CZ291387B6 - Způsob přípravy 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu - Google Patents
Způsob přípravy 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291387B6 CZ291387B6 CZ19991312A CZ131299A CZ291387B6 CZ 291387 B6 CZ291387 B6 CZ 291387B6 CZ 19991312 A CZ19991312 A CZ 19991312A CZ 131299 A CZ131299 A CZ 131299A CZ 291387 B6 CZ291387 B6 CZ 291387B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- mol
- osmium
- process according
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- -1 alpha-naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 11
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical group CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical class C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002908 osmium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tertiry butyl alcohol Natural products CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVKXOQWFJYJRSK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybutanedioic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C(OC)C(O)=O XVKXOQWFJYJRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTGYVZYKWHOPY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylethyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene Chemical compound C1C(C=C2)CC2N1C(C)C1=CC=CC=C1 ZFTGYVZYKWHOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- UYYVHMCMPIPUEE-UHFFFAOYSA-N [Ba].[Os] Chemical compound [Ba].[Os] UYYVHMCMPIPUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CC LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu obecného vzorce I nebo I', ve kterých * představuje chiralitu R, *' představuje chiralitu S, R představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II nebo II', ve kterých R.sub.1.n. představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a Ar představuje fenylovou skupinu, .alfa.-naftylovou skupinu nebo .beta.-naftylovou skupinu, které mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a nitroskupinu, který zahrnuje bishydroxylaci bicyklo[2,2,1]heptenu obecného vzorce III nebo III' v přítomnosti 0,1 mol % až 5 mol % sloučeniny osmianu kovu nebo 0,06 mol % až 0,07 mol % oxidu osmičelého a oxidačního činidla schopného regenerovat oxid osmičelý.ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy 2-azadihydroxybicyklo[2,2,l]heptanu.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických US 5 284 769 byly popsány laktamy, jejichž skupina zahrnuje i laktam připravený ze sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou užitečnými sloučeninami pro přípravu farmaceuticky účinných látek. Chen, J. a kol., Tet. Lett., 30, 5543 (1989) popsali laktamy, jejichž skupina zahrnuje i laktam připravený ze sloučeniny podle tohoto vynálezu, které se používají při přípravě sloučeniny, která působí jako agonista adenosinu.
Chui, C. K. F., Syn. Comm., 26(3), 577(1996) popsal rozdělení směsi diastereoizomerů bicykloheptenaminu obecných vzorců 1 a 2
s použitím kyseliny L-dibenzoylvinné, tj. frakční krystalizací. v této publikaci Chui nepopisuje způsoby rozdělení bishydroxylovaných produktů směsi diastereoizomerů.
Taylor, S. J. C. a kol., Tetrahedron: Asymmetry, 4(6), 1117(1993) popsali enzymatické rozdělení laktamu obecného vzorce 3
s cílem získat enantiomery obecných vzorců 4 a 5
(4) a
(5).
Taylor, S. J. C. a kol. nepopsali žádné způsoby rozdělení bishydroxylovaných produktů laktamu obecného vzorce 3.
-1 CZ 291387 B6
V patentu Spojených států amerických US 5 284 769 bylo popsáno enzymatické rozdělení laktamu obecného vzorce 6
s cílem získat jednotlivé enantiomery laktamu. V uvedeném patentu Spojených států amerických
US 5 284 769 však nezveřejňuje žádné způsoby rozdělení bishydroxylovaných produktů laktamu obecného vzorce 6.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy 2-azadihydroxybicyklo-[2,2,l]heptanu obecného vzorce I nebo Γ
kde * představuje chiralitu R, *' představuje chiralitu S,
R představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II nebo ΙΓ
(II) nebo
(II') kde
Ri představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a
Ar představuje fenylovou skupinu, α-naftylovou skupinu nebo β-naftylovou skupinu, které mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a nitroskupinu, který zahrnuje 30 bishydroxylaci bicyklo[2,2,l]heptenu obecného vzorce III nebo ΙΙΓ
-2CZ 291387 B6
nebo
v přítomnosti 0,1 mol % až 5 mol % sloučeniny osmianu kovu nebo 0,06 mol % až 0,07 mol % oxidu osmičelého a oxidačního činidla schopného regenerovat oxid osmičelý.
