CZ179994 A CZ 179994A CZ 291322 B6 CZ291322 B6 CZ 291322B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
straight
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19941799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ179994A3 (en
Inventor
Jay D. Albright
Marvin F. Reich
Fuk-Wah Sum
Efren Guillermo Delos Santos
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ179994A3 publication Critical patent/CZ179994A3/cs
Publication of CZ291322B6 publication Critical patent/CZ291322B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Tricyklické diazepiny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi. Tyto tricyklické diazepiny mají strukturu odpovídající obecnému vzorci I, kde jednotlivé obecné symboly mají specifický význam. Uvedené sloučeniny vykazují vasopresin- a oxytocin-antagonistickou účinnost, a lze jich proto používat jako léčiv, např. při léčbě chorob spojených s nadměrnou reabsorpcí vody v ledvinách, jakož i kongestivního srdečního selhání, cirhózy jater, nefrotického syndromu, poškození CNS, plicních chorob a hyponatremie.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových tricyklických nepeptidových antagonistů vasopresinu, které jsou užitečné při léčbě chorob, při níž je požadována snížená hladina vasopresinu, jako jsou kongestivní srdeční selhání, choroby, při nichž dochází k nadměrné renální reabsorpci vody a choroby, projevující se zvýšenou vaskulámí resistencí a koronární vasokonstrikcí.
Dosavadní stav techniky
Vasopresin je uvolňován ze zadního laloku podvěsku mozkového buď jako odpověď na zvýšenou osmolaritu plazmy detekovanou mozkovými osmoreceptorv, nebo snížený objem krve a krevní tlak, které jsou detegovány receptory nízkého tlaku a objemu krve a arteriálními baroreceptory. Tento hormon uplatňuje své účinky prostřednictvím dvou dobře definovaných podtypů receptorů, tj. vaskulámího receptoru Vi a renálního epithelového receptoru V2. Antidiurese indukovaná vasopresinem, která je zprostředkována renálními epithelovými receptoru V2, napomáhá udržet normální osmolaritu plazmy, objem a tlak krve.
Vasopresin se podílí na některých případech kongestivního srdečního selhání, při nichž je zvýšená periferní resistence. Antagonisty V] mohou snižovat systemickou vaskulámí resistenci, zvyšovat výkonnost srdce a zabraňovat koronární vasokonstrikcí vyvolané vasopresinem. U chorob, při nichž dochází ke zvýšení celkové periferní resistence a změněnému lokálnímu toku krve pod vlivem vasopresinu, mohou být antagonisty V] terapeutickými činidly.
Blokování receptorů V2 je užitečné při léčbě chorob, při nichž dochází k nadměrné renální reabsorpci volné vody. Antidiuresa je regulována uvolňováním vasopresinu (antidiuretického hormonu) z hypothalamu. Přitom se vasopresin váže ke specifickým receptorům na ledvinových sběrných tupulámích buňkách. Tato vazba stimuluje adenylyl cyklasu a povzbuzuje cAMP-mediovanou inkorporaci vodních pórů do luminálního povrchu těchto buněk. Antagonisty V2 mohou opravovat retenci tekutiny při kongestivním srdečním selhání, cirhóze jater, nefrotickém syndromu, poškození centrálního nervového systému, plicních chorobách ahyponatremii.
Vysoká hladina vasopresinu se vyskytuje při kongestivním srdečním selhání, které je častější u starších pacientů, kteří trpí chronickou srdeční chorobou. U pacientů s hyponatremickým kongestivním srdečním selháním a zvýšenou hladinou vasopresinu může být antagonista V2 užitečný při podporování vylučování volné vody tím, že antagonizuje účinek antidiuretického hormonu. Na základě biochemických a farmakologických účinků tohoto hormonu se od antagonistů vasopresinu očekává, že budou terapeuticky užitečné při léčbě a/nebo prevenci hypertense, srdeční nedostatečnosti, koronárního vasospasmu, srdeční ischemie, renálního vasospasmu, cirhózy jater, kongestivního srdečního selhání, nefrotického syndromu, mozkového edemu, cerebrální ischemie, mozkové mrtvice spojené s hemorrhagií, trombotického krvácení a abnormálních stavů retence vody.
Peptidové antagonisty vasopresinu jsou popsány v následujícím dosavadním stavu techniky: M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 3895 (1992); H. Gavras a B. Lammek, patent US 5 070 187 (1991); M. Manning a W. H. Sawyer, patent US 5 055 448 (1991); F. E. Ali, patent US 4 766 108 (1988); R. R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, květen 1991. P. D. Williams et al. referovali o účinných hexapeptidových oxytocinových antagonistech (J. Med. Chem. 35, 3905 (1992), které také vykazují slabou antagonistickou účinnost na vasopresin při vazbě na receptory V] a V2.
-1 CZ 291322 B6
Peptidové antagonisty vasopresinu mají nevýhodu v tom, že nejsou orálně účinné a mnohé z nich nejsou selektivní antagonisty, poněvadž také vykazují částečnou agonistickou účinnost.
Nedávno byly zveřejněny nepeptidové antagonisty vasopresinu [Y. Yamamura et al., Science 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol. 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co., LTD.) EP 0514667-A1; JP 04154765-A; EP 382185-A2; a WO 9105549. Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co.) popsal v EP 470514A karbostyrilové deriváty a farmaceutické přípravky na jejich bázi. Nepeptidový oxytocinový a vasopresinový antagonista byl popsán v patentech firmy Měrek and Co.: M. G. Bock a P. D. Williams, EP 0533242A; M. G. Bock et al., EP 0533244A; J. M. Erb, D. F. Verber, P. D. Williams, EP 0533240A; a K. Gilbert et al., EP 0533243A.
Předčasný porod může způsobit novorozenci zdravotní problémy a dokonce až smrt, přičemž klíčovým mediátorem v mechanismu práce k porodu je peptidový hormon oxytocin. Na základě farmakologického účinku oxytocinu jsou antagonisty tohoto hormonu užitečné při prevenci předčasné práce k porodu [Β. E. Evans et al., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem. 36, 3993 (1993) a citace v těchto publikacích uvedené].
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou antagonisty peptidového hormonu oxytocinu a jsou užitečné při potlačování předčasného porodu.
Tento vynález se tedy týká nových tricyklických derivátů, které vykazují antagonistickou účinnost na receptory V] a/nebo V2 a antagonistickou účinnost in vivo na vasopresin. Tyto sloučeniny také vykazují antagonistickou účinnost na receptory oxytocinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tricyklické diazepiny obecného vzorce I
(>>
kde
Y představuje -(CH2)n-, kde n znamená celé číslo s hodnotou od 0 do 2, nebo skupinu vzorce
-CH- (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo
A-B představuje skupinu obecného vzorce
-(CH2)m-N- nebo
R» m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2, přičemž když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n- a n znamená číslo 2, může m představovat též číslo 0 a když n znamená číslo 0,
m může též znamenat číslo 3, přičemž také když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)na n znamená číslo 2, m nemůže znamenat číslo 2;
skupina obecného vzorce představuje
1) přikondenzovanou fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
2) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
3) šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku,
4) pětičlenný nebo šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující atomy dusíku, nebo
5) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku, spolu s buď jedním atomem kyslíku, nebo jedním atomem síry, přičemž kterékoliv pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až atomy uhlíku;
skupina obecného vzorce
představuje pětičlenný aromatický (nenasycený) přikondenzovaný heterocyklický kruh obsahující dusík, kde D, E a F představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -COC13, -COCF3
-3CZ 291322 B6
II
-C-O-alky I (CrC3) , -( CHj Rb
-(CHj)
-(ch2)<0_ oikTi(c,-c3), -(οη2),οη, o
—c- «Ikyi(ct-c3) ,
-CH*F=\ N\^K
-ch2-n
-(CH,) - X NR ' \__7
-(CH,),-
I
-CHO, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, CONH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CON(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku)2;
q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
R3 představuje zbytek obecného vzorce
O
II
-C-Ar , kde
-4CZ 291322 B6
Ar představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího
kde
X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
io nebo -SO2(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
R1 a R2 představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R5 představuje atom vodíku alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
-5CZ 291322 B6
R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra 1 Ra RH 1 i
- NCOAr’, -CONAr’, -NCOCH2Ar', 1 1 -NCONAr
-NCO-(CH2)n-cykloalky1;
-CH2-COAr’,
O
II
-NH-C O (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II -NH-C*-(aii<y| s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II -NH-C-0 (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C“ (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde
-6CZ 291322 B6 cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-(CH2)q-O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2 a R1, R2 a Rb mají výše uvedený význam;
(b) skupinu obecného vzorce
\ _ / N—N kde R2 má výše uvedený význam;
(c) skupinu obecného vzorce
kde
J představuje zbytek odpovídající Ra, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O—(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo zbytek vzorce -CH2-K, kde
K představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický kruhový zbytek obecného vzorce kde
D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), CHO, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a
Ra a Rb mají výše uvedený význam;
(d) skupinu obecného vzorce
-N-COCHAr' kde Rc představuje atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu;
O
II
-Ο-C (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-S-( CHj ) j-lď’
R
-NH(CH2)q-CON
-0-(CH2) Rb kde
Ra a Rb mají výše uvedený význam a
-8CZ 291322 B6
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce
kde
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O—(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu; a
R10 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery a proléčivové formy.
Do třídy sloučenin definované obecným vzorcem I spadají určité podskupiny sloučenin, kterým se obecně dává přednost. Jako přednostní sloučeniny lze tedy označit sloučeniny, kde
R3 představuje zbytek obecného vzorce
O
II
-C-Ar , kde
-9CZ 291322 B6
Ar představuje zbytek obecného vzorce
kde
R5, R6 a R7 mají výše uvedený význam.
Jako sloučeniny, kteiým se dává obzvláštní přednost lze označit sloučeniny, kde
R3 představuje zbytek obecného vzorce
O
II
-c-Ar , kde
Ar představuje zbytek obecného vzorce
R5
kde
R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 R, 1 Ra Rb 1 1
NCOAr’, -CONAr', -NCOCH2Ar', -NCONAr*,
-CH2-COAr’,
-NCO-(ch2)n-cykloalkyl;
- 10CZ 291322 B6
O
II
-NH-C-O- (nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C (nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-0 (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C- (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra a Rb mají výše uvedený význam; a
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce
i kde R8, R9 a W' mají výše uvedený význam.
Přednostními sloučeninami jsou zejména též sloučeniny, kde v obecném vzorci I
Y představuje (CH2)n, kde n znamená číslo 0 nebo 1,
A-B představuje skupinu obecného vzorce
-(CH^-N- nebo - N-(CH2)m- , kde l3 Ř3
R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10 mají výše uvedený význam a m představuje celé číslo s hodnotou 1 až 2.
-11 CZ 291322 B6
Jako sloučeniny, kterým se dává největší přednost je možno označit sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y představuje (CH2)n, kde n znamená číslo 1,
A-B představuje skupinu obecného vzorce
kde
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II
-CAr
Ar představuje skupinu obecného vzorce
R6 představuje skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra 1 Ra Rb 1 1
NCOAr', -CONAr', -NCOCH2Ar1, -NCONAr’,
-CH2-COAr',
-NCO-(ch2)n-cykloalky1;
II
-NH-C-O(nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
II
NH-C-(nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SCh-fnižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-12CZ 291322 B6
O
II
-NH-C-O- (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec.
O
II
-NH-C“(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-(CH2)n-cykloalkyl, kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra a R;, mají \ýše uvedený význam; a
Ar' představuje zbytek obecného vzorce
R8
kde R', R8 a R9 mají výše uvedený význam.
Jako vy soce přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I je možno též uvést sloučeniny, kde
Y představuje skupinu -(CH2)n-, kde n znamená číslo 0 nebo 1;
skupina obecného vzorce
představuje přikondenzovaný fenylový, substituovaný fenylový, thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový zbytek;
A-B představuje skupinu obecného vzorce
m představuje číslo 1, když n znamená číslo lam představuje číslo 2, když n znamená číslo 0;
D, E, F, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9 a R10 mají výše uvedený význam;
-13CZ 291322 B6
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II -CAr
Ar představuje skupinu obecného vzorce
Ř7
R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra 1 Ra Rb 1 1
NCOAr', -CONAr', -NCOCH2Ar1, -NCONAr*,
-CH2-COAr', —NCO-(ch2)n-cykloalkyl;
II
NH-C-0 (njžší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
II -NH-C-Ořetězec, (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený
O
II _
-NH-C-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
Ar' představuje zbytek obecného vzorce
-14CZ 291322 B6
a W', Ra, Rb a cykloalkyl mají výše uvedený význam.
Vysoká přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce
představuje přikondenzovaný fenylový, thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový zbytek;
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II -CAr
Ar představuje skupinu obecného vzorce
R5
-15CZ 291322 B6
R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra 1 Ra Rb 1 1
- NCOAr’, -CONAr·, -NCOCH2Ar', -NCONAr’,
Ra
~CH2-COAr·t -NCO-(CH2)n-cykloalkyl;
O
II
-NH C—O (nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětveny řetězec,
O
II
-NH-C“ (nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-0 (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II *NH-C-(nj2ší a|]<eny| s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
Ar' představuje zbytek obecného vzorce
a Ra, Rb, R5, R7, R8, R9, cykloalkyl a W' mají výše uvedený význam;
R11 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce
-16“
O
II (nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-CHO a nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
R12 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Vysoká přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce
kde m znamená číslo 1 nebo 2;
skupina obecného vzorce
představuje příkondenzovaný fenylový, thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový zbytek;
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II -CAr
Ar představuje skupinu obecného vzorce
- 17CZ 291322 B6
R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra 1 Ra Rb 1 1
- NCOAr’, -CONAr', -NCOCH2Ar', -NCONAr’,
Ra
-CH2-COAr·, -NCO-(CH2)n-cykloalkyl;
II
NH-C-0 (nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C- (nižší alkyl 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O 11
-NH-C-0 (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, -NH-SO2-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, (CH2)n-cykloalkyl;
Ať představuje zbytek obecného vzorce
a Ra, Rb, R5, R6, R8, R9, cykloalkyl a W' mají výše uvedený význam;
R11 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce
O
II •“C“ (nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-18CZ 291322 B6
-CHO a nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
R12 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo 5 nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Velmi vysoká přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce
kde R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II
-CAr
Ar představuje skupinu obecného vzorce
R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra 1 Ra Rb 1 1
NCOAr', -CONAr·, -NCOCH2Ar', -NCONAr'
-CH2-COAr', -NCO-(CH2)n-cykloalXyl;
O 11
-NH-C O (nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II -NH-C“ (nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-19CZ 291322 B6
-NH-SO2-(nižší alkyl s 1 až 8 atom}· uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-C-0 (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
NH-C- (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Rb představuje atom vodíku:
Ra nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu vzorce
-(CH2)qN(CH3)2;
Ar' představuje zbytek obecného vzorce
a q, Ra, Rb, R5, R7, R8, R9, R11 a W' mají výše uvedený význam;
R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nižší alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Velmi vysoká přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce
kde m představuje číslo 1 nebo 2;
-20CZ 291322 B6
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II
-CAr
Ar představuje skupinu obecného vzorce
β
R6 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra 1 Ra Rb 1 1
- NCOAr', -CONAr', -NCOCH2Ar'f -NCONAr',
-CH2-COAr', -nco-(ch2)n-cykloalkyl;
O
II
-NH-C-O- (njžší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C- (nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-O- (nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO^nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
-21 CZ 291322 B6
Rb představuje atom vodíku;
Ra nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)qN(CH3)2;
Ar' představuje zbytek obecného vzorce
a q, R5, R7, R8, R9, R11 a W' mají výše uvedený význam;
R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nižší alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat způsobem znázorněným ve schématu I reakcí tricyklického derivátu vzorce 3a a 3b se substituovaným nebo nesubstituovaným 4nitrobenzoylchloridem vzorce 4, přičemž vzniknou intermediální produkty vzorce 5a a 5b. Redukcí nitroskupiny v meziproduktech 5a a 5b se získají 4-aminobenzoylderiváty vzorce 6a a 6b. Redukce nitroskupiny v meziproduktech 5 a 5b se může provádět za katalytických redukčních podmínek (za použití systému vodík-palladium na uhlíku nebo palladium na uhlíkuhydrazin-ethanol) nebo za podmínek chemické redukce (za použití systému chlorid cínatýethanol, zinek-kyselina octová nebo chlorid titanitý) a podobnými redukčními postupy, které jsou v tomto oboru známy pro redukci nitroskupiny na aminoskupinu. Podmínky konverze nitroskupiny na aminoskupinu se volí s ohledem na jejich kompatibilitu se zachováním jiných funkčních skupin, které jsou v molekule přítomny.
Reakcí sloučenin vzorce 6a a 6b s aroylchloridem nebo podobnými aktivovanými deriváty arylkarboxylových kyselin v rozpouštědlech, jako je chloroform, dichlormethan, dioxan, tetrahydrofuran, toluen apod., za přítomnosti terciární báze, jako je triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin apod., se získají sloučeniny vzorce 8a a 8b, což jsou antagonisty vasopresinu.
-22CL 291322 B6
-23CZ 291322 B6
6α 6b
Ar'COCI
Ar ’CH2C0CI cykloalkyl(CH2)nC0C I — AťNCOCI ,, + 1 *
R6 - NHCOAr’; -NHC0CH2Ar’;
-NHC0(CH2)n cykloalkyl; -HHCON-Ar ‘ «b
-24CZ 291322 B6
Reakcí tricyklického derivátu vzorce 6a a 6b buď s karbamoylderivátem vzorce 9, nebo izokyanátovým derivátem vzorce 10 (viz schéma 2) se získají sloučeniny vzorce 1 la a 11b, což 5 jsou antagonisty vasopresinu obecného vzorce I, v nichž Ré představuje skupinu vzorce
-NHCONAr’ I Rb
Schéma 2
I
11b
Reakcí tricyklického derivátu vzorce 6a a 6b s aryloctovou kyselinou, aktivovanou ve formě chloridu kyseliny vzorce 12, anhydridu, směsného anhydridu nebo aktivovanou pomocí známých aktivačních reakčních činidel se získají sloučeniny vzorce 13a a 13b (viz schéma 3).
-25CZ 291322 B6
Schéma 3
6b
13α
13b
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y, A-B, Z, R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam a arylskupinou zbytku R3 (-COAr) je skupina vzorce
se mohou připravit způsobem znázorněným ve schématu 4 reakcí aktivovaného esteru indol-5-karboxylové kyseliny vzorce 14 s tricyklickým derivátem vzorce 3a a 3b. Indol-5-karboxylové kyseliny vzorce 14 je možno aktivovat převedením na anhydrid, směsný anhydrid nebo reakcí za použití diethylkyanofosfonátu, Ν,Ν-karbonyldiimidazolu nebo io podobného kondenzačního činidla obvyklého v chemii peptidů. Tak například se derivát vzorce může připravit reakcí kyseliny vzorce 14 a Ν,Ν-karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu, načež se odstraní rozpouštědlo a vzniklý derivát se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 3a nebo 3b při 100 až 120 °C za nepřítomnosti rozpouštědla. Alternativně se může sloučenina vzorce 3a nebo 3b nechat reagovat se sloučeninou vzorce 15 v rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen, při 15 teplotě zpětného toku. Aktivační činidlo pro indolové kyseliny vzorce 14 se volí s ohledem na jeho kompatibilitu se skupinou R4 a jeho reaktivitou vzhledem k tricyklickému derivátu vzorce 3a nebo 3b. Získají se antagonisty vasopresinu vzorce 16a a 16b.
-26CZ 291322 B6
Schéma 4
3α
3b
I
R4
16a
R4
16b
-27CZ 291322 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y, A-B, Z, R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam a skupinou Ar zbytku R3 (-COAr) je skupina vzorce
R5
kde R6 představuje skupinu obecného vzorce
je možno připravit způsobem znázorněným ve schématu 5 tak, že se nejprve derivát vzorce 8a nebo 8b převede na meziprodukt 17a nebo 17b a reakcí těchto meziproduktů s azidem sodným nebo lithným se získají produkty vzorce 18a a 18b.
-28CZ 291322 B6
Schéma 5
17α
8α
Alternativně se mohou produkty vzorce 18a a 18b připravit kondenzací tetrazolového derivátu vzorce 19 s tricyklickým derivátem vzorce 3a nebo 3b (viz schéma 6). Tetrazolkarboxylové kyseliny se pro kondenzaci s tricyklickou sloučeninou vzorce 3a nebo 3b aktivují reakcí s kondenzačními činidly známými v peptidové chemii, přičemž se převedou na chloridy, anhydridy nebo směsné anhydridy kyselin.
Schéma 6
3a
8a
8b
Alternativní metodou syntézy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde Y, A-B, D, E, F a Z mají výše uvedený význam a R3 představuje skupinu vzorce
-C=O I Ar je kondenzace arylkarboxylové kyseliny vzorce 20 s tricyklickým derivátem vzorce 3a nebo 3b. Přitom se získají sloučeniny vzorce 21a a 21b.
Arylkarboxylové kyseliny se pro kondenzaci aktivují převedením na chloridy, bromidy nebo anhydridy kyselin nebo tak, že se nejprve nechají reagovat s aktivačním činidlem, jako je Ν,Ν-dicyklokarbodiimid, diethylkyanofosfonát nebo podobné aktivační činidlo „peptidového typu“. Způsob aktivace kyselin vzorce 20 pro kondenzaci s tricyklickými deriváty vzorce 3a nebo 3b se volí s ohledem na jeho kompatibilitu s jinými substituenty přítomnými v molekule. Výhodným způsobem je konverze arylkarboxylové kyseliny vzorce 20 na odpovídající aroylchlorid. Chloridy arylkarboxylových kyselin vzorce 22 se mohou připravovat standardními postupy, které jsou známé v tomto oboru, jako například reakcí s thionylchloridem, oxalylchloridem apod. Kondenzační reakce se provádí v rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík,
-30CZ 291322 B6 toluen, xylen, tetrahydrofuran nebo dioxan, za přítomnosti pyridinu nebo terciární báze, jako je triethylamin apod (viz schéma 7). Alternativně se mohou aroylchloridy vzorce 22, připravené z arylkarboxylových kyselin vzorce 20, nechat reagovat s deriváty vzorce 3a a 3b v pyridinu, popřípadě za přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu.
Obecně platí, že když jsou arylkarboxylové kyseliny vzorce 20 aktivovány pomocí Ν,Ν-karbonyldiimidazolu nebo jiného aktivačního činidla, obvyklého v peptidové chemii, je třeba pracovat za vyšších teplot, než když se použije aroylchloridů. Reakce se může provádět ve výševroucím rozpouštědle, jako je xylen, nebo bez rozpouštědla při teplotě 100 až 150 °C.
Schéma 7
-31 CZ 291322 B6
Výchozí látky vzorce 3a a 3b ve schématech 1 až 7 se mohou připravovat takto. Podle schématu 8 se heterocyklická sloučenina vzorce 24 alkyluje alkylačním činidlem, jako je sloučenina vzorce 23, na meziprodukt vzorce 25. Heterocyklická sloučenina vzorce 24 může obsahovat α-karboxaldehydovou funkční skupinu nebo α-karboxylovou a/nebo a-karboxy
-32CZ 291322 B6 esterovou funkční skupinu, uvedenou ve schématu 8. Pokud meziprodukt vzorce 25 (R15 představuje atom vodíku) obsahuje α-karboxaldehydovou skupinu, má hydrogenace za přítomnosti palladia na uhlíku za následek redukci a uzavření kruhu v jednom stupni, v němž se získá sloučenina vzorce 29.
V případě derivátů vzorce 25, v nichž R15 představuje ct-karboxylovou a/nebo a-karboxyesterovou funkční skupinu, se intermediámí aminokyselinový derivát vzorce 27 nejprve izoluje a teprve potom se provede uzavření kruhu. Uzavření kruhu v derivátech vzorce 27 se může provádět zahříváním nebo se může pro uzavření kruhu použít aktivace kyselinové funkční skupiny (27: R15 = H). Cyklické laktamy vzorce 28 se účelně redukují diboranem nebo lithiumaluminiumhydridem a tak se získají meziprodukty vzorce 29. Reakcí tricyklických derivátů vzorce 29 s aroylchloridy (ArCOCl), kde Ar má výše uvedený význam, se získají diazepiny vzorce 26.
Tricyklické deriváty obecného vzorce 36 je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 9. Formylací sloučeniny vzorce 32 za podmínek známých z literatury, například za podmínek Vilsmeierovy formylace, se získají meziprodukty vzorce 35, z nichž se redukcí a uzavřením kruhu získají tricyklické deriváty vzorce 37.
Pokud Z představuje přikondenzovanou substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu, získají se tímto postupem pyrrolo[l,2-a]chinoxaliny vzorce 36. Deriváty vzorce 36 a 37 je možno nechat reagovat s aroylchloridy vzorce ArCOCl, kde Ar má výše uvedený význam, nebo se substituovaným nebo nesubstituovaným 4-nitrobenzoylchloridem nebo s činidlem schopným chránit atom dusíku, jako je benzyloxykarbonylchlorid, za vzniku sloučenin vzorce 38 a 39. Sloučeniny vzorce 38 a 39 je možno nechat reagovat s chlorem, bromem nebo halogenačními činidly, jako je N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid apod., za vzniku sloučenin vzorce 40 a 41, kde R17 představuje atom halogenu. Deriváty vzorce 38 a 39 je možno formylovat aacetylovat na produkty vzorce 40 a 41, kde R17 představuje skupinu CHO nebo -COCH3. Halogenací, formylací a acetylací derivátů vzorce 36 se získají 1-substituované pyrrolo[l,2-a]chinoxaliny. Deriváty vzorce 38, 39, 40 a 41, kde R16 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou 4-nitrobenzoylskupinu, se redukují na 4-aminobenzoylderiváty vzorce 42d a 43d, které se podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce Ar'COCl, Ar'CH2COCl nebo
Ar’-NCOC1 kde Ar' a Rb mají výše uvedený význam, za vzniku tricyklických diazepinů vzorce 44 a 45.
-33CZ 291322 B6
♦ Ý
-34CZ 291322 B6
halogen +
(CHj)2N-CHCI
Cl“
CHjCOCIíFoCIj
R17 - halogen, CHO -COCHS
o) Areo
b) Ph-CHjOCO
R17-halog en , CHO
-COCHj
V
4_2
d) R1*.
V
-35CZ 291322 B6 činidla
Ar’C0 Ar‘CHjCO
43d
Sloučeniny podle vynálezu, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II
-CAr ' kde Ar znamená skupinu obecného vzorce
R5
a R6 představuje skupinu obecného vzorce
O R-, I -C-NAr' , kde Ra, R5, R7 a Ar' mají výše uvedený význam, se syntetizují způsobem znázorněným ve schématu 10. Tricyklické deriváty vzorce 46 a 47 se nechají reagovat s monomethyltereftaloyl10 chloridem vzorce 48 za vzniku aroylovaných methylesterových sloučenin vzorce 49 a 50.
Hydrolýzou methylesteru vzorce 49 a 50 se získají kyseliny vzorce 51 a 52, které se aktivují pro
-36CZ 291322 B6 kondenzaci převedením na aktivované estery nebo na chloridy kyselin vzorce 53 a 54. Reakcí chloridů kyselin vzorce 53 a 54 s aminy obecného vzorce
HN-Ar' f
kde Ra a Ar' mají výše uvedený význam, se získají deriváty vzorce 55 a 56.
-37CZ 291322 B6
Schéma 10
: R20-CI
H-H-Ar' : R20-CI
H-H-Ar'
I
R55 : R20-HAr’ : R20-NAr’ — I
Příprava některých tricyklických diazepinů, které jsou užitečné jako výchozí látky pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu, je znázorněna ve schématu 8 a 9. Jiné tricyklické diazepiny se připravují postupy známými z literatury nebo postupy známými v tomto oboru nebo postupy, 5 které byly publikovány v souvislosti se syntézou specifických známých tricyklických diazepinů.
Když se sloučeniny s diazepinovým kruhovým systémem, který je popsán dále, podrobí reakčním podmínkám uvedeným ve schématech 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 a 10, získají se sloučeniny podle vynálezu.
-38CZ 291322 B6
Tricyklický diazepinový kruhový systém, 10,1 l-dihydro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin, vzorce
byl publikován v práci G. Stefancich, R. Silvestři a M. Artico, J. Het. Chem. 30, 529 (1993).
Substituce kruhu v tomto kruhovém systému byla publikována v práci G. Stefancich, M. Artico,
F. Carrelli, R. Silvestři, G. deFeo, G. Mazzanti, I. Durando, M. Palmery, IL Farmaco, Ed. Sc., 40, 429(1985).
Y. Κι
í X = H, -OCH3, -OCH2C6H5; Y=H,
Cl, -OCH3; X, Y = O-CHr-O-
X ty-7 1 H
25 Syntézu 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-9-onu vzorce
popsali F. Povazunec, B. Decroix a J. Morel, J. Het. Chem. 29, 1507 (1990). Redukcí této látky se získá tricyklický heterocyklus, 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin vzorce
-39CZ 291322 B6
Tricyklický 5,10-dihydro-3H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinový cyklický systém je popsán v L. Cecchi a G. Filacchioni, J. Het. Chem., 20, 871 (1983). Tento systém má strukturu odpovídající vzorci
Syntézu 9-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepinu popsali A. Daich aB. Decroix, Bull. Soc. Chim. Fr. 129, 360 (1992). Tento systém má strukturu odpovídající vzorci
Jeho redukcí komplexem bor-dimethylsulfid se získá 9,10-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-a]thieno10 [2,3-e][l,4]diazepin vzorce
A. Daich a B. Decroix popsali také 5-oxo-4,5-dihydropyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepin vzorce
-40CZ 291322 B6 jehož redukcí se získá 4,10-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepin vzorce
B. Decroix a J. Morel, J. Het. Chem. 28, 81 (1991) popsali také pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepiny vzorce
Redukcí pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepinu vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku nebo chemickou redukcí pomocí takových reakčních činidel, jako je natriumkyanborhydrid a kyselina octová, se získají dihydro-tricyklické heterocykly vzorce
Syntézu tricyklického 1,5-benzodiazepinového kruhového systému, 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu, popsali F. Chimenti, S. Vomero, F. Giuliano a M. Artico, IL Farmaco, Ed. Sc., 32, 339 (1977).
Anelovanými 1,5-benzodiazepiny, které obsahují pětičlenné kruhy, se zabývali A. Chimirri, R. Gitto, S. Grasso, A. M. Monforte, G. Romeo a M. Zappala, Heterocycles 36, č. 3, 604 (1993). V této práci je popsán kruhový systém 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu vzorce
H
Výrobu 5,6-dihydro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-5-onů z l,2-dihydro-3H-4dimethylamino-l,5-benzodiazepin-2-onů popsali M. DiBroccio, G. Roma, G. Grossi, M. Ghia a F. Mattioli, Eur. J. Med. Chem, 26, 489 (1991). Redukcí 5,6-dihydro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-aJ-41 CZ 291322 B6 [l,5]benzodiazepin-5-onů diboranem nebo lithiumhydridem se získají tricyklické 5,6-dihydroderiváty vzorce
H kde R21 představuje atom vodíku nebo methylskupinu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. V těchto příkladech jsou ilustrovány sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich přípravy. Tyto příklady v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-difluorbenzamid
K míchanému roztoku 0,350 g 2,3-difluorbenzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,346 ml triethylaminu. Směs se míchá 3 minuty a potom se k ní přidá 0,500 g
10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a vmíchání se pokračuje po dobu 72 hodin. Reakční směs se přefiltruje a pevná látka se promyje methylenchloridem. Tato pevná látka se uschovává. Spojený filtrát se promyje vodou, 2N kyselinou citrónovou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 100 mg pevné látky. Dvě pevné látky získané při tomto postupu se spojí a vysuší. Získá se 790 mg požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 252 až 258 °C.
Příklad 2
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
K míchanému roztoku 0,362 g 2-methoxybenzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,346 g triethylaminu při 0 °C. Směs se míchá 3 minuty a potom se k ní přidá 0,500 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí 45 ml methylenchloridu promyje vodou, 2N kyselinou citrónovou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a odpaří za sníženého tlaku do sucha. Získaná pevná látka se přečistí krystalizací z ethylacetátu. Získá se 0,430 g požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 185 až 188 °C.
-42CZ 291322 B6
Příklad 3
2-Methyl-N-[4-(5H-pyrrolo[2.1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
Ke směsi 1,93 g 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu v 15 ml methylenchloridu, ochlazené na 0 °C se přidá 1,13 ml triethylaminu. Po 3 minutách míchání se přidá směs 1,0 g
10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 5 ml methylenchloridu. Chladicí lázeň se odstaví a po asi 30 minutách vznikne úplný roztok. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se těkavé složky odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a promyje vodou, 2N kyselinou citrónovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, a těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3,0 g zbytku. Vzorek (300 mg) tohoto zbytku se přečistí chromatografií na tlusté vrstvě za použití 10% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 160 mg požadovaného produktu. Zbytek surového produktu se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Požadovaný produkt, který se získá jako zbytek, se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 800 mg požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 212 až 215 °C.
Příklad 4
N-[4-(5H-Py rrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
K roztoku 414,5 mg 2,5-dichlorbenzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu se přidá 276 μΐ triethy laminu. Směs se při 0 °C 3 minuty míchá a potom se k ní přidá 400 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Lázeň se odstaví a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na tlusté vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 222 mg požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 218 až 220 °C.
Příklad 5
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
K roztoku 318 mg 3-methyl-2-thiofenkarbonylchloridu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C přidá 346 μΐ triethylaminu. Směs se míchá 3 minuty a přidá se k ní 500 mg
10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Lázeň se odstaví a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 800 mg pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 400 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 232 až 235 °C.
-43CZ 291322 B6
Příklad 6
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
K roztoku 415 mg 2,4-dichlorbenzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C přidá 346 μΐ triethylaminu. Směs se míchá 3 minuty a přidá se kní 500 mg 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Lázeň se odstaví a reakční směs se 18hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky7 se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou. 2N roztokem kyseliny citrónové, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 420 mg požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 210 až 212 °C.
Příklad 7
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzamid
K roztoku 347 mg 2-chlorbenzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C přidá 346 μΐ triethylaminu. Směs se míchá 3 hodiny a přidá se kní 500 mg 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Lázeň se odstaví a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Tekavé látky se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje z methylenchloridu. Získá se 525 mg požadovaného produktu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 228 až 230 °C.
Příklad 8
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-fluorbenzamid
K roztoku 314 mg 2-fluorbenzoyIchloridu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C přidá 346 μΐ triethylaminu. Po 3 minutách míchání se ke směsi přidá 500 mg 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Lázeň se odstaví a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 620 mg požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 257 až 260 °C.
Příklad 9
2-Chlor-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]benzenacetamid
Směs 0,273 g 2-chlorfenyloctové kyseliny se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se několikrát za sebou odpaří s toluenem. Potom se zbytek rozpustí v 10 ml methylenchloridu s obsahem 0,26 ml triethylaminu a ke vzniklé směsi se za míchání přidá 0,485 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje vodou, IN kyselinou
-44CZ 291322 B6 chlorovodíkovou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 99 až 103 °C.
Příklad 10
-(2-N itrofenyl)-l H-pyrrol-2-karboxaldehyd
K roztoku 3,76 g l-(2-nitrofenyl)pyrrolu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 °C přikape za míchání 3,0 ml oxychloridu fosforečného. Směs se 30 minut dále míchá a potom se 1 hodinu zahřívá na 90 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se kní rozdrcený led a její hodnota pH se nastaví na 12 pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se přefiltruje a pevný produkt se promyje vodou a vysuší. Získá se 5,81 g požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 119 až 122 °C.