Jak je použito výše a v celém popise tohoto vynálezu, měly by se tyto výrazy, pokud není jinak označeno, chápat v následujících významech.
„Alkylovou skupinou“ se míní alifatická uhlovodíková skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být přímá nebo rozvětvená. Příklady alkylových skupin zahrnují methylovou, ethylovou, izopropylovou a terč, butylovou skupinu.
„Popřípadě substituovanou methylenovou skupinou“ se míní -CH2- nebo taková skupina, ve které jsou vodíkové atomy jednotlivě nahrazeny jednou nebo dvěma skupinami, které mohou být stejné nebo odlišné, zvolené z alkylové nebo fenylové skupiny, nebo nahrazeny spojitě, aby společně s uhlíkem methylenové skupiny vytvořily cykloalkylovou skupinu.
„Arylovou skupinou“ se míní popřípadě substituovaná fenylová nebo popřípadě substituovaná α nebo β-naftylová skupina. Substituovaná arylová skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné, a které zahrnují halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a nitroskupinu.
„Alkoxyskupinou“ se míní alkyloxyskupina, ve které má alkylová skupina výše popsaný význam. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu a terč, butoxyskupinu.
„Cykloalkylovou skupinou“ se míní alifatický cyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku. Příkladem cykloalkylové skupiny je cyklohexylová skupina.
„Acylovou skupinou“ se míní alkylkarbonylová skupina, ve které má alkylová skupina výše popsaný význam. Příklady acylových skupin zahrnují acetylovou skupinu a propanoylovou skupinu.
„Aroylovou skupinou“ se míní arylkarbonylová skupina, ve které má arylová skupina výše popsaný význam. Příkladem aroylové skupiny je benzoylová skupina.
„Halogenem“ se míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Upřednostňují se atomy fluoru a chloru.
„Oxidačním činidlem schopným regenerovat oxid osmičelý“ se míní oxidační činidlo, které bude oxidovat šestimocné osmium osmianu kovu (Os6+) na oxid osmičelý (Os8+)- Příklady oxidačních činidel schopných regenerovat oxid osmičelý zahrnují N-methylmorfolinoxid nebo triethylaminoxid a hexakyanoželezitan draselný (K3Fe(CN)6), výhodně se používá N-methylmorfolinoxid.
„Osmianem kovu“ se míní sloučenina soli vytvořená z „Mn+“, kationtů kovu, ve kterém n je 1 nebo 2 a komplexního aniontu oxidu osmiového (tetraoxoosmian) [OsOJ2- nebo její hydráty. Výhodné osmiany kovů jsou osmiany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, a zahrnují osmian sodný, draselný, rubidný, česný, vápenatý a barnatý, výhodnější je K2OsO4.2H2O. Příklady způsobů užitečných k přípravě osmianů kovů popisuje Ivanov-Emin, Β. N. a kol., Zh. Neorg. Khim., 31(5), 1238(1986); Jewiss, H. C., J. C. S. Dalton Trans., 199(1985); Ivanov-Emin,
-3CZ 291387 B6
B. N. a kol., Zh. Neorg. Khim., 29(4), 1241(1984) a Ivanov-Emin, Β. N. a kol., Zh. Neorg.
Khim., 28(5), 1246(1983).