Příklad 11
4,5-Dihydropyrrolo-[l,2-a]-chinoxalin
K roztoku 1,0 g l-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2-karboxaldehydu ve 40 ml ethylalkoholu a 40 ml ethylacetátu se pod argonem přidá 40 mg 10% palladia na uhlíku. Směs se hydrogenuje za tlaku 275 kPa po dobu 2 hodin a potom se přefiltruje přes vrstvu infuzoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru. Přidáním hexanové směsi se vyloučí 0,35 g požadovaného produktu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 108 až 110 °C.
Příklad 12
4-[(2-Methylbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Směs 43,42 g ethyl-4-aminobenzoátu a 40,8 g 2-methylbenzoylchloridu ve 150 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a přikape se k ní 26,56 g triethylaminu. Po dokončení přídavku se vzniklý roztok přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se suspenduje v ethylacetátu. Suspenze se přefiltruje a tak se získá 57 g ethyl—4—[(2-methylbenzoyl)amino]benzoáru ve formě krystalů o teplotě tání 110 až 115 °C. Směs 50,7 g výše uvedené sloučeniny ve 280 ml ethanolu a 55 ml 10N roztoku hydroxidu sodného se 5 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 200 ml vody a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Směs se přefiltruje a pevná látka se promyje vodou a vysuší. Získá se 51 g požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 270 až 275 °C.
Příklad 13
4-[(2-Methylbenzoyl)amino]benzoylchlorid
Směs 10,3 g 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoové kyseliny a 32 ml thionylchloridu se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen, načež se rozpouštědlo znovu odpaří. Přidá se znovu toluen, směs se ochladí a přefiltruje. Získá se produkt ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 135 až 141 °C.
-45CL 291322 B6
Příklad 14
2-Methyl-N-[4-(pynOlo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
Směs 0,51 g 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoy|chloridu a 0,36 g 1,1-karbonyldiimidazolu v 6 ml tetrahydrofuranu se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. K. reakční směsi se přidá 0,17 g 4,5-dihydropyrrolo[l,2-a]chinoxalinu a směs se 60 hodin vaří při teplotě zpětného toku. Těkavé látky se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. io Organická vrstva se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Potom se organická vrstva přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Těkavé látky se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,14 g požadovaného produktu 15 ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 207 °C; hmotnostní spektrum (Cl) 408 (ΜΤΓ).
Tabulka I
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 14, za použití příslušně substituovaného aroylchloridu
Příklad Sloučenina číslo ___________________________________________________________________________________________
N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H}-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid o teplotě tání 200 - 202 °C
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbony l)fenyl]-2-chlor-4-methy lbenzamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
N-[4-(pynOlo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid o teplotě tání 216 - 220 °C
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalm-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
N-[4-(pynOlo[ 1,2-a]chmoxalin-5(4H)-ylkarbonyI)fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
N-[4-(pynOlo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
-46CZ 291322 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad Sloučenina číslo_______________________________________________________________________________________
N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-(methylthio)benzamid
N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
N-[4-(pynolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzenacetamid
N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzenacetamid
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzenacetamid (žlutá pěna); Analýza pro C27H23N3O2:
vypočteno: C, 76,9; H, 5,5; N, 10,0; nalezeno: C, 75,6; H, 6,0; N, 9,4
N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 38
N-(2-Nitrobenzoyl)pyrrol-2-karboxaldehyd
K roztoku 5,6 g 2-pyrrolkarboxaldehydu ve 40 ml tetrahydrofuranu ochlazenému v ledové lázni se přidá 2,4 g 60% natriumhydridu v minerálním oleji. Teplota vzroste na 40 °C. Směs se 20 minut míchá a potom se kní v průběhu 20 minut přidá 11,0 g 2-nitrobenzoylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se za chladu míchá 45 minut a potom se nalije do směsi ledové vody a etheru a přefiltruje se. Filtrační koláč se promyje dalším etherem. Dvoufázový filtrát se rozdělí a etherová vrstva se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 10 g zbytku ve formě tmavého sirupu, který se trituruje s ethanolem. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a vysuší. Získá se 3,2 g pevné látky o teplotě tání 95 až 99 °C.
Příklad 39
10,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5-on
Směs 1,5 g N-(2-nitrobenzoyl)pyrrol-2-karboxaldehydu v 50 ml ethylacetátu, 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,3 g 10% palladia na uhlíku se třepe vParrově zařízení pod tlakem vodíku po dobu 1,75 hodiny. Směs se přefiltruje, přidá se kní 0,4 g 10%palladia na uhlíku a směs se znovu třepe vParrově zařízení pod tlakem vodíku po dobu
-47CZ 291322 B6 hodin. Potom se reakční směs přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,0 g žlutého oleje. Zbytek se přečistí na chromatografických deskách s tlustou vrstvou za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 107 mg požadovaného produktu ve formě olejovité pevné látky.
Příklad 40
2-Methyl-N-[4-[(5-oxo-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-yl)karbonyl]fenyl]benzamid
K míchanému roztoku 107 mg 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-5-onu ve ml methylenchloridu s obsahem 0,084 ml triethylaminu se přidá 165 mg 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu a v míchání se pokračuje po dobu 6 hodin. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na chromatografických deskách s tlustou vrstvou za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 : 3, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě pěny.
Příklad 41
N-[4-f3-Chlor-5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
K suspenzi 211 g 2-methyl-N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyljbenzamidu v 5 ml tetrahydrofuranu ochlazené ledovou vodou se přidá 67 mg N-chlorsukcinimidu a potom se směs 10 minut míchá za chladu. Lázeň se odstaví a vmíchání se pokračuje 2,25 hodiny. Reakční směs se přidá do ledové vody a extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pěna se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 157 mg požadovaného produktu ve formě oranžovorůžové pevné látky o teplotě tání 185 až 187 °C.
Příklad 42
2-Methyl-N-[4-( l-chlorpyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)ylkarbonvl)fenyl]benzamid
Ksuspenzi 5 mmol 2-methyl-N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)ylkarbonyl)fenyl]benzamidu v 5 ml tetrahydrofuranu ochlazeném ledovou vodou se přidá 5,5 mmol N-chlorsukcinimidu a potom se směs 10minut míchá za chladu. Lázeň se odstaví a vmíchání se pokračuje 2,25 hodiny. Reakční směs se přidá do ledové vody a extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
-48CZ 291322 B6
Tabulka II
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 42.
Příklad Sloučenina číslo_____________________________________________________________________________________________
2-chlor-N-[4-l-chlorpyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
2,4-dichlor-N-[4-l-chlorpyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
2,5-dichlor-N-[4-( l-chlorpyrrolo[2. l-c]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
2,3-dimethyl-N-[4-(l-chlorpyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
2,4-dimethyl-N-[4-( l-chlorpyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
2,5-dimethyl-N-[4-( l-chlorpyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H}-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
Příklad 49
3-Chlor-10,l 1-dihydro-l 0-(4-nitrobenzoyl)-5H-p\Trolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
Kroztoku 250 mg 10,1 l-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolc>-[2,l-a][l,4]benzodiazepinu v 6 ml tetrahydrofuranu ochlazenému ledovou vodou se přidá 100 mg N-chlorsukcinimidu a potom se směs 30 minut míchá za chladu a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá do ledové vody, 5 minut míchá a extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt ve formě žluté pěny (0,2 g). Triturací této pěny s ethanolem se získá 66 mg požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 119 až 125 °C.
Příklad 50
3-Chlor-l 0,11-dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo-[2,1 -c ] [ 1,4]benzodiazepin
Směs 1 mmol 3-chlor-10,l 1-dihydro-l 0-(4-nitroaminobenzoyl)-5H-pynOl<>-[2,l-a][l,4]benzodiazepinu, 2,5 mmol bezvodého hydrazinu, 50 mg palladia na uhlíku a 10 ml ethylalkoholu se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 51
N-[4-(3-Chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
Směs 1 mmol 3-chlor-10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[l,2-c][l,4]benzodiazepinu, 2 mmol triethylaminu a 1,1 mmol 2-methylbenzoylchloridu v 8 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se promyje vodou a 1M roztokem hydrogenuhličitanu
-49CZ 291322 B6 sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaná pevná látka se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získají se krystaly o teplotě tání 185 až 187 °C.
Tabulka III
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladě 51 za použití odpovídajícím způsobem substituovaného aroylchloridu.
Příklad Sloučenina číslo
52 N-[4-(3-chlor-5H-pynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 Hý-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzamid
53 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 Hý-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
54 N-[4-(3-chlor-5H-pynOlo[2,1 —o] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid (tuhá pěna); Analýza pro: C26H18CI3N3O2 Vypočteno: C 61,1; H 3,6; N 8,2; Cl 20,8 Nalezeno: C 60,1; H,3,5; N 7,7; Cl 20,3
55 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 Hý-ylkarbonyl)fenyl]-2-fluorbenzamid
56 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
57 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
58 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
59 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
60 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1—c][ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 Hý-ylkarbonyl)feny l]-2-methoxybenzam id
61 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
62 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
63 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
64 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyljbenzamid
65 N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
-50CZ 291322 B6
Tabulka III - pokračování
Příklad Sloučenina číslo
N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2.6-dimethylbenzamid
N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylthiobenzamid
N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
N-[4-(3-chlor-5H-pynolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
N-[4-(3-chlor-5H-pynolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyljfenylacetamid
N-[4-(3-chlor-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorfenylacetamid
N-[4-(3-chlor-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzenacetamid
N-[4-(3-chlor-5H-pynOlo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H}-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
N-[4-(3-chlor-5H-pynolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furanacetamid
Příklad 77
-(N itrobenzy l)-2-pyrrolkarboxaldehyd
K 5,56 g 60% natriumhydridu v minerálním oleji, který byl 3 x promyt hexanem, se pod argonovou atmosférou přidá 300 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a pomalu se kní přidá 13,2 g pyrrol-2-karboxaldehydu. Neúplný roztok, který reakční směs vytvoří se dalších 10 minut míchá. V průběhu tohoto míchání se ke směsi přidá 30,0 g
2-nitrobenzylbromidu. Po dokončení přídavku se reakční směs 30 minut míchá, ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Ν,Ν-Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se 1 hodinu míchá s ledovou vodou. Výsledná pevná látka se oddělí, usuší na vzduchu, dosuší za vakua a tak se získá 30,64 g požadovaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 128 až 132 °C.
-51 CZ 291322 B6
Příklad 78
10,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
Směs 30,6 g l-(nitrobenzyl)-2-pyrrolkarboxaldehydu a 3,06 g 10% palladia na uhlíku ve 400 ml ethylacetátu a 400 ml ethylalkoholu se hydrogenuje po dobu 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, filtrát se přečistí aktivním uhlím a znovu přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Potom se filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu s obsahem ethanolu. Roztok se nechá projít vrstvou silikagelu a filtrační vrstva se promyje roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru 7:1. Získá se 16,31 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 145 až 148 °C.
Příklad 79
10,11-Dihydro-l 0-(4-mtrobenzoyl)5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin
K roztoku 3,3 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][1.4]benzodiazepinu v 50 ml methylenchloridu se pod argonem přidá 5,0 ml triethylaminu a potom se směs ochladí v ledové lázni a přikape se k ní roztok 4,0 g 4-nitrobenzoylchloridu ve 20 ml methylenchloridu. Po dokončení tohoto přídavku se ledová lázeň odstav i a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Potom se roztok přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý pevná látka se rozpustí v methylenchloridu, přefiltruje přes vrstvu silikagelu a filtrační vrstva se promyje ethylacetátem. Spojený filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5.3 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 188 až 190 °C.
Příklad 80
10,11-Dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-5H-pynOlo[2, l-c][l,4]benzodiazepin
Směs 2,0 g 10,1 l-dihydro-10(-l—nitrobenzoyl)5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 15 ml ethylalkoholu a 15 ml ethylacetátu s obsahem 0,2 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a pevná látka se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu a filtrační vrstva se promyje směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, a tak se získá 1,5 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 166 až 168 °C.
Příklad 81
10,11-Dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
K roztoku 21,58 g 10,1 l-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 325 ml ethylalkoholu se přidá 2,15 g 10% palladia na uhlíku a 5,16 g hydrazinu, načež se směs za míchání 15 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se při teplotě místnosti přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, a tak se získá 19,2 g požadovaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky. Tato pevná látka se přečistí
-52CZ 291322 B6 mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7:1, jako elučního činidla. Získá se 17.97 g požadovaného produktu o teplotě tání 166 až 158 °C.
Příklad 82
N-[-l-(5H-Pyrrolo[2.i-c][1.4]benzodiazepin-10(l lH)ylkarbonyl)fenyl]3-chlorbenzo[b]thiofen2-karboxamid
K míchanému roztoku 0,440 g 3-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá 0,33 ml triethylaminu. Směs se míchá 15 minut, přidá se 0,485 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a vmíchání se 18 hodin pokračuje. Reakční směs se promyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se reakční směs vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,49 g pevné látky o teplotě tání 220 až 222 °C.
Příklad 83
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
K. míchanému roztoku 0,320 g 2,3-dimethylbenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá 0,33 ml triethylaminu. Směs se míchá 15 mnut, přidá se 0,485 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Reakční směs se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se reakční směs vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1. jako elučního činidla. Získá se 0,39 g pevné látky o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 84
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-ethoxybenzamid
K míchanému roztoku 0,362 g 2-ethoxybenzoylchloridu, 5 ml methylenchloridu se přidá 0,346 g triethylaminu při 0 CC. Smés se míchá 3 minuty, přidá se 0,500 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se dalších 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí 45 ml methylenchloridu, promyje se vodou, 2N kyselinou citrónovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vy suší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,890 g pevné látky, která se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 0,540 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 176 °C.
Příklad 85
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)ylkarbonyl)fenyl]-2-(methylthio)benzamid
K míchanému roztoku 0,364 g 2-(methylthio)benzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,346 g triethylaminu při 0 °C. Směs se míchá 3 minuty, přidá se 0,500 g 10,1 l-dihydro-lÓ-(4
-53CZ 291322 B6 aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se dalších 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí 45 ml methylenchloridu, promyje se vodou. 2N kyselinou citrónovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získaná pevná látka, se překrystaluje z ethylalkoholu. Získá se 0,480 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 171 až 174 °C.
Příklad 86
3- Methylbenzo[b]thiofen-2-acetylchlorid
Směs 2,0 g 3-methylbenzo[b]thiofen-2-octové kyseliny a 19,4 ml thionylchloridu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zkoncentruje s toluenem (3 x) a potom vysuší za vakua. Získá se 2,25 g požadovaného produktu, jako zbytek.
Příklad 87
N-[4-(5H-Pynolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)ylkarbonyl)fenyl]-3-methylbenzo[b]thiofen-2-acetamid
K míchanému roztoku 0,445 g 3-methylbenzo[b]thiofen-2-acetylchloridu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,346 g triethylaminu při 0 °C. Po 3 minutách se přidá 0,500 g 10,11-dihydro10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se dalších 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,445 g 3-methylbenzo[b]thiofen-2-acetylchloridu, 0,346 g triethylaminu a 30 mg dimethylaminopyridinu a v míchání směsi se pokračuje dalších 18 hodin. Potom se reakční směs zředí 45 ml methylenchloridu, promyje se vodou, 2N kyselinou citrónovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,320 g požadovaného produktu ve formě žluté pěny.
Příklad 88
4- Chlor-2-methoxybenzoylchlorid
Roztok 2,0 g 4-chlor-o-anisové kyseliny ve 22 ml thionylchloridu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se 3 x zkoncentruje s toluenem a nakonec za vakua vysuší. Získá se 2,0 g požadovaného produktu ve formě zbytku.
Příklad 89
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-4-chlor-2-methoxybenzamid
K míchanému roztoku 0,406 g 4-chlor-2-methoxybenzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,346 g triethylaminu při 0 °C. Směs se míchá 3 minuty, přidá se 0,500 g 10,11-dihydro10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se dalších 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,446 g 4-chlor-2-methoxybenzoylchloridu a 0,346 g triethylaminu a v míchání směsi se pokračuje další 2 hodiny. Potom se reakční směs zředí 45 ml methylenchloridu, promyje se vodou, 2N kyselinou citrónovou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu
-54CZ 291322 B6 sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se pevná látka, která se ještě překrystaluje z ethylacetátu za vzniku 0,320 g požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 222 až 224 °C.
Příklad 90
2-(Trifluormethyl)benzoylchlorid
Roztok 2,0 g o-trifluormethylbenzoové kyseliny ve 21 ml thionylchloridu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se odpaří 3 x s toluenem a nakonec vysuší za vakua. Získá se 2,1 g požadovaného produktu ve formě zbytku.
Příklad 91
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]-benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)benzamid
K míchanému roztoku 0,413 g 2-trifluormethylbenzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,346 g triethylaminu při 0 °C. Směs se míchá 3 minuty, přidá se k ní 0,500 g 10,1 l-dihydro-10(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se dalších 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se vodou, 2N kyselinou citrónovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu a tak se získá 0,5 g pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a pevná látka se ještě překrystaluje z ethylacetátu za vzniku 0,210 g požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 226 až 228 °C.
Příklad 92
2-Methy lfeny lacety leh lorid
Roztok 2,0 g o-tolyloctové kyseliny ve 27 ml thionylchloridu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se odpaří 3 x s toluenem a nakonec vysuší za vakua. Získá se 2,1 g požadovaného produktu ve formě světle hnědého oleje.
Příklad 93
N-[4-(5H-Pyrrolo[2, l-c][ 1,4]-benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzenacetamid
K míchanému roztoku 0,334 g 2-methylfenylacetylchloridu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,346 g triethylaminu při 0 °C. Směs se míchá 3 minuty, přidá se k ní 0,500 g 10,1 l-dihydro-10(4~aminobenzoyl)-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se dalších 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí 45 ml methylenchloridu, promyje se vodou, 2N kyselinou citrónovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromato
-55CZ 291322 B6 grafií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se pevná látka, která se překrystaluje z ethylacetátu a tak se získá 0,385 g požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 198 až 200 °C.
Příklad 94
10.11- Dihydro-l 0-(3-methyl-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin ío Směs 1,81 g 3-methyl-4-nitrobenzoové kyseliny a 1,25 g thionylchloridu v 75 ml chloroformu se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se několikrát odpaří s toluenem za sníženého tlaku. Potom se zbjtek částečně rozpustí v methylenchloridu, pevné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,47 g požadovaného chloridu kyseliny. 1,36 g vzorek tohoto chloridu kyseliny, 15 0.90 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 1,25 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][1.4]benzodiazepinu ve 25 ml methylenchloridu se nechá 8 hodin stát při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá voda a organická vrstva se oddělí a vysuší síranem sodným. Síran sodný se odfiltruje, k filtrátu se přidá hexan při teplotě varu a tak se získá 1,4 g požadovaného produktu ve formě krystalů o teplotě tání 246 až 248 °C.
Přiklad 95
10.11- Dihydro-l 0(4-amino-3-methylbenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l ,4]benzodiazepin
Směs 1,22 g 10,1 l-dihydro-10-(3-methyl-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,2 g 10% palladia na uhlíku a 0,35 g bezvodého hydrazinu v 50 ml absolutního ethylalkoholu se 1 hodinu zahřívá na parní lázni. Reakční směs se za horka přefiltruje přes infusoriovou hlinku a odpaří za sníženého tlaku na zbytek. Tento zbytek se nechá vykrystalovat 30 ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se 0,95 g požadovaného produktu ve formě krystalů o teplotě tání 232 až 234 °C.
Příklad 96
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]-benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-methylbenzamid
Roztok 0,83 g 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-methylbenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzo40 diazepinu, 0,5 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 0,6 g 2-methylbenzoylchloridu v 50 ml methylenchloridu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou a organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Přidá se hexan (a varu) a tak se získá 0,75 g pevné látky, která se ještě překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se 0,61 g požadovaného produktu o teplotě 45 tání 125 až 130 °C.
-56CZ 291322 B6
Tabulka IV
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 96, za použití 5 příslušné substituovaného aroylchloridu
Příklad číslo Sloučenina
97 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-chlorbenzamid
98 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2,5-dich lorbenzam id
99 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2,4-<iichlorbenzamid o teplotě tání 213 až 215 °C
100 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
101 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
102 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
103 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-methoxybenzamid
104 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
105 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
106 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —o] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyljbenzamid
107 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-methylthiobenzamid
108 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2,6-dichlorbenzamid
109 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
110 N-[4-(5H-pynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
111 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
112 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2-methyl- fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
-57CZ 291322 B6
Tabulka IV - pokračování
Příklad Sloučenina číslo
113 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2-methylfenyljfenylacetamid
114 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-chlorfenylacetamid
115 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2-methylfen> lacetamid
Příklad 116
10,11—Dihydro—10—[4—[[[(2—methylfenyl)amino]karbonyl]amino]benzoyl]—5H—pyrrolo[2,l—c][l,4]benzodiazepin
Směs 0,93 g 10,ll-dihydro-10-(4-amino-3-methylbenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4-]benzodiazepinu a 0,37 g o-tolylizokyanátu v 50 ml tetrahydrofuranu se 24 hodin vaří pod argonovou atmosférou pod zpětným chladičem. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se přidá hexan (za varu) a tak se získá 0,68 g požadovaného produktu ve formě krystalů o teplotě tání 155 až 158 °C.
Příklad 117
N-[4-(5H-Pyrrolo[2, l-c][l ,4-]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-l H-indol-5-karboxamid
K roztoku 319 mg indol-5-karboxylové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 418,4 mg l,l'-karbonyldiimidazolu pod atmosférou argonu a za chlazení v ledové lázni. Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 3 ml xylenu, přidá se k němu 500 mg 10,1 l-dihydro-10(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se 18 hodin zahřívá na 120 °C. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 40 ml ethylacetátu a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na deskách pro preparativní chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 140 mg požadovaného produktu ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 130 až 170 °C.
Příklad 118
-(o-N itrobenzyI)imidazol-2-karboxaldehyd
Natriumhydrid (2,0 g, 60% disperze v oleji) se 2 x promyje pentanem. Ke zbytku se přidá pod atmosférou argonu 110 ml N,N-dimethylformamidu. Za míchání a vnějšího chlazení se přidá 4,80 g 2-imidazolkarboxaldehydu a chladicí lázeň se odstaví. Směs se mírně zahřívá a přitom vznikne žlutý roztok. Reakční směs se ochladí ledem a přidá se kní 10,8 g 2-nitrobenzylbromidu. Potom se reakční směs 18 hodin míchá při 0 °C. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá v ledové vodě a přefiltruje. Filtrační koláč se dobře promyje vodou
-58CZ 291322 B6 a prosáváním vysuší. Získá se 10,9 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 141 až 144 °C; MH+232.
Příklad 119
10,1 l-Dihydro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
Vzorek 5,0 g l-(o-nitrobenzyl)imidazol-2-karboxaldehydu se rozpustí ve 150 ml horkého ethanolu, roztok se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. K filtrátu se přidá 0,5 g 10% palladia na uhlíku a směs se hydrogenuje za tlaku 330 kPa po dobu 4 hodin. Přidá se dalších 0,5 g 10% palladia na uhlíku a v hydrogenaci se pokračuje 25 hodin za tlaku 447 kPa. Směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrát se promyje ethylacetátem. Potom se filtrát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přečistí aktivním uhlím, infusoriová hlinka se odfiltruje a k filtrátu se za varu přidá hexanová směs. Získá se 1,86 g požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 164 až 170 °C.
Příklad 120
10,1 l-Dihydro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
K suspenzi 4 mmol lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1 mmol 10,11—dihydro—1 l-oxo-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom ochladí na 0 °C. Ke směsi se přikape 0,12 ml vody a 6 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky, která po překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu poskytne krystaly o teplotě tání 164 až 170 °C.
Příklad 121
N-[4-(5H-Imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 1,37 g (5 mmol) 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu v 15 ml methylenchloridu, ochlazené na 0 °C se přidá 1,5 ml triethylaminu. Po 3 minutách míchání se přidá
10,ll-dihydro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 5 ml methylenchloridu. Chladicí lázeň se odstaví a asi po 30 minutách vznikne úplný roztok. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se zbaví těkavých látek odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové a roztokem chloridu sodného. Potom se roztoky vysuší síranem sodným a těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 122
10,11 -Dihydro-10-(4-n itrobenzoyl)-5H-imidazo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
K roztoku 10 mmol 10,1 l-dihydro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 50 ml methylenchloridu se přidá 15 mmol triethylaminu pod atmosférou argonu, načež se směs ochladí ledem. Potom se ke vzniklé směsi přikape roztok 10 mmol 4-nitrobenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Po dokončení příkapu se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší
-59CZ 291322 B6 síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií, a tak se získá požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 123
10,11-Dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-imidazo[2,1-c][l ,4]benzodiazepin
Směs 5 mmol 10,1 l-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl}-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 10 ml ethylalkoholu a 10 ml ethylacetátu s obsahem 0,2 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje 5 hodin v Parrově hydrogenačním zařízení za tlaku 240 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií. a tak se získá požadovaný produkt.
Příklad 124
10,U-Dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
K roztoku 5 mmol 10,1 l-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu ve 100 ml ethylalkoholu se přidá 0,5 g 10% palladia na uhlíku a 10 mmol hydrazinu, načež se vzniklá směs za míchání 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, a tak se získá požadovaný produkt, který se ještě přečistí mžikovou chromatografií. Požadovaný produkt se získá v podobě pevné látky.
Příklad 125
N-[4-(5H-Imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
K míchanému roztoku 1 mmol 2-methylbenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá 1,5 mmol triethylaminu. Směs se 15 minut míchá, přidá se k ní 1 mmol 10,1 l-dihydro-lG-(4aminobenzoyl)-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a směs se míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Potom se reakční směs vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný pevný produkt se ještě přečistí mžikovou chromatografií a potom má podobu pevné látky.
-60CZ 291322 B6
Tabulka V
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 125, za použití příslušné substituovaného aroylchloridu
Příklad číslo Sloučenina
126 N-[4-(5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)- fenyl]-2-chlorbenzamid
127 N-[4-(5H-imidazo[2,1—c] [1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
128 N-[4-(5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
129 N-[4-(5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)- fenyl]-2-fluorbenzamid
130 N-[4-(5H-imidazo[2,1 —c][ 1,4]benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
131 N-[4-(5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)- fenyl]-2-meth> 1-4-chlorbenzamid
132 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
133 N-[4-(5H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-2,3-dimethylbenzamid
134 N-[4-(5H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
135 N-[4-(5 H-imi dazo[2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
136 N-[4-(5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
137 N-[4-(5H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
138 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyljbenzamid
139 N-[4-(5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)- fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
140 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
141 N-[4-(5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)- fenyl]-2-methylthiobenzamid
-61 CZ 291322 B6
Tabulka V - pokračování
Příklad číslo Sloučenina
142 N-[4-(5H-imidazo[2,l-c][l ,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
143 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
144 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
145 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
146 N-[4-(5H-imidazo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(1 lH)-ylkarbonyl)feny 1] feny lacetamid
147 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorfenylacetamid
148 N-[4-(5H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylfenylacetamid
149 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
150 N-[4-(5H-imidazo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furanacetamid
Příklad 151
N-[4-(7-Chlor-5H-imidazo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
Požadovaný produkt ve formě pevné látky se získá tak, že se způsobem popsaným v příkladu 125 po dobu 3 hodin při teplotě místnosti míchá směs 1,0 mmol 7-chlor-10,ll-dihydro-5H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzodiazepinu, 1,1 mmol 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu a 1,5 mmol triethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Zpracováním výsledné reakční směsi se získá požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 152
N-[4-(7-Methoxy-5H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)ylkarbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
Požadovaný produkt ve formě pevné látky se získá tak, že se způsobem popsaným v příkladu 125 po dobu 3 hodin při teplotě místnosti míchá směs 1,0 mmol 7-methoxy-10,ll-dihydro-5Himidazo-[2,l-c][l,4]-benzodiazepinu, 1,1 mmol 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu a 1,5 mmol triethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Zpracováním výsledné reakční směsi se získá požadovaný produkt ve formě pevné látky.
-62CZ 291322 B6
Příklad 153
N-[4-(7,8-Methylendioxy-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)ylkarbonyl]fenyl]2-methylbenzamid
Požadovaný produkt ve formě pevné látky' se získá tak, že se způsobem popsaným v příkladu 125 po dobu 3 hodin při teplotě místnosti míchá směs 1,0 mmol 7,8-methylendioxy-10,l 1-dihydro5H-imidazo-[2,l-c][l,4]-benzodiazepinu. 1,1 mmol 4-[(2-methylbenzoyl)amino]-benzoylchloridu a 1,5 mmol triethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Zpracováním výsledné reakční směsi se získá požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 154
4.5- Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)pynOlo[ 1,2-a]chinoxalin
K roztoku 5 mmol 4,5-dihydro-pyrrolo[l,2-a]chinoxalinu v 50 ml methylenchloridu se pod argonem přidá 10 mmol triethylaminu a potom se směs ochladí v ledové lázni a přikape se k ní roztok 5 mmol 4-nitrobenzoylchIoridu v 10 ml methylenchloridu. Po dokončení příkapu se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Síran sodný se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se pevná látka o teplotě tání 174 až 178 °C.
Příklad 155
4.5- Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)pyrrolo[l,2-a]chinoxalinu v 10 ml ethylalkoholu a 10 ml ethylacetátu s obsahem 0,2 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevná látka, která se získá jako zbytek, se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se požadovaný produkt o teplotě tání 225 až 228 °C.
Příklad 156
4.5- Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)pyrrolo[l,2-a]chinoxalin
K roztoku 1 mmol 4,5-dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)pyrrolo[l,2-a]chinoxalinu ve 20 ml ethylalkoholu se přidá 0,2 g 10% palladia na uhlíku a 2,5 mmol hydrazinu, načež se směs za míchání hodiny vaří pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrační koláč se promyje horkým chloroformem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Směs se přefiltruje, a tak se získá požadovaný produkt ve formě krystalů o teplotě tání 225 až 228 °C.
Příklad 157
N-[4-(Pyrrolo-[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
K míchanému roztoku 1,5 mmol 2-methylbenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidají mmol triethylaminu. Směs se míchá 15 minut, přidá se 1,5 mmol 4,5-dihydro-5-(4-amino-63CZ 291322 B6 benzoyl)-pyrrolo[l,2-a]chinoxalinu a vzniklá směs se 5 hodin míchá. Reakční směs se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se reakční směs vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií, a tak se získá 5 požadovaný produkt ve formě pevné látky o teplotě tání 206 až 207 °C.
Tabulka VI
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 157, za použití příslušně substituovaného aroylchloridu
Příklad Sloučenina číslo__________________________________________________________________________________
8 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzamid
159 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
160 N-[4-(pynOlo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid, o teplotě tání 200 až 202 °C
161 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
162 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
163 N-[4-(pynOlo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-y lkarbony l)fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
164 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid, o teplotě tání 216 až 220 °C
165 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbony I)fenyl]-2-methoxybenzamid
166 N-[4-(pynolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
167 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
168 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
169 N-[4-(pyrro!o[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid
170 N-[4-(pynOlo[l ,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
171 N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
172 N-[4-(pyrrolo[ 1,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-(methylthÍo)-benzamid
-64CZ 291322 B6
Tabulka VI - pokračování
Příklad Sloučenina číslo
173 N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
174 N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofen- karboxamid
175 N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
176 N-[4-(pynOlo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
177 N-[4-(pyrrolo[1.2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]benzenacetamid
178 N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzenacetamid
179 N-[4-(pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzenacetamid, žlutá pěna
180 N-[4-(pyrroIo[1.2-a]chinoxalin-5(4H)-yIkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 181
9,10-Dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin
K. suspenzi 4 mmol lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1 mmol 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2—a][l,4]diazepin-9-onu. Směs se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se nechá stát přes noc. Dále se ke směsi přikape 0,12 ml vody a 6 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší
síranem sodným. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 182
9,10-Dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin
Roztok 1 mmol 4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepinu a 0,2 g 10% palladia na uhlíku v 10 ml ethanolu se hydrogenuje 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se získá v podobě pevné látky.
Příklad 183
N-[4-(4H-Furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-10-(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
-65CZ 291322 B6
Ke směsi 1,1 mmol 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu, ochlazení na 0 °C se přidá 1,5 mmol triethylaminu. Ktéto směsi se přidá 1 mmol
9.10- dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se požadovaný produkt.
Příklad 184
9.10- Dihydro-l 0-(4-nitrobenzoyl)-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2—a] [ 1,4]diazepin
K roztoku 1,0 mmol 9,10-dihydro-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepinu v 10 ml methylenchloridu se pod argonem přidá 1,5 mmol triethylaminu, načež se směs ochladí v ledové lázni. K ochlazené směsi se přikape roztok 1,1 mmol 4-nitrobenzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu. Po dokončení příkapu se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se reakční směs vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaný pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt v podobě pevné látky.
Příklad 185
9,10-Dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a][ 1,4]diazepin
Směs 1 mmol 9,10-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepinu v 10 ml ethylalkoholu a 10 ml ethylacetátu s obsahem 0,2 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za vzniku požadovaného produktu.
Příklad 186
9,10-Dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-4H-furo[2,3-e]pyiTolo[ 1,2-a][ 1,4]diazepin
K roztoku 1 mmol 9,10-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-4H-furo[2,3-e]pynOlo[l,2-a][l,4]diazepinu ve 20 ml ethylalkoholu se přidá 0,2 g 10% palladia na uhlíku a 2,5 mmol hydrazinu, načež se reakční směs za míchání 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se při teplotě místnosti přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Požadovaný produkt se získá v podobě pevné látky.
Příklad 187
N-[4-(4H-Furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0-(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
-66CZ 291322 B6
K míchanému roztoku 1,1 mmol 2-methylbenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá 1,5 mmol triethylaminu. Ke vzniklé směsi se přidá 1,1 mmol 9,10-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepinu a směs se 5 hodin míchá. Reakční směs se 5 promyje vodou, IN roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se reakční směs vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Požadovaný produkt se získá v podobě pevné látky.
Tabulka VII
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 187, za 15 použití příslušně substituovaného aroylchloridu
Příklad Sloučenina _________číslo___________________________________________________________________________________
188 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l ,2—a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzamid
189 N-[4—(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l ,2—a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
190 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-10(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
191 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-10(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
192 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
193 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-10(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4—dimethylbenzamid
194 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pynOlo[l ,2—a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
195 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-10(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
196 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-10(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
197 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
198 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-10(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
199 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
-67CZ 291322 B6
Tabulka VII - pokračování
Příklad číslo Sloučenina
200 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2—a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylthiobenzamid
201 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
202 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyiTok)[ 1,2—a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)feny l]-3-methy 1-2-thiofenkarboxam i d
203 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
204 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
205 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzenacetamid
206 N-[4-f4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzenacetamid
207 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
208 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-cyklohexankarboxamid
209 N-[4-(4H-furo[2,3-e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyljcyklohexylacetamid
Příklad 210
N-[4-(4H-Pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 1,37 g 4-[2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu v 15 ml methylenchloridu ochlazené na 0 °C se přidá 1,5 ml triethylaminu. K této směsi se přidá 5 mmol 5,10-dihydro-4Hpyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinu. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se těkavé složky odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se promyje vodou, IN roztokem kyselin citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu 15 sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se požadovaný produkt o teplotě tání 142 až 146 °C.
-68CZ 291322 B6
Příklad 211
5.10- Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-4H-pyrazolo[5.1-c][l,4]benzodiazepinu
K roztoku 10 mmol 5,10-dihydro-4H-pyrazolo[5.1-c][l,4]benzodiazepinu v 50 ml methylenchloridu se pod argonem přidá 15 mmol triethylaminu a potom se směs ochladí v ledové lázni. K ochlazené směsi se přikape roztok 11 mmol 4-nitrobenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Po dokončení příkapu se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky o teplotě tání 227 až 229 °C.