„Její solí“ se míní sloučenina s bazickou částí neutralizovaná kyselinou k vytvoření odpovídající 5 kyselé adiční soli. Kyseliny, které se mohou použít k přípravě kyselých adičních solí, zahrnují výhodně takové, které v kombinaci svolnou bází tvoří farmaceuticky přijatelné soli, tj. soli, jejichž anionty jsou netoxické pro pacienta, a takové, aby následné použití kyselé adiční soli nevyloučilo tuto sůl z následné chemické reaktivity. Kyselá adiční sůl je užitečná například jako zdroj regenerace v ní obsažené bazické sloučeniny podrobením reakci s bází, jako například ío s alkalickou sloučeninou, za účelem čištění a/nebo identifikace, nebo pro vzájemnou přeměnu na jinou kyselou adiční sůl způsoby iontové výměny. Příklady kyselých adičních solí zahrnují takové, které obsahují následující kyseliny: minerální kyseliny, jako například kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu sulfamovou a organické kyseliny, jako například kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu 15 mléčnou, kyselinu vinnou, kyselinu dibenzoylvinnou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu 2,3-dimethoxyjantarovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou. kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu cyklohexylsulfamovou, kyselinu chinovou a podobně.
Speciálním provedením způsobu bishydroxylace podle tohoto vynálezu je případ, kdy R představuje skupinu obecného vzorce II nebo ΙΓ.
Výhodným provedením způsobu bishydroxylace podle tohoto vynálezu je případ, kdy Rj představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar představuje popřípadě substituovanou 25 fenylovou skupinu, která, je-li substituovaná, je substituovaná jednou nebo více methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.
Ještě výhodnějším provedením způsobu bishydroxylace podle tohoto vynálezu je případ, kdy Ri představuje methylovou skupinu a Ar představuje fenylovou skupinu.
Ve výhodném provedení se při bishydroxylaci podle předmětného vynálezu používá oxid osmičelý v množství přibližně 0,06 mol % až přibližně 0,07 mol %, výhodněji v množství přibližně 0,06 mol %.
V dalším výhodném provedení se při bishydroxylaci podle předmětného vynálezu používá osmian kovu v množství přibližně 0,1 mol % až přibližně 5 mol %, výhodněji v množství přibližně 0,2 mol % až přibližně 0,5 mol %.
Při dalším výhodném provedení se při bishydroxylaci podle předmětného vynálezu používá jako 40 osmian kovu osmian alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, výhodněji K2OsO4.2H2O.
Obecné charakteristiky způsobu přípravy jsou takové, které byly popsány dosud, a které jsou popsány dále.
Obecně se bishydroxylace provádí za podmínek, které popsal VanRheenen, V. a kol., Tetrahedron Letters, 23, 1973-1976(1976). Oxidační činidlo musí způsobit bishydroxylaci v exo-formě. Obzvláště se oxidace může uskutečnit prostřednictvím manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého nebo osmianu kovu v prostředí N-methylmorfolinoxidu nebo triethylaminoxidu nebo hexakyanoželezitanu draselného (K3Fe (CN)6).
Podle tohoto vynálezu se oxid osmičelý použije v katalytickém množství, což má za následek účinnější kontrolu zbytků osmia v produktu. Reakce s osmiem, která probíhá od přibližně 21 h do přibližně 5 h, se může provést s množstvím osmia tak nízkým, jako přibližně 0,06 mol % až přibližně 0,1 mol %. Reakce se přednostně provede s přibližně 0,06 mol oxidu osmičelého. 55 Oxidace se může provést v prostředí vodně/organického rozpouštědla, jako například ve směsi
-4CZ 291387 B6 voda/tercX butylalkohol nebo voda/aceton, výhodněji ve směsi voda/aceton. Jestliže se oxidace provádí v prostředí směsi voda/aceton, mohou být dodatečně přítomna etherická rozpouštědla, jako například terč, butylmethylether nebo diizopropylether. Výhodné rozmezí objemových množství směsi rozpouštědel ether:aceton:voda je přibližně 1,9:16,7:1 až přibližně 11,1:7,4:1, výhodnější je 11,1:16,7:1 až 16,7:16,7:1.
Uvedenou bishydroxylaci je možné provést stejným způsobem také u směsi diastereoizomerů i a Γ, tj. bez toho, že by se před uskutečněním bishydroxylace musely tyto diastereoizomery od sebe rozdělit.
(lR)-diastereoizomer obecného vzorce I, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II, se může izolovat ve formě solí opticky aktivních organických kyselin, zvláště pak ze směsi diastereoizomemích sloučenin obecných vzorců i a Γ, selektivní krystalizaci diastereoizomerů za použití těchto opticky aktivních organických kyselin. Takovou užitečnou opticky aktivní organickou kyselinou je kyselina L-dimethoxyjantarová. Vytvoření soli za použití kyseliny L-dimethoxyjantarové se uskutečňuje v příslušném organickém rozpouštědle, jako například ketonu nebo alifatickém alkoholu, zvláště výhodný je izopropylalkohol. Další užitečnou, opticky aktivní organickou kyselinou je kyselina L-vinná.
Výchozí materiály a meziprodukty se připravují použitím nebo upravením známých způsobů.
Sloučeniny obecných vzorců XIII a ΧΙΙΓ
ve kterých *, Ri a Ar mají shora definovaný význam, se mohou získat Diels-Alderovou reakcí mezi směsí homochirálních aminů obecných vzorců
ve kterých
Ri a Ar mají shora definovaný význam, ve formě soli, výhodně ve formě soli s minerální kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou, formaldehydem a cyklopentadienem, provedením za podmínek, které popsali Larsen, S. D. a Grieco, P. A., J. Amer. Chem. Soc., 107. 1768-1769(1985). Tento způsob vede ke směsi dvou diastereoizomerů. Diastereoizomery se mohou rozdělit použitím kyseliny L-dibenzoylvinné, jak popisuje Chiu, C. K. F., Syn. Comm., 26(3), 577(1996).
-5CZ 291387 B6
Sloučeniny obecných vzorců IIT a ΙΙΓ, ve kterých R představuje atom vodíku, je možné získat hydrogenolýzou sloučenin obecných vzorců XIII aXlII’ prostřednictvím postupu ve dvou krocích. Nejprve se sloučeniny podrobí reakci s 2,2,2-trichlorethoxykarbonylchloridem nebo 5 3~(trimethylsilyl)ethoxykarbonylchloridem, aby se získaly odpovídající deriváty 2,2,2-trichlorethoxykarbonylchloridu nebo (T-(trimethylsilyl)ethoxykarbonylchloridu (karbamáty), a tyto se následně podrobí reakci se zinkem v alkoholovém rozpouštědle, jako například ethanolu, za zahřátí, nebo se zinkem v rozpouštědle typu organické kyseliny, jako například v kyselině octové, při teplotě místnosti.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále popsán pomocí následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak 15 neomezují jeho rozsah.
Ve spektrech nukleární magnetické resonance (NMR) jsou chemické posuny vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Zkratky mají následující význam: s= singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, dd = dublet dubletu, ddd = dublet zdvojeného dubletu, dt = dublet 20 tripletu, b = široký signál.
Příklad la
Příprava 2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]-5-heptenu
2litrová reakční nádoba se naplní 255 g (S)-(-)-a-methylbenzylaminu a 300 ml vody. Suspenze se ochladí na teplotu -5 °C a za 1 h se za míšení přidá roztok 185 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml vody. pH reakční směsi se upraví na hodnotu v rozmezí 5-6,5. Míšení 30 pokračuje 30 min a potom se přidá 242 ml 37% roztoku formaldehydu. Poté, co se směs mísí dalších 40 min, se vdestiluje přímo do reakční směsi cca 270 ml cyklopentadienu. Výsledná směs se přes noc intenzívně mísí při teplotě -5 °C. Ukončení reakce se stanoví pomocí HPLC-chromatografie (vysokoůčinná kapalinová chromatografíe). Dvě výsledné vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se před převedením na zásaditou hodnotu pH 11 prostřednictvím 168 ml 35 50% roztoku NaOH a ledovou tříští promyje 250 ml heptanu. Pak se organická vrstva extrahuje dvakrát 500 ml a dvakrát 300 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 200 ml studené vody, následně 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltrují. Čistý filtrát se odpaří rotační evaporací, aby se dostalo 408,4 g (výtěžek 97,4 %) žlutého oleje, 2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]-5-heptenu, v diastereoizomemím 40 poměru 77,1:22,9 ve prospěch požadovaného izomeru.