Příklad 212
5.10- Dihydro-5-(4-aminobenzoyl}-4H-pyrazolo[5.1-c][l,4]benzodiazepin
Směs 5 mmol 5,10-dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-4H-pyrazolo-[5,l-c][l,4]benzodiazepinu v 25 ml ethylalkoholu a 10 ml ethylacetátu s obsahem 0,2 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě světle hnědé pevné látky.
Příklad 213
5.10- Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin
K roztoku 5 mmol 5,10-dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-4H-pyrazolo-[5,l-c][l,4]benzodíazepinu v 25 ml ethylalkoholu se přidá 0,3 g 10% palladia na uhlíku a 15 mmol hydrazinu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky. Jeho přesná hmotnost podle hmotnostní spektrometrie je 305,1402 (M+H).
Příklad 214
N-[4-(4H-Pyrrolo[5,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
K míchanému roztoku 3 mmol 2-methylbenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 mmol triethylaminu a 3 mmol 5,10-dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a potom se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky o teplotě tání 142 až 146 °C.
-69CZ 291322 B6
Tabulka VIII
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 214, za použití příslušně substituovaného aroylchloridu
Příklad Sloučenina číslo
215 N-[4-(4H-pyrazolo[5, l-c][ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzenacetamid, o teplotě tání 185 až 188 °C
216 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
217 N-[4-(4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin-5(10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid, bezbarvá pěna přesná hmotnost podle hmotnostní spektrometrie:479,0896 (M+H)
218 N-[4-(4H-pyrazolo[5,l-c][ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
219 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-y lkarbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
220 N-[4-(4H-pyrazolo[5,I-c][l,4]benzodiazepin-5(10H)-ylkarbonyl)- fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
221 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
222 N-[4-(4H-pyrazolo[5, l-c][ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
223 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)feny 1 ]—2—tri fluormethoxybenzamid
224 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
225 N-[4-(4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin-5(10H)-ylkarbonyl)- fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
226 N-[4-(4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin-5(10H)-ylkarbonyl)- fenyl]benzamid
227 N-[4-(4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin-5(10H)-ylkarbonyl)- fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
228 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-5 (10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
229 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylthiobenzamid
230 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5 (10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
-70CZ 291322 B6
Tabulka VIII - pokračování Příklad číslo Sloučenina
231 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methy 1-2-th i ofenkarboxami d
232 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1.4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
233 N-[4-(4H-pyrazolo[5,l-c][ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
234 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c][ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-cyklohexenkarboxamid
235 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzenacetamid
236 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzenacetamid
237 N-[4-(4H-pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 238
9.10- Dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno[2,3-e][l ,4]diazepin
Ke směsi 7,0 g 9-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepinu ve 25 ml io bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 9 ml 10 molámího roztoku komplexu borandimethylsulfid v tetrahydrofuranu. Směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a přikape se k němu 25 ml methanolu. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se přefiltruje. Pevná látka se extrahuje dichlormethanem a extrakt se 15 promyje 2N kyselinou citrónovou, vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a požadovaný produkt se tak získá ve formě pevné látky.
Příklad 239
N-[4-(4H-Pyrazolo[ 1,2-a]thieno[2,3-a] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 1,37 g (5 mmol) 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu v 15 ml methylen25 chloridu, ochlazené na 0 °C, se přidá 1,5 ml triethylaminu. Ke směsi se přidá 5 mmol
9.10- dihydro-4H-pyrazolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepinu. Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se pevná látka, která se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Tak se získá požadovaný produkt.
-71 CZ 291322 B6
Příklad 240
9,10-Dihydro-l 0-(4-nitrobenzoyl)-4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno[2,3-e][ 1,4]diazepin
Kroztoku 10 mmol 9,10-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepinu v 50ml methylenchloridu se pod argonem přidá 15 mmol triethylaminu a potom se směs ochladí v ledové lázni. K ochlazené směsi se přikape roztok 11 mmol 4—nitrobenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Po dokončení příkapu se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 241
9,10-Dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-4H-pyrrolo[l ,2-a]thieno[2,3-e][l ,4]diazepin
Směs 2 g 9,10-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-4H-pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepinu ve 20 ml ethylalkoholu a 20 ml ethylacetátu obsahující 0,2 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje po dobu 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt.
Příklad 242
9,10-Dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno[2,3-e][ 1,4]diazepin
K roztoku 5 mmol 9,10-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-4H-pyrrolo-[l,2-a]thieno[l,4]diazepinu ve 25 ml ethylalkoholu se přidá 0,13 g 10% palladia na uhlíku a 15 mmol hydrazinu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 243
N-[4-(4H-PynOlo[ 1,2-a]thieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
K míchanému roztoku 5 mmol 2-methylbenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá 7 mmol triethylaminu a 5 mmol 9,10-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-4H-pyrrolo[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepinu. Směs se míchá po dobu 5 hodin a potom se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
-72CZ 291322 B6
Tabulka IX
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 243, za použití příslušně substituovaného aroylchloridu
Příklad číslo Sloučenina
244 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1.2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzamid
245 Ν-[4-(4Η-ρνπΌ1ο[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichIorbenzamid
246 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e][ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
247 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e][ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
248 N-[4-(4H-pyrrolo[l ,2-a]thieno-[2,3-e][l ,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
249 N-[4-(4H-pyrrolo[l,2-a]thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-10(9H)-ylkarbonyl)- fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
250 N-[4-(4H-p> rrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
251 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e][ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
252 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
253 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
254 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
255 N-[4-f4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H}-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
256 N-[4-(4H-pyrrolo[l ,2-a]thieno-[2,3-e][l ,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
257 N-[4-(4H-pynolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e][ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
258 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzenacetamid
259 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-(methylthio)benzamid
-73CZ 291322 B6
Tabulka IX - pokračování
Příklad číslo
Sloučenina
260 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
261 N-[4-(4H-pyrrolo[l,2-a]thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-10(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
262 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
263 N-[4-(4H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-chlorfenylacetamid
264 N-[4-(4H-pynOlo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzenacetamid
265 N-[4-(4H-pynOlo[ 1,2-a]thieno-[2,3-e] [ 1,4]diazepin-l 0(9H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 266
4,10-Dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno[3,2-e][ 1,4]diazepin
K suspenzi 7,0 g 5-oxo—4,5-dihydropyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepinu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 9 ml 10M komplexu boran-dimethylsulfid v tetrahydrofuranu. Směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a přikape se k němu 25 ml methanolu. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se přefiltruje. Pevná látka se extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje 2N kyselinou citrónovou, vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a požadovaný produkt se tak získá ve formě pevné látky.
Příklad 267
N-[4-(5H-Pyrazolo[ 1,2-a]thieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 5,5 mmol 4-[(2-methylbenzoyl)amino]berizoylchloridu ve 20 ml methylenchloridu, ochlazené na 0 °C se přidá 7,5 mmol triethylaminu a 5 mmol 4,10-dihydro-5H-pyrazolo-[l,2a]thieno[3,2-e][l,4]-diazepinu. Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se pevná látka, která se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Tak se získá požadovaný produkt ve formě pevné pěny o teplotě tání 162 až 188 °C.
Analýza pro C25H21N3O2S
-74CZ 291322 B6
Vypočteno: C 70,2; H 5,0; N 9,8; S 7,5 %
Nalezeno: C 69,5; H 5,2; N 9,6; S 7,0 %.
Příklad 268
4.10- Dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno[3,2-e][ 1,4]diazepin
K roztoku 3 mmol 4,10-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepinu v 10 ml methylenchloridu se pod argonem přidá 5 mmol triethylaminu a potom se směs ochladí v ledové lázni. K ochlazené směsi se přikape roztok 3,3 mmol 4-nitrobenzoylchloridu v 3 ml methylenchloridu. Po dokončení příkapu se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 269
4.10- Dihydro-4-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[l ,2-a]thieno[3,2-e] [1,4]diazepin
Směs 5 mmol 4,10-dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepinu ve 25 ml ethylalkoholu a 25 ml ethylacetátu obsahující 0,2 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje pod dobu 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt.
Příklad 270
4.10- Dihydro-4-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin
Ke směsi 5 mmol 4,10-dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepinu ve 25 ml ethylalkoholu se přidá 0,3 g 10% palladia na uhlíku a 15 mmol hydrazinu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí a přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 271
N-[4~(5H-Pymolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-4(10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
K míchanému roztoku 3 mmol 2-methylbenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 mmol triethylaminu a 3 mmol 4,10-dihydro-4-(4-aminobenzoyl)-5H-pynOlo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepinu. Směs se míchá po dobu 5 hodin a potom se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
-75CZ 291322 B6
Tabulka X
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 271, za použití příslušně substituovaného aroylchloridu
Příklad Sloučenina _______číslo________________________________________________________________________________________________
272 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2—ajthieno—[3,2—e] [ 1,4]diazepin-4( 1 OH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzamid
273 N-[4-(5H-pyrrolo[l ,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 1 OH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
274 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 1 OH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid (pevná pěna), teplota tání 105 až 190 °C Analýza pro C24H17N3CI2O2S:
Vypočteno: C 59,8; H 3,6; N 8,7; S 6,6; Cl 14,7;
Nalezeno: C 59,6; H 3,8; N 8,1; S 5,5; Cl 14,0;
275 N-[4-(5H-pyaolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
276 N-[4-(5H-pyrro!o[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
277 N-[4-(5H-pynOlo[l,2-a]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin—4(10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
278 N-[4-(5H-pyrrolo[l,2-a]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-4(10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
279 N-[4-(5H-pynOlo[l ,2-a]thieno-[3,2-e][l ,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
280 N-[4-(5H-pynOlo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e][l ,4]diazepin-4( 1 OHý-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
281 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e][ 1,4]diazepin-4( 1 OHý-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
282 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e][ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
283 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
284 N-[4-(5 H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
285 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin—4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylthiobenzamid
-76CZ 291322 B6
Tabulka X - pokračování
Příklad číslo
Sloučenina
286 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
287 N-[4-(5H-pyrrolo[l,2-a]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-4(10H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
288 N-[4-f5H-pyrrolo[l,2-a]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-4(10H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
289 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e][ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-chlorbenzenacetamid
290 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzenacetamid
291 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e][ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
292 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzenacetamid
293 N-[4-<5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno-[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 294
6,7-Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin
K roztoku 10 mmol 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu v 30 ml methylenchloridu se pod argonem přidá 15 mmol triethylaminu a potom se směs ochladí v ledové lázni. K ochlazené směsi se přikape roztok 11 mmol 4-nitrobenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Po dokončení příkapu se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 295
6,7-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[ 1,2-a][ 1,5]benzodiazepin
Směs 2,0 g 6,7-dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu, 20 ml ethylalkoholu a 20 ml ethylacetátu obsahující 0,2 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje po dobu 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt.
-77CZ 291322 B6
Příklad 296
6,7-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-5H-pynolo[ 1,2-a][ 1,5]benzodiazepin
K roztoku 5 mmol 6,7-dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu ve 25 ml ethylalkoholu se přidá 0,3 g 10% palladia na uhlíku a 15 mmol hydrazinu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 297
N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 1,37 g (5 mmol) 4—[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu, ochlazené na 0 °C se přidá 7 mmol triethylaminu a 5 mmol 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu. Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, 2N roztokem ky seliny citrónové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se pevná látka, která se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získaný produkt má hmotnostní spektrum (Cl): 422 (M+H).
Příklad 298
N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
K míchanému roztoku 5 mmol 2-methylbenzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá 7 mmol triethylaminu a 5 mmol 6,7-dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-5H-pynOlo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu. Reakční směs se promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky. Jeho hmotnostní spektrum (Cl): 422 (M+H).
-78CZ 291322 B6
Tabulka XI
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 298, za 5 použití příslušně substituovaného aroylchloridu
Příklad Sloučenina _______číslo____________________________________________________________________________________________
299 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-a][ l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorbenzamid
300 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
301 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
302 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
303 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methyl-4-ch!orbenzamid
304 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
305 N-[4~[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
306 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a][ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methoxybenzamid
307 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
308 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl jkarbonyl]fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
09 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]enyl]-2,6-dimethoxybenzamid
310 N-[4-[(6,7_dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl Jkarbonyl]fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
311 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
312 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylthiobenzamid
313 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
314 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
-79CZ 291322 B6
Tabulka XI - pokračování
Příklad Sloučenina ______číslo__
315 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2—a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
316 N-[4—[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
317 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]benzenacetamid
318 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonylJfenyl]-2-chlorbenzenacetamid
319 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzenacetamid
320 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]fenyI]-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 321
5,6-Dihydro-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,5]benzodiazepin
Směs 7,0 g 5,6-dihydro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-5-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá k 9 ml 10M komplexu boran-dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a přikape se k němu 25 ml methanolu. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí, extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje 2N kyselinou citrónovou, vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaná pevná látka se přečistí chromatografii na silikagelu. Tak se získá požadovaný produkt.
Příklad 322
N-[4-4H-[l,2,4]Triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 5 mmol 5,6-dihydro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepinu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5,5 mmol 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu a potom 7,5 mmol triethylaminu. Směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě skla.
-80CZ 291322 B6
Příklad 323
5,6-Dihydro-6-(4-nitrobenzoyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5-benzodiazepin
Ke směsi 3 mmol 5,6-dihydro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepinu v 10 ml dichlormethanu se pod argonem přidá 5 mmol triethylaminu. Ke vzniklé směsi se přikape 3,3 mmol 4-nitrobenzoylchloridu v 3 ml dichlormethanu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 324
5,6-Dihydro-6-(aminobenzoyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin
Ke směsi 5 mmol 5,6-dihydro-6-(4-nitrobenzoyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinu ve 25 ml ethanolu se přidá 0,3 g 10% palladia na uhlíku a 15 mmol hydrazinu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí a přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Tabulka XII
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 322, za použití příslušně substituovaného aroylchloridu
Příklad Sloučenina číslo
325 N-[4-(4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)- fenyl]-2-chlorbenzamid
326 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
327 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
328 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][l ,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-difluorbenzamid
329 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
330 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
331 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
332 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
-81 CZ 291322 B6
Tabulka XII - pokračování
Příklad Sloučenina číslo
333 N-[4-(4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)- fenyl]-2-methoxybenzamid
334 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
335 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dichlorbenzamid
336 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
337 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
338 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxy“-4-chlorbenzamid
339 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-trifluormethylbenzamid
340 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
341 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-y Ikarbonyl)fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
342 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-y Ikarbonyl)fenyl]-2-methylthiobenzamid
343 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
344 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
345 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
346 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
347 N-[4-(4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)- fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
348 N-[4-(4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methoxybenzenacetamid
349 N-[4-(4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)- fenyl]-2-methylbenzenacetamid
-82CZ 291322 B6
Tabulka XII - pokračování
Příklad číslo
Sloučenina
350
351
N-[4-(4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlorbenzenacetamid
N-[4-(4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 352
N-[4-( 1 -Methyl-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2methylbenzamid
Ke směsi 5 mmol 5,6-dihydro-l-methyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepinu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5,5 mmol 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu a 7,5 mmol triethylaminu. Reakční směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt.
Příklad 353
N-[4-( 1 -Methyl-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6(5H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Ke směsi 5 mmol 5,6-dihydro-l-methyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepinu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5,5 mmol 4-[(2,4-dichlorbenzoyl)amino]benzoylchloridu a 7,5 mmol triethylaminu. Reakční směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Příklad 354
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 1 l)-ylkarbonyl)fenyl]-3-cyklohexenkarboxamid
Směs 0,50 g 10,1 l-dihydro-10(4-aminobenzoyl-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,286 g 3-cyklohexenkarbonylchloridu a 346 μΐ triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zředí 50 ml dichlormethanu a roztok se promyje 20 ml vody, 2N roztokem kyseliny citrónové, IN vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný produkt se přečistí na deskách s tlustou vrstvou silikagelu. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,34 g krystalů o teplotě tání 216 až 218 °C.
-83CZ 291322 B6
Příklad 355
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l l)-ylkarbonyl)fenyl]-5-methyl-2-thiofenkarboxamid
K roztoku 0,318 g 5-methyl-2-thiofenkarbonylchloridu v 5 ml dichlormethanu ochlazenému na 0 °C se přidá 0,50 g 10,1 l-dihydro-10(4-aminobenzoyl-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 346 μΐ triethylaminu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí se 50 ml dichlormethanu. Roztok se promyje vždy 20 ml vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný pevný produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,53 g krystalů o teplotě tání 235 až 238 °C.
Příklad 356
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepm-l 0( 11 )-ylkarbonyl)fenyl]cyklohexylacetamid
K roztoku 0,318 g cyklohexylacetylchloridu v 5 ml dichlormethanu ochlazenému na 0 °C přidá 0,50 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 346 μΐ triethylaminu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí se 50 ml dichlormethanu. Roztok se promyje vždy 20 ml vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný pevný produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,52 g krystalů o teplotě tání 231 až 234 °C.
Příklad 357
N-[4-(5H-PynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 )-ylkarbonyl)fenyl]-2-fluorbenzenacetamid
K roztoku 0,342 g 2-fluorfenylacetylchloridu v 5 ml dichlormethanu ochlazenému na 0 °C se přidá 0,50 g 10,11-dihydro—10—(4—aminobenzoyl—5H—pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 346 μΐ triethylaminu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí se 50 ml dichlormethanu. Roztok se promyje vždy 20 ml vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný pevný produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,43 g krystalů o teplotě tání 204 až 207 °C.
Příklad 358
N-[4-(5H“Pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 )-ylkarbonyl)fenyl]cyklohexankarboxamid
K roztoku 0,342 g cyklohexankarbonylchloridu v 5 ml dichlormethanu ochlazenému na 0 °C se přidá 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl-5H-pynolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 346 μΐ triethylaminu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí se 50 ml dichlormethanu. Roztok se promyje vždy 20 ml vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný pevný produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,54 g krystalů o teplotě tání 202 až 204 °C.
-84CZ 291322 B6
Příklad 359
4-[N-Methyl-N-(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchlorid
Roztok 6,72 g 4-[N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)amino]benzoové kyseliny ve 20 ml thionylchloridu se refluxuje jednu hodinu. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen a potom se toluen znovu odpaří za sníženého tlaku. Tento postup se několikrát opakuje. Získá se 7,3 g produktu ve formě hnědého oleje.
Příklad 360
4-[N-Methyl-N-(2-methylbenzoyl)amino]benzoová kyselina
1,51 g natriumhydridu (60% disperze voleji) se promyje pod argonovou atmosférou hexanem, aby se odstranil olej. K promytému natriumhydridu se přidá 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Ke vzniklé směsi se přikape roztok 8,69 g ethyl-4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoátu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 5,23 g methyljodidu. Dále se směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje, aby se snížil jeho objem a roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá 11 g oleje (směs produktu a Ν,Ν-dimethylformamidu v poměru 1 : 1). Takto získaný produkt, ethyl-4-[N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)amino]benzoát (lig) se rozpustí ve 30 ml methanolu a k roztoku se přidá 25 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se extrahuje etherem (extrakt se zahodí) a zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Zásaditý roztok se okyselí 2N kyselinou citrónovou a vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Získaný produkt se usuší na vzduchu. Získá se 6,72 g krystalů o teplotě tání 187 až 190 °C.
Způsobem popsaným v příkladu 360, ale za použití příslušného ethyl-4-[(N-aroyl)amino]benzoátu, se získají následující sloučeniny.
Příklad 361
4-[N-Methyl-N-(2-chlorbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 362
4-[N-Methyl-N-(2,5-dichlorbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 363
4-[N-Methyl-N-(2,4-dichlorbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 364
4-[N-Methyl-N-(2-chlor-4-methylbenzoyl)amino]benzoová kyselina
-85CZ 291322 B6
Příklad 365
4-[N-Methyl-N-(2-methyl-4-chlorbenzoyl)amino]benzoová
Příklad 366
4-[N-Methyl-N-(2,4-dimethylbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 367
4-[N-Methyl-N-(2,3-dimethylbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 368
4-[N-Methyl-N-(2-methoxybenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 369
4-[N-Methyl-N-(2-trifluormethoxybenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 370
4-[N-Methyl-N-(2,4-dimethoxybenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 371
4-[N-Methyl-N-(2-methoxy-4-chlorbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 372
4-[N-Methyl-N-(2-methylthiobenzoyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 373
4-[N-Methyl-N-(2-methylthiofen-3-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 374
4-[N-Methyl-N-(3-methylthiofen-2-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 375
4-[N-Methyl-N-(2-methylfuran-3-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
-86CZ 291322 B6
Příklad 376
4-[N-Methyl-N-(3-methylfuran-2-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 377
4-[N-Methyl-N-(fenylacetyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 378
4-[N-Methyl-N-(2-chlorfenylacetyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 379
4-[N-Methyl-N-(2-methoxyfenylacetyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 380
4-[N-Methyl-N-(2-methylfenylacetyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 381
4-[N-Methyl-N-(cyklohexylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 382
4-[N-Methyl-N-(3-cyklohexenkarbonyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 383
4-[N-Methyl-N-(cyklohexylacetyl)amino]benzoová kyselina
Příklad 384
4-[N-Methyl-N-(2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-inethylbenzamid
Směs 0,27 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,518 g 4-[N-methyl-N(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu, 0,182 g triethylaminu a 7 ml tetrahydrofuranu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k ní přidá 0,29 g 4-[N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu a 0,10 g triethylaminu ve 2 ml dichlormethanu a směs se 2 dny míchá. Potom se směs nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,38 g krystalů o teplotě tání 168 až 170 °C.
-87CZ 291322 B6
Způsobem popsaným v příkladu 384, ale za použití příslušného aroylchloridu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad 385
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-chlorbenzamid
Příklad 386
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2,5-dichlorbenzamid
Příklad 387
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-chlor-4methylbenzamid
Příklad 388
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-methyl4-chlorbenzamid
Příklad 389
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2,4-dimethylbenzamid
Příklad 390
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)feny l]-N-methyl-2,3-dimethylbenzamid
Příklad 391
N-[4-(5H-PynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2methoxybenzamid
Příklad 392
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-trifluormethoxybenzamid
-88CZ 291322 B6
Příklad 393
N-[4-(5H-Pynolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2,4-dimethoxybenzamid
Příklad 394
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)feriyl]-N-methyl-2-methoxy-4-chlorbenzamid
Příklad 395
N-[4-(5H-PynOlo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-methylthiobenzamid
Příklad 396
N-[4-(5H-PynOlo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-methyl3-thiofenkarboxamid
Příklad 397
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-3-methyl-
2- thiofenkarboxamid
Příklad 398
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-methyl-
3- furankarboxamid
Příklad 399
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methylbenzenacetamid
Příklad 400
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-chlorbenzenacetamid
Příklad 401
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2methoxybenzenacetamid
-89CZ 291322 B6
Příklad 402
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-methylbenzenacetamid
Příklad 403
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-2-methyl3-thiofenacetamid
Příklad 404
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methylcyklohexankarboxamid
Příklad 405
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methylcyklohexylacetamid
Příklad 406
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-N-methyl-3-cyklohexenkarboxamid
Příklad 407
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methylfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Směs 0,40 g 10,ll-dihydro-10-(3-methyl-4-aminobenzoyl)-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,40 g 2,4-dichlorbenzoylchloridu a 0,75 g diizopropylethylaminu v 50 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje a ke zbytku se přidá hexan. Získané krystaly se překrystalují ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,52 g krystalů o teplotě tání 213 až 215 °C.
Příklad 408 l-(2-Nitrofenyl)-lH-pyrrolo-2-karboxaldehyd
4,7 g natriumhydridu (60% disperze v oleji) se promyje pod argonovou atmosférou hexanem, aby se odstranil olej. Kpromytému natriumhydridu se přidá 200 ml suchého N,N-dimethylformamidu a směs se ochladí na 8 °C. Ke vzniklé směsi se po malých dávkách přidá 10,11 g pyrrol-2-karboxaldehydu. Směs se 10 minut míchá a potom se kní přikape 15,0 g l-fluor-2nitrobenzenu. Po dokončení přídavku se směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se při teplotě 65 °C zkoncentruje za vysokého vakua. Ke zbytku se přidá 400 ml dichlormethanu a potom se směs promyje vždy 150 ml vody a roztoku chloridu sodného. Nakonec se směs vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získaná žlutá pevná látka se
-90CZ 291322 B6 překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 9: 1. Získá se 17,0 g světle žlutých krystalů o teplotě tání 119 až 122 °C.
Příklad 409
4,10-Dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-a]thieno[3,2-e][l ,4]diazepin
K ledem ochlazené směsi 2,1 g pyrrol-2-karboxylové ky seliny a 3,2 g methyl-3-aminothiofenío 2-karboxylátu ve 40 ml suchého dichlormethanu se přidají 4 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu.
Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se přefiltruje. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem a potom se 2x extrahuje vždy 60 ml acetonu. Spojený acetonový extrakt se odpaří dosucha a tak se získá 0,8 g pevné látky o teplotě tání 214 až 218 °C. K suspenzi této látky (1,19 g) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 0,2 g natriumhydridu (60% disperze v oleji).
Když odezní vývoj vodíku, směs se ještě za míchání 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a nalije do ledové vody. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a trituruje s petroletherem s rozmezím teploty varu 30 až 60 °C. Získá se 0,75 g 4,10-dihydro-4,10-dioxo5H-pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepinu ve formě pevné látky o teplotě tání 280 až 290 °C. Tato látka (0,362 g) se přidá k 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu ochlazenému ledovou vodou. Směs se 65 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří dosucha a ke zbytku se přidá ledová voda. Směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, promíchá se a potom zalkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Nakonec se směs přefiltruje. Získá se 0,223 g pevné pěny o teplotě tání 80 až 85 °C.
Příklad 410
10,1 l-Dihydro-5H-l,2,4-triazolo[3,4-c][l,4]benzodiazepin
Směs 2,2 g 2-kyanoanilinu, 2,0 g methylbromacetátu a 1,3 g uhličitanu draselného ve 12 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se zahřívá na 150 až 155 °C 40 minut. Ochlazená směs se nalije do směsi vody a ledu a po přefiltrování směsi se získají 2 g methyl-[N-(2-kyanofenyl)amino]acetátu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 70 až 78 °C. Tato sloučenina (2,0 g) se přidá k roztoku 0,5 g methoxidu sodného v 50 ml methanolu. Směs se třepe pod atmosférou vodíku za přítomnosti Raneyova niklu, jako katalyzátoru, po dobu 19 hodin. Potom se směs přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a směs se přefiltruje. Získá se 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-3-on ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 167 až 170 °C.
Směs sloučeniny získané podle předchozího odstavce (1,6 g) a 0,84 g pentasulfidu fosforečného v 10 ml suchého pyridinu (vysušeného hydroxidem draselným) se 15 minut míchá a zahřívá na 80 až 85 °C. Potom se směs nalije do vody a vzniklá směs se 30 minut míchá. Filtrací se oddělí 1,0 g l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin-3-thionu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 150 až 153 °C.
Sloučenina získaná podle předchozího odstavce (0,5 g) se spolu s 0,5 g N-formylhydrazinu 16 hodin vaří pod zpětným chladičem v 6 ml suchého n-butanolu a potom se rozpouštědlo odpaří. Pryskyřičný zbytek se trituruje s chladnou vodou a směs se přefiltruje. Pevná látka se trituruje s acetonem, a tak se získá 0,19 g žluté pevné látky o teplotě tání 232 až 237 °C.
Příklad 411
4,5-Dihydro-6H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,5]benzodiazepin
-91 CZ 291322 B6
Směs 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-thionu (0,8 g) a 0,80 g N-formylhydrazinu v 8 ml n-butanolu se 18 hodin míchá a vaří pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. K pevnému zbytku se přidá ledová voda a směs se přefiltruje. Získá se 8,312 g šedé pevné látky o teplotě tání 162 až 165 °C.
Příklad 412
4.5- Dihydro-6H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin
Směs 30 g akrylové kyseliny a 33 g o-fenylendiaminu se 1,5 hodiny zahřívá na parní lázni a po ochlazení se vzniklá černá směs trituruje s ledovou vodou. Vodná fáze se dekantuje a ke zbytku se přidá led a vodný hydroxid amonný. Směs se extrahuje dichlormethanem a extrakt se odpaří dosucha. Zbytek se trituruje s tetrachlormethanem a směs se přefiltruje. Olejovitá pevná látka se trituruje s malým množstvím ethanolu, a tak se získá 9,7 g pevné látky. Tato pevná látka se trituruje s ethylacetátem. Získá se 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on ve formě nečisté pevné látky o teplotě tání 75 až 107 °C.
Směs sloučeniny získané podle předchozího odstavce (11,3 g) a 5,9 g pentasulfidu fosforečného v 70 ml suchého pyridinu se 20 minut za míchání zahřívá přibližně na 80 °C. Potom se směs nalije do vody a vzniklá směs se 30 minut míchá. Filtrací se oddělí 8,6 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1.5- benzodiazepin-2-thionu ve formě pevné látky o teplotě tání 154 až 157 °C.
Směs výše uvedené sloučeniny (0,70 g), 1,0 g dimethylacetalu, aminoacetaldehydu a 15 mg monohydrátu 4-methylbenzensulfonové kyseliny v 6 ml suchého n-butanolu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vaří 55 minut pod zpětným chladičem s 10 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí, přidá se k ní led a potom se zalkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý oranžový sirup ztuhne v průběhu stání. Olejovitá pevná látka, která se takto získá, se trituruje s acetonem, a tak se získá světle žlutá pevná látka (0,185 g) o teplotě tání 119 až 122 °C.
Příklad 413
Ethylester l-(2-nitrofenyl)-2-pyrroloctové kyseliny
K. míchané směsi 1,88 g l-(2-nitrofenyl)pyrrolu, 4,80 g ethyljodacetátu a 2,22 g zelené skalice (FeSO4.7H2O) ve 40 ml dimethylsulfoxidu se přikape 10 ml 30% peroxidu vodíku, přičemž reakční směs se udržuje při teplotě místnosti chlazením lázní z ledové vody. Směs se jeden den míchá při teplotě místnosti, přidá se dalších 2,4 g ethyljodacetátu, 1,1 g zelené skalice a 5 ml 30% peroxidu vodíku a směs se 1 den míchá při teplotě místnosti. Potom se směs zředí vodou a extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek (2,12 g) se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4, jako elučního činidla. Získá se 0,30 g produktu ve formě hnědé pryskyřice.
Příklad 414
6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-6-on
K roztoku 0,8 mmol ethylesteru l-(2-nitrofenyl)-2-pyrroloctové kyseliny ve 3 ml ethanolu se přidá dihydrát chloridu cínatého (SnCl2.2H2O) ve 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (za chlazení vodní lázní). Směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se ochladí
-92CZ 291322 B6 v ledové lázni. Dále se ke směsi pomalu přidá nasycený roztok uhličitanu sodného a pevná látka, která se vysráží, se odfiltruje. Tato pevná látka se promyje vodou a potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Získaná pevná látka (0,16 g) se trituruje s etherem. Získá se 0,11 g produktu ve formě špinavě bílé pevné látky.
Příklad 415
6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin
K roztoku 0,070 g 6,7-dihydro-5H-pynolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-6-onu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,45 ml 2,0M roztoku komplexu diboran-dimethylsulfid v tetrahydrofuranu. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, nalije se do vody a vzniklá směs se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a zbývající vodná směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 0,065 g bezbarvého oleje, který poskytuje jednu skvrnu při chromatografii na tenké vrstvě (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát - hexan 1/2, Rf0,81).
Příklad 416
10,11-Dihydro-l 0-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-5H-pynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
Směs 5,0 g 10,ll-dihydro-10-(2-chlomitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 15,4 g chloridu cínatého a 170 ml ethanolu se zahřívá jednu hodinu na 70 až 80 °C. Vzniklá směs se ochladí ledovou lázní a zalkalizuje 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného (350 ml) a potom 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Hodnota pH směsi se upraví kyselinou octovou na 5 a směs se extrahuje 500 ml ethylacetátu a 300 ml ethylacetátu. Spojený extrakt se promyje 250 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrační vrstva se promyje ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje dosucha a zbytek se rozpustí ve 200 ml horké směsi chloroformu a methanolu v poměru 1:1. Vzniklý roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se suší za vakua při 60 °C přes noc. Získá se 4,36 g produktu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi chloroformu a methanolu. a tak se získají bílé krystaly o teplotě tání 210 až 212 °C.
Příklad 417
4-[(5-Fluor-2-methylbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Směs 0,60 g ethyl-4-[(5-fluor-2-methylbenzoyl)amino]benzoátu, 0,60 ml 10N hydroxidu sodného, 25 ml vody a 50 ml absolutního ethylalkoholu se zahřívá na parní lázni po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí a okyselí kyselinou octovou. Výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua při 60 až 80 °C. Získá se 0,47 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 272 až 275 °C.
-93CZ 291322 B6
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 417.
Příklad Sloučenina ________číslo_________________________________________________________________________________________________
418 4-[(3-fluor-2-methylbenzoyl)amino]benzoová kyselina o teplotě tání 309 až 311°C
419 4-[(5-fluor-2-methylbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina o teplotě tání 247 až 249 °C
420 4-[(3-fluor-2-methyIbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina o teplotě tání 260 až 263 °C
421 4-[[4-fluor-3-(trifluoromethyl)benzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
422 4-[[2-fluor-3-(trifluormethyl)]benzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
423 4-[(2,5-difluorbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
424 4-[(2,5-dichlorbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
425 4-[(2,3-dimethylbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
426 4-((2,3-dichlorbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
427 4-((2,5-dimethylbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
428 4-((2,3-difluorbenzoyl)amino]-2-ehlorbenzoová kyselina
Příklad 429
4-((2,4-Dichlorbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
K míchané směsi 5,19 g 2-chlor-4—aminobenzoové kyseliny ve 150 ml methylenchloridu se 10 přidá 7,86g Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 12,67 g 2,4-dichlorbenzoylchloridu a vmíchání se 18 hodin pokračuje. K filtrátu se přidá voda a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 13,68 g požadovaného produktu o teplotě tání 171 až 175 °C. 15 Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem popsaným v příkladu 429.
Příklad číslo Sloučenina
430 4-((2-methylbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina o teplotě tání 196 až 199 °C
431 4-[(2-methylbenzoyl)amino]-3,5-dimethylbenzoová kyselina o teplotě tání 286 až 289 °C
432 4-((2,4-dichlorbenzoyl)amino]-3,5-dimethylbenzoová kyselina o teplotě tání 209 až 212 °C
433 4-[(2-methylbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoová kyselina o teplotě tání 199 až 202 °C
-94CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad Sloučenina číslo
434 4-[(2,5-dichlorbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoová kyselina
435 4-[(3-fluor-2-methylbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoová kyselina o teplotě tání 225 až 227 °C
436 4-í(5-fluor-2-methylbenzoyl)aminol-3-chlorbenzoová kyselina o teplotě tání 182 až 185 °C
437 4-[(2,3-dimethylbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoová kyselina
438 4-[(2,3-dichlorbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoová kyselina
439 4-[(2,5-dimethylbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoová kyselina
440 4-[[4-fluor-2-(trifluormethyl)benzoyl]amino]-3-chlorbenzoová kyselina
441 4-[[3-fluorbenzoyl]amino]-2-chlorbenzoová kyselina o teplotě tání 249 až 252 °C
442 4-[[2-(trifluormethyl)benzoyl]amino]-3-chlorbenzoová kyselina
Příklad 443
Ethyl 10,11-dihydro-l 0-(2-chlor-4-nitrobenzoyl}-5H-pynOlo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-3karboxylát
Ke 25 ml absolutního ethanolu se přidá za míchání 0,12 g kovového sodíku a potom 0,68 g
10,11-dihydro-l 0-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-[3-(trichloracetyl)]-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu.