1H NMR (500 MHz, CDC13): b 1,35 (d, 2H); 1,46 (d, 1H); ); 1,62 (d, 1H); 2,89 (d, 1H); 3,05 (m, 1H); 4,13 (s, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,32 (m, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,33 (d, 2H). MS (El, 70 eV) m/z (relativní intenzita): 199 (M+,70).
Příklad lb
Příprava 2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1 ]-5-heptenu
Do 250ml baňky s trojitým hrdlem opatřené chladícím a mísícím zařízením se zavede pod argonovou atmosférou roztok, který se skládá z 20 g (165 mmol) (S)-(-)-a-methylbenzylaminu v 60 ml vody, jehož pH se upraví na hodnotu 6,1 přidáním 17 ml 36% (g/lOOml) kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu 5 °C se přidá 20 ml 37 % (g/100 ml) vodného roztoku
-6CZ 291387 B6 formaldehydu. Roztok se 5 min mísí při teplotě 5 °C, pak se přidá 21,8 g (330 mmol) cyklopentadienu. Směs se 16 h mísí při teplotě v rozmezí -5 °C až 0 °C. Vodná fáze se oddělí dekantací a pak se promyje 50 ml pentanu. Neutralizace na hodnotu pH 8 se dosáhne přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného. Pak se provedou dvě extrakce, každá se 70 ml ethylacetátu. PH vodné fáze se upraví na hodnotu 11 přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného, a následně se provedou dvě extrakce, každá se 70 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, potom se dvakrát promyjí 50 ml vody, a potom se vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření do sucha za sníženého tlaku činí výtěžek 33,1 g 2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]-5heptenu ve formě světle žluté olejovité látky.
Příklad 2
Příprava (SR,6S)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1 Jheptanu
Do 500 ml baňky s trojitým hrdlem opatřené chladicím a mísícím zařízením, obsahující roztok 20 g (75,34 mmol) 2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo(2,2,I]-5-heptenu v 220 ml terč, butylalkoholu, se při teplotě přibližně 25 °C přidá 12 g N-methylmorfolinoxidu ve 32 ml vody, potom se pomalu přidá 6,3 ml 25% (g/lOOml) oxidu osmičelého v terc-butylalkoholu. Míšení při teplotě přibližně 20 °C pokračuje 2 h, potom 3 h při 65 °C. Po odpaření terc-butylalkoholu za sníženého tlaku, se zbytek znovu rozpustí ve 350 ml izopropylalkoholu. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku se dostane 24 g cis-5,6-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptanu ve formě olejovité látky. Krystalizací v cyklohexanu se dostane 14 g (5R,6S)-dihydoxy2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]-heptanu s izomemí čistotou více než 95 %.
NMR spektrum stanovené v deuterochloroformu vykázalo následující posuny (δ): 1,21 (3H, d); 1,38 (1H, d); 1,59 (1H, d); 2,22 (2H, m); 2,45 (1H, dd); 2,95 (1H, s); 3,99 (1H, q); 3,78 (1H, d); 3,90 (lH,d); 7,28 (5H,m).
Příklad 3 a
Příprava (SR,6S)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1 Jheptanu
Roztok 0,5 mmol směsi (v molámím poměru 78:22) (SR,6S)-dÍhydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2, Ijheptanu a (SS,6R)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2azabicyklo[2,2,l]-5-heptanu a 0,5 mmol kyseliny L-dimethoxyjantarové v 1 ml izopropylalkoholu se mísí 24 h při teplotě v rozmezí 25 °C na počátku, až k 5 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací a vysuší se. Tím se dostane 110 mg (SR,6S)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl}-2-azabicyklo[2,2,l]heptanu v enantiomemím přebytku 97 %.