Směs se dále míchá 18 hodin, těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a filtrát se zahřívá na parní lázni, přičemž se k němu současně přidává hexan. Získá se 0,45 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 165 až 166 °C.
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem jako sloučenina z příkladu 443.
Příklad Sloučenina číslo
444 ethyl-10,11 -dihydro-10-(3-methyl-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrcolo[2,1 —c] [l,4]benzodiazepin-3-karboxylát o teplotě tání 200 až 202 °C
445 ethyl-10,11-dihydro-l 0-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
446 ethyl-10,11-dihydro-l 0-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-5H-pynOlo[2,1-cJ[ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
447 ethyl-10,11-dihydro-l 0-(3-chlor-4-nitrobenzoyl>-5H-pyrrolo[2,1-cJ[ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
-95CZ 291322 B6
Příklad 448
10,11-Dihydro-l 0-(3-methyl-4-nitrobenzoyl)-[3-trichloracetyl)]-5H-pyrrolo[2, l-c][ 1,4]- benzodiazepin
K míchanému roztoku 3,47 g 10,1 l-dihydro-10-(4-nitro-3-methylbenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c]- [l,4]benzodiazepinu v 50 ml methylenchloridu se přidá 3,40 g trichloracetanhydridu. Směs se dále míchá 18 hodin. K reakční směsi se přidá voda. Organická vrstva se oddělí, promyje 10 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se přidá hexan (za varu) a tak se získá 4,07 g požadovaného produktu ve formě pevné látky. Hmotnostní spektrum (Cl) 491 (ΜΡΓ).
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 448.
Příklad Sloučenina číslo______________________________________________________________________________________________
449 10,11—dihydro— 10-(4-nitrobenzoyl)-[3-(trichloracetyl)]-5H-pyrrolo[2,1 —c] - [l,4]benzodiazepin o teplotě tání 122 až 123 °C
450 10,11 —dihydro— 10-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-[3-(trichloracetyl)]-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin o teplotě tání 149 až 151 °C
Příklad 451
10.1 l-Dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-[3-(trifluoracetyl)]-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
Ke směsi 0,50 g 10,1 l-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 10 ml methylenchloridu se za chlazení v ledové lázni přidá 2,0 g trifluoracetanhydridu. Lázeň 25 se odstaví, reakční složky se míchají po dobu 18 hodin, ke směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu, který se uvede k varu, se přidá hexan. Získá se 0,40 g požadovaného produktu o teplotě tání 169 až 170 °C.
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek uvedených v příkladu 451.
Příklad Sloučenina číslo
452 10,11-dihydro-l 0-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)[3-(trifluoracetyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin o teplotě tání 151 až 153 °C
453 10,11-dihydro-l 0-{3-chlor-4-nitrobenzoyl)[3-(trifluoracetyl)]-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
454 10,11-dihydro-l 0-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)[3-(trifluoracetyl)]-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
Příklad 455
10,11-Dihydro-l 0-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
-96CZ 291322 B6
Směs 5,0 g 3-methoxy-M-nitrobenzoové kyseliny a 5,0 g thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá pod atmosférou argonu. Těkavé látky se odpaří za vakua a tak se získá jako zbytek 2,85 g 3-methoxy-4-nitrobenzoylchloridu. Tento zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se za míchání postupně přidá 1,75 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu a potom 1,84 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Reakční směs se míchá pod argonovou atmosférou 18 hodin a potom se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu, který se uvede k varu, se přidá hexan. Po ochlazení se získá 3,39 g požadovaného produktu o teplotě tání 191 až 192 °C.
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek uvedených v příkladu 455.
Příklad Sloučenina číslo_____________________________________________________________________________________
456 10,11-dihydro-l 0-(2-methoxy—4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin
457 10,ll-dihydro-10-(2-methyl-4-nitrobenzoyl)-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
458 10,1 l-dihydro-10-(3-methoxy-6-chIor-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c]- [l,4]benzodiazepin
459 10,11 -dihydro-10-(3-methoxy-6-methyl-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 -c]- [l,4]benzodiazepin
Příklad 460
10,11 -Dihydro-10-(4-amino-3-methoxybenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin
Směs 3,24 g 10,11-dihydro-l0-(4-nitro-3-methoxybenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,35 g 10% palladia na uhlíku a 0,60 g bezvodého hydrazinu ve 100 ml absolutního ethylalkoholu se 1 hodinu zahřívá na parní lázni. Reakční směs se za horka přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu, který se zahřívá na parní lázni, se přidá hexan. Po ochlazení se získá 2 g požadovaného produktu ve formě krystalů o teplotě tání 184 až 185 °C.
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek uvedených v příkladu 460.
Příklad Sloučenina číslo_______________________________________________________________________________________
461 10,11-dihydro-l 0-(4-amino-2-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin o teplotě tání 197 až 199 °C
462 10,11-dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-[3-(trifluoracetyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c]- [l,4]benzodiazepin o teplotě tání 200 až 206 °C
463 ethyl-10,11-dihydro-l 0-(4-amino-3-methylbenzoyl}-5H-pyrrolo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylát, o teplotě tání 210 až 211 °C
464 ethyl-10,11-dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylát, o teplotě tání 174 až 175 °C
-97CZ 291322 B6
Příklad 465
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l 0-( 11 H)-y!karbonyl)fenyl]-5-fluor-2-methyl5 benzamid
K roztoku 500 mg 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu ve 3 ml methylenchloridu ochlazenému na 0 °C se za míchání pod atmosférou argonu přidá 346 μΐ triethylaminu a potom 340 mg 2-methyl-5-fluorbenzoylchloridu ve 2 ml methylen10 chloridu. Chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje 18 hodin. Po ochlazení na 0 °C se přidá dalších 342 mg 2-methyl-5-fluorbenzoylchloridu ve 2 ml methylenchloridu. Chladicí lázeň se odstaví a vmíchání se pokračuje 18 hodin. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Roztok se promyje vždy 20 ml vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu 15 sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a požadovaný pevný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 295 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 180 °C.
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 465 a za použití vhodně substituovaného aroylchloridu.
Příklad Sloučenina __________číslo__________________________________________________________________________________________
466 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid o teplotě tání 194 až 208 °C
467 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid o teplotě tání 168 až 170 °C
468 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dichlorbenzamid o teplotě tání 219 až 222 °C
469 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,6-dichlorbenzamid o teplotě tání 174 až 182 °C
470 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-3chlorfenyl]-2-methylbenzamid o teplotě tání 190 až 195 °C
471 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-3chlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid o teplotě tání 144 až 160 °C
472 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2,6-dimethylfenyl]-2-methylbenzamid, amorfní pevná látka
473 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H}-ylkarbonyl)-2,6-dimethylfenyl]-2,4-dichlorbenzamid, amorfní pevná látka
474 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH}-ylkarbonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)benzamid, amorfní pevná látka
475 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2chlorfenyl]-3-(methylthiofen-2-karboxamid
-98CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad Sloučenina číslo
476 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-3-chlorthiofen-2-karboxamid, pevná látka MS (Cl): 448 (M+H)
477 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l ,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2methoxyfenyl]-2-methylbenzamid o teplotě tání 184 až 186 °C
478 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4] benzod iazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)-2methoxyfenyl]-2,4-dichlorbenzamid o teplotě tání 192 až 194 °C
479 N-[4-(5H-pynOlo[2,1 —c] [ 1,4] benzod iazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-2methoxyfenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid o teplotě tání 203 až 204 °C
480 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-5-nitrobenzamid o teplotě tání 110 až 160 °C (amorfní pevná látka)
267 N-[4-(5H-pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-4(10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid o teplotě tání 162 až 188 °C (amorfní pevná látka)
274 N-[4-(5H-pyrrolo[ 1,2-a]thieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-4( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid o teplotě tání 105 až 190 °C
Příklad 481
N-[4-(5H-PynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-3-fluor-2methylbenzamid
K roztoku 1,50 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu ve 25 ml methylenchloridu se přidá 1,23 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu. Ke vzniklé směsi se za chlazení v ledové lázni přidá roztok 3,08 g [4-[(2-methyl-5-fluorbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoylchloridu v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se stane homogenní a 18 hodin se míchá při teplotě místnosti. Potom se kní přidá voda, organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se dvakrát přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku, atak se získá 3,81 g skla. Vzorek překrystalovaný zethylacetátu má podobu krystalické pevné látky o teplotě tání 200 až 205 °C.
Příklad 482
N-[4-(5H-pyiTolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluor-2methylbenzamid
K roztoku 1,84 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu ve 25 ml methylenchloridu se přidá 1,30 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu. Ke vzniklé směsi se za chlazení v ledové lázni přidá roztok 3,45 g [4-[(2-methyl-5-fluorbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoylchloridu v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se stane homogenní po 5 minutách a dále se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se k ní přidá voda, organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes
-99CZ 291322 B6 tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 4,60 g požadovaného produktu ve formě skla. Vzorek překrystalovaný z ethylacetátu má podobu krystalické pevné látky o teplotě tání 191 až 195 °C.
Příklad 483
4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)ylkarbonyl)benzoová kyselina
Roztok 0,92 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 1,19 g monomethyltereftaloylchloridu ve 20 ml pyridinu se refluxuje po dobu 2 hodin. Směs se ochladí a přidá se k ní IN kyselina chlorovodíková do pH 5. Potom se směs přefiltruje a promyje vodou. Získá se 1,53 g pevné látky. Jejím překrystalováním ze směsi dichlormethanhexan se získají krystaly o teplotě tání 186 až 188 °C methyl-4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l 1H)15 ylkarbonyl)benzoátu.
Směs 1,83 g výše popsané sloučeniny, 8 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 14 ml methanolu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje etherem a vodná vrstva se okyselí 2N kyselinou citrónovou. Směs se přefiltruje a pevná 20 látka se promyje vodou a vysuší při 60 °C a za vakua. Získá se 1,61 g krystalů o teplotě tání 210 až 214 °C.
Příklad 484
N-(2-Methylfenyl)-4-(5H-pynolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)ylkarbonyl)benzamid
Směs 0,332 g 4-(5H-pyrroIo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)ylkarbonyl)benzoové kyseliny,
0,111 g triethylaminu, 0,107 g o-toluidinu a 0,15 ml diethylfosforylkyanidu ve 20 ml 30 dichlormethanu se přes noc zahřívá na parní lázni. Vzniklá směs se promyje vodou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysuší síranem sodným. Dichlormethanový roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaří dosucha. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,23 g bílých krystalů o teplotě tání 228 až 231 °C.
Příklad 485
N-(2,3-Dimethylfenyl)-4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)ylkarbonyl)benzamid 40
Směs 0,332 g 4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)benzoové kyseliny, 0,222 g triethylaminu, 1,157 g 2,3-dimethylanilinhydrochloridu, 0,15 ml diethylfosforylkyanidu ve 20 ml dichlormethanu se zahřívá po dobu 3 hodin na parní lázni. Vzniklá směs se promyje vodou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, IN roztokem kyseliny chloro45 vodíkové, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,11 g krystalů o teplotě tání 239 až 240 °C.
Příklad 486
N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,5]benzodiazepin-6-yl)karbonyl)fenyl]-2methylbenzoát
- 100CZ 291322 B6
Směs 0,246 g [4-(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu, 0,14 g 4,5-dihydro-6H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazepinu a 2 ml pyridinu se 4,5 hodiny zahřívá na parní lázni a potom přes noc v olejové lázni na teplotu 110 °C. Směs se ochladí a nalije do vody, neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a přefiltruje. Pevná látka se promyje dichlormethanem a dichlormethanový filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,151 g produktu; hmotnostní spektrum (FAB) 424,2 (M+H).
Příklad 487
N-[4-(Pyrrolo[l,2-a]chinoxalin-5(4H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,3-dichlorbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 157 se 0,47 g 4,5-dihydro-5-(4-aminobenzoyl)pyrrolo[l,2-a]chinoxalinu, 346 μΐ triethylaminu a 5 ml dichlormethanu ochladí ledem a ke směsi se přidá 0,415 g 2,3-dichlorbenzoylchloridu ve 2 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc a přidá se k ní dalších 346 μΐ triethylaminu a dalších 0,415 g 2,3-dichlorbenzoylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá, zředí se 50 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje vždy 20 ml vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří dosucha a zbytek se chromatografuje na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1. jako elučního činidla. Získá se 0,100 g bílé pevné látky o teplotě tání 230 až 240 °C.
Příklad 488
10[4-[[(2-Chlorfenyl)sulfonyl]amino]benzoyl]-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin
K roztoku 0,418 g 2-chlorbenzensulfonylchloridu v 5 ml dichlormethanu, ochlazenému na 0 °C se přidá 0,50 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 0,346 μΐ triethylaminu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se 50 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje vždy 20 ml vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří dosucha a zbytek se chromatografuje na 4 deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se pevná látka. Jejím překrystalováním z ethylacetátu se získá 0,165 g bílých krystalů o teplotě tání 206 až 210 °C.
Příklad 489
Methyl-4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)benzoát
K ochlazenému roztoku 0,50 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 346 μΐ triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,394 g monomethyltereftaloylchloridu. Směs se míchá přes noc pod atmosférou argonu, zředí se 50 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje vždy 20 ml vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří dosucha a zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 0,50 g bílých krystalů o teplotě tání 224 až 228 °C.
-101 CZ 291322 B6
Příklad 490
N-[(Dimethylamino)methyl]-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
K suspenzi 0,072 g natriumhydridu (60%disperze voleji) v 10 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá 0,71 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamidu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá Ν,Ν-dimethylmethylenamoniumjodid a směs se 20 hodin míchá. Dále se směs zředí diethyletherem (30 ml), přefiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s hexanem, a tak se získá 0,76 g bílé pevné látky o teplotě tání 126 až 129 °C.
Příklad 491
10-[4-[(Difenylfosfinyl)amino]benzoyl]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
Směs 0,10 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,060 g triethylaminu a 0,12 g difenylfosfinylchloridu ve 2 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se kní přidá IN roztok hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje se směsí hexanu a etheru. Získá se 0,16 g bílé pevné látky.
Příklad 492
10-[4-[(Difenoxyfosfmyl)amino]benzoyl]-10,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
K roztoku 0,10 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 0,060 g triethylaminu ve 2 ml dichlormethanu se přidá 0,14 g difenoxyfosfínylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá IN roztok hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje se směsí hexanu a etheru. Získá se 0,20 g bílé pevné látky.
Příklad 493
10-[4-[[(2,5-Dichlorfenyl)sulfonyl]amino]benzoyl]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
Směs 0,10 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,050 g triethylaminu a 0,083 g 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu ve 2 ml dichlormethanu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se kní přidají 4 mg 4—(N,N-dimethylamino)pyridinu. Po další hodině se přidá 93 g 2,5-dichlorbenzensulfonylchloridu, spolu s 50 mg triethylaminu. Směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá IN roztok hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje 50% roztokem chloridu amonného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá 0,30 g pevné látky. Tato pevná látka se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se 0,26 g pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu, 1 ml methanolu a 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Organická rozpouštědla se odstraní a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným.
- 102CZ 291322 B6
Rozpouštědlo se odstraní a zbytek (0,16 g) se trituruje s etherem. Získá se 0,14 g žluté pevné látky.
Příklad 494
10-[4-[[(Fenylmethyl)sulfonyl]amino]benzoyl]-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,1 —c] [1,4]benzodiazepin
Směs 0,10 g 10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 0,060 g triethylaminu ve 2 ml dichlormethanu se přidá 0,10 g α-toluensulfonylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se k ní přidá IN roztok hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek (0,20 g) se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,080 g produktu ve formě bílé pevné látky a 0,080 g 10-[4-[[bis(fenylmethyl)sulfonyl]amino]benzoyl]-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu ve formě bílé pevné látky. Výše uvedena sloučenina se v methanolu a 2N roztoku hydroxidu sodného zahřívá na parní lázni, rozpouštědlo se odstraní a bazický vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem. Získá se další podíl produktu.
Příklad 495
Ethyl-4-[(2-methylbenzoyi)amino]-3-chlorbenzoát
Směs 8,26 g ethyl-4-aminobenzoátu, 8,26 g chlorsukcinimidu v 50 ml dichlorethanu se refluxuje přes nóc. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem, filtrát se zkoncentruje a přidá se k němu hexan. Po ochlazení se získá 7,39 g ethyl-3-chlor-4-aminobenzoátu o teplotě tání 82 až 83 °C.
Ke směsi výše uvedené sloučeniny (3,66 g) a 3,0 g diizopropylethylaminu v 50 ml dichlormethanu se přidá 3,55 g 2-methylbenzoylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem, filtrát se zkoncentruje a zředí hexanem. Po ochlazení se získá 4,71 g produktu ve formě krystalů o teplotě tání 129 až 130 °C.
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 495.
Příklad Sloučenina _________číslo_______________________________________________________________________________________
496 Ethyl-4-[(2-chlorbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoát
497 Ethyl-4-[(2,5-dichlorbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoát
498 Ethyl-4-[(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoát
499 Ethyl-4-[(3,5-dichlorbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoát
500 Ethyl-4-[(2-methyl-4-chlorbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoát
501 Ethyl-4-[(2,3-dimethylbenzoyl)-amino]-3-chlorbenzoát
-103CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad Sloučenina číslo __________________________________________________________________________________
502 Ethyl-4-[(2-methoxybenzoyl)-amino]-3-chlorbenzoát
503 Ethyl-4-[(2-trifluormethoxy)benzoyl]-amino]-3-chlorbenzoát
504 Ethyl-4-[(2-methoxy-4-chlorbenzoyl]-amino]-3-chlorbenzoát
505 Ethyl-4-[(2-(methylthio)benzoyl]-amino]-3-chlorbenzoát
506 Ethyl-4-[(2-methylbenzenacetyl]-amino]-3-chlorbenzoát
507 Ethyl-4-[[4-fluor-2-(trifluormethyl)benzoyl]-amino]-3-chlorbenzoát
508 Ethyl-4-[[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl]-amino]-3-chlorbenzoát
509 Ethyl-4-[[2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl]-amino]-3-chlorbenzoát
510 Ethyl-4-[(3-fluor-2-methyl)benzoyl)-amino]-3-chlorbenzoát
511 Ethyl-4-[(2,3-dichlorbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoát
512 Ethyl-4-[(4-fluor-2-methylbenzoyl)-amino]-3-chlorbenzoát
513 Ethyl-4-[(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino]-3-chlorbenzoát
514 Ethyl-4~[[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl}-amino]-3-chlorbenzoát
515 Ethyl-4-[[2-(trifluormethyl)benzoyl)-amino]-3-chlorbenzoát
516 Ethyl-4-[[3-(trifluormethyl)benzoyl)-amino]-3-chlorbenzoát
Příklad 517
N-[4-(5H-Pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)ylkarbonyl)fenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid
Roztok 2,87 g 3-fluor-2-methylbenzoové kyseliny ve 25 ml thionylchloridu se refluxuje 1,75 hodiny a nadbytek thionylchloridu se oddestiluje za vakua. Ke zbytku se přidá toluen a tento toluen se potom vždy odpaří za sníženého tlaku. Tento postup se několikrát opakuje. Získá se 3-fluor-2-methylbenzoylchlorid.
K roztoku 0,25 g 5,10-dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinu a 0,0914 g triethylaminu v 6 ml dichlormethanu se pod argonem přidá roztok 0,156 g 3-fluor-2-methylbenzoylchloridu v 1,5 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se přečistí aktivním uhlím a přefiltruje přes síran hořečnatý. Filtrát se odpaří, ke zbytku se přidá ethylacetát a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 0,38 g bílých krystalů o teplotě tání 245 až 250 °C. Přesná hmotnost pomocí hmotnostní spektrometrie je 441,1720 (M+H).
-104CZ 291322 B6
Příklad 518
N-[4-(4H-Pyrazolo[5,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-5( 10H)ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluor-2methylbenzamid
Směs 0,185 g 5,10-dihydro-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,391 g 4-[(5-fluormethylbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoylchloridu a 0,158 g diizopropylethylaminu v 10 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem a filtrát se znovu přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje a pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu. Získají se krystaly o teplotě tání 137 až 140 °C.
Příklad 519
N-[4-(4H-Pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin-5(10H)ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-methylbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 518 se při teplotě místnosti míchá směs 0,185 g 5,10-dihydro4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,369 g 4-[(2-methylbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoylchloridu a 0,158 g diizopropylethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Získají se krystaly (po krystalizaci z ethylacetátu) o teplotě tání 241 až 244 °C.
Příklad 520
N-[4-(4H-Pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin-5(10H)ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 518 se při teplotě místnosti přes noc míchá směs 0,185 g
5.10- dihydro-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinu, 0,472 g 4-[(2,4-dichlorbenzoyl)amino]benzoylchloridu a 0,158 g diizopropylethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Získá se produkt (0,27 g) ve formě světle žlutého skla.
Analýza:
Vypočteno: C 58,7; H 3,4; N 11,0; Cl 20,8 Nalezeno: C 57,3; H 3,3; N 9,5; Cl 21,3
Příklad 521
5.10- Dihydro-5-(4—nitro-2-chlorbenzoyl)-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin
K roztoku 1,85 g 5,10-dihydro-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinu a 1,60 g diizopropylethylaminu v 50 ml dichlormethanu, ochlazenému v ledové lázni se přikape roztok 2,64 g 4-nitro-2-chlorbenzoylchloridu ve 25 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a nalije se do vody. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Potom se roztok vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 3,0 g krystalů o teplotě tání 197 až 199 °C.
-105CZ 291322 B6
Příklad 522
5,10-Dihydro-5-(4-amino-2-chlorbenzoyl)-4H)pyrazolo[5, l-c][ 1,4]benzodiazepin
Směs 0,553 g 5,10-dihydro-5-(4-nitro-2-chlorbenzoyl)-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepinu, 1,70 g dihydrátu chloridu cínatého ve 20 ml ethanolu se zahřívá na 70 až 80 °C 1 hodinu. Směs se ochladí, zalkalizuje 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Hodnota pH směsi se upraví přídavkem kyseliny octové na 5 a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojený extrakt se vysuší síranem sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá 0,40 g skla o teplotě tání 98 až 117°C.
Analýza:
Vypočteno: Nalezeno: C 62,9; H 4,7; N 16,3; Cl 11,6. C 62,4; H 4,3; N 15,6; Cl 11,7.
Za podmínek uvedených v příkladu 465 se také vyrobí následující sloučeniny.
Příklad číslo Sloučenina
523 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-fluorbenzamid o teplotě tání 223 až 226 °C
524 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-(thiomethylbenzamid), bílá pěna
525 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl}-3-chlorfenyl]-2,3-dimethylbenzamid o teplotě tání 189 až 192 °C
526 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-chlorbenzamid o teplotě tání 198 až 203 °C
527 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 Hý-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-4-fluor-2-chlorbenzamid o teplotě tání 139 až 141 °C
528 N-[4-(5H-pynOlo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-(trifluormethyl), bílá pěna
529 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2,6-dichlorbenzamid o teplotě tání 246 až 248 °C
Příklad 530
N-[4-(5H-PynOlo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 1,38 g 10,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 1,11 g N,N-diizopropylethylaminu v 50 ml dichlormethanu se přidá 2,61 g 4-[(2-methylbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoylchloridu ve 25 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, promyje se vodou, a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom se roztok vysuší síranem
-106CZ 291322 B6 sodným a přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanů hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje, zbytek (4,0 g) se rozpustí v dichlormethanu a znovu přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanů hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje a tak se získá produkt ve formě
skla (3,62 g). Vzorek tohoto skla o hmotnosti 1,8 g se překrystaluje z ethylacetátu. Získají se krystaly (1,4 g) o teplotě tání 176 až 178 °C. Za podmínek uvedených v příkladu, 510 se také vyrobí následující sloučeniny.
Příklad číslo Sloučenina
531 N-[4-(5H-pynolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
532 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,5-dimethylbenzamid
533 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 1 lH)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,6-dimethylbenzamid
534 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-chlorbenzamid
535 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
536 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,5-dichlorbenzamid
537 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2-chlorfeny 1]—3,5-d ich lorbenzamid
538 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yIkarbonyl)-3-chlorfenyl]-3-fluorbenzamid, amorfní pevná látka
539 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid
540 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-methyl—4-chlorbenzamid
541 N-[4-(5H-pynOlo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-(methylthio)benzamid
542 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 1 IH)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-chlorbenzenacetamid
543 N-[4-f5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-methylbenzenacetamid
544 N-[4-(5H-pynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-methylthiofen-3-karboxamid
545 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-3-methylthiofen-2-karboxamid
-107CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad číslo Sloučenina
546 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid o teplotě tání 230 až 231 °C
547 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-5-fluor-2-methyIbenzamid o teplotě tání 178 až 180 °C
548 N-[4-(5H-pynOlo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
549 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,3-difluorbenzamid
550 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid
551 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-methoxybenzamid
552 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-(trifluonnethoxy)benzamid
553 N-[4-(5H-pyrrolo[2, l-c][ 1,4]benzodiazepin-l 0( 1 lH)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
554 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-(trifluormethyl)benzamid
555 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)benzamid
556 N-[4-(5H-pyrrolo[2} 1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,6-dichlorbenzamid
557 N-[4-(5H-pyrrolo[2, l-c][ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2,3,5-trichlorbenzamid
558 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid
559 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-4-fluor-2-(trifluonnethyl)benzamid
560 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-chlorfenyl]-2-fluor-3-(trifluormethyl)benzamid
561 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl}-2-chlorfenyl]-2,5-difluorbenzamid
562 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,3-dichlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
-108CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad ______číslo
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
579
Sloučenina
N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-2,3-dichlorfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2, l-c][ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,3-dichlofenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,3-dichlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-y lkarbonyl)-2,3-dichlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)-2,3-dichlorfenyl]-2-methylbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2, l-c][l ,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2-methylbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2,5-dichlorbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2-(methylthio)benzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2-chlorbenzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2-(trifluoimethyl)benzamid
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2,5-dichlorfenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid
-109CZ 291322 B6
Příklad 580
2.4- Dichlor-N-[4-[(3-formyl-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l 1 H)-yl)karbonyl]fenyl]benzamid
K roztoku 0,48 g 2,4-dichlor-N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-yl)karbonylfenyl]benzamidu ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 °C pomalu přidá 0,3 ml oxychloridu fosforečného. Směs se 30 minut míchá při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Výsledná směs se rozloží ledem a zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného na 10 pH 12. Vyloučená sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 0,55 g pevné látky. Tato látka se dále promyje směsí etheru a izopropylalkoholu v poměru 1 : 2. Získá se 0,50 g bílé pevné látky; MS (Cl) vypočteno: 504,0774, nalezeno: 503,0789.
Příklad 581
2.4- Dichlor-N-[4-[[(3-hydroxymethyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l 1H>—yl]karbonyl]fenyl]benzamid
K suspenzi 39 mg tetrahydroboritanu sodného v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,42 g 20 2,4-dichlor-N-[4—[(3-formyl-5H-pyrrolo[2,l-a][l,4]benzodiazepin-10(llH)-karbonyl]fenyl]benzamidu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs rozloží vodou, tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a k vodnému zbytku se přidá 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 0,47 g pěny.
Preparativní chromatografii na tlusté vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla se získá 0,24 g bílé pevné látky; MS (FAB): 488 (MFf-OH).
Příklad 582
2.4- Dichlor-N-[4-[[(3-(( 1 H-imidazol-l-ylmethyl)-5H-pynOlo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(1 lH)-yl]karbonyl]fenyl]benzamid
K suspenzi 0,28 g Ν,Ν-dimethylglycinhydrochloridu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,21 g 35 triethylaminu a 0,35 g karbonyldiimidazolu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, potom se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se promyje směsí etheru a hexanů (1 : 1). Získá se 0,17 g bílé 40 pevné látky; MS (FAB): 556 (M+H).
Příklad 583 a-Chlor-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-yl]karbonyl]fenyl]benzenacetamid
K roztoku 0,61 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 8 ml methylenchloridu se přidá 0,30 g triethylaminu a potom 0,47 g (±)-2-chlor-2-fenyl50 acetylchloridu ve 2 ml methylenchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 10 ml 50% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchlorid se odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří a zbytek se rozmíchá ve směsi etheru 55 a hexanu. Získá se 0,98 g růžové pevné látky; MS (Cl): 456 (M+H).
-110CZ 291322 B6
Příklad 584 a-[[2-Dimethylamino)ethyl]thio]-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]benzenacetamid
Směs 0,14 g a-chlor-N-[4-(5H-pynOlo[2,l--c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl)fenyl]benzenacetamidu, 0,47 g 2-dimethylaminoethanthiolhydrochloridu ve 2 ml methylalkoholu, 0,30 g triethylaminu a 3 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu se zahřívá 48 hodin na 60 °C. Methanol se odpaří a zbytek se zředí vodou. Výsledná suspenze se přefiltruje a sraženina se promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá ve směsi etheru a hexanu, a tak se získá 0,15 g béžové pevné látky; MS (Cl): 525 (M+H).
Příklad 585 a-[N-(Acetamido)amino]-N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyljbenzenacetamid
Směs 0,14 g a-chlor-N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl)fenyl]benzenacetamidu, 0,17 g glycinamidhydrochloridu, 0,15 g triethylaminu, 3 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu a 1 ml methylalkoholu se zahřívá na 75 °C 2 dny. Methylalkohol se odpaří a zbytek se zředí vodou. Výsledná suspenze se přefiltruje a sraženina se promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá ve směsi etheru a hexanu, a tak se získá 0,13 g světle hnědé pevné látky; MS (Cl): 494 (M+H).
Příklad 586 a-(Dimethylamino)-N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]benzenacetamid
Částečný roztok a-chlor-N-[4—(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-yl]karbonyl)fenyljbenzenacetamidu v 1 ml methanolu se smíchá s 0,5 ml dimethylaminu a 1 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu a směs se dále míchá po dobu 20 hodin. Methanol se odpaří a zbytek se zředí vodou. Výsledná pevná látka se promyje vodou, rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá ve směsi ethylacetátu a hexanu, a tak se získá 0,15 g béžové pevné látky; MS (Cl): 465 (M+H).
Příklad 587 a-(Acetyloxy)-N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH}-ylkarbonyl)fenyl]benzenacetamid
K roztoku 0,30 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,15 g triethylaminu a potom 0,27 g chloridu O-acetylmandlové kyseliny. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 50% roztokem
-111 CZ 291322 B6 hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridu se odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemiČitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří a zbytek se rozmíchá ve směsi etheru a hexanu. Získá se 0,54 g béžové pevné látky; MS (Cl): 480 (M+H).
Příklad 588 (±)a-Hydroxy-N-[4-(5H-pynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]benzenacetamid
Roztok 0,34 g a-(acetyloxy)-N-[4-(5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]benzenacetamidu ve 2 ml IN hydroxidu sodného a 4 ml methylalkoholu se 30 minut míchá při teplotě místnosti, zředí se 2 ml vody a odpaří za sníženého tlaku. Vodná suspenze se extrahuje 30 ml ethylacetátu a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemiČitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá ve směsi etheru a hexanu. Získá se 0,26 g béžové pevné látky; MS (Cl): 438 (M+H).
Příklad 589
2-Chlor-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]acetamid
K míchanému roztoku 0,91 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 10 ml methylenchloridu se přidá 0,46 g triethylaminu a 36 mg dimethylaminopyridinu a ke vzniklé směsi se pomalu přidá 0,42 g chloracetylchloridu v 5 ml methylenchloridu. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se kní přidá 10 ml 50% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající suspenze se přefiltruje, promyje 50% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, ethylacetátem (2x2 ml), etherem (2x5 ml) a vysuší za vakua. Získá se 1,14 g béžové pevné látky; MS (Cl): 380 (M+H).
Příklad 590
N-[4~(5H-Pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-4-morfolinacetamid
K míchané suspenzi 0,19 g 2-chlor-N-[4-(5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l 1H)—ylkarbonyl)fenyl]acetamidu v 1 ml methylenchloridu se přidá 0,44 g morfolinu a potom 1 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu, načež se vzniklá směs 20 hodin míchá. Methylenchlorid se odpaří a zbytek se zředí vodou. Výsledná suspenze se přefiltruje a sraženina se promyje vodou. Tato hnědá pevná látka se rozpustí v 15 ml ethylacetátu a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,23 g bezbarvé pryskyřice, která se rozmíchá ve směsi ethylacetátu a hexanu, a tak se získá 0,21 g bílé pevné látky; MS (Cl): 431 (M+H).
Příklad 591
N-[(2-Chlorfenyl)methyl]-N-[4-(5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)fenyl]-4-morfolinacetamid
-112CZ 291322 B6
Směs 0,11 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l 1 H)-ylkarbonyl)fenyl]-4-morfolinacetamidu, 56 mg O-chlorbenzoylbromidu a 0,41 g uhličitanu draselného v 5 ml acetonitrilu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Přidá se dalších 30 mg O-chlorbenzylbromidu a 0,4 mmol natriumhydridu a směs se 24 hodin zahřívá. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 0,18 g zbytku, který se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 80 mg špinavě bílé pevné látky; MS (Cl): 555 (M+H).
Příklad 592
Ethyl-10-[4-[(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-3-methylbenzoyl]-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,1— c] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxylát
K roztoku 0,30 g ethyl-10,11-dihydro-l 0-(4-amino-3-methylbenzoyl)-5H-pynOlo[2,1—c][l,4]benzodiazepin-3-karboxylátu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,15 g Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 0,24 g 2,4-dichlorbenzoylchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Organická vrstva se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého.
K filtrátu se přidá hexan (za varu) a tak se získá 0,24 g pevné látky o teplotě tání 174 až 184 °C.
Příklad 593
Methyl-10-[4-[(2,4-dichlorbenzoyl)amino]benzoyl]-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K 50 ml absolutního methylalkoholu se přidá 0,15 g kovového sodíku. Po jeho úplném rozpuštění se přidá 1,0 g N-4-[[3-(trichloracetyl)-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl)]karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se methylenchlorid a potom síran sodný. Organická vrstva se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan, a tak se získá 0,29 g pevné látky.
Příklad 594
N-[4-[[3-(Trifluoracetyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]fenyl]2-(trifluormethyl)benzamid
K roztoku 1,0 gN-4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]fenyl]-2-(trifluormethyl)benzamidu v 10 ml methylenchloridu se přidá 1,0 ml trifluoracetanhydridu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a k filtrátu se za varu přidá hexan. Získaná pevná látka se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Přidá se 0,89 g pevné látky o teplotě tání 248 až 250 °C.
Příklad 595
N-[4-[[3-(Trifluoracetyl)-5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-yl]karbonyl]-3chlorfenyl]-2-methylbenzamid
-113CZ 291322 B6
K roztoku 0,30 g N-4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methylbenzamidu ve 25 ml methylenchloridu se přidá 0,5 ml trifluoracetanhydridu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a k filtrátu se za varu přidá hexan. Získá se 0,22 g bezbarvé pevné látky; MS:M + 551.
Příklad 596
Ethyl-10-[4-[(2,4—dichlorbenzoyl)amino]benzoyl]-l 0,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K 50 ml absolutního ethylalkoholu se přidá 0,30 g kovového sodíku a potom 2,0 g N-[4-[[3-(trichloracetyl)-5H-pynOlo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-yl]karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamidu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se přidá hexan (za varu) a získaná pevná látka se nechá vykrystalovat ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se 0,57 g pevné látky; MS (M+): 584,2.