Směs (SR,6S)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2, Ijheptanu a (SS,6R)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,Ijheptanu (vmolárním poměru 78:22) se může obdržet následujícím způsobem:
Do 250ml baňky se třemi hrdly a kulovitým dnem opatřené chladicím a mísícím zařízením, obsahující roztok 7 g (35 mmol) 2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]-5-heptenu v 70 ml terc.butylalkoholu, se při teplotě přibližně 25 °C přidá 4,12 g N-methylmorfolinoxidu v 11 ml vody, potom se pomalu přidá 360 ml 2,5% obj. roztoku oxidu osmičelého (OsO4) v terc.butylalkoholu. Směs se 1 h mísí při teplotě přibližně 20 °C a potom 4 h při 65 °C. Po odpaření terc.butylalkoholu za sníženého tlaku se zbytek opět znovu zavede do 150 ml izopropylalkoholu. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku se získá 8,27 g produktu, jehož NMR protonové spektrum ukazuje, že se skládá ze směsi (v molámím poměru 78:22) (SR,6S)-dihydroxy-2-(a-7CZ 291387 B6
S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1 ]heptanu a (55,6R)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2azabicyklo[2,2,ll-heptanu.
Přiklad 3b
Příprava (SR,6S)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1 ]heptanu
Do 50ml baňky s jedním hrdlem a kulovitým dnem opatřené magnetickým mísicím zařízením a chlazením se vpraví lg (5 mmol) 2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]-5-heptenu, 2,5 ml diizopropyletheru, 2,5 ml acetonu, 0,9 ml 58 % hmot, vodného roztoku N-methylmorfolinoxidu a 0,15 ml vody. Směs se mísí 5 min, přidá se v jedné dávce 9 mg pevného K2OSO4.2H2O a míšení pokračuje 25 min při teplotě místnosti. Směs se potom mísí 7,5 h za varu pod zpětným chladičem. HPLC ukazuje po této době ukončení oxidační reakce z 95 %. k hnědé směsi ochlazené na teplotu místnosti se přidá roztok 630 mg siřičitanu sodného ve 4 ml vody. Dvojfázová směs se mísí 1 h při teplotě místnosti. Většina organických rozpouštědel se odpaří za sníženého tlaku, přidá se 5 ml diizopropyletheru. Vodná fáze se oddělí dekantací a znovu se provede extrakce dvakrát 5 ml diizopropyletheru. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 1,04 g (výtěžek 89 %, opravený výtěžek 86 %) (SR,6S)-dihydroxy-2-(aS-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptanu jako oleje, který se stáním sráží. Produkt má molámí čistotu 95 % podle 1H NMR v CDC13 (skládá se z 40 M N-methylmorfolinu a 6 M výchozího materiálu).
Tento vynález může být ztělesněn v jiných specifických formách, aniž by se odchýlil od podstaty nebo jeho hlavních vlastností.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob přípravy 2-azadihydroxybicyklo[2,2,l]heptanu obecného vzorce i nebo Γ kde * představuje chiralitu R, *' představuje chiralitu S,
R představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II nebo ΙΓ (II) nebo (II'), kde
Ri představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a
Ar představuje fenylovou skupinu, α-naftylovou skupinu nebo β-naftylovou skupinu, které mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a nitroskupinu, vyznačující s e t í m , že se bishydroxyluje bicyklo[2,2,1 jhepten obecného vzorce III nebo III' kde
R má význam uvedený ve vzorci I nebo Γ, v přítomnosti 0,1 mol % až 5 mol % sloučeniny osmianu kovu nebo 0,06 mol % až 0,07 mol % oxidu osmičelého a oxidačního činidla schopného regenerovat oxid osmičelý.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R představuje skupinu obecného vzorce ’Ar nebo kde
Ri a Ar mají význam uvedený v nároku 1.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím,žeRi představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar představuje případně substituovanou fenylovou skupinu, která, je-li substituovaná, je substituovaná jednou nebo více methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že R] představuje methylovou skupinu a Ar představuje fenylovou skupinu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se bishydroxylace provede použitím oxidu osmičelého v množství 0,06 mol % až 0,07 mol %.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že oxid osmičelý se použije v množství 0,06 mol %.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že bishydroxylace se provede použitím osmianu kovu v množství 0,1 mol % až 5 mol.
-9CZ 291387 B6
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že osmian kovu se použije v množství 0,2 mol % až 0,5 mol %.
9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že osmianem kovu je K2OsO4.2H2O.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxidačním činidlem schopným regenerovat oxid osmičelý je N-methylmorfolinoxid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/732,024 US5684159A (en) | 1995-05-30 | 1996-10-16 | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ131299A3 CZ131299A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ291387B6 true CZ291387B6 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=24941881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991312A CZ291387B6 (cs) | 1996-10-16 | 1997-10-15 | Způsob přípravy 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5684159A (cs) |
| EP (1) | EP0934268A4 (cs) |
| JP (1) | JP2001502329A (cs) |
| KR (1) | KR20000049195A (cs) |
| CN (2) | CN1094927C (cs) |
| AP (1) | AP942A (cs) |
| AU (1) | AU721965B2 (cs) |
| BG (2) | BG64701B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711910A (cs) |
| CA (1) | CA2268652A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291387B6 (cs) |
| EA (3) | EA002438B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903583A3 (cs) |
| IL (1) | IL129231A (cs) |
| NO (2) | NO320332B1 (cs) |
| OA (1) | OA11112A (cs) |
| PL (1) | PL332827A1 (cs) |
| SK (1) | SK43799A3 (cs) |
| UA (1) | UA52702C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998016510A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA979268B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
| EP0926136B1 (en) * | 1997-12-25 | 2004-05-12 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one |
| TW396337B (en) * | 1998-02-13 | 2000-07-01 | Mediatek Inc | The automatic regulating device of cdrom optimum focusing spot and the method thereof |
| US6057446A (en) | 1998-04-02 | 2000-05-02 | Crooks; Peter Anthony | Certain 1-aza-tricyclo [3.3.1-13,7 ] decane compounds |
| US5952339A (en) * | 1998-04-02 | 1999-09-14 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release |
| US5986100A (en) | 1998-04-02 | 1999-11-16 | Crooks; Peter Anthony | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| PT1140933E (pt) | 1998-12-31 | 2004-12-31 | Aventis Pharma Inc | Processo para preparar derivados n6-substituidos de desaza-adenosina |
| US6387033B1 (en) * | 2000-11-22 | 2002-05-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Preparation of new layered double hydroxides exchanged with osmate for asymmetric dihydroxylation of olefins to vicinal diols |
| EP1392690A2 (en) * | 2001-05-10 | 2004-03-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto |
| EP1574508A1 (de) * | 2004-01-30 | 2005-09-14 | Lonza AG | Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)-cyclopentan-1,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen |
| JP5118053B2 (ja) * | 2006-10-11 | 2013-01-16 | 日本曹達株式会社 | アザビシクロアルカノール誘導体の製造方法 |
| CN102311440B (zh) * | 2010-07-02 | 2015-01-07 | 无锡药明康德生物技术有限公司 | 1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE435499B (sv) * | 1974-12-13 | 1984-10-01 | Merck & Co Inc | Diastereomert salt av s-1-t-butylamino-2,3-dihydroxipropan |
| US4508911A (en) * | 1982-06-21 | 1985-04-02 | The Upjohn Company | Amine intermediates for analgesic compounds |
| US5284769A (en) * | 1989-10-16 | 1994-02-08 | Chiros Ltd. | Process for preparing a single enantiomer of a lactam using lactamase |
| AU641712B2 (en) * | 1989-12-13 | 1993-09-30 | Noristan Holdings Limited | Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2891740B2 (ja) * | 1990-03-30 | 1999-05-17 | 塩野義製薬株式会社 | 光学活性ノルボルナン系アミン誘導体の製造方法 |
| AU654507B2 (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
| US5700895A (en) * | 1993-08-23 | 1997-12-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ethylene-α-olefin copolymer and molded article thereof |
| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
| US5670649A (en) * | 1995-05-30 | 1997-09-23 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Derivatives of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane, their preparation and their application |