Příklad 597
N-[4-[[3-(Trichloracetyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-yl]karbonyl]fenyl]2-(trifluormethyl)benzamid
K míchanému roztoku 0,48 gN-4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)benzamidu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,40 g trichloracetanhydridu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan. Získá se 0,37 g pevné látky o teplotě tání 219 až 221 °C.
Příklad 598
N-[4-[[3-(Trichloracetyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-yl]karbonyl]fenyl]-
2,4-dÍchlorbenzamid
K míchanému roztoku 4,76 gN-4~(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamidu ve 150 ml methylenchloridu se přidá 3,75 g trichloracetanhydridu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 2,91 g pevné látky.
Příklad 599
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-yl]karbonyl]fenyl]-2,3,5-trichlorbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 8 se nechá reagovat 0,50 g 10,11-dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu s 0,483 g 2,3,5-trichlorbenzoylchloridu za
-114CZ 291322 B6 vzniku skla, které se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 0.686 g krystalů o teplotě tání 231 až 234 °C.
Příklad 600
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]fenyl]tetrahydrofuran-2karboxamid ío Způsobem popsaným v příkladu 8 se nechá reagovat 0.500 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu s 0,267 g tetrahydrofuran-2-karbonylchloridu, za vzniku skla, které se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 0,22 g krystalů o teplotě tání 208 až 214 °C.
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví za podmínek popsaných v příkladu 297 za použití příslušně substituovaného aroylchloridu.
Příklad Sloučenina ___________číslo________________________________________________________________________________________
601 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2,5-dichlorfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
602 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2,5-dichlorfenyl]-2-chorbenzamid
603 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2,5-dichlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
604 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2,5-dichlorfenyl]-3,5-dichlorbenzamid
605 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2,5-dichlorfenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
606 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methoxybenzamid
607 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid
608 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-(trifluormethyl)benzamid
609 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid amorfní bílá pevná látka o teplotě tání 134 až 137 °C
610 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-(methylthio)benzamid
611 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid amorfní bílá pevná látka o teplotě tání 136 až 138 °C
-115CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad číslo
612
613
614
615
616
617
618
619
620
621
622
623
624
625
626
627
Sloučenina
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid amorfní pevná látka o teplotě tání 132 až 135 °C
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-4-fluor-2—methylbenzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-4-fluor-2-(trifluonnethyl)benzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3-difluorbenzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a][ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-fluor-3-(trifluormethyl)benzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-4-fluor-2-(trifluormethyl)benzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,5-difluorbenzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2—a] [ 1,5]benzodiazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3-difluorbenzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,5-dimethylbenzamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2—a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-chlorbenzenacetamid
-116CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad číslo
Sloučenina
628 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methylbenzenacetamid
629 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l .2-a][l ,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-4-fluor-3-(trifluormethyl)benzamid
630 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid
631 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
632 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2,3-difluorbenzamid
633 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid
634 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
635 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a][ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid
636 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-a][l ,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-methylbenzamid
637 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-chlorbenzamid
8 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
639 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2,5-dimethylbenzamid
640 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-a][l ,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-methoxybenzamid
641 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid
642 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2—a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
643 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-a] [1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2,6-dichlorbenzamid
644 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l ,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-(methylthio)benzamid
-117CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad číslo
Sloučenina
645 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-(trifluormethyl)benzamid
646 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-3-(trifluormethyl)benzamid
647 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2,3,5-trifluorbenzamid
648 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-methoxyfényl]-3-fluor-2-methylbenzamid
649 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
650 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid
651 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
652 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
653 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a][l ,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid
654 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-methoxyfenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid
655 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-methoxyfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
656 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-methoxyfenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid
657 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-methoxyfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
658 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-2-methoxyfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
659 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin-5-yl)- karbonyl]-2-methoxyfenyl]-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid
Příklad 660
N-[4-[[[3-[(Dimethylamino)methyl]-5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-yl]karbonyl] fenyl]-2-methylbenzam id
-118CZ 291322 B6
K míchanému roztoku 0,842 g 2-methyl-N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(1 lH)-yl-karbonyl)fenyl]benzamidu ve 25 ml směsi 1:1 methanol-tetrahydrofuran se přidá 10 ml 35% formaldehydu a 10 ml 30% Ν,Ν-dimethylaminu při 0 °C. Ke směsi se přidají 2 kapky 5 kyseliny octové a potom se směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu. Vzniklý roztok se promyje vodou a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,800 g požadovaného produktu; M+H: 479.
Za podmínek uvedených v příkladu 660 a za použití příslušných způsobem substituovaného benzamidu se také vyrobí následující sloučeniny.
Příklad číslo
661 N-[4-[[3-(l-piperidinylmethyl)-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin- 10(1 lH)-yl]karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 518
662 N-[4-[[3-(4-morfolinomethyl)-5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin10(1 lH)-yl]karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid, pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 521
663 N-[4-[[3-[[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]methyl]-5H-pynOlo[2,l-c]- [l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid, pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 610
664 N-[4-[[3-[(dimethylaminomethyl]-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid, pevná látka; hmotnostní spektrum (MH) 535
665 N-[4-[[3-(l-pyrrolidinylmethyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid, pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 561
666 N-[4-[[3-(4-morfolinomethyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin10(1 lH)-yl]karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid, pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 576
667 N-[4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid, pevná látka; hmotnostní spektrum (ΝΓΗ) 562
668 N-[4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10( 11 H)-yl]karbonyl]-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid, pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 531
669 N-[4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10( 11 H)-yl]karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methylbenzamid, pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 513
-119CZ 291322 B6
Příklad 670
N-[4-[(3-Acetyl-5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-yl]karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Roztok 0,954 g N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl)fenyl]-2,4dichlorbenzamidu ve 25 ml methylenchloridu a 5 ml acetanhydridu se za míchání 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 : 3, jako elučního činidla. Získá se 0,800 g bílé pevné látky; hmotnostní spektrum (ΝΓΗ) 519.
Příklad 671
-[2-N itro-5-(ethoxykarbonyl)benzyl]-pyrrol-2-karboxaldehyd
K míchané suspenzi 2,2 g natriumhydridu (60% disperze v oleji, promytá hexanem) v tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C roztok 4,5 g pyrrol-2-karboxaldehydu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se pomalu pod atmosférou dusíku přidá roztok 15 g ethyl-4-nitro-3-brommethylbenzoátu v 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 8 hodin míchá při 20 °C a potom se opatrně rozloží vodou. Reakční směs se extrahuje chloroformem, extrakt se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 12 g požadovaného produktu ve formě pevné látky; hmotnostní spektrum (M+H) 349.
Příklad 672 l-[2-Nitro-4-(ethoxykarbonyl)benzyl]pyrrol-2-karboxaldehyd
Pracuje se za podmínek uvedených v příkladu 671 a za použití ethyl-3-nitro-4-brommethylbenzoátu. Získá se 13,0 g požadovaného produktu. Pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 349.
Příklad 673
Ethyl-10,11 -dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-7-karboxylát
Roztok 10,0 g l-[2-nitro-5-(ethoxykarbonyl)benzyl]pyrrol-2-karboxaldehydu ve 150 ml absolutního ethanolu, obsahujícího 1,0 g 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje vParrově zařízení. Po dobu 16 hodin za tlaku vodíku 275 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Požadovaný produkt s získá ve formě zbytku, jako pevná látka (5,5 g); hmotnostní spektrum (M+H) 255.
Příklad 674
Ethyl-10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-8-karboxylát
Pracuje se za hydrogenačních podmínek uvedených v příkladu 673 a za použití l-[2-nitro-4(ethoxykarbonyl)benzyl]pyrrol-2-karboxaldehydu. Získá se 5,0 g požadovaného produktu. Pevná látka; hmotnostní spektrum (M+H) 255.
-120CZ 291322 B6
Příklad 675
Ethyl-10,11-dihydro-l 0-[4-[(2-methylbenzoyi)amino]benzovl]-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-7-karboxylát
Roztok 1,2 g ethyl—10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-7-karboxylátu ve 100 ml methylenchloridu se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 10 ml triethylaminu a potom 1,5 g 4-[(2-methylbenzoyl)amino)benzoylchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,0 g požadovaného produktu ve formě pevné látky; hmotnostní spektrum (M+H) 494.
Příklad 676
Ethyl-10,11-dihydro-l 0-[4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoyl]-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-8-karboxylát
Pracovní postup popsaný v příkladu 675 se aplikuje na ethyl—10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-8-karboxylát. Získá se 1,2 g požadovaného produktu. (ΝΓΗ) 494.
Příklad 677
10,11-Dihydro-l 0-(4-nitrobenzoyl)-5H-imidazo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin
292 mg vzorek natriumhydridu v oleji se pod argonem promyje pentanem. Zbytek se zředí 17 ml dioxanu a potom se ke směsi přidá 1,35 g 10,1 l-dihydro-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu. Reakční směs se mírně zahřívá tak dlouho, dokud neskončí vývoj vodíku. Potom se reakční směs ochladí a přidá se kní roztok 1,36 g p-nitrobenzoylchloridu ve 45 ml dioxanu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá trichlormethan. Směs se zahřeje a za horka přefiltruje. Filtrační koláč se promyje horkým trichlormethanem. Spojené trichlormethanové vrstvy se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, přečistí aktivním uhlím, přefiltrují přes vrstvu síranu hořečnatého a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,82 g hnědého pevného zbytku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi trichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla. Získá se 630 mg požadovaného produktu ve formě pevné látky; HRFABMS: (M+H) = 335,3433.
Příklad 678
10,1 l-Dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
Směs 0,550 g 10,1 l-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu a 1,86 g dihydrátu chloridu cínatého ve 22 ml ethanolu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem v atmosféře argonu. Směs se zředí vodou a potom se k ní přidává 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného tak dlouho, dokud nemá reakční směs alkalickou reakci. Přidá se další ethanol a reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se několikrát trituruje se směsí trichlormethanu a methanolu v poměru 1:1a potom se odfiltruje. Filtráty se spojí, přečistí aktivním uhlím a přefiltrují přes infusoriovou hlinku. Vzniklý filtrát se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 680 mg světle hnědé krystalické pevné látky. Tato pevná látka se míchá ve směsi ethanolu,
-121 CZ 291322 B6 vody a 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (do pH 8) po dobu 5 hodin a potom se vzniklá směs 3 x extrahuje trichlormethanem. Spojené extrakty se přečistí aktivním uhlím, přefiltrují přes vrstvu síranu hořečnatého a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 370 mg světle hnědé krystalické pevné látky; CIMS(CH4): MH+ = 305.
Příklad 679
N-[4-(5H-Imidazo[2,1—c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Suspenze 0,330 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-imidazo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 15 ml dioxanu se za míchání mírně zahřívá, aby se získal v podstatě úplný roztok. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 43 mg olejové disperze natriumhydridu. Směs se mírně zahřeje. Po několika minutách se přestane uvolňovat plyn. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 153 μΐ 2,4-dichlorbenzoylchloridu ve 2,5 ml dioxanu. Přidá se dalších 3,5 ml dioxanu a reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se ještě několikrát extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se přečistí aktivním uhlím a přefiltrují přes vrstvu síranu hořečnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá světle hnědá pěna se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu a 3 až 7% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 310 mg požadovaného produktu ve formě světle hnědé pěny.
Příklad 680
6.7- Dihydro-5-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,5]benzodiazepin
K roztoku 0,28 g 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu v 6 ml methylenchloridu se přidá 0,30 g triethylaminu a potom 0,50 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchloridu v 0,5 ml methylenchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se rozloží 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 5 ml vody a vzniklý roztok se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá 0,59 g žluté pěny, která se trituruje se směsí etheru s hexany. Získá se 0,56 g požadovaného produktu ve formě špinavě bílé pevné látky.
MS(CI): 368(M+H) (Cl35)
370(M+H) (Cl37)
Příklad 681
6.7- Dihydro-5-(4-amino-2-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin
K roztoku 0,50 g 6,7-dihydro-5-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepinu v 10 ml ethylalkoholu a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,35 g dihydrátu chloridu cínatého a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 40 ml ethylacetátu po dobu 15 minut a potom se směs přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje 2 x 10 ml ethylacetátu a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,47 g pevného zbytku, který se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se 0,43 g světle žluté krystalické pevné látky.
- 122CZ 291322 B6
MS(CI): 338(M+H) (Cl35)
340(M+H) (Cl37)
Příklad 682
N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-3fluor-2-methylbenzamid
Ke směsi 0,10 g 6,7-dihydro-5-(4-amino-2-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo-[l,2-a][l,5]benzodiazepinu a 0,06 g triethylaminu v 6 ml dichlormethanu se přidá 0,08 g 3-fluor-2-methylbenzoylchloridu v 0,5 ml dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se kní přidají 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a 1 ml methanolu. Směs se 2 hodiny míchá, potom se odpaří a zbytek se zředí 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 5 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem (15 ml) a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje se směsí ethyletheru a hexanu. Získá se 0,15 g bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum (MS) (CI)474(M+H, Cl35); 476(M+H, Cl37).
Příklad 683
N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a][l,5]benzodiazepin-5-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,4dichlorbenzamid
Ke směsi 0,10 g 6,7-dihydro-5-(4-amino-2-chlorbenzoyl}-5H-pyrrolo-[l,2-a][l,5]benzodiazepinu a 0,06 g triethylaminu v 6 ml dichlormethanu se přidá 0,10 g 2,4-dichlorbenzoylchloridu v 0,5 ml dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidají 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a 1 ml methanolu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se těkavé látky odpaří. Zbytek se zředí 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 5 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje se směsí ethyletheru a hexanu. Získá se 0,15 g bílé pevné látky.
MS (Cl): 510(M+H, Cl35).
Příklad 684
N-[4-(5H-Pyrrolo[ 1,2-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-( 1 H-[ 1,2,4]-triazol-l-yl)acetamid
K suspenzi 0,20 g 1,2,4-triazolnatria v 1 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu se přidá 0,10 g 2-chlor-N-[4-(5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(llH)-ylkarbonyl)fenyl]acetamidu v 1 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs rozloží 15 ml vody a vyloučená pevná látka se oddělí, promyje vodou a hexany. Získá se 70 mg požadovaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky.
MS(CI):413(M+H).
-123CZ 291322 B6
Příklad 685
N-[4-(5H-Pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-(2-formyl-lpyrrolo)acetamid
K suspenzi 72 mg natriumhydridu (60% disperze v oleji) v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,14 g pyrrol-2-karboxaldehydu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 94 mg l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu a 0,19 g 2-chlor-N-[4-(5Hpyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyi)fenyl]acetamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní voda a tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná suspenze se přefiltruje a sraženina se promyje vodou a hexany. Pevná látka se oddělí a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 : 2. Získá se 50 mg růžové pevné látky.
MS(CI): 439(M+H).
Příklad 686
N-[4-(3-Chlor-4H-pyrazolo[5,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-5-( 10H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl5-fluorbenzamid
Směs 356mg N-[4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]benzodiazepin-5-(10H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]5-fluor-2-methylbenzamidu a 122 mg N-chlorsukcinimidu v 5 ml methylenchloridu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem na parní lázni. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemiČitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 190 mg požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Za podmínek uvedených v příkladu 465 se vyrobí následující sloučeniny.
Příklad číslo
Sloučenina
687
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-brombenzamid, bílá pevná látka
688
N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l 1H)—ylkarbonyl)fenyl]-2-(acetoxy)benzamid, světle žlutá pevná látka
689
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11H)ylkarbonyl)fenyl]-2-hydroxybenzamid, světle žlutá pevná látka
690
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-l-naftylkarboxamid, bílá pevná látka
691
N-[4-(5 H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid amorfní pevná látka
N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-4—fluorbenzamid bílá pěna
N-[4—(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-4-fluorbenzamid, bílá pevná látka
692
693
-124CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad číslo Sloučenina
694 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-methylfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid, o teplotě tání 180 až 182 °C
695 N-[4-( 5 H-pyrrolo [2,1 -c] [ 1,4] benzod iazepin-10(11 H)-ylkarbonyl)-3-methoxyfenyl]-5-fluor-l-methylbenzamid, amorfní pevná látka
696 N—[4—(5 H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-fluor-4-(trifluormethyl)benzamid, o teplotě tání 140 až 154 °C
697 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-methylbenzenacetamid bílé sklo
698 N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-fluor-6-(trifluormethyl)benzamid, bílá pevná látka o teplotě tání 150 až 230 °C
699 N-[4-( 5 H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-fluor-3-(trifluormethyl)benzamid, bílé sklo
700 N-[4-(5 H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-chlor-5-(methylthio)benzamid, bílé krystaly o teplotě tání 124 až 134 °C
701 N-[4-(5 H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2,5-dimethylbenzamid, krystalická pevná látka o teplotě tání 253 až 255 °C
702 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-chlor-3,4-dimethoxybenzamÍd, žlutá pěna
703 N-[4-(5H-pyrrolo[2, l-c][ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-6-chlor-3-methoxyfenyl]-2-methylbenzamid, krystaly o teplotě tání 214 až 215 °C
704 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-2-methoxyfenyl]-2,5-dimethylbenzamid, krystaly o teplotě tání 174 až 175 °C
705 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0(1 lH)-ylkarbonyl)fenyl]-2-chlor-3,4-dimethoxybenzamid, bílé krystaly o teplotě tání 242 až 244 °C
706 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,5-dimethylbenzamid krystaly o teplotě tání 158 až 160 °C
-125CZ 291322 B6
Pokračování
Příklad číslo Sloučenina
707 N-[4-(5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin-l 0( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-2-(trifluormethyl)-4-fluorbenzamid, bílé sklo
Příklad 708
Methvl-4-[2-(2-chlorfenyl)-2-kyano-2-(4-morfolinyl)ethyl]benzoát
0,876 g vzorek 60% disperze natriumhydridu v oleji se promyje hexanem a potom se ke zbytku přidá 60 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 6,73 g a-(2-chlorfenyl)-4-morfolinacetonitrilu. Ke vzniklé reakční směsi se přidá 4,58 g methyl-4-(brommethyl)benzoátu a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin. K ledové vodě se přidá několik kapek kyseliny octové a touto směsí se rozloží reakční směs. Hodnota pH reakční směsi se upraví z 3 až 4 na 6 až 7 přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se reakční směs ochladí a vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 5,92 g žluté pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se 2,10 g požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 116 až 118 °C.
Příklad 709
Methyl-4-[2-(2-chlorfenyl)-2-oxoethyl]benzoát
Směs 1,0 g methyl-4-[2-(2-chlorfenyl)-2-kyano-2-(4-morfolinyl)ethyl]benzoátu a 14 ml vody se 20 minut vaří pod zpětným chladičem a potom nalije na rozdrcený led. Směs se 15 minut míchá a vzniklá pevná látka se oddělí, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 0,63 g světle hnědé pevné látky o teplotě tání 40 až 42 °C.
Příklad 710
4-[2-(2-Chlorfenyl)-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Směs 18,78 g methyl-4-[2-(2-chlorfenyl)-2-oxoethyl]benzoátu v 288,8 ml methanolu, 72,2 ml vody a 5,2 g hydroxidu sodného se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom okyselí 2N roztokem kyseliny citrónové. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil methanol. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší za vakua. Získá se 17,27 g požadovaného produktu o teplotě tání 168 až 172 °C.
Příklad 711
3-Methoxy-4~nitrobenzoylchlorid
Míchaná suspenze 1,0 g 3-methoxy-4-nitrobenzoové kyseliny a 1,40 ml thionylchloridu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti, přidají se
-126CZ 291322 B6 k ní 2 ml izooktanu a směs se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se promyje izooktanem (2x2 ml), vysuší za sníženého tlaku, a tak se získá 1,08 g krémově zbarvené pevné látky.
Příklad 712
10,11-Dihydro-l 0-(4-nitro-3-methoxybenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
K roztoku 0,55 g 10,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 8 ml methylenchloridu se přidá 0,55 g triethylaminu a potom 0,97 g 3-methoxy-4-nitrobenzoylchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se rozloží 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Methylenchloridová vrstva se odpaří a výsledná suspenze se přefiltruje. Sraženina se promyje IN roztokem hydroxidu sodného (2x5 ml), vodou (3x5 ml) a hexanem (2x5 ml). Pevná látka se oddělí a vysuší za vakua. Získá se 1,13 g špinavě bílé pevné látky. MS(CI): 364 (M+H).
Příklad 713
10.11- Dihydro-l 0-(4-amino-3-methoxybenzoyl)-5H-pyrrolo[2,1 —c] [1,4]benzodiazepin
Směs 0,91 g 10,ll-dihydro-10-(4-nitro-3-methoxybenzoyl)-5H-pynOlo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu, 4,51 g dihydrátu chloridu cínatého, 6 ml ethylalkoholu, 6 ml tetrahydrofuranu a 16 ml methylenchloridu se 2 hodiny míchá při 50 °C. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 80 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se 30 minut míchá. Výsledná suspenze se přefiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrační vrstva se promyje ethylacetátem (3x15 ml) a spojené ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Získaný filtrát se odpaří za sníženého tlaku a 0,99 g zbytku se rozmíchá ve směsi etheru a hexanů. Získá se 0.90 g krémově zbarvené pevné látky. MS(CI): 334(M+H).
Příklad 714
10,1 l-Dihydro-10-[(4-[(3-methylpropyloxykarbonyl)amino]benzoyl])-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
K míchanému roztoku 0,15 g 10,11-dihydro-l 0-(4-aminobenzoyl)-5H-pynOlo[2,l-c][ 1,4]benzodiazepinu ve 2 ml methylenchloridu se přidá 0,10 g triethylaminu a potom 0,10 g izobutylchlorformiátu. Reakční směs se 3 hodiny míchá a potom se rozloží IN roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek 1 hodinu míchá s 5 ml tetrahydrofuranu a potom se směs znovu odpaří za sníženého tlaku, získaný zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a methylenchloridu, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Vzniklý filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá ve směsi ethylacetátu a methylenchloridu. Získá se 0,22 g krémově zbarvené pevné látky. MS(CI): 404(M+H).
Příklad 715
10.11- Dihydro-10-[(4-(pentanoyI)aminobenzoyl]-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin
K míchanému roztoku 0,15 g 10,1 l-dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu ve 2 ml methylenchloridu se přidá 0,10 g triethylaminu a potom 0,09 g valeryl-127CZ 291322 B6 chloridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá a potom se rozloží 4 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek 1 hodinu míchá s 5 ml tetrahydrofuranu a potom se směs znovu odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a methylenchloridu, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší 5 síranem sodným a přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Vzniklý filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek (0,23 g) se rozmíchá ve směsi etheru a hexanů. Získá se 0,19 g bílé pevné látky. MS(CI): 388(M+H).
Příklad 716
10,11-Dihydro-l 0-[(4-[(3-methylbutanoyl)amino]benzoyl]-5H-pyrrolo[2,1 —c] [1,4]benzodiazepin
K míchanému roztoku 0,10 g 10,11-dihydro-l 0-(4-amino-3-methoxybenzoyl)-5H-pyrroIo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu v 1 ml methylenchloridu se přidá 0,06 g triethylaminu a potom 0,05 g izovalerylchloridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá a potom se rozloží IN roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek 1 hodinu míchá s 5 ml tetrahydrofuranu a potom se směs znovu odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se 20 extrahuje směsí ethylacetátu a methylenchloridu, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Vzniklý filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek (0,15 g) se rozmíchá ve směsi etheru a hexanu. Získá se 0,13 g světle žluté pevné látky. MS(CI): 418 (M+H).
Příklad 717
10,11 -Dihydro-10-[3-methoxy-4-[(butylsulfonyl)amino]benzoyl]-5H-pyrrolo[2,1 —c] [ 1,4]benzodiazepin
K míchanému roztoku 0,10 g 10,11-dihydro-l 0-(4-amino-3-methoxybenzoyl)-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepinu ve 2 ml methylenchloridu se přidá 60 mg triethylaminu a potom roztok 56 mg n-butylsulfonylchloridu v 0,5 ml methylenchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v methanolu, 35 roztok se 1 hodinu míchá a potom odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidají 2 ml roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 15 ml ethylacetátu. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Potom se organická fáze přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaří. Vzniklý zbytek se rozmíchá ve směsi etheru a hexanů. Získá se 0,14 g světle 40 žluté pevné látky. MS(CI): 454 (M+H).
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám biologické účinnosti, které jsou popsány v následujících příkladech.
Zkouška vazby na hepatické receptory Vj krysy
Membrány krysí jatemí plazmy exprimující podtypy receptorů vasopresinu Vi se izolují pomocí hustotního gradientu sacharosy způsobem popsaným vLesko et al. (1973). Tyto membrány se lychle suspendují v 50,0mM Tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem hovězího sérového albuminu 50 (BSA, 0,2 %) a fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF, 0,1 mM) a udržují se ve zmrazeném stavu při -70 °C, až do té doby, kdy se jich použije při vazebných pokusech. Při těchto vazebných pokusech se do jamek mikrotitrové plotny s 96 jamkami přidá vždy: 100 μΐ 100,OmM Tris.HCl pufru s obsahem chloridu hořečnatého (10,0mM), tepelně inaktivovaného BSA (0,2 %) a směsi inhibitorů proteázy: leupeptin (1,0 mg%), aprotinin (1,0 mg%), 1,10-fenanthrolin (2,0 mg%), 55 inhibitor trypsinu (10,0 mg%) a PMSF (0,1 mM), 20,0 μΐ [fenylalanyl-3,4,5-3H]-vasopresinu
-128CZ 291322 B6 (S. A. 45,1 Ci/mmol) při koncentraci 0,8nM a reakce se iniciuje přídavkem 80 μΙ tkáňových membrán s obsahem 20 pg tkáňového proteinu. Misky se nechají stát bez jakýchkoliv zásahů na poličce při teplotě místnosti po dobu 120 minut, aby se dosáhlo rovnováhy. Nespecifické vzorky se zkoušejí za přítomnosti 0,1 μΜ neznačeného antagonisty fenylalanylvasopresinu, který se přidá v objemu 20,0 μΐ.
Zkoušené sloučeniny se solubilizují v 50% dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidají v objemu 20,0 μΐ ke konečnému inkubačnímu objemu 200 μΐ. Po skončení vazby se obsah každé jamky přefiltruje za použití zařízení pro sklízení buněk Brandel® Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Radioaktivita zachycená na filtračním kotoučku komplexem ligand-receptor se stanoví scintilací v kapalné fázi za použití scintilačního počítače Packard LS Counter s účinností 65 % pro tritium. Naměřená data se analyzují na hodnoty IC50 pomocí „konkurenčního“ programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH, USA).
Zkouška vazby na krysí ledvinové medulámí receptory V2
Vyříznou se modulární tkáně z krysích ledvin, rozřežou se na malé kousky a máčí se v 0,154mM roztoku chloridu sodného sobsahem EDTA (l,0mM), přičemž kapalná fáze se mnohokrát vyměňuje. Tento postup se provádí tak dlouho, až je roztok čirý a neobsahuje krev. Tkáň se homogenizuje v 0,25M roztoku sacharosy s obsahem EDTA (l,0mM)a PMSF (0,lmM) za použití Potter-Elvehjemova homogenizátoru s teflonovým tloukem. Homogenát se přefiltruje přes několik vrstev (4 vrstvy) symíku. Filtrát se znovu homogenizuje v homogenizátoru s těsně usazeným tloukem. Výsledný homogenát se 15 minut odstřeďuje při 1500xg. Jaderná peleta se zahodí a kapalný supematant se znovu odstřeďuje 30 minut při 40 OOOxg. Vzniklá peleta obsahuje tmavou vnitřní část a světle růžovou vnější část. Růžová vnější část se suspenduje v malém množství 50,0mM Tris.HCl pufru o pH 7,4. Obsah proteinu se stanoví Lowryho metodou (Lowry et al., J. Biol. Chem., 1953). Membránová suspenze se skladuje při -70 °C v 50,0mM Tris.HCl pufru s obsahem inaktivovaného BSA (0,2 %) a PMSF (0,lmM) ve formě l,0ml alikvotních vzorků, s obsahem proteinu 10,0 mg/ml suspenze až do použití při následujících vazebných pokusech.
Při těchto vazebných pokusech se do jamek mikrotitrové plotny s 96 jamkami přidá vždy: 100 μΐ 100,0mM Tris.HCl pufru s obsahem tepelně inaktivovaného BSA (0,2 %), chloridu hořečnatého (10,0mM) a směsi inhibitorů proteázy: leupeptin (1,0 mg%), aprotinin (1,0 mg%), 1,10-fenanthrolin (2,0 mg%), inhibitor trypsinu (10,0 mg%) a PMSF (0,lmM), 20,0 μΐ [3H]arginin8 vasopresinu (S. A. 75,0 Ci/mmol) při koncentraci 0,8nM a reakce se iniciuje přídavkem 80 μΐ tkáňových membrán s obsahem 200,0 pg tkáňového proteinu. Misky se nechají stát bez jakýchkoliv zásahů na poličce při teplotě místnosti po dobu 120 minut, aby se dosáhlo rovnováhy. Nespecifická vazba se stanovuje za přítomnosti Ι,ΟμΜ neznačeného ligandu, který se přidá v objemu 20,0 μΐ. Zkoušené sloučeniny se solubilizují v 50% dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidají v objemu 20,0 μΐ ke konečnému inkubačnímu objemu 200 μΙ. Po skončení vazby se obsah každé jamky přefiltruje za použití zařízení pro sklízení buněk Brandel® Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Radioaktivita zachycená na filtračním kotoučku komplexem ligand-receptor se stanoví scintilací v kapalné fázi za použití scintilačního počítače Packard LS Counter s účinností 65 % pro tritium. Naměřená data se analyzují na hodnoty IC50 pomocí „konkurenčního“ programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH, USA). Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle vynálezu jsou souhrnně uvedeny v tabulce XII.
Pokusy s vazbou radioligandu na membrány humánních krevních destiček
a) Příprava membrán krevních destiček
Zmrazená plazma bohatá na krevní destičky (PRP) (zdroj krevních destiček: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY, USA) se nechá roztát při teplotě
-129CZ 291322 B6 místnosti. Zkumavky obsahující PRP se 10 minut odstřeďují při 4 °C a 16 OOOxg a kapalný supematant se zahodí. Destičky se resuspendují ve stejném objemu 50,0mM Tris.HCl pufru o pH 7,5 s obsahem chloridu sodného (120mM) a EDTA (20,0mM). Suspenze se 10 minut znovu odstřeďuje při 16 OOOxg. Tento postup se ještě jednou opakuje. Promývací louhy se zahodí a lisované pelety se homogenizují v Tris.HCl pufru o nízké iontové aktivitě (5,0mM, pH 7,5) s obsahem EDTA (5,0mM). Homogenát se 10 minut odstřeďuje při 39 OOOxg. Získaná peleta se resuspenduje v Tris.HCl pufru (70,0mM, pH 7,5) a znovu odstřeďuje 10 minut při 39 OOOxg. Konečná peleta se resuspenduje v Tris.HCl pufru (50,0mM, pH 7,4) s obsahem chloridu sodného (120mM) a chloridu draselného (5,0mM), přičemž výsledná suspenze obsahuje v 1 ml 1,0 až 2,0 mg proteinu.
b) Vazba podtypu receptorů vasopresinu V] k membránám humánních krevních destiček
Do jamek mikrotitrové plotny s 96 jamkami se přidá vždy 100 μΐ Tris.HCl pufru (50,0mM) s obsahem BSA (0,2 %) a směsi inhibitorů proteázy (aprotinin, leupeptin atd.) a potom se přidá 20 μΐ [3H]ligandu (Manning nebo Arg8Vasopresin) až do konečné koncentrace v rozmezí od 0,01 do 10,0nM. Vazba se zahájí přídavkem 80,0 μΐ suspenze krevních destiček (přibližně 100 pg proteinu). Všechny složky se promísí několikanásobným napipetováním a vypuštěním směsi. Nespecifická vazba se měří za přítomnosti neznačeného ligandu (Manning nebo Arg8Vasopresin) (Ι,ΟμΜ). Směs se nechá stát bez pohybu při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Potom se inkubát rychle přefiltruje odsáváním přes GF/B filtry za použití zařízení Brandel Harvester. Radioaktivita zachycená na filtračním kotoučcích se stanoví přídavkem kapalného scintilantu a spočítá ve scintilačním počítači.
Vazba k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
a) Příprava membrán
Z baněk o obsahu 175 ml, které obsahují připojené buňky (konfluentní růst) se zbaví kultivačního média odsátím. Potom se baňky s připojenými buňkami opláchnou dvakrát 5 ml solného roztoku tlumeného fosforečnanovým pufrem (PBS), přičemž se kapalná fáze vždy odsaje. Nakonec se přidá 5 ml disociačního roztoku na Hankově bázi, který neobsahuje enzym (Specialty Media, lne., Lafayette, NJ, USA) a baňky se nechají bez pohybu po dobu 2 minut. Obsah všech baněk se nalije do centrifugační zkumavky a buňky se peletizují 15minutovým odstřeďováním při 300xg. Roztok na Hankově bázi se odsaje a buňky se homogenizují v zařízení Polytron při nastavení na stupeň 6 po dobu 10 sekund v 10,0mM Tris.HCl pufru o pH7,4, který obsahuje sacharosu (0,25M) a EDTA (l,0mM). Homogenát se 10 minut odstřeďuje při 1 500xg, aby se odstranily membránové stíny. Kapalný supematant se odstředí (60 minut při 100 OOOxg), aby se peletizoval receptorový protein. Vzniklá peleta se resuspenduje v malém objemu 50,0mM Tris.HCl pufru opH7,4. Obsah proteinu se stanoví Lowryho metodou a receptorové membrány se suspendují v50,0mM Tris.HCl pufru s obsahem fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF, 0,1 mM) a hovězího sérového albuminu (BSA, 0,2 %). Získá se přípravek obsahující 2,5 mg receptorového proteinu v 1 ml suspenze.
b) Vazba na receptor
Při těchto vazebných pokusech se do jamek mikrotitronové plotny s 96 jamkami přidá vždy: 100 μΐ 100,0mM Tris.HCl pufru s obsahem chloridu hořečnatého (10,0mM), tepelně inaktivovaného BSA (0,2 %), chloridu hořečnatého (10,0mM) a směsi inhibitorů proteázy: leupeptin (1,0 mg%), aprotinin (1,0 mg%), 1,10-fenanthrolin (2,0 mg%), inhibitor trypsinu (10,0 mg%) a PMSF (0,lmM), 20,0 μΐ [3H]arginin8 vasopresinu (S. A. 75,0 Ci/mmol) při koncentraci 0,8nM a reakce se iniciuje přídavkem 80 μΐ tkáňových membrán s obsahem 200,0 pg tkáňového proteinu. Misky se nechají stát bez jakýchkoliv zásahů na poličce při teplotě místnosti po dobu 120 minut,
-130CZ 291322 B6 aby se dosáhlo rovnováhy. Nespecifická vazba se stanovuje za přítomnosti Ι,ΟμΜ neznačeného ligandu, který se přidá v objemu 20,0 μΐ. Zkoušené sloučeniny se solubilizují v 50% dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidají v objemu 20,0 μΐ ke konečnému inkubačním objemu 200 μΐ. Po skončení vazby se obsah každé jamky přefiltruje za použití zařízení pro sklízení buněk Brandel® 5 Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Radioaktivita zachycená na filtračním kotoučku komplexem ligand-receptor se stanoví scintilací v kapalné fázi za použití scintilačního počítače Packard LS Counter s účinností 65 % pro tritium. Naměřená data se analyzují na hodnoty IC5o pomocí „konkurenčního“ programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH, USA).