| FR2734822B1 (fr) * | 1995-05-30 | 1997-07-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application |
| US5856497A (en) * | 1995-12-11 | 1999-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines |
-
1996
- 1996-10-16 US US08/732,024 patent/US5684159A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-10 US US08/873,096 patent/US5886192A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 US US08/873,284 patent/US5831096A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 US US08/873,285 patent/US5808093A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 EA EA199900382A patent/EA002438B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 CZ CZ19991312A patent/CZ291387B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 KR KR1019990703293A patent/KR20000049195A/ko not_active Abandoned
- 1997-10-15 JP JP10518472A patent/JP2001502329A/ja not_active Ceased
- 1997-10-15 SK SK437-99A patent/SK43799A3/sk unknown
- 1997-10-15 HU HU9903583A patent/HUP9903583A3/hu unknown
- 1997-10-15 CN CN97198783A patent/CN1094927C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 UA UA99052680A patent/UA52702C2/uk unknown
- 1997-10-15 EP EP97910894A patent/EP0934268A4/en not_active Withdrawn
- 1997-10-15 PL PL97332827A patent/PL332827A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 IL IL12923197A patent/IL129231A/xx unknown
- 1997-10-15 WO PCT/US1997/018365 patent/WO1998016510A1/en not_active Ceased
- 1997-10-15 AU AU48160/97A patent/AU721965B2/en not_active Ceased
- 1997-10-15 BR BR9711910A patent/BR9711910A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 EA EA200100660A patent/EA200100660A1/ru unknown
- 1997-10-15 EA EA200100661A patent/EA200100661A1/ru unknown
- 1997-10-15 CA CA002268652A patent/CA2268652A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-15 AP APAP/P/1999/001486A patent/AP942A/en active
- 1997-10-16 ZA ZA979268A patent/ZA979268B/xx unknown
-
1999
- 1999-03-30 BG BG103296A patent/BG64701B1/bg unknown
- 1999-03-30 BG BG108906A patent/BG64733B1/bg unknown
- 1999-04-09 OA OA9900080A patent/OA11112A/en unknown
- 1999-04-15 NO NO19991800A patent/NO320332B1/no unknown
-
2002
- 2002-06-05 CN CN02122409A patent/CN1385422A/zh active Pending
-
2005
- 2005-04-08 NO NO20051757A patent/NO20051757D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6013756A (ja) | 単環系、二環系および三環系アミノ酸の製法 | |
| CZ291387B6 (cs) | Způsob přípravy 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu | |
| JPS6135197B2 (cs) | ||
| TWI383975B (zh) | 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法 | |
| JPH10500119A (ja) | アザ二環式誘導体の製法 | |
| EP2212306B1 (en) | Process for the preparation of tetranorlabdane derivatives | |
| SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
| US5424465A (en) | Preparation of 13-(Z)-retinoic acid | |
| JPS6169748A (ja) | 化学方法 | |
| JP2003335756A (ja) | 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 | |
| JP3221084B2 (ja) | ラクタムの製造方法 | |
| JP5635905B2 (ja) | ミルタザピンの調製方法 | |
| DE60031299T2 (de) | Verfahren zur industriellen Herstellung von (Aminomethyl)trifluormethlcarbinol-Derivaten | |
| ZA200300243B (en) | Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids. | |
| KR20140028070A (ko) | 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체 | |
| US3562272A (en) | Preparation of 4-aryl-2(1h)-quinazolinones | |
| KR100245205B1 (ko) | 거울 상이성질체적으로 순수한 플루오르화 에폭시크로만의 제조방법 | |
| US6812355B2 (en) | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide | |
| DE60315391T2 (de) | Optisch aktive Epoxyverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| NZ237002A (en) | Method for resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one into its enantiomers and the resolved keto-l-gulonic acid hydrate salt thereof | |
| FR2826005A1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| KR850000029B1 (ko) | 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린의 제조방법 | |
| US2442681A (en) | Resolution of a mixture of the stereoisomers of cis-2- (4'-carboxy-butyl)-3:4-ureido-tetrahydro thiophene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061015 |