-131 CZ 291322 B6
Tabulka XIII
Zkouška vazby na hepatické receptory νχ krysy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rgjeptoru V-^ k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo struktura
IC50 hiM]
[μΜ]
-132CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2 ; ne^° vazby podtypu rgceptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V·, V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
-133CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^geptoru Vj_ k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V·. V2 číslo IC50 ΓμΜ] ΙΟ^θ [μΜ]
,01
0,005 ,035
- 134CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vj krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu receptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
- 135CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory kry^y; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2? nebo vazby podtypu rgjeptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura vi v2
IC5Q ΙμΜ] IC^q [μΜ]
0,045 0,077
-136CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vz krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu receptoru Vz k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 v2 IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
,008
0,022
-137CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vý kry^y; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura Ví V2 číslo IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
0,056
0,011
0,085
0,377
- 138CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vj, krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru V-^ k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu v2
Přiklad Struktura V·. V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
,007
0,053
- 139CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory νχ krysy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^jeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
-140CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^geptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 v2 IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
- 141 CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory VT krysy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rgjeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 V2 IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
- 142CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-j_ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu receptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
210
214
217
,ΟΒΒ >19*
0,010
0,005 0 ,01 ♦»
- 143CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vz krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru νζ k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V-, V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
- 144CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V^ kry^y; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu receptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Přiklad Struktura Ví V2 číslo IC50 [μΜ] IC5Q [μΜ]
465
,0015·»
466
,004
467
,005
-145CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vx kry^y; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^jeptoru V-^ k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
-146CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu receptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2 číslo IC50 IC50
476
,038
0,069
-147CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračováni)
Zkouška vazby na hepatické receptory krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rg^eptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 V2 IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
478
,032 ·
0,0019·*
- 148CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-]_ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 v2 IC5Q ΓμΜ] IC5Q [μΜ]
482
484
- 149CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektováné cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 v2 IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
0,24 0,013
- 150CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vj krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 V2 IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
490
491
- 151CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V·^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rgjeptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myši fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura vi v2
IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
493
494
( 1 0//M)68«
5,8
-152CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V^ kry^y; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rg^eptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
517
518
0,21 0,015
0,22* 0,0017··
519
0,12· 0,0032··
-153CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vz krysy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rgjeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V·· V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
KH-C-r y-CI
- 154CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V* krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu receptorů V* k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V* V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
-155CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory VT krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^jeptoru V-^ k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektováné cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 V2 IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
- 156CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory kry^y; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2? nebo vazby podtypu regeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2 *Příklad Struktura V, V2 číslo IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
0,016* 0,004·*
C I
-157CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vj krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^eptoru V-^ k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura
V, V2
IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
580
t
582
- 158CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-l krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rg^eptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, v2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
584
585
-159CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vj krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^jeptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2
Číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
-160CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a *vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2 číslo IC50 [μΜ) IC50 [μΜ]
589
(1 o/rhQ 82x
590
591
- 161 CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V·^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura
V, v2
IC5Q ΓμΜ] IC50 [μΜ]
592
595
0,21 0,042
(10//U)78« (10^M)23«
- 162CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rg^eptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V-, V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
595
687
- 163CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory VT krysy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura vi v2
IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
-164CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-^ kry^y; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rg^eptoru V-^ k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektováné cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura
V1 V2 IC50 [μΜ] IC5Q [μΜ]
2,4· 0,021··
611
660
0,5· 0,004··
0,073 0,064
- 165CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V-^ kry^y; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^eptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší f ibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 v2 IC50 [μΜ] IC5Q [μΜ]
8S2
663
-166CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vz krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu receptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 v2 TC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
664
665
Λ~Ά
-167CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vx krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rg^eptoru V-j. k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 v2 IC50 [μΜ] IC50 (μΜ)
868
0,013
0,029»·
,035··
- 168CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V·^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
0,29
-169CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V·^ krysy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^eptoru k membránám humánních krevních destiček a *vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2 číslo IC5Q [μΜ] IC50 [μΜ]
0,061* 0,061·*
1,7* 0,01··
-170CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračováni)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vjl krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^geptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V·. V2 číslo IC50 ΓμΜ] IC50 [μΜ]
688
0,034·*
690
,022··
0,072* 0,0029·*
- 171 CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^eptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 V2 IC5Q [μΜ] IC5Q [μΜ]
694
0,0017**
- 172CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^geptoru k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
-173CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V·* krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^eptoru V* k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad číslo
Struktura V1 V2 IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
700
0,013··
- 174CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V·^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu r^geptoru VT k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V, V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
702
703
- 175CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory Vj krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rg^eptoru Vj k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší f ibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura V·, V2 číslo IC50 [μΜ] IC5Q [μΜ]
704
-176CZ 291322 B6
Tabulka XIII (pokračování)
Zkouška vazby na hepatické receptory V·^ krygy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2; nebo vazby podtypu rggeptoru Vx k membránám humánních krevních destiček a vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
Příklad Struktura Ví V2 číslo IC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
714
715
6
0,0078·
0,002*
0,073··
0,031··
Antagonistická účinnost proti vasopresinu V2 na hydratovaných krysách v bdělém stavu
Hydratovaným krysám v bdělém stavu se podávají zkoušené sloučeniny v orální dávce 0,1 až 100 mg/kg nebo vehikulum. Pro každou sloučeninu se používá 2 až 4 krys. Po jedné hodině se krysám intraperitoneálně podá arginin vasopresin (AVP, antidiuretický hormon, ADH) rozpuštěný v arašídovém oleji, v dávce 0,4pg/kg. Dvě krysy při každé zkoušce neobdrží arginin
-177CZ 291322 B6 vasopresin, nýbrž pouze vehikulum (arašídový olej) a slouží tak jako kontrolní zvířata pro hydrataci. Po 20 minutách se každé kryse orální sondou podá 30 ml/kg deionizované vody a krysy se jednotlivě umístí na 4 hodiny v metabolických klecích vybavených nálevkou a kalibrovaným skleněným válcem pro zachycování moči. Měří se objem moči a její osmolalita 5 se analyzuje pomocí osmometru Fiske One-Ten (Fiske Assoc. Norwood, MA, USA). Obsah sodíku, draslíku a chloridů v moči se analyzuje za použití iontově specifických elektrod pomocí analyzátoru Beckman E3 (za použití elektrolytu 3). V následujících výsledcích je účinnost zkoušených sloučenin dokumentována snížením objemu moči a zvýšení její osmolality v porovnání s AVP-kontrolními zvířaty. Výsledky této zkoušky na reprezentativních ío sloučeninách podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce XIV.
Příklad číslo Dávka (mg/kg) N Objem moči (ml/4h) Osmolalita (mOsm/kg)
* 78 13,3±0,3 229i6
** 6 12,lil 497±53
4 12,4i0,8 36H30
*** 76 2±0,2 1226i58
1 30 2 1,1 1504
215 30 2 0,7 1520
3 10 7 15,8il 567i33
3 8 9,6i0,9 584i56
1 5 6,5il 515±79
4 10 2 16,9 571
3 4 9,5il,2 646ill5
1 2 2 1129
5 30 2 7,7 955
10 2 8,5 1079
6 30 5 17,9il,3 616±87
10 8 20,4±l,l 346±25
3 4 15±1,6 519±30
1 2 6 970
7 30 2 12,4 815
10 2 9 780
8 30 2 9,1 1010
10 2 3,4 1211
14 10 2 5,2 836
3 2 4,5 1000
82 30 2 1,7 1808
84 30 2 6,5 425
10 2 4,4 416
85 30 2 12,5 383
10 2 2 1123
-178CZ 291322 B6
Tabulka XIV - pokračování
Příklad číslo Dávka (mg/kg) N Objem moči (ml/4h) Osmolalita (mOsm/kg)
87 20 2 4,3 1300
10 2 3 1488
89 30 2 3,3 1320
91 10 2 12,5 414
3 2 2,3 1267
93 30 2 5,1 594
96 10 4 10,3+1,3 647+63
3 2 4,4 716
116 30 2 8 1295
10 2 5,5 1242
354 10 2 8,8 1010
356 10 2 5,8 1023
358 30 2 5,5 875
2 10 2 9,3 1015
9 10 2 5,8 702
99 30 2 15,2 334
467 10 2 18 365
466 10 2 14,1 522
17,160 30 2 4,1 1374
489 10 2 6,1 1194
490 10 4 71,5+1,6 487+38
590 10 2 3 1355
581 10 4 4+1,2 941+219
469 10 2 11,3 548
599 10 2 18 407
470 10 3 17 387
484 10 2 8 785
485 10 2 4 961
471 10 4 14,1+1,9 507+38
479 10 2 6 1042
482 10 4 22+0,9 372+17
54 10 2 5 1275
274 10 2 3 1177
465 10 2 21,8 361
480 10 2 8,8 827
528 10 2 11,3 647
529 10 2 10,5 569
520 10 2 18,5 394
519 10 2 19,9 399
523 10 2 5 1218
524 10 2 10 528
525 10 2 13 557
526 10 2 17,8 455
-179CZ 291322 B6
Tabulka XIV - pokračování N Objem moči (ml/4h) Osmolalita (mOsm/kg)
Příklad číslo Dávka (mg/kg)
527 10 2 19,5 430
530 10 2 6 914
518 10 2 17,5 363
668 10 2 20,7 378
609
611
472 10 2 4,3 1453
582 10 2 9,5 604
473 10 2 2,3 1493
474 10 2 11,5 619
594 10 4 4,9±1,2 1172±182
586 10 2 4,3 1196
584 10 2 2,5 1718
595 10 2 8,3 1474
588 10 2 9,5 687
587 10 2 9 868
210,214 10 2 15,2 451
597 10 2 5,3 1250
517 10 2 14,7 411
217 10 2 14,3 466
585 10 2 3,3 1483
476 10 2 5 1233
593 10 2 11,8 577
596 10 2 2,8 1347
297(298) 10 2 7 796
477 10 2 5,3 701
478 10 2 3 1399
481 10 3 17,2 473
267,271
592
* hydratační kontrola * * hydratační kontrola + DMSO (10 %) (20 %) *** AVP-kontrola
Vasopresin V ^antagonistická účinnost u krys v bdělém stavu
Krysy v bdělém stavu se pomocí elastické pásky upevní v poloze na zádech. Oblast u kořene ocasu se lokálně anestetizuje subkutánní infiltrací 2% roztoku prokainu (0,2 ml). Pomocí aseptické techniky se izoluje ventrální kaudální arterie a do dolní abdominální aorty se zasune kanyla zhotovená zPElO a 20 (tepelně svařovaného). Kanyla se upevní, heparinizuje (1000 IU/cm3), utěsní a rána se uzavře jedním nebo dvěma stehy za použití Dexon 4-0. Stejným způsobem se také kanyluje kaudální véna pro intravenosní podávání léčiva. Délka tohoto chirurgického zákroku je přibližně 5 minut. Podle potřeby se provádí dodatečná lokální anestese (pomocí 2% prokainu nebo lidokainu).
Zvířata se ve vzpřímené poloze umístí v omezujících klecích z plastu. Kanyla se připojí k měřiči tlaku Statham P23Db a měří se pulsující krevní tlak. Před podáním jakéhokoliv léčiva (sloučeniny) se zaznamená zvýšení systolického krevního tlaku v odpovědi na injekční podání 0,01 až 0,2 IU (IU = mezinárodní jednotka, přičemž 350 IU = 1 mg) arginin vasopresinu. Potom
-180CZ 291322 B6 se každé kryse podá studovaná sloučenina v orální dávce 0,1 až 100 mg/kg (10cm3/kg) nebo intravenosní dávce 0,1 až 30 mg/kg (1 cm3/kg). Injekce vasopresinu se opakují po dalších 30, 60, 90, 120, 180, 240 a 300 minutách. Vypočítá se procentuální hodnota antagonismu zkoušené sloučeniny, přičemž jako základ pro tento výpočet se použije odpovědi vasopresoru na 5 vasopresin před podáním léčiva, která se považuje za 100 %.
Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce XV.
Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu, u nichž je též uvedena dávka, maximální inhibice v procentech a doba v minutách, jsou uvedeny v tabulce XVI.
-181 CZ 291322 B6
CD in •H cm r* o n ΟΪ r> m v tn
Φ CD m tD n CM H H CM CM
m in in in m m 10
r· r> V» r» r»
n CM CD *0 o H r· CM Γ*· co Γ* CM σ\
n in rH CM CM CM CM n CM v CM n n ΓΊ
η^οιη^^Ηΐη’βΜηιηιηΓ-ο^πΝΓΐ'ΐαίΛβΜ rt rt Ό -ř rt rtrtNrtNrtnNNM^rtNNinn o -a· σ> o
O<f w o rt r> n
OdpověS vasopresoru na vasopresin (Vas)
Π3
>O to
> td
O >
a
Ό 0
O Cu
to m >
ro σ» X X · > > s-d o · Q H -H
Q tT* coonow^ooinrtNnOiůTfmn ««ftrtrtwr-r-r-r-cocomr-r-cocor·· rtrtNNrtrtrtrtrtrtrt rt rt rt rt rt rt lowniortootr-r-^r-wrtovtno intninvo\0t^mu>insotnr*inininOin rtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrt
O rt o tO
O <h
O OJ rt
O r
O
O <· o
O>
O mriiob^mníinoNieiňON» baaibnoor-tOCirOOíi» rtrtrtrtrtCOÍrtrtCMrtrtrtNrt *
O
O
P to O p; r-orsaiftrtiniortrtrtíertrtN +> niňeiftninOviňinOvinuiw o rt rt rt rt rt r-Irtrtrtrtrtrtrtrtrt g o
CM
CM CM H CM r4 CM i-4 CM r*4 CM
O c O O O O O O O O O
r» r» r· <· r·» 9* τ» r« r· r» r
O O O O O O O O O O O
MU H <N
II
C >< tO S»
X
K
C Φ P M Φ & >1 >0) « a
P c o a tn
- 182CZ 291322 B6 o o -rl Λ •H Λ tí H
« M >0) £ •3
Pt tí tí
a c >ω e N
cn r* 0 •e r* r* kO xo O r· cn XD o r- IA in IA b· ΊΤ O IA b n
tn IA 1A IA
w r* m *· r» r*
rH o 0 0 r> O in «* in <e CM \0 IA r> H
n IA rH rH rH H H CM rH CM H n
t^inmHcoinoir^r^cioKo^t^tnmeHvo^cooHncí^inincoř-xof^ nriinu· I-I Η H rlr< HHrtHHríNHHNNHHntM
Tabulka XV (pokračování)
Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas)
Tí >ω > o 04
-tí o
V) tí >
o p4
fi$ ť>
rH
0 >
M
P Tí
£ o
o >>-t
04
to KJ >
<d tr> X Λ! · >'-. > xú D · Q Η H
ONO-íino^w^Hin hhhcihhhwhhh rir^HriMninor-Nin niotnr^tMt^nr^nr-n r4 O r
O <tJ H
O
4J tí O « o «0 caa>ot^eon<ao**Nin oiMttxfo^Mntovb
O^nNoint^^o^in ř^cíb-nr-fnOnr-Nvo f-iHHHHHHr-IHHH
0>
O oirwtoociinOooto mco-rr-incn^r-r-C''» o r> <r +> to 0 c mNtnirri^bOwruj ΝΌΝωηΌΜΐηηΌο rirlrtrtrtrlHrlrlrl g
Λ
κ) ř<
o
O CJ r4
O O O to v o H c< n
N
O r
O
rH 04 rH 04 rH OJ rH
O O O o O o Q
r· r» ·* r* r* r* r
O O o O O o O
04 rH OJ rH CM H CM
O O o O O O O
r· r» ·* rs «Ο r·
O O O O O o O
> •H O
H «Ν >U »4 P<
II c
>< Uj >1 μι λ:
Ή d tn tí OJ xJ a
a
XD tí tí ví *> tí O CU tn
- 183CZ 291322 B6
o r· γιο tn co 10 tn to n > O to rd V o sf o o es
in in in tn in 10
r· e» o tn <* o
o tn tn cn Cl r* r* r-t o CM o tn CS
tn in η Cl H rd H CS cn rn tn tn
ooirnnooifiN ootnoinoointntnocooininooino ^«ininHNNNinNHNHNrlNrlNN^N^ininrun^lO
Tabulka XV (pokračování) Odpověd vasoprcsoru na vasopresin (Vas) t3 >Q> W > d o >
cu «1 rH o +»
W d >
Ό o w d >
d tr> Λί X · > >
E> · Q Η ·Η t, d tD x a > 'd tn
tn
10 tn o tn o tn tn > O O tn O 10 o tn tn tn o o 10 tn tn 10 o tn O in tn
rd <n in σι 0» o O ot O σι co o <n o co o o CM σ» o o Ot <4 es ir
Cl es es es r-i H CS CS rH es η Cl rd es H <S H <s rs Cl r~l es Cl Cl H CM es es
mininooioointnointninininmoinininininointnooin r-t-coocor-eococotorotor-r-cocoF-t-r-cor-Ococototococo o to
o co H o
'T
CS
rd Cl rd Cl r4 CM rd es rd CM rd CM rd CM
O o O o O O O o O O O O O O
•v r* r» r» r* <* r» rv ·» r· r· <» r
o b O O O O O O O O O O O O
>
Ή cn d
Ηn
O
M>O
P c
O>M >104
Spontánně hypertensní krysy n = 2 Těl.hmotnost; 340,330
- 184CZ 291322 B6 o M Λ Ή
Λ
β Μ ►ω ε •β
H cu
Π β
β β >0 ε Ν
N ca r- t- H ca H 10 H Γ* H H
Γ— u> tn tn CD 10 co r- CO 10 σι ra
tn tn to tn tn m
rs ·* e* r* o *·
n ca tn O Ci cm o CM O CM o r*
tn tn H ca CM cm r4 rH H rH rH
Λ tncMomootnintn xflO^lOHcMHCMCM ο ο tn ο ο ο ο ιη ο cMCMCMHHCMCMHtnincM tn tn ιη Η Η ο ο» ιη ιη ιη ιη η
Tabulka XV (pokračování)
Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas) <0 >0 > Ο CU Ό Ο
W rd >
ο Λ rd to rH <d ο > Μ 4J Ό β Ο Ο >Μ X Οχ
tn tn tn tn o tn o tn o o o tn tn o in o tn o o tn o tn tn in in tn O tn
H CM CM tn co Γ- σι co σι r- σι co r- γ- co co r- r- γ- co co co co CO r* IO Γ- Γ-
CM CM CM CJ Η H Η Η Η Η H H η H r< η η η h H Η H H r4 H H Η Η
Ο C0 Γ— ΙΟ Η Η tn ο ο ιη ιη co σι t- tn tΗ Η Η Η Η otnoootnoinootnintninooin raioinr-ioioioioioioiomioc-t-r-io r-t r~IrΙΗΗγΙΗΗΗΗΗγΙΗΗΗγΧΗ
O ro tn o
ΙΟ lO rH H H
H CM H
O O O
«Τ- ►» r>
Ο o O
O O <n cm
H
O O ra χφ
H CM
CJ rd Cl
O O o
r» ·* r·
O O O
H CM H ca H ca H Cl
O O O o O o O o
r- *· ·* r* 9* <·
O o o O O O o o
Γ-» rd t» X* >
'<d tn ο,ε rd H O M +> β O X o
•
Q< O n >o
Px
Spontánně hypertensní krysy n = 2 Těles.hmotnost : 340,340
185 o o •r| Λ •rd
ud G H
«d G id G >a β tsa
co in to o tn tn H CO o CM <· r* o rd tn to O n rd to in
tn
m in m tn tn *.
r. r* r> r- O CM tn
r- O CM > t- CM in m o tn CM 4t
tn in H H rd CM o «Η CM M r*
oinooinooinoninooinoointnininoooooinino Oin^arlHNHrlNCIMMrUnnrlHinnMN^nNN^in (pokračování)
X5 >0 tn > <d o >
Qi
Ό O O PU <d w <-4 rd O >
M
4J Ό G 0 O >M W CU
tn O O in in in tn O O o O O o tn in tn in tn o m tn tn O in tn 10 o tn
rd CM cn n \0 co r- Ct to » co CO Γ- Γ· o co KO r* rd σι to r- o cn <o co o rd
CM CM CM CM H r-t rd rd H rd H r-( Η rd CM rd H H CM H rd rd r4 H H CM CM
tn tn o tn tn to ot rrlr4 rl H omiňiň tn r- tn rΗ Η H rl
OlňWO tn tn tn *o rd rd rd rd tn o tn tn ·» to tn tn ri rt d rt o o tn o tn to tn to rl rl H cl tn tn o tn ď tn tn to rf rl <4 rl tn o tn tn to tn to rd rd rd r4
o o o o O O
n KO CM co
rd r4 CM
<N
O r
O
H CM rd CM H CM rH CM r-l CM H
O O O O O O O O O O O
o r* r. ♦“v <«> r* <* r· r* * <»
O o O O O o O O O o O
CM
O r
O ó
*
D< o rH
<d rd n
0
M •
+J >u
G
0 >M
W CU
Spontánně hypertensní krysy n=2 Těles.hmotnost;340,360 g
-186CZ 291322 B6
H \O O SD H 10 σι r“4 > in 10 m
10 ř* 10 co m 10 CO t r* in
tn *«· 10 r» m m r* m M* in ·*- to <» 10 ·«. rn f in
in o CO o CO ·* CM o M co »·
n to H rH H r-t 10 H H CO r< OJ
i CM
no cnnN v r-o ^NO^Orir-INbHrlN
ID « O Ifl NN N ri cn r> io ca <-t o Λ ri © rl O d .0\ r( Ό ri Η H
Tabulka XV (pokračování) Odpověď vasoprcsoru na vasoprcsin (Vas)
O >0 W > $ cu Ό O O w ní >
tn mONxfTf^OONífClONdinONxťCOxrNOndtOHOO oo\cnMcitoíMCTNeor>co<'»,v«a>r*£0*or*'o»M3to«>ror'H NdNNdddddddddddddddddddddddN tOOtONOOinOOWO^ObNinOHN^lOriNOOLn 'íbr-r-dbdOdr-diDHClOOOO^OO^inOOMOr' rHrlrírlrdrlrdtdidrdfdrlrdrdrlrlrdrlidrdrlrdtdr-iriídtdid
O o O o o O
n co σι CM co Μ»
r-< <d CM
r4 CM
ra pí O O
4444 · <* r»
>- > O O
v3 P ’
Q Η -d
H CM rH CM
O O O O
r· r* **
O O O o
rM CM r4 CM
o O O O
r· ·* «* <-
O o O O
Η CM rM CM
O O O O
<* t*. Γ» r·
O O O O
<í tn X 44 ví cn Q.e ó
ft o «d
ra cn
r-f
0
P >u
a •
0
cn
Spontánně hypertensní krysy n-2 Těles.hmotn. :380,360
187CZ 291322 B6 ο υ •Η
Η
D t* Ο 0* Η C0 ιη Ο 0* C0 φ
ιη
ιη ιη τ»
τ- τ- Γ*
Ο Η Φ Η οι 04 γΊ
*· m rH Η Η 04 Η
0) β> Η Η σι 10
10 ιη 10 ιη ιη Γϊ ιη ιη
ιη
ιη ιη ιη
γ- Γ> Γ* σι ιη ιη
Ο4 Ο» ιη ιη rM τ-
Η 04 Η 04 ιη 10 *Γ
η Η 04
iniňninON^oNri »ONO)t*cotnocor-r>co««''fi®H«ifr*onr'rt niflO^rlrlHHrlrílbnrlrlHrlHHNHrlríNMHNTfNNrtNCÍ
τ5 >ω > ο Λ Ό Ο
W <ί >
Ο Ρ<
υ» ο oiHr>r<r'’fNNinr^oo*,inciW'*r>’«,'í,omrarannrorivot--omai towHOíinxťiatnm^^ct^tnTríD^tn^O^O.nUJ^OTrcoinOorainn rirlNHrlHrlrírtrirtrHdrlHrlHdrlďrírlHrlHrlHdHrlHrt ··
Ο
Ο ιη
Φ (0 Ο Κ Νΐοο«ΜΜο·<ίη(θΗ’ίΝη(ηοσιΓ>β('(Ό'«,ΝΐηΝ>»ΰΐϋ’ίη^ ť ^ηιη^^π'ίΠ'ίοιηηΊ'η’ίηηπηΝ'ϊΝ^Ν'ίΝ^Ν^Νΐηπ g γΗΗΗΗγΙΗγΗΗΗΗΗγΗΗΗγΙΗγΗγΗΗγΙγΗγΙΗγΙΗγΙΗΗγΙΗΗΗ J2 ω ο t-4 xy e-t ο ο η \ο ο ο <h οι r-Ι ο
C0
Ο Ο OJ * ο η cm η C
r4 οι γ4 οι Η 04 Η 04 Η 04 Η 04 Η 04
Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
τ- τ» τ- τ- τ- τ- τ- ί- Τ- τ- ζ- τ- τ- τ-
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
Μ
• C ΙΛ Κ Φ
Ο μ
• Μ
0« φ
ο Λ
τ-< >1
Λ
r4 Ο Μ •Ρ C Ο η
>υ >Μ
CU >ω ϋ α
-μ c ο α ω
- 188CZ 291322 B6
α M >G) E •3
M Λ a ΰ Ί
N ts>
cn to r* tn r*· tn M· M· \0 t* tO
cn in rrd in CM rd σι CM CO
M* in H CM CM CM rd CM
CO M· IA IA rd r4
la Φ lA r> \O *e
1Λ n IA
r· r* *· LA in
O CO H CO cm f «*
CM H CM CM n σι o
cm rd r>
eorírtVVOOr-IO^OCiOHt-ríCO ΗΟΓ»ΗΗηηοίΜΜ·ΗηοΐΗΜ<Ν (pokračování) w <3 >
c •rf w o M & o <n <i >
^•^Γ·ΌΐηιηΗΓ>»«*»οο « irWtfWrlrlNNrlMrtNCWrl
o n m CM co σι to n rd W> LA co CO CM CO LA LA H rd CM CM IA Λ CM to Cd LA IA cm n σι n
o co o σι IA m to co to IA co LA m co IA tn (*· U> to <0 LO N r* <0 N to to r* r*
CM rd CM rd rd H rd rd rd rd rd rd rd rd H rd rd rd rd rd rd rd rd <d rd rd H rd rd rd rd
to σι co to cn <<r tn o n H Γ- CO CO CO CO CO CO CO to σι co to CM CM to σι rd O to tn
e n xr Tf * n * u> M* n *í* CO CM IA r> <o V CO •M· CO •r n CM co <· «Μ· ** •M·
H rd rd rd H r4 Η H rd rd rd rd ed rd rd rd rd H rd H rd rd rd rd H rd rd rd rd rd H rd
rd CM H CM rd CM rd CM rd 4 rd CM rd CM rd CM >1
O O O O O O O O O > O O O O O O M
r- <* r* r r· r»· r* r* r r· r· * <· ·* Λ4
O O O o O O O O O 0 O O O O O O
189
B6
O o •H Λ •<4 £! β H
XÚ β P >O e .. •P >6) P ' Ox rd β β tM ní β >o β N to re* to cn o r4 ci H tn i
CM cn
CM
I tn CM rí H
Ol cn
tn tn tn tn tn tn tn tn tn
·* «* *>. r· r» r- r·
01 T to o xr CO ca Cd O tn xr Ol
xr M· xr cn cn xr cn in cn tn cn xr CM cd
i m cn i
I
O to
Ol n o
σι xr CM
CO xr
CM o xT to CM n co r· CM o to to cn co to xr cn r-C cn rn cn
CO co cn r* t·» cn cn r-< r4 tn CM r- to cn CM
Tabulka XV (pokračování) Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas)
TJ >O > O CU
TJ O w ní >
O 04 w ra >
xf o
tn CM xr xr cn CO co rd r- CM CM CO O H Cl O CO r* xr cn CO tn Cd cn o
r- O Ct r-t Γ- CO Γ- O r* <0 <0 O CO <Λ σι CM σι Γ- Ol <d co r- co cn vo r- CO
r-i CM H N Η Η H CM H rd rd CM rd rd rd CM rd Η H CM H rd H H H <d H
tn o H tn o co <0 r-t o
P β O >U
O 04 <n Λ .
O xd E Q TJ
O Cí tn xr cn cn xr cn to CM to tn cn H cn cm xr to rd vo Ol rd co rd CO cn CO
<cr tn tn cn cn tn tn tn xT tn tn \0 in to xr to xr xr xr xr cn tn
Η H td rd H H <-t H id rd rd H H H H rd rd rd rd rd rd rd H rd H H H
o o o o o o o
cn to Cl Cd co xr
H H CM
*·
P in O o P o s x:
w
0) H >0 Eh
CM II c
rd Cd rd Cd rd CM rd ca H CM H CM rd Cd
O o o o o O o o o O o O O o
o o o o o O o o o O o O o o
>1 n
>1 P X «5 rd O P P β O o r4
XT pu
Ή a ω β a> P M a> a >< x:
xu β β
XO P β o o< <0
- 190CZ 291322 B6
u H
d a >o β
n CM 10 co r-C n σι m CM O 40 co
co N r*· r*· r* co 10 10 0 10 <tř m H
io
in rT tt n *r
m tn
in t· tn r»
r· n ♦* O
in H Γ* H
CM in H Η H CO b· ri co cn H in H
O Η ^Ν'ί)
CM
Ch
in
I* co cm o c*>
in r>
D Gl
Η r4 H cn co so in cm η σι cm HHOi NDN^1 r* n
Tabulka XV (pokračování)
Odpovčd vasopresoru na vasoprcsin (Vas) pO > O cu TJ o
V) ctf >
O cu &1
ΟΦπ^οοιηΝΝΟ {^sOGiio^Ninininn dďrtdHHHddrl
Ln^incMincMcoin^rOOin ínninininintnn^^iOfn hhhhhhhhhhhč-c
O «NtnttOOHddOrl
HHHrdrlrldddH * O 10 d W iH
O >
-P Ό C 0 O>M « 04 rOHNHonr^n mn^fWfwrwN HdHdddďdrtd ^TřcoHOiň^nco^rt’? ^CM^^^^^CM^CMM^CM HdHHHHHrirírldH
4J ω o o ιηηοΜΑοοοίσκΑ +> «tNDHnHcndnd O HdrlHrlHHHHd E
JC
V) 0 rH Xi> Em
o O o o o
Pí n 10 σι
¢)^
υ c X> > -H
o O O O C4
CM co -Φ O II
rH rt CM n C
Ovd.E Q Ό <;
M <S >
tn
XX · vd D · Q Η Ή
H (M <d CM H CM rH CM r-l CM rd CM •d CM »d CM
O O O O O O o O O O O O O O O O
r* <*· r* r· <* r- r- rs ·->. r* r» *. r* ·». •K r
O O O O O O O O O O O O O O o O
Ať > •rtj a r-, cř> A!
tp > H o r-t <tí <-i o
P a o in >υ
Λ >c <0 >1 M A!
Ή C m c <D •P H (U
Qi >« C ><y ň a
Ίβ -P π o Λ ω
- 191 CZ 291322 B6 o o d
in co CM 1O σ» tn co to
tn tn
in tn r*
10 CM «X 10 co o
co •M* in rí CM rí
1O CO oi tn O n •Φ <r r* H co tn rí o co V rí
tn tn
*» tn in
r- tn σι o tn -M· r» r·
CM rí CM CM to CM tn in 10
n CM co
1O O rí H co 10 O tJ· CO CO H r- CO CO io M· rí σι CM 1O CO CO CM 01 r-t rí
CM M· \o tn CM rí rí CM CM CM rí rí CM CO Η H CO CM CM rí CM CO rí CM CO rí Ό· CO
Tabulka XV (pokračování) 0dpovč3 vasopresoru na vasopresin (Vas)
>O vi o> cu
Qj o O Λ
«5 to
rd ní
O >
U
μ
c O
O >M
cu
n ní >
nj tr*
M X · > <& D · Q Η ·Η ní X > 'ní O
o
Ol Ol tn CM CO cm tn co co Ok O CM CO CO CO tn O r* 10 r* tn to Ol 10 tn oi Ol 01 in co •e CM
co co 01 o m to to tn 10 h· K co tn 10 10 co 10 10 C'· r- 1O 10 CO co Γ- Γ- Ol CO r* co ov o tn
H rí H CM rí rí rí H rí rí rí rí ri rí rí rí rí ri rí rí rí rl rí Η Η H H H Η H CM
o co *·
4->
V) O .C
ΓΪ CM fi CM CM Γ- * r- o r- -M* CM 01 tn tn *cř CO M· CO r-< CO CM CO t*· CO co rí 10 co tn CM CO .μ
to tn 10 tn in Μ» M· tn r- -M· to CO tn «τ tn m xr tn CO tn <9· tn -v io tn 1O m* to tn r* O
Η H H H rí H rí H rí Η Η rí H rí rí rí rí rí rí rí rí rí H rí r| H rí H rí rí rí H •g
Λ tn
a>
fi
χυ
F<
o co o o o
Ch CM CO rí rí
O
CM
O O <0
CM Π P
O
CM rí CM rí
O O O O
r* r» r* r
O O O O
r< CM rí CM rí CM rí CM
O O O O O O O O
r» r> r* f r* •K r
O O O O O O O O
>< V2 >1
X
Ή tí to
> -H
O H «>
XJ (U +> μ o cu >t x:
XD S β sd +J C O α w
192CZ 291322 B6 o υ •H •H
G H ><4 e
>O e d
ti
r* ¢0 Γco rCO to 0 CM CO 0 r*
to
to in r>
0 ·* CM
** to to Γ* to 0 0 H
t* r- o n o m nininOtHNHomr··
O r* co (h to to r-
0 r· to to to to to
to to
to r· to
' *x <*> Γ- CH O
cn H Η CM CM o o n
cn CM CM
* *o in » n t- σι Μ (N nHOÍ Η N
Tabulka x v (pokračování)
Odpověfl vasoprcsoru na vasoprcsin (Vas)
Η H o CM H *Φ CM σ» to to to r* to CM CM to O H H CO CO 0 to to r- 0 to 0 H xr n
a? ch Ch H to to to to in to xr xr to xr to to to to to to xf to to Γ- xr to to Γ- to
Η H H CM H H H H H H H H H H H H H H H H Η H H H H H H Η H H H Η
V- Tř O o h n r- <h 0 0 to 0 xf CM r· Ch CM to x? H to 0 to xř Ch CM H n 0 to x? to
rr rl xr in * in -v to r> V H xT r> n n 0 r> ΓΊ xf rT rl cn r> CM ΓΊ 0 xf ΝΠ 0 ·«·
Η H H r4 r| r| rl H H H H H Η H H H H H H Η Η H H H H H H Η Η H H H
O o 0 o to o cn o CM H o 0 H O xj· CM o o m CM » c
H CM H CM H CM H CM H CM H CM H CM H CM >1 w
O O O O O o o O O O O O O O O O >1
r· c»· <* <x ** •s. r* r» r* r* r* - M
O O O o O o o O O o O O O O O O X
Iď —i O k 4J c o X ts a
>υ >V( cu >0) c ti
Mí P ti o £X «
-193
H •«ř H Φ cn io 01 o CM 10 01 H 10
10 tn «0 m to to r* 10 ’Γ tn -MP in
in ·* m tn IA ·* tn <* 10 r* in r· tn
H «Μ» cn r-t O r* H m CO tn
ΓΊ in H (M rt CM H H H H r4 CM w σι C0 CO
CM CM
m tn h cm cm vo h o ^•cmio^cm^cmcmcicm r* Ό rí CM fnbinncocooiD CMHrHcnCMrlricncM
Tabulka XV (pokračování)
Odpovčd vasoprcsoru na vasopresin (Vas)
CM in CM r· tn o cn m o 10 CO 10 o CM r4 H 10 01 CM 01 r* O CO CO co tn CM cn r** tn
-Μ» tn in xř in n «Μ· 10 10 T 10 wf 10 t0 CO 10 cn 10 10 <n -m* 10 «f tn
H rH H H H H Η H H H H H H rH H H rM H H H H H H «-í H H H H H
o o o o o O O O
cn 10 01 CM co < O
r4 r-í CM r>
H CM rH CM rH CM rH CM H CM H CM H CM H CM
o O O O O O O O O O O O O O O O
r» r» r» r· r« ·* »* «* a λ r·
O O o O O O O O O O O o O o o O
194CZ 291322 B6
to * n 10 Ch in M* kP tO CO to m to co o* to Ct D CO to <*> n to 04 n r* «r
to to to m to to to
r* r* r» <* r* <* r»
Ol O 04 cn ct CO •ίΤ Ol M* <o n H 04 n to 0*
OJ tn rH OJ H rí n rM H H 04 H 04 rM 04
«Ο CO O <d H n r> < o co to O to n CO b OCO Ct «Φ r> (O xr H n M· IO to O
H OJ C7 0* r4 H n Η H r4 04 r4 H 04 H rl rl H r-4 H H r4 OJ r4 r-4 οι 04 H H n N
Tabulka XV (pokračování)
Odpovčá vasoprcsoru na vasopresin (Vas) >o > o & τι o
W <3 >
O o.
d w r—4 čí
O CU
G •H
η o n to to co cn ct 04 to > ct Η Η Η N rl Η H hND^nnH tp to to tp to Η Η Η Η Η Η H
Ck H > 04 D Ct to r> to > r- to Η Η H t-H r-< r-f ιη H m to cn to to io to to to Η Η Η Η Η H
C\OOO (Λ CO O > 0* 0* kO Ό Ό CO Η r4 Η Η Η r< H r* Ok o4 ct oj to ko to o· r- ko ko H W r-4 r4 f-i to Η η o η ct to to to in to *r Η Η Η Η Η H
O o o
to Ct Ol r4
< cn to kO tO 10 Η Η H
IO «-< H IO to to 10 Η H rH rH
CT*
O
Ok 04 o to o ct o CQ 10 kD CO t*« r-í Η H r4 r4 rH * O O
Φ M 0 q *o ω in o o in t! to in t in tn in c Η Η Η «Η Η H ω Φ H XD ř<
N
O O O II
co •Φ O R
rH CM cn
to ti >
d > *d a
H CM «Η 01 H 04 H Ol H 04 H CM r4 04 r4 CM
O O O o O O O o O O O O O O O O
<* r\ <V r» <* r* c* e r* r» <* r* r* <» r
O O O o O O O o O O O O O O O O
r*> d ct 34 34 'd tn ae to >i M Λ
M β W β O Jj M 0) &
<3 i—I O M +> β O w
XD β fi
M3 +> β
C D< CO
195CZ 291322 B6
tn ř* co rH co 10 m •4 0 ci co co n
CM 1 0 CM ID 10 0 CM 0 «4 co •4 co 1
><u 0 β fi •3 >O M g
10 10 10 tn tn tn tn tn
r\ •s r rs ·» r* *·. **
rH 0 tn co CO co co σι Ci Ci co
tn co 10 <4 co cm CM H co rH Ci co tn
CM N tnonoffinnnantoanfriMor-ftcjNinborirOionHDa ^tn^unninnriHnriNNnrtrirtnnNrifvnrs^nnninin
Tabulka XV (pokračování) Odpověd vasoprcsoru na vasopresin (Vas) >e>
rJ u> d >
o Cl d tn r-I 0
+> Ό a o
0>M « a θ'
σι o σι 0 10 10 CO *c O O m r*· H 0 tn O co o O o rH r· o tn O CO CM tn r* 10 co
o rH CM rH Ol CO r4 rH CO 0 σι co CO 0 0 Γ- 0 O σι r- 10 σι r· r* r- σι CO co 0 O o
CM C4 CM Ci •4 H CM CM rH rH rH r4 rH <4 «4 rH ιΗ rH Ci rH r4 rH rH •4 rH r4 r-C •4 r4 rH Ct Ci
e o 10 <0 to N tn Cl CM rH <4 0 Tř CO r* CO r4 CM σι σι O O ’Μ» CO O 0 CM 0 0 r*
0 Ml CO tn tn tn 0 tn 10 <ř 0 tn tn Μ» * tn 0 10 M· co ΙΟ CO *T tn tj· tn CO tn 4P
r4 r4 rH r4 r-t H H rH rH r4 rH rH rH rH «4 H rH rH r4 H *4 Η •4 rH H Η H <4 «4 H rl rH
O o O o
n 0 d CM •4
O O O
CO M· O
»4 cm co
tn o rH >o
OJ
II C d tn Μ X · > >0 D · Q H Ή
rH CM •4
O O O
r* r· r
O O O
CM H
O O r* <*
O O
CM <4 CM <4 CM H CM H Ci t4 CM
O O O O O O O O O O O
r« c· r. r· r r» r* <r> r* r* r
O O O O O O O O O O O
> '0 a
O r4
O
CM o 4J
C O
CM co >U >k
CM
CM CO
XJ cu
196CZ 291322 B6
e> o •H Λ •rl Λ β Η >0> id e a >o m e
> ř* \o r* lO 10 Μ» CM r* r* in ¢0 iO r* M r- co <« n M* <Λ ΓΊ H m O cn
m ΙΛ in in in m «> in m
4* r* r» r\ r» r· ·» rx. **
o rd O \0 n n \D C\ CM v rd u> r* CM n
M* VO rd td rd r> rd CM rd n CM ΓΊ CM n CM μ»
d tí >0 s N
Tabulka x v (pokračování)
Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas)
W d >
O 04
ΦΗγΙΝΟΜΦΓ'ΟΓ' rlNNNdriHrlrlrl
Hincotncnr^uoioin ο®ιη«)ΜθΌν>> NHHrMrtdrlrl
Γ- CO rd Ο CA Μ* CM co to r* t*· « ιτ> r· rd id Η td rd rd H
O ίο ιη H cm η H ch co co so r· m cn rd rd H rd rd rd **
O O *0
^^ιηΌΜ'^ιηιοιηιηιη'ΧίΜ’ΐηιοιηιο^ΐΩ dddddddddddďddddddd r* Η σ» co co η n M* M* M· Μ* M M* d d rl rl ď H d w o & cn a r- H « o +? -r <· n m -<r in o rd rd Η rd tď rd E
Λ*
W Φ rd >0
o O r> o \o O cn O CM rd o co rd O M· CM o o n
<d CM rd CM rd CM rd CM rd CM td CM rd CM rd CM
o O O O O O O O O O O O O o O O
·* r» ♦x r· rx ex r» r· r· #x r· r- <» r· n
o O o O O O O O O o O O O o O O
197CZ 291322 B6
o o •H Λ •H £ a H
n IA n Ok 0 cm CM IA IA Ok in Ok
0 C* ř* 0 r* 0 ω IA u>
•rf
fi
M
>0> <3
e c
•3 >a
m e
CU td
IA in 0 IA IA 0 IA IA IA
r\ r* r» r> r· r*
0 0 •«ř σι r* Ok Ok r- Ok 0 in Ok CM 0 CM 0
cm r> H r< H r4 H r4
« >t> Hrjncor4coocovoto<Nt'CAor'®r'H»inOincof-iir>tnr'C>mmr'0\ g 04 Π TT ra rd <-d rd rd rd rd rd Od rd rl Η H rd rd
N
Tabulka XV (pokračování)
Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas) >0 > O cu
M «J >
o CU o
tn o\ O 0 D 0 0 CM CM ω 0 O to O CM CM M· r* CM H M r- r* ’φ 0 CM ř* 0 CM r- n
0 0 Ok 0 0 CM 0 rt 0 o 0 r> 0 n 0 cn 0 Γ» m M* n CM •Φ r4 0 CM H 0 CM 0
H H H r4 H r4 H H H H H H rl Η H H r4 rH r4 r4 H r4 H H r4 r4 rH i-4 «4 rK r4 H •k
o
U)
rH <3
O >
M
dJ Ό
£ 0
O
CU
o cu <e ··
-u w o c
r* r* CM Ok 0 O Ό M· 0 Ok r4 0 n 0 cn Ok r> 0 0 Ok 0 Ok r* 0 0 01 r* 0 0 P
<r CM n 0 H 0 η ΙΛ CM 0 CM 0 CM CM *T CM O CM CM r4 CM O CM o M O CM o cn O o
H H H H H Η H rd rd H H r4 H H H Η H H H H rt H H H H H H H H H H H E
£
<o rí >
d 0>
st X. · «ύ E> · Q Η -H oj tn
Q.e
o o o
0 Ok CM H
H CM CM H
O O O O O
r* r» r> ·* 9*
O O O O O
o rd
O O O
0 •Φ O
r4 CM r>
CM H CM r4 CM H CM r4 CM H CM
O O O O O O O O O O O
ř* »* *· ·· ·» *s e· ·« e» o Γ»
O O O O O o O O O o O
<p rH xr e*
<0 >1 Cl X
Ή 0 <0 c o P M Φ CU >, £ >4) C C «β 4J C O CU ω
-198CZ 291322 B6 o
o •H
Λ i·,
H Si s
M >d C >CJ d >0) S
Pí N
o OJ rt tγ- rt 10 H <O o lí> © in c> co 10 M1 rf 10 CO o CM 10 rOJ
tn tn ιο in tn tn ΙΛ 10 10 10 10
*x r* r« rx r* r» r* ♦· ** f*
OJ 10 O Γ- ”3· CM M* n 10 m 10 K CO rt O co
© 10 m ΙΟ rt n CM o Ol r> OJ tn CM M· n *<ř
vrtoi^-o-Oa^r-cMrt^niPoicoioio^t^cnovrtr-omt^r-nn^· voioto^rr-Nr-^HH^Ncci^HMN-ecínci^cnnNinNnciion
Tabulka XV (pokračování)
Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas)
Ό >0 > O
CU Ό O ta <o >
o a
d tn
rt d
O >
M
-P TS
ti o
O >M
a
v> d >
d σ»
X X · > > >d D · α η ή d
> ~d Q t-', tň tn
tnoobodbao ootoicoHr-oicoin NHNHNHNrtrt
Heococ-iOinc^^n ^nrt^ciTrin^n rtrtrtrtrtrtrtrtrt lň rt t* rl t-b O <Ί ιλοροιοόρόφ <-> o r> o rt co tn ό HHHHHHrlrH
O o o o
cn 10 σι OJ rt
rt cm rt OJ rt OJ
O o O o O o
r»· r* •X ·» rx «»
O O o o O o
rt OJ rt
O o O
<*· r·
o O O
N « t- (ή Ol N η N >οι><>ιηοΐΓ'Ρ' HrlHHrtHrtH
ONOOOlCONin iřiniňnn^^n HHrHHdríHH
0» o CMrtOr-rtrtCOin tn σι vo r- tn o Ό to rt Η Η Η H C4 H O co «r tn O c
CM Ό n O CO CO M* o n π n ir n π n e rt rt rf rt rt rt H P tn tu •-t XD e<
OJ
O O o u
CO o c
rt OJ n
OJ rt OJ rt OJ rt OJ
o O o O o O o
«* r* r» r* r·
o O O O O O O
>>
tH *rf
Oo rtCM m >c M Λ4
Ή a tn d tu +> M O a >< Λ d rt
M P d o X r~ co >0
Pc
ΙΟ >0
Bt >0) β ň *d -P C 0 a <x>
-199
CO CM H xř H O D V0 CO co co m· H co
co σι co CO CO €0 vo IA r> xc n n <·
in r m <· in ·* tn 9* IA t· IA r* IA r·
o CM in m o CM ia r* in CM IA in r* CM
<φ \0 rH H r4 CM CM CO CM n CM co
oKMriininoooininuiinoinoinmoinininoiniDinooinoino cm tn © Φ η η h HHHHHcncMCMCMnncMCMn^cMnnn
Tabulka XV (pokračování)
Odpověd vasopresoru na vasoprcsin (Vas) d r-{
O ω g5 >
U1 d >
>U p4 oicooriinoooo ^lAiAKoiAtoiotoio oiaiaoooooia toiAr^iAtotAto^iA HHHrlHrlHríH oininmominmo rHrHr4tMr4r4rHrHrH to
Φ H ><D Eh
o o o O
co © (h CM
rH
O
CM
CM o π o C n
d tn X 44 ·
Z> ·
Q Η -H
H CM H CM H CM H
O O O O O O O
<* r· r· r» r r* r*
O O O O O O O
CM
O r>
O
H
O r·
O
CM H CM H CM rH CM
O O O O O O O
<· r* r· r* ** r«
O O O O O O O
<d tn > x (7» Q.e <ú rH o M +> C O ► -H
O
H
O
CO >U
Ol ω
M Λ4
M
C W a <u +» M
O
1.
>1 Λ >0 c β χϋ +> β o Λ ω
-200CZ 291322 B6 o o •H Λ •H £! α H
«4 D M >0 £ 3
M (S Cl rf f:
iSJ
O co 01 H O cn
0\ co co CO co r-
<M Γ' tn *r tn io cn r> tn tn to co to v
in 10 10 10 10 10 10 10 10
e· r· r» r· r» «*· r»
co CM 10 r* Φ Γ* σι CM cn r* CM 01 O 01 10 CM
5? 10 id H H CM CM CM CM id cn
coHoiniAinoinnocoioocoinoocor-cocNcscoocir-tNt^etnMOj M* ΙΑ Γ- m H Η Η r4 H CM HHNNHMrlN^rirtriNM
Ό >ω > o Λ Ό o rd 5>
o &
otnotnotnoinomco cnocMr-imintotniotoin rtNNNdrlrlrlrtrlH ďirooinooor-tno vininOM-minminmin HHHHHHHHHriH
ΗΐηοιηοοΌΐηοΐΊη ΐΟΙΟΙΟΙΟίΟΓ^'ίΦΦίΟΦ HHrldridHHHdrl minr;oooocoN<Nn ιηιηιηιηιηιην^'ί^^
O ΜηιηοσκΊ^Η^Φη COCOttlftCOlAVOlOiOCOIO dddddddddd **
O
W O β •P oimiooit^mioio^r* n
HrlrídrlHdrlríH^ to Φ rd XD Eh
o O o O O O O
cn 01 CM CO O
H rd CM cn
CM II c (0 β
> rd CM id CM
O O O O
nJ tn <* <* r· r«
» O O O O
> >
'rf P •
Ω H H
td CM rd CM r-( CM
O O O O O O
r» r· <· e* r* r·
O O O O O O
<d CM rd CM rd CM
O O O O O O
<· <· ř· «* «- >
O o O O O O
ctí Cn
Mtí tn
Q.S <0 rd o M 4J c o w >
H
O H <H cn
K) t, >< cn >< M X vt C in C <D +» υ
Di
Λ ><tí -μ c o D< tn
201 υ Ή Λ •Η
>α» β β
to ca o o co o 0 Φ •e to to v
ct ct Ch Ct Ct ct co Ch r* 0* r* 0* o*
to tn 10 to tn tn
·* r* «· r
<n CM OJ Μ* 0 tn m t- to 0 tn n r* Cd CO
m* o- rd rd rd rd rd rd
0M»Ct0ťMOC0^ μ· tn 0 >
0000000000*00x00*0 rd rd rd co η πωΦΝΝ© c rdrdrdrdrdrdrdrdrd
Tabulka XV (pokračování) Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas)
0 0 co in n rd n r* M* (h to o tn CO CM to tn o Ch rd 0 M* rt 0 Ch
o O <M 0 to M· «0 to tn to to 0* tn to to tO tn to to tO tO 0 0 Γ- tn 0
CM Ol oa oa rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd Η rd rd
0 Ct O O Ch on 0 rd Μ» O ň rd rd 0 0 O rd rd rd 0 0 0 0 0 0 0 M* M
tn tn tn 0 0 0 0 0 tn 0 0 0 ιη φ to 0 0 0 0 0 0 0 0 0 M· 0 M* 0 M· 0 M* 0
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd Η Η H rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O O o o o O O O
0 0 ct CM 0 M* O
rd rd CM 0
H Ol rd Ol rd CM rd CM rd oa rd CM rd CM rd 01
O o O o O O O O O o O O O O O o
<· r* r <* r* r- «Κ r r· r» r» r*· r* r» >
o O O o O O O o O O O O O O O o
202CZ 291322 B6
H <K> A
C
Md a
►o a i « •5 >6) m e
N <d G >0
in CO h* co O H t- n co r> M* 10 σι
ΓΊ 10 10 r- 10 m M* m Μ» V r>
m tn to in to tn tn tn in
<* r* r- t* * ** *»
in H C\ in Φ CO CO n rH v Ο»
10 CM in r< rH H CM CM CM CM n CM o CM n
(-'rtnr-ocimi^t^nt^N^rntnmocot-iiONtnmrir-OiowMOino V^UinttNiniňrlrirKNrldrlNNNNnNNnnrlNňnrírKn
Tabulka XV (pokračování)
Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas) τ> >o w id >
b>
IZ> rd >
o α o
Ncitno»nt'inr'<-icit^<,coor.r>><n’a'r^er4m^,®oo>r'irt><nnr* oonciciff·, (ΊΝί'ΐΐί'Ο'οοί'-Λίοοί'-Λ'ίοβσι^ωιοσιΐΓ'σισί'τ íMNNnrlHriNrlrfrlrlHrlHHrlrlrlHrldrlrldHHrlHHrírí ·»
O v
·· ιηιηοΜη®οονΌθΝν>®ν inioiOMaaMvňmieOiniflinio drlddddHHrlHHrlHdHH
Γ~<-(Γ>Η®«>νΗΗνη<η·ΝΗ®Μ ^lOtnvoxfininioinintniD^in^io dddddddddddddHdd +>
VI o c μ O tn Φ -d >1' É4
O r>
o o o
ίο Cl CM H
O O O
CO •M* O
H CM ΓΊ
td D> Λί A >·. > -rd D Q Η -rt <d O
O
Nrd
OO »··» o o
-rd tí> Qi^.
o rd <d H O
4J a o w w σι >ύ >14
N rd O O «* r·
O o >
Ή
O
CM
Λ Cl >U >u řU
CMH
OO e« *
Oo
N O <· o
H CM rl CM H CM rl CM
O O O O O O O O
r· r* r* r «% τ-
o o O O O O O Ο
>1
Λί
-rd b c o cu
-203 CZ 291322 B6 m 10 to ίο 10 r*
co co CN co o CN CN cn H N >
t- m r* 10 r· in Γ* cn in CN
in
m 10 ιο in in ιο 10 10 10 r· (0 in
·* r* *« z- r· r» 10 *» »· CD <· r>
CN H 01 CN cn H cn 10 10 H σ» 10 CN
cn m H H t- H H H H H H cn H V
Tabulka XV (pokračování)
Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas) >0 W > flJ o >
P< TJ O O Οι rd w o
4J
V) fO >
> MtJ Q
<d Λ4 > vd Q
σ»
CO O cn CN > F) O 10 cn 10 10 CD CO O H cn CO Ol H Ol cn M· cn M· CN ID cn M· CN M· 10
<0 CO cn H 10 10 Γ- m· 10 10 10 •e 10 10 io * 10 10 10 10 10 10 10 10 10 Γ*» CO 10 10 to co
H H h CN H H H Η H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H rl Η H H
««h n ησι cq en^cniD^^řcn’* HHHHHHHH
Hoiocorneoioio «eior-coiDOcno riHHrirlHHrl
O O o
10 01 CN H
CM O o
CN O r
O
H
O e<
O
CN H CN
O C O
rs Τ-
O Ο o
σι o M· *»
O O in tncoioiocor-r-co
O O O
CO O
H CN cn
H CN H CN H CM H
O O O O O O O
o r» r» ♦» ·* *- v·
O O Ó O o O O
4J w 0 ř? +>
ra Φ
XD &
II
K fíS rd
O M +> c: o >o
0«
-204CZ 291322 B6 o o
Λ rd Λ G
H
<d G >□ <d e g •3 >0) m e
CU N c >0 e N
CM •e ω O •Φ n n CD r* m o
CM CM rt CO n n co H M rd ·* CM CM •d
in tn ·> tn ·» tn o
71 CO CM to co n ot CM σι O
N CM n rd <n rd M rd •M·
in
IO •k
rd co CM
n CM
in
A rd dmNOrl^rlrtrírfrOnlfltŮlíOrteirlbmOM NnnmNNnuNrinncirtnNriNirnrirl^n
OlOlflrlDrddN rlrdn-fNNinň
Tabulka ’χ V (pokračování) OdpověS vasopresoru na vasopresin (Vas) τι >O > o CU Ό o » rd >
o cu rd W rd <d .p XI
O >M w cu
O Cu rd O C
Λ > -<d
O vd E Q Ό <r w rd >
rd &> Λ4 X ·
-rd O · QH'H rd O a: x > -rd Cr> Q,6
HntOOHiírdaOObONNrltOin »coo\rdco®<jíOt®r-ctotcoc~ocor» rdrdrdCJrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdCdrdrd »COrdHOCMO«>®tOOOmr*t*>CMrn^Koinwtotoininintototninvoxotn rdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrd
rd O
O
CM <d CM
O O O
r» ·* r·
O O O
O rd rd rd O Cl UJ C O X
IO rd.
XJ >Vd
CU cn o ffintoo«riooiNariooinifir ΓΌΟίΓΓΌΠίοΜοσίΓ-^οσιΐη rdfMrdrdrdNNrdrdrdidrdrdNrd «·
O «0
UJ w o c ο·ΐκηΜη<οηΐίΝΐβη>ΜΠυ ininOinwwMnicnininNinOo rdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrd·^ tt O f-4 .0
o o O N
co rf O II
rd M G
rd O
O
CM rd CM rd CM rd CM rd CM rd CM
O O O O O O O O O O O
r- <* <· r» *s r· *> r» ·» r».
O O O O o o o O O o O
>r •ji >1 U Ad 'rl G tn C ω P μ o cu >< •G xy a c xd μ G O CU ω
205CZ 291322 B6 o o Ή
>4) id g tí •O >0) •4 β
Pí N
CM rt <Λ CO b· n r* CM CO in
rt 1 rt CM r> rt o ΓΊ CM rt n CM CM CM
m r* tn r- L0 r» 10 10 <« in 10 r· 10 a-
10 ID r> 10 o CM •e n co 10 10 CM O 10 CM
n 10 r> i© n v CM CM n CM 5ř CM
co 10 úl rt rt 10 o co O O 10 01 CD «r o 10 r> M 10 CM O 01 rt CM Oi b 10 01 10
o m io •M· r> CM •M· M* -M· rt CM M· CM CM cn M* CM CM <0· 10 CM CM O CM CM n
Tabulka XV (pokračování) Odpověd vasoprcsoru na vasoprcsin (Vas)
rt O σι 10 ΓΊ O CM CM CO cn rt CO 01 rt O cn rt CO 10 10 rt CO C- 10 xř n in
co σι rt O 01 σι CM CM CO O σι rt b· σι o o t- co co O 10. b· CO O 10 ίο r* 01 ίο r* co <n
rt rt CM CM rt rt CM CM rt CM rt CM rt rt CM CM rt rt rt CM rt rt rt CM rt rt rt rt rt rt rt rt
w
rt
O >
M
-P *d
c 0
O >M
a
rt CM rt CM rt CM rt CM rt CM rt CM rt CM rt
O O O O o O O O O O O O O O O
·* <» «« f <· <* o V» r* ·» «*
O O O O o o O o O O O O O o Q
-206CZ 291322 B6
tn o n σι 1Ů r> K ov to 10 10
M OJ cn ΓΊ H na iH w 1 H ca oa H
>sJ S M >U e •3
ň
in to tn tn in tn tn iÓ
í- 4*. V* í- ·* r· r- * tn tn
10 0 10 rH rH o 0 Ch ca ca co ·« ·*
n Xf CM r> OJ D ca ca co rt in N tn tn o
n ca
rd ň >0 e
N lonioaíCimutncixřHcxrxor-dtnconOricsicovot-odNxrr-oo nnxfíňriinNNNnnNoinxfNNxfnnnxfinNnNxiTiNnin
* xřin m tn o to 01 Cl H tn r* η tn tn h 10 ΓΊ 10 -<ř tn 10 r- tn r* tn N 0 10 0 o*
tn ω o r- io <n r* > tn 01 CO 10 CO 0 01 i© 10 CO 0 10 10 0 01 10 0 10 0 10 ID O
H rH na h Η H rH Η rH r4 rd Η Η H H ft H H H H H Η H H r4 H Η Η H H na
10 H 0 10 10 ca 0 0 o tn O D tn H 0 na \O 0 O O rH oa 0- O O 10 0 n » H 0 ω
n na n tn n tn tn tn n 0 tn 10 Tř 10 <0 m tn <n n n tn n cn tn
rH H H «-< H H H H rt H «Η H H Η H H H H r~< H H H H r4 H r4 H H Η H H H
O O o o o o o o
n 10 01 na 0 ·<* o
H •-a na cn
iH oa H oa H oa iH N H oa H 03 H oa H oa >1
O o O o O o O O O o O O O o O o H
·* r> r* «· r» Γ» <- ί- ί- ί- ί- ί- <- ί- ί- ί-
O O O o O o O Ο Ο Ο Ο Ο o Ο Ο Ο
-207
H
O to 0 to (h 0 m r- O 0 m b* O 0 0 0 b· b· 0 Γ- to to H Γ- H to 0 to
to to to to to ΙΟ
r» »* r· ** r»
H o to to o 0 O 0 to 0 Η <e xí· to to
in H H H H H H H H H
ιη>οοιη»'Φθ'τιη·«·^.ΗΐηΗθΗΐηΓ,>ο>ι-ΝΝθ^·Μ·^·<ΊΌΌΗΗ rf rt W to «Η Η <N Η Η Η Η H HrlHrlHHHrlrlOlH
Tabulka XV (pokračování) Odpovčd vasopresoru na vasopresin. (Vas)
Ό >O > o CL. Ό O <0 d >
O &
+> Ό ň o o >M X Cu ηα>θΗΐηο'Ώ>ΰΐοιηΜηΓΊΠΓ' HHNClHrdr-ÍHHHHHHHHH
HHHrHHHHHHr-iHHHHHH
O (η>ηΓΊηΜηΜηΓ'>>'βΌΌΐ>'ί rlHrlHrlHrHrlHriHHrlHHH —
O O v>
•P ui o C οιπΌΐηΓ-ΝΝΝΐησι>οβΗ«» n
Η Η Η Η Η Η Η Η ·Η Η Η Η Η H ^4 ω Φ H xy EH
H CM H CM H CM H CM H CM H CM H CM H CM
O O O O O O O O O O O O O O O O
r· ·» r· ί- r* r* ί- <* % ί- r· e» ί- ř· ί-
O O O Ο O O Ο O O Ο O o O Ο O Ο
-208CZ 291322 B6 o υ •Η •H rtP X ''m C
H >0) d S ti >0 P g
P< N >0
γ- <n ·* in OJ N CO tn ca <n r* rd CO Ol
ιο n to r* tn r- r- 10 tn to to to tn
n in in co tn tn
·» r ·* r r
<0 cn ca M O r*· rd co r· ·* ca tn 0t to
n M rd ca rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rl
H OJ γ- cd to co O co co co n Γ- tn o n σι cn r* to Cd rd to n *«Γ O CO CH to ca CO
n <d ια cd rd ca cd rd Η ca H rd rd rd ra rd rd rd H rd rd rd ca rt rd rd
TJ >0 W > d O > a
TJ o O p4 nS W rd d
P TJ tí o
O >P X Ď<
úl in
O H ca co n 01 cn O Cl rd tn > Γ- 10 H O n to tn r- co co Cd Γ- <n cn cd CO <n 0i CO (A rd
ot co rd co to \o tO cn ιη γ- tn to ΙΑ \0 tO Γ- tn to tn to m tn to ΙΟ in tn to m \0 -r tn in tn
-d rl ca H rd rd rd η rd rd rd rd rd Η rd rd rd rd H rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd K
O
ca
tn ««
oioitntot-rdChNincncM ηιπιπΌ^ιοχιοτιηχ rdrdrdrdrdrdrdrdrďrdrd
ONaeriueimin^t' ιοχτιηχτΌχτιηπιπη·* rdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrd
4J tn
O toxrtncnxrintxtxOrdB xrtocnxrxrxřtncnxrxrjť rdrdrdHrdrdrdrdrdrd g <0 r—I >o> E-* o io
o o O
cn Cd CO
rl H
o v <s
03H
OO r* r oo o rd
ΓΜ rd
O O r r
Q O
OJ H rd rd OJ H Cd rd Cd rd (d
O O o O o O o O o O O
<* «-x r r» r r» r ί- r· β- e
o O O O O O O Ο O Ο o
<ΰ rd O M •P
M
CO
ΙΛ tn xj >p a >< tn >< p Λί
X c <n c 0 +> P 0
Q.
>t >0 a c xd P ti O a ω
-209 •π xi H x: G
<4 s a >3>0 M g
CM to rd to CM 10 CM > Ch CO m
ΙΑ m m m
·* r r» r*
co r· σι ’Ρ 01 O CM m
CM co rd rd rd rd
m Ch CO CO Ch Ct <*
m to m to m m *0· m
m m m
r· <-
O rd rd co rd tn CM r*
rd rd rd rd rd rd rd rd
<3 tS3
<0 r* r* CM Ό CD rd σι σι o rd to CO O rd O rd CM rd CM O rd 10 rd rd to O r*
CM cs co co rd rd rd rd rd rd CM rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
Tabulka XV (pokračování) Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas) > O CU TJ O w <3 >
O cu
Encoctot^cicocto toxocominOVDEOO HHr-CHHHHHH t^NHOCOb-rith 1O U > b « f· t-U1 HHríríríHHH
NNin.NtobOO v<ab«e«bw HrlHrlHHHrf u* o ujid^rMNcoino ΌΌΓ'ΌΌ'ΛΓ'ΐη H d Η Η Η Η H m in 'T rd
O M
ΙΛ d >
ri tnin ntn o® rdrdrdrdrdrdrdrd rd CO CM O ·Μ» O > CM mmtnM?mtointo rdrdrdrdrdrdrdrd
Ch rd O *4* □ CO \£> O o in to in m m to rdrdrdrdrdrdrdrd mm m o co cm h co «^m^io^mmm rdrdrdrdrdrdrdrd
W Φ rd >Φ Eh
O co o to o σι o CM rd
O O O
CO O
rd CM r>
rd CM rd CM rd CM
O O O O O O
r· r r r· ί- r
O O O O Ο O
rd CM rd CM rd CM rd CM rd CM
O O O O O O O O O O
r í* r r r· r* r· r <· ·*
O O O O O O O O o O
>1 W >1 M Λί vd β tn a ω •U
OJ cx >1 Λ >ω π c •P β o Dl ω
-210CZ 291322 B6 o u •H Ob, rl.oš1 tí H
tí C
b to Cl CM b b to CM 10 b n tn co φ -M* O IA O V V CO n
tn in tn tn IA CA tn
<* ♦· Γ» ·* Γ» r r»
<0 to 01 cn in o 01 to co b H O CO rH O CM
n r> H H H CM H rH CM H CM CM CM
!jir>(ion-i0Oiob'fnb?,íina>bo*onr<ooOO'Ďbtnin>-i'ti ηηΠ’ί'Γΐ rlrlCIM Η Γ4 H r> H rlHřtrlHtSNHNHNrlMNN
Tabulka XV (pokračování) OdpověčL vasopresoru na vasopresin (Vas)
T5 >0 to > £ O > CL
Ό 0 O CL r3 10 í~i tí O >
O CL
to d >
(3 tn ΛίΛ · > » > 43 D · Q Η ·Η
in^ObriOrSOlSCíHrt^lOOlNb najiňOrtin^unbnbriiDrtbN HdHCtHHHHrlrlHríHrlrlHH tn
O mbtrMO>o>OrtiůoioiObOir) ιηΝίοίΊΐηηιηηιηωΌηιοηΌΐη HHrHHrírHHHrlHrirlrHrlH *O t'
to rH H CO O O CM n CM O CO O CM b o tn cn b CM H 01 01 M· rH o cm tn o to to
01 IA n IA CM tn n tn H IA cm tn 01 in ω IA CM rH rH «<· o cn t-H r> Ol-tf HOrl Cl
H rH rH rH rH H H rH rH rH rH H rH rH rH rH rí H rH rH rH H rH τ-i rH cl rH H
P
O c P o ε ň <0 <u r—I xu
H O <r o
i3 x4 0
P tí 0
O o o O
n 10 01 CM rH
NH
OO <- r
OO tb
O V >o >M CL
O «r
Oi
Γ4 II 0
N H
O O r·
O o
CM rH CM H CM H CM rH CM H CM
O O O O O O O O O O O
<* r- r* r r* r· Γ» r· r ·*
O O O O O O O O O O O
>4 to >4
M tí to tí <u p k O CL řb Λ >Φ tí c
P c o ÍL W
-211
Tabulka XVI
Odpověď vasopresoru na vasopresin (VAS)
Příklad č. Dávka (mg/kg) Max. inhibice (%) Doba (min)
2 30 i.v. 74 120
9 10 i.v. 95 60
17 30 i.v. 50 60
36 30 i.v. 71 60
99 10 i.v. 76 120
210 10 i.v. 78 90
217 30 i.v. 57 90
271 10 i.v. 56 60
274 10 i.v. 59 300
465 10 i.v. 85 90
466 30 i.v. 94 94
467 10 i.v. 65 120
468 10 i.v. 68 30
469 10 i.v. 69 30
470 10 i.v. 87 180
30 p.o. 69 180
471 30 i.v. 85 90
472 30 i.v. 36 90
474 30 i.v. 80 60
476 10 i.v. 78 30
30 p.o. 19 180
477 10 i.v. 88 180
30 p.o. 82 30
478 10 i.v. 76 120
479 10 i.v. 83 60
30 p.o. 69 90
480 10 i.v. 29 300
481 30. p.o. 58 80
482 10 i.v. 40 60
484 10 i.v. 79 300
30 p.o. 22 180
485 30 i.v. 64 60
488 30 i.v. 43 60
489 30 i.v. 39 120
490 10 i.v. 74 90
10 p.o. 65 120
517 10 i.v. 81 90
525 30 i.v. 70 60
527 30 i.v. 85 180
528 30 i.v. 66 300
530 30 i.v. 89 120
581 10 i.v. 94 30
30 p.o. 79 30
582 10 i.v. 75 180
585 10 i.v. 56 30
587 10 i.v. 75 60
588 10 i.v. 65 90
30 p.o. 80 120
590 30 i.v. 89 120
592 30 i.v. 37 90
-212CZ 291322 B6
Tabulka XVI - pokračování
Příklad č. Dávka (mg/kg) Max. inhibice (%) Doba (min)
593 30 i.v. 67 60
594 30 i.v. 36 180
595 30 i.v. 44 90
599 30 i.v. 86 90
600 30 i.v. 78 60
Vazba na receptor oxytocinu
a) Příprava membrán
Samicím krysy Sprague-Dawley o hmotnosti přibližně 200 až 250 g se intramuskulámí injekcí 10 podá 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti diethylstilbestrolu (DES). Po 18 hodinách se krysy usmrtí pod pentobarbitalem, jako anestetikem. Krysám se vyříznou dělohy, očistí se od tuku a pojivových tkání a opláchnou 50 ml fyziologického roztoku soli. Spojená tkáň od 6 krys se homogenizuje v 50 ml 0,01mM Tris.HCl pufru s obsahem dithiothreitolu (0,5mM) a EDTA (l,0mM) s hodnotou pH nastavenou na 7,4 za použití zařízení Poluron s nastaveným stupněm 6 pomocí tří 15 průchodů, z nichž každý trvá 10 sekund. Homogenát se přefiltruje přes 2 vrstvy symíku a filtrát se odstřeďuje po dobu 10 minut při lOOOxg. Čirý supematant se oddělí a znovu odstřeďuje 30 minut při 165 OOOxg. Výsledná peleta obsahující receptory oxytocinu se resuspenduje v 50,0mM Tris.HCl pufru s obsahem chloridu hořečnatého (5,0mM) o pH 7,4 na koncentraci proteinu ve tkáňové suspenzi 2,5 mg/ml. Tohoto přípravku se používá při následujících 20 zkouškách vazby [3H]oxytocinu.
b) Vazba radioligandu
Vazba 3,5-[3H]oxytocinu ([3H]OT) na jeho receptory se provádí na mikrotitrových plotnách. 25 Používá se různých koncentrací [3H]OT ve zkouškovém pufru, kterým je 50,0mM Tris.HCl pufr o pH 7,4 obsahující chlorid hořečnatý (5,0mM) a směs inhibitorů proteázy: BSA (0,1 mg), aprotinin (1,0 mg), 1,10-fenanthrolin (2,0 mg), trypsin (10,0 mg) a PMSF (0,3 mg), vždy vztaženo na 100 ml roztoku pufru. Nespecifická vazba se stanovuje za přítomnosti 1,0 μΜ neznačeného OT. Vazebná reakce se ukončí po 60 minutách při 22 °C rychlým přefiltrováním 30 přes filtr ze skleněných vláken za použití zařízení Brandel1 Cell Harvester (Biomedical Research and Development Laboratories, lne. Gaithersburg, MD, USA). Konkurenční experimenty se provádějí v rovnováze za použití Ι,ΟηΜ [3H]OT a mění se koncentrace vytěsňovacích činidel. Koncentrace činidla vytěsňujícího 50% [3H]OT z jeho míst (IC50) se vypočítá pomocí počítačového programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH, USA).
Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce XVII.
-213 CZ 291322 B6
Tabulka XVII
Oxytocin
Příklad číslo Dávka (μΜ) Inhibice (%) při 10 μΜ IC50
3 10 90 0,36
4 10 98 0,66
6 10 92 0,35
7 10 97 0,13
17 10 31
36 10 67 2,45
54 10 94 0,16
85 10 98 0,46
93 10 87 0,06
96 10 94 1,2
160 10 31
164 10 67 2,45
210 10 64 4
214 10 64 4
215 10 74 0,57
217 10 87 1,2
274 10 95 1
297 10 76 4
298 10 76 4
416 10 44,6 7,4
417 10 21
418 10 39
419 10 28
420 10 16
429 10 11
430 10 16
431 10 18
432 10 19
433 10 12
435 10 10
436 10 32
441 1 22
443 10 70
444 10 21
448 10 11
449 10 14
450 10 22
451 10 43
452 10 36
455 10 75 2,9
460 10 77 3,1
461 10 44,6 7,4
462 10 14
463 10 55 8,5
464 10 71 2,4
465 10 93 0,033
468 10 96 0,26
469 10 96 0,265
-214CZ 291322 B6
Tabulka XVII - pokračování
Příklad číslo Dávka (μΜ) Inhibice (%) při 10 μΜ IC5o
470 2,5 92 0,22
471 10 99 0,35
472 10 0
473 10 20
474 10 18
476 10 94 0,82
477 1,25 97 0,029
478 1,25 97 0,04
479 10 76 0,15
480 10 98 0,15
481 10 88 0,24
482 10 97 0,126
485 10 86 2,2
486 10 18
489 10 44
490 10 99 0,3
491 10 46
517 10 91 0,32
519 10 97 0,48
520 10 79 2,2
524 10 84 1,8
525 10 98 0,28
526 10 97 0,47
527 10 92 0,45
528 10 90 1,17
529 10 92 0,45
530 10 99 0,31
538 10 90 0,9
546 10 91 0,99
547 5 97 0,26
580 10 79 2,96
581 10 99 0,2
582 10 96 0,675
583 10 61 4
584 10 26
585 10 70 4,7
586 10 61 4,7
587 10 56 8
588 10 90 2
589 10 79 2,9
590 10 12
591 10 29
592 10 41
593 10 82 1,1
594 10 19
595 10 49
596 10 86 4
597 10 42
598 10 2
599 10 92 0,35
-215CZ 291322 B6
Tabulka XVII - pokračování
Příklad číslo Dávka (μΜ) Inhibice (%) při 10 μΜ IC5o
609 10 66 2,7
664 10 95 1,4
665 10 97 1
666 10 83 2,1
667 10 89 1,6
676 10 32
Sloučenin podle vynálezu se může používat ve formě solí, které jsou odvozeny od farmaceuticky nebo fyziologicky vhodných kyselin nebo bází. Jako neomezující příklady těchto solí je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, nebo organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová a kyselina maleinová. Z jiných solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako například sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté soli nebo soli s organickými bázemi. Sloučeniny podle vynálezu je také možno používat ve formě esterů, karbamátů nebo jiných obvyklých „proléčivových“ forem, které se po podání in vivo převedou na účinné sloučeniny.
Když se sloučenin podle vynálezu používá kvýše uvedených účelům, mohou se kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky vhodným nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou se podávat orálně v takových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které například obsahují asi 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupů, obsahujících například asi 10 až 50 % cukru a elixírů, obsahujících například asi 20 až 50 % ethanolu apod. Také se mohou podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od asi 0,05 do asi 5 % suspenzního činidla v isotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 0,05 až asi 90 % účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi 5 až 60 % hmotnostních.
Použité účinné množství účinné sloučeniny se může měnit, v závislosti na různých faktorech, jako je druh konkrétně použité sloučeniny a způsob jejího podávání a závažnost léčené choroby. Obvykle se však uspokojivých výsledků dosahuje, když se sloučeniny podle vynálezu podávají v denní dávce od asi 0,5 do asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně v podobě několika dílčích dávek podávaných dva- až čtyřikrát denně nebo v podobě formy s dlouhodobým pozvolným uvolňováním. U většiny větších savců leží celková denní dávka v rozmezí od asi 1 do asi 100 mg, přednostně od asi 2 do 80 mg. Dávkovači formy vhodné pro interní použití obsahují asi 0,5 až 500 mg účinné sloučeniny ve formě homogenní směsi s pevným nebo kapalným farmaceuticky vhodným nosičem. Tento dávkovači režim je možno přizpůsobit, tak, aby se dosáhlo optimální terapeutické odpovědi. Tak například se může v průběhu dne podávat několik dílčích dávek nebo je možno dávky úměrně snížit podle požadavků konkrétní terapeutické situace.
Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány jak orální, tak intravenosní, intramuskulámí a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možno uvést škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neioňtové povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej, podle toho, jakou povahu má účinná přísada a jaká konkrétní metoda podávání byla zvolena. Jako pomocné přísady (adjuvans), kterých se obvykle používá při výrobě farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvící přísady, konzervační přísady a antioxidanty, jako je například vitamín E, kyselina askorbová, BHTaBHA.
-216CZ 291322 B6
Z hlediska snadnosti výroby a jednoduchosti podávání jsou přednostními farmaceutickými přípravky pevné přípravky, zejména tablety, tvrdé kapsle a měkké kapsle s kapalnou náplní. Orálnímu podávání sloučenin podle vynálezu se dává přednost.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává přísada povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze lze také vyrábět v lycerolu. kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání se k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady, které zabraňují růstu mikroorganismů.
Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být zvolená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou. Léková forma musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersní médium, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (5)

1. Tricyklické diazepiny obecného vzorce I kde
Y ;představuje -(CH2)n-, kde n znamená celé číslo s hodnotou od 0 do 2, nebo skupinu vzorce
PHn (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo
A-B představuje skupinu obecného vzorce
-(CH2)m“N- nebo
R3 m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2, přičemž když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n- a n znamená číslo 2, může m představovat též číslo 0 a když n znamená číslo 0, m může též znamenat číslo 3, přičemž také když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)na n znamená číslo 2, m nemůže znamenat číslo 2;
-217- skupina obecného vzorce představuje
1) přikondenzovanou fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
2) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
3) šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku,
4) pětičlenný nebo šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující
2 atomy dusíku, nebo
5) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku, spolu s buď jedním atomem kyslíku, nebo jedním atomem síry, přičemž kterékoliv pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až
3 atomy uhlíku;
skupina obecného vzorce představuje pětičlenný aromatický (nenasycený) přikondenzovaný heterocyklický kruh obsahující dusík, kde D, E a F představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -COC13, -COCF3,
-218CZ 291322 B6 /~λ
H O \_y
-( CH2),-o- alkyl(C,-C3),
O —c- «i ky i (<=t-Cj)
-(CH,),-
-CHO, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CONH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CON(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku^;
5 q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
10 R3 představuje zbytek obecného vzorce
O
II
-c-Ar , kde
-219CZ 291322 B6
Ar představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího kde
5 X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), so210 nebo -SO2(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
R1 a R2 představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
15 R5 představuje atom vodíku alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
-220CZ 291322 B6
R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
1 Ra 1 Ra 1 fa Rfa - NCOAr', -CONAr', ~NCOCH2Ar', 1 1 -NCONAr
-NCO-(CH2)n-cykloalky1;
-CH2-COAr’,
O 11 5 -NH-C-O- (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O 11
-NH-C-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, io
O
II
-NH-C-0 (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O 11
NH-C (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
15 -NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde
-221 CZ 291322 B6 cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-<CH2)q-O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2 a R1, R2 a Rb mají výše uvedený význam;
(b) skupinu obecného vzorce \ _ / N~N kde R2 má výše uvedený význam;
(c) skupinu obecného vzorce
-N-COJ kde
J představuje zbytek odpovídající Ra, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo zbytek vzorce -CH2-K, kde
-222CZ 291322 B6
K představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický kruhový zbytek obecného vzorce
D
-NX ^E \ _ /
G—F kde
D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), CHO, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a
Ra a Rb mají výše uvedený význam;
(d) skupinu obecného vzorce
-N-COCHAr' kde R. představuje atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu;
O
II
-O-C-(aiky] s 1 až 3 atomy uhlíku), —S—(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-s-( ch2) 2<R>
-nh(ch2) >
-ΗH ( CH2) ,-C0
-O-(CHj)
I kde
Ra a Rb mají výše uvedený význam a
-223 CZ 291322 B6
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce kde
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu —S—(alky 1 s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II
-O-C (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu; a
R10 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery a proléčivové formy.
-224CZ 291322 B6
2. Tricyklické diazepiny podle nároku 1, zvolené ze souboru sloučenin spadajících do rozsahu obecných vzorců kde skupina obecného vzorce představuje přikondenzovaný fenylový, thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový zbytek, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze 10 souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O II -CAr ,
15 Ar představuje skupinu obecného vzorce
R5
-225CZ 291322 B6
R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra R-. R-u 1 lb - NCOAr', -CONAr’, -NCOCH2Ar', 1 1 -NCONAr Ra
-CH2 COAr', -NCO-(CH2)n-cykloalkyl;
O
II
5 -NH-C-0 (aikyi s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(aikyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, -NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-0 (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, O
II
-NH-C-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
15 -NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-226CZ 291322 B6 kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce —(CH?)q—O—(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
(b) skupinu obecného vzorce
-N-COJ kde
J představuje zbytek odpovídající Ra, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo zbytek vzorce -CH2-K, kde
K představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický kruhový zbytek obecného vzorce
D
-NX ^>E \ _ /
G-—F kde
D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), CHO, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a
Ra a Rb mají výše uvedený význam;
-227CZ 291322 B6
R1 a R2 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu;
(c) skupinu obecného vzorce kde R« představuje atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu;
O
II -O-C (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), —S—(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-s-(ch2)2-h b
b
-NH ( CH2)^-CON
-HH ( ch2) ,-coh^R R
-0-(CHX)
I kde
15 Ra a Rb mají výše uvedený význam a
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce
R i
kde
X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
R5 představuje atom vodíku alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
-228CZ 291322 B6
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II
-Ο-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu;
R11 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce COC13, COCF3
O
II r
-C0~βik y'(ci~c3) ·
-(CHj) ( C R £ ) — q — α I k y l (C j-C j) , — C- a I ky I (Ct-C3) ,
-CHO a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
q představuje číslo 1 nebo 2;
R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N~(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
-229CZ 291322 B6 ajejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Tricyklické diazepiny podle nároku 1, zvolené ze souboru sloučenin spadajících do rozsahu obecných vzorců kde m představuje číslo 1 nebo 2;
10 skupina obecného vzorce představuje přikondenzovaný fenylový, thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový zbytek;
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II -CAr 15
Ar představuje skupinu obecného vzorce
E nebo
-230CZ 291322 B6
R5
R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Κ- Ι Ra Ra 1 I Ra Rb 1 lĎ - NCOAr', -CONAr', -NCOCH2Ar', 1 1 -NCONAr·, Ra 1 -CH2-COAr', -NCO-(CH2)n-cykloalkyl;
R2
O
II
-NH-C-O- (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(aikyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
10 -NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O 11
-NH-C-O- (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-231 CZ 291322 B6
-NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-(CH2)q-O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
(b) skupinu obecného vzorce
-N-COJ kde
J představuje zbytek odpovídající Ra, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo zbytek vzorce -CH2-K, kde
K představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický kruhový zbytek obecného vzorce
N XE \ _ / G-—F kde
D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), CHO, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a
-232CZ 291322 B6
Ra a Rb mají výše uvedený význam;
R1 a R2 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu;
(c) skupinu obecného vzorce
-N-COCHAr' kde Rc představuje atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu;
O
II “O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-HH(CH2)q-CON b
b
-0-(CH2)
I kde
Ra a Rb mají výše uvedený význam a
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce kde
X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
R5 představuje atom vodíku alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
-233 CZ 291322 B6
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II
-O-C- (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu;
R11 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce COCI3, COCF3 ~íc«2),-0- o IkyI<C,-C3),
-(ch2),oh, o
— c- α 1 ky 1 (C^Cj) ,
Γ~\
I
-CHO a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
q představuje číslo 1 nebo 2;
R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
-234CZ 291322 B6
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSO2-{alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Tricyklické diazepiny podle nároku 1, zvolené ze souboru sloučenin spadajících do rozsahu obecných vzorců kde
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II
-CAr
Ar představuje skupinu obecného vzorce
-235CZ 291322 B6
R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra 1 Ra 1 Ra 1 TaTb - NCOAr', -CONAr·, -NCOCH2Ar', 1 1 -NCONAr',
-NCO-(CH2)n-cykloalkyl;
-CH2-COAr·,
O
II
5 -NH-C-0 (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, 10
O
II
-NH-C-O- (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C“ (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
15 -NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde
-236CZ 291322 B6 cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-(ch2)C<R r* , -(CKz),-Z^ .
-(CH2)q-O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
(b) skupinu obecného vzorce
-N-COJ kde
J představuje zbytek odpovídající Ra, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo zbytek vzorce -CH2-K, kde
K představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický kruhový zbytek obecného vzorce
D
-N^E \ _ /
G—F kde
D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), CHO, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2~(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a
Ra a Rb mají výše uvedený význam;
R1 a R2 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu;
-237CZ 291322 B6 (c) skupinu obecného vzorce
-N-COCHAr' kde R představuje atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-(alkyl s 1 až 5 3 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu;
O
II
-O-C (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-s-( ch2 ) 2-<
R
-NH(CH2)q-C0H
-HH(CHj),-COHÝb *b
-o-(ch2)
J kde
Ra a Rb mají výše uvedený význam a
15 Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce
R i
kde
X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu 25 O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu,
-238CZ 291322 B6 skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II “O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu;
Rn představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce COCI3, COCF3 o IkyI(Ct-C3),
-(ch2)^oh, o
— c- a Iky 1 (Cj-Cj)
-(ch2),-k^4
-CHO a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
q představuje číslo 1 nebo 2;
R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-239CZ 291322 B6
5. Tricyklické diazepiny podle nároku 1, zvolené ze souboru sloučenin spadajících do rozsahu obecných vzorců
5 kde m představuje číslo 1 nebo 2;
R3 představuje skupinu obecného vzorce
II
Ar představuje skupinu obecného vzorce
R5
-240CZ 291322 B6
R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra Ra Ra 1 | Ra Rb 1 lb - NCOAr', -CONAr’, -NCOCH2Ar', 1 1 -NCONAr Ra 1 -CH2-COAr', -NCO-(CH2)n-cykloalkyl; R1
O 11
5 -NH-C-O- (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O 11
-NH C- (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O 11
-NH-C-O- (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O 11
-NH-C- (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
15 -NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde
-241 CZ 291322 B6 cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-(CH2)q-O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
(b) skupinu obecného vzorce
-N-COJ kde
J představuje zbytek odpovídající Ra, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo zbytek vzorce -CH2-K, kde
K představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický kruhový zbytek obecného vzorce
N XE \ _ / G—F kde
D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), CHO, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a
Ra a Rb mají výše uvedený význam;
R1 a R2 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu;
-242CZ 291322 B6 (c) skupinu obecného vzorce
-N-COCHAr' kde Rc představuje atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu;
O
II “O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), —S—(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-S - ( CHj ) 2-<'k *b ’b
-HH(CH2)^-COM
-O-(CHj)
I kde
Ra a Rb mají výše uvedený význam a
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce
R8 kde
X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu —S—(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu
-243 CZ 291322 B6
-NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II “O-C-(aiky| s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu;
R11 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce COC13, COCF3
II
-c-Ο-alkyl (C,-C3) .
Rb r~\
V7’ alkyl(C,-C3), o
—C- 01 kr I (CfCj) .
-(CH:),-
-CHO a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
q představuje číslo 1 nebo 2;
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSO^alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
a
R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-244CZ 291322 B6
6. Tricyklické diazepiny podle nároku 1, zvolené ze souboru sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce kde
Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n-;
n představuje číslo 1, pokud m znamená číslo 1;
a m představuje číslo 1 nebo 2, pokud n znamená číslo 0;
R3 představuje skupinu obecného vzorce
O
II
-CAr ,
Ar představuje skupinu obecného vzorce
R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
-245CZ 291322 B6
Ra 1 Ra 1 Ra 1 Ra Rb - NCOAr', -CONAr', -NCOCH2Ar', 1 1 -NCONAr' Ra
-CH2-COAr', -NCO-(CH2)n-cykloalkyl;
O
II
-NH-C-0 (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-0 (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2~(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-246CZ 291322 B6
-(CH2)q-O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
(b) skupinu obecného vzorce
COJ kde
J představuje zbytek odpovídající Ra, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O—(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo zbytek vzorce -CH2-K, kde
K představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický kruhový zbytek obecného vzorce
D \ _ / G—F
I kde
D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), CHO, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a
Ra a Rb mají výše uvedený význam;
R1 a R2 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu;
-247CZ 291322 B6 (c) skupinu obecného vzorce
-N-COCHAť kde Rc představuje atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -Oýalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu;
O
II
-O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-s-(ch2)2-h^’
R
- N H ( C H 2 ) C 0 N b
b
-hh(ch2),-coh^R kde
Ra a Rb mají výše uvedený význam a
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce kde
X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu —S—(alky 1 s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-248CZ 291322 B6
O
II -O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu;
R11 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce COCI3, COCF3,
-(CH,) ~(CH,),-O- olkrKCj-C,) , -(CH,),OH.
o — c- alky 1(0,-03) ,
K-----1 / \ -ΟΗ,-Η^,Η
-(CH,),-
-CHO a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
q představuje číslo 1 nebo 2;
R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSOr-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-249CZ 291322 B6
7. Tricyklické diazepiny podle nároku 1, zvolené ze souboru sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce
RU
R3 kde
Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n-;
n představuje číslo 1, pokud m znamená číslo 1;
10 a m představuje číslo 2, pokud n znamená číslo 0;
představuje skupinu obecného vzorce
O
II -CAr t představuje skupinu obecného vzorce
R5
A,
Ar představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
-250CZ 291322 B6 Ra
I -CONAr1, Ra
I
-NCOCH2Ar’,
Ra Rfc
I I -NCONAr'
Ra 1 -CH2-COAr', -NCO-(CH2)n-cykloalkyl;
O
II
-NH-C-O- (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-0 (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
NH-C-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
R1 a R2 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu;
kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-251 CZ 291322 B6
-(CH2)q-0-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu 5 a ethylskupinu;
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce kde
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu 15 O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu 20 -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II -O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu;
R11 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce COCI3, COCF3,
-252CZ 291322 B6 “ ( CΗ 2) ’
-(CH2)<0- « I k y I (C1 —C3) ,
-CHO a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
q představuje číslo 1 nebo 2;
R12 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), 10 NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
ajejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Tricyklické diazepiny podle nároku 1, zvolené ze souboru sloučenin spadajících do rozsahu 15 obecných vzorců kde
-253 CZ 291322 B6
R3 představuje skupinu obecného vzorce 0 11 -CAr t Ar představuje skupinu obecného vzorce R5 y,* Wr6 v z/ nebo 5 1 !7 R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
Ra
I
- NCOAr', Ra la
-CONAr',
R Rx.
I Ia |b
-NCOCH2Ar', -NCONAr', Ra la
-NCO-(ch2)n-cykloalky1;
-CH2-COAr·,
O 11
10 -NH-C-O- (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-254CZ 291322 B6
O
II
-NH-C“ (a|kyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-0 (alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH C-(aikenylsl až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-(CH2)q-O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
(b) skupinu obecného vzorce
-N-COJ >
kde
J představuje zbytek odpovídající Ra, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo zbytek vzorce -CH2-K, kde
K. představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický kruhový zbytek obecného vzorce
-255CZ 291322 B6
-N \ _ / G—F
I kde
D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), CHO, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a
Ra a Rb mají výše uvedený význam;
R1 a R2 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a atom halogenu;
(c) skupinu obecného vzorce
-N-COCHAr' kde Rt představuje atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu;
O
II “O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), —S—(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-S-(CH2)2<* b Rb
-hh(ch2)
J
-HH ( CH 2 ) ,-C 0
I kde
Ra a Rb mají výše uvedený význam a
Ať představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce
-256CZ 291322 B6 kde
X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -S-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II “O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu;
R11 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce COC13, COCF3,
-257CZ 291322 B6
O
II
-C”0“alkyl(C^-Cj) »
I
-( CHjqK ~(CHa)q-o- o Ikyl(C,-C3),
-(ch2),oh.
o
-C- « I ky I (C,-C3) ,
-CHO a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
q představuje číslo 1 nebo 2;
R12 a Rn nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a
10 W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSO2-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
15 9. Farmaceutický přípravek, který je užitečný pro léčbu chorob spojených s nadměrnou reabsorpcí vody v ledvinách, jakož i kongestivního srdečního selhání, cirhózy jater, nefrotického syndromu, poškození centrálního nervového systému, plicních chorob a hyponatremie u savců, vyznačující se tím, že obsahuje vhodný farmaceutický nosič a účinné množství tricyklického diazepinu podle nároku 1.
10. Tricyklické diazepiny podle nároku 1, pro léčbu chorob spojených s nadměrnou reabsorpcí vody v ledvinách, jakož i kongestivního srdečního selhání, cirhózy jater, nefrotického syndromu, poškození centrálního nervového systému, plicních chorob a hyponatremie u savců.
-258CZ 291322 B6
11. Způsob výroby tricyklických diazepinů obecného vzorce I, podle nároku 1 kde
Y představuje -(CH2)n-, kde n znamená celé číslo s hodnotou od 0 do 2, nebo skupinu vzorce
CH— “C (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo
A-B představuje skupinu obecného vzorce
-(CH2)m-N- nebo - N-(CH2)m- , kde m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2, přičemž když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n- a n znamená číslo 2, může m představovat též číslo 0 a když n znamená číslo 0, m může též znamenat číslo 3, přičemž také když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)na n znamená číslo 2, m nemůže znamenat číslo 2;
skupina obecného vzorce představuje
1) přikondenzovanou fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylaminoskupinu s 1 až 3y atomy uhlíku,
2) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
3) šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku,
4) pětičlenný nebo šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 2 atomy dusíku, nebo
5) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku, spolu s buď jedním atomem kyslíku, nebo jedním atomem síry,
-259CZ 291322 B6 přičemž kterékoliv pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;
5 skupina obecného vzorce představuje pětičlenný aromatický (nenasycený) přikondenzovaný heterocyklický kruh obsahující dusík, kde D, E a F představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího 10 halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu vzorce
O
II
-O-C (alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
-CHO, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy 15 uhlíku;
R3 představuje zbytek obecného vzorce
O
II
-c-Ar , kde
Ar představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího kde
25 X představuje atom kyslíku, atom síry, nebo skupinu vzorce NH, NCH3 nebo NCOCH3;
-260CZ 291322 B6
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -CO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), nebo -SO2(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
R1 a R2 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy 10 uhlíku nebo atom halogenu;
R6 představuje (a) skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
-CH2-COAr'
R1
-NCOCH2Ar
-NCONAr'
-NCO-(CH2)n-cykloalky1;
O
II
-NH-C-O- (alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-261 CZ 291322 B6
O li
-NH-C-(aikyi s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
-NH-SO2-(alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II NH-C-O(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec,
O
II
-NH-C-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, -NH-SO2-(alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku), kde alkenyl má přímý nebo rozvětvený řetězec, kde cykloalkyl je definován jako cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylový nebo cyklopentenylový zbytek;
Ra nezávisle představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, skupinu vzorce
-(CH2)q-O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a -CH2CH2OH, kde q představuje číslo 1 nebo 2;
Rb představuje zbytek nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu a ethylskupinu;
(b) skupinu obecného vzorce \ _ / N—N
Ar' představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce
-262CZ 291322 B6 kde
W' představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), NHCO-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo NSOj-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo trifluormethylskupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu —Sl—(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), atom halogenu, skupinu -NH-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku), -OCF3, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -S-CF3, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu O-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku),
O
II
-O-C-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku) a trifluormethylskupinu; a
R10 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
O
II Ar—C—Q ,
-263 CZ 291322 B6 kde Q představuje atom halogenu nebo aktivační skupinu vzniklou konverzí arylkarboxylové kyseliny na směsný anhydrid nebo aktivací peptidovým kondenzačním činidlem, a ostatní symboly mají výše uvedený význam.
12. Tricyklický diazepin podle nároku 1, kterým je N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)fenyl]-2,4~dichlorbenzamid.
13. Tricyklický diazepin podle nároku 1, kterým je N-[4-(5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10( 11 H)-ylkarbonyl)-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid.
14. Tricyklický diazepin podle nároku 1, kterým je N-[4-[[3-[(dimethylamino)methyl]-5Hpyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10(l lH)-yl]karbonyl]-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid.
CZ19941799A 1993-07-29 1994-07-26 Tricyklické diazepiny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ291322B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10000493A 1993-07-29 1993-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ179994A3 CZ179994A3 (en) 1995-02-15
CZ291322B6 true CZ291322B6 (cs) 2003-02-12

Family

ID=22277643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941799A CZ291322B6 (cs) 1993-07-29 1994-07-26 Tricyklické diazepiny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5516774A (cs)
EP (1) EP0636625B1 (cs)
JP (1) JP3782475B2 (cs)
KR (1) KR100347479B1 (cs)
CN (2) CN1039908C (cs)
AT (1) ATE176234T1 (cs)
AU (1) AU683660B2 (cs)
BR (1) BR1100563A (cs)
CA (1) CA2128956C (cs)
CZ (1) CZ291322B6 (cs)
DE (1) DE69416211T2 (cs)
DK (1) DK0636625T3 (cs)
EC (1) ECSP941137A (cs)
ES (1) ES2129090T3 (cs)
FI (3) FI110944B (cs)
GR (1) GR3030069T3 (cs)
HU (1) HU220707B1 (cs)
IL (1) IL110435A (cs)
LV (1) LV12497B (cs)
NO (1) NO301827B1 (cs)
NZ (1) NZ264115A (cs)
PE (1) PE17895A1 (cs)
PH (1) PH31469A (cs)
PL (1) PL178563B1 (cs)
RU (1) RU2126006C1 (cs)
SG (1) SG47522A1 (cs)
SK (1) SK280836B6 (cs)
ZA (1) ZA945603B (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5733905A (en) * 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5968930A (en) * 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5889001A (en) * 1993-07-29 1999-03-30 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5521173A (en) * 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
NZ335483A (en) * 1996-11-01 2001-09-28 American Home Prod 3-carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepines as vasopressin antagonists
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
BR9811585A (pt) * 1997-07-30 2000-09-26 American Home Prod Agonistas de vasopressinas tricìclicas
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
RU2250899C2 (ru) * 1999-01-19 2005-04-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Трициклические бензодиазепины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии
ME00129B (me) * 1999-01-19 2010-10-10 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc Triciklicnj benzodiazepini kao antagonisti receptora vazopresina
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
WO2000046228A2 (en) * 1999-02-04 2000-08-10 American Home Products Corporation Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
FR2791980B1 (fr) * 1999-04-09 2001-07-06 Sod Conseils Rech Applic Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6437006B1 (en) 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
HK1045109A1 (zh) * 1999-09-27 2002-11-15 American Cyanamid Company 列出後叶加压素拮抗物的公式及步骤
US6420358B1 (en) 1999-09-27 2002-07-16 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist and diuretic combination
US6352718B1 (en) 1999-09-27 2002-03-05 American Cyanamid Company Vasopressin antagonist formulation and process
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
WO2001083427A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Sankyo Company, Limited PPARη MODULATORS
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) * 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP1381370B1 (en) 2001-04-12 2007-03-07 Wyeth N-biphenylcarbonyl- and n-phenylpyridylcarbonyl substituted bi- and tricyclic azepines and diazepines as vasopressing agonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
CN1294134C (zh) * 2001-04-12 2007-01-10 惠氏公司 环己基苯基血管升压素激动剂
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO2003035602A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Lipid modulators
RU2338747C2 (ru) * 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2314309C2 (ru) * 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GB0412874D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
RU2323939C1 (ru) * 2006-10-16 2008-05-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[1,2-а][1,4]ДИАЗЕПИНА
EP2113178A1 (en) 2008-04-30 2009-11-04 Philip Morris Products S.A. An electrically heated smoking system having a liquid storage portion
US8420633B2 (en) * 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) * 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) * 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) * 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
PL3351104T3 (pl) * 2010-07-01 2021-06-14 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Związki do stosowania w leczeniu okresowych zaburzeń wybuchowych
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9399110B2 (en) 2011-03-09 2016-07-26 Chong Corporation Medicant delivery system
MX356624B (es) 2011-03-09 2018-06-06 Chong Corp Sistema de entrega de medicamento.
US8903228B2 (en) 2011-03-09 2014-12-02 Chong Corporation Vapor delivery devices and methods
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP3892125A3 (en) 2011-09-06 2022-01-05 Nicoventures Trading Limited Heating smokable material
PL2753202T3 (pl) 2011-09-06 2016-11-30 Podgrzewanie materiału przeznaczonego do palenia
CN103288829A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5-酮的方法
GB201207039D0 (en) 2012-04-23 2012-06-06 British American Tobacco Co Heating smokeable material
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
EP2865665B1 (en) * 2012-06-22 2018-05-30 Sumitomo Chemical Co., Ltd Amide compound and use thereof for pest control
EP2765128A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-13 Almirall, S.A. Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
CN103755707B (zh) * 2013-09-17 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN104059070B (zh) * 2013-09-17 2016-02-10 天津药物研究院有限公司 利希普坦晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN103694240B (zh) * 2013-09-18 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦的溶剂合物及其制备方法和用途
PL3157928T3 (pl) 2014-06-20 2019-07-31 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczne postacie 2-((4S)-6-(4-chlorofenylo)-1-metylo-4H-benzo[ c]izoksazolo-[4,5-e]azepin-4-ylo)acetamidu
CN104140429B (zh) * 2014-07-25 2015-11-18 天津药物研究院 利希普坦晶型ⅴ及其制备方法和用途
CN104710429B (zh) * 2015-02-04 2017-02-22 浙江大学 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US20170055584A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US20170119046A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 British American Tobacco (Investments) Limited Apparatus for Heating Smokable Material
CN108473495B (zh) 2015-11-20 2022-04-12 福马治疗有限公司 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮
JP2020523305A (ja) * 2017-06-09 2020-08-06 パッラディオ バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 多発性嚢胞疾患を処置するためのリキシバプタン製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860600A (en) * 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
EP0382185B1 (en) * 1989-02-10 1994-06-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DK0450097T3 (da) * 1989-10-20 1996-05-20 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
TW199153B (cs) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (cs) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533243B1 (en) * 1991-09-16 1997-12-17 Merck & Co. Inc. Hydantoin and succinimide-substituted spiroindanylcamphorsulfonyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0636625A3 (en) 1995-05-17
CN1039908C (zh) 1998-09-23
HK1011363A1 (en) 1999-07-09
CN1205335A (zh) 1999-01-20
FI20011206L (fi) 2001-06-07
IL110435A0 (en) 1994-10-21
KR950003295A (ko) 1995-02-16
PL178563B1 (pl) 2000-05-31
ES2129090T3 (es) 1999-06-01
JPH07157486A (ja) 1995-06-20
RU94027583A (ru) 1996-07-20
PE17895A1 (es) 1995-07-18
BR1100563A (pt) 2000-02-08
AU6877794A (en) 1995-02-09
CN1056374C (zh) 2000-09-13
NO301827B1 (no) 1997-12-15
ATE176234T1 (de) 1999-02-15
LV12497A (en) 2000-06-20
EP0636625B1 (en) 1999-01-27
SK280836B6 (sk) 2000-08-14
KR100347479B1 (ko) 2002-12-06
US5624923A (en) 1997-04-29
EP0636625A2 (en) 1995-02-01
CA2128956C (en) 2004-10-05
US5516774A (en) 1996-05-14
DK0636625T3 (da) 1999-09-13
SG47522A1 (en) 1998-04-17
CA2128956A1 (en) 1995-01-30
CZ179994A3 (en) 1995-02-15
DE69416211D1 (de) 1999-03-11
FI113868B (fi) 2004-06-30
AU683660B2 (en) 1997-11-20
RU2126006C1 (ru) 1999-02-10
HU9402219D0 (en) 1994-09-28
DE69416211T2 (de) 1999-09-02
FI943543A0 (fi) 1994-07-28
FI943543L (fi) 1995-01-30
NO942816D0 (no) 1994-07-28
FI20011207L (fi) 2001-06-07
CN1106812A (zh) 1995-08-16
FI113867B (fi) 2004-06-30
GR3030069T3 (en) 1999-07-30
NZ264115A (en) 1997-10-24
ECSP941137A (es) 1995-02-27
NO942816L (no) 1995-01-30
HU220707B1 (hu) 2002-04-29
ZA945603B (en) 1995-03-09
HUT71495A (en) 1995-11-28
SK88194A3 (en) 1995-04-12
PL304498A1 (en) 1995-02-06
IL110435A (en) 2003-11-23
LV12497B (lv) 2000-09-20
PH31469A (en) 1998-11-03
JP3782475B2 (ja) 2006-06-07
FI110944B (fi) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291322B6 (cs) Tricyklické diazepiny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
JP4163252B2 (ja) 三環式ベンゾアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト類
US5843944A (en) Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
EA000056B1 (ru) Трициклические диазепины в качестве антагонистов вазопрессина, способ их получения и способ лечения с использованием трициклических диазепинов
NZ264116A (en) Tricyclic benzazepine derivatives, analogues, and medicaments
WO1996022295A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP1021444B1 (en) 3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF 5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]-BENZODIAZEPINES
US5968937A (en) Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5889001A (en) Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
HK1011363B (en) Tricyclic diazepines vasopressin and oxytocin antagonists
CA2210631C (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
HK1004132B (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120726