CZ291545B6 - Léčivo obsahující aminopurinová antivirová činidla pro léčení a profylaxi latentních virových infekcí Herpes - Google Patents
Léčivo obsahující aminopurinová antivirová činidla pro léčení a profylaxi latentních virových infekcí Herpes Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291545B6 CZ291545B6 CZ19971799A CZ179997A CZ291545B6 CZ 291545 B6 CZ291545 B6 CZ 291545B6 CZ 19971799 A CZ19971799 A CZ 19971799A CZ 179997 A CZ179997 A CZ 179997A CZ 291545 B6 CZ291545 B6 CZ 291545B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- infection
- mice
- treating
- latent
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 title claims 2
- 150000005018 aminopurines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract description 3
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 18
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 15
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 10
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019972 Herpes viral infections Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Popisuje se pou it aminopurinov ho antivirov ho inidla vzorce A nebo jeho bioprekurzoru nebo farmaceuticky p°ijateln soli, fosf testeru a/nebo acylovan ho deriv tu pro l en a profylaxi latentn ch infekc zp soben²ch herpes virem.\
Description
Vynález se týká použití aminopurinových látek pro léčení latentních infekcí způsobených viry typu Herpes. V textu předmětného vynálezu se termínem „léčení“ míní případně rovněž profylaxe.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentu č. EP-A-141 927 (Beecham Group p.l.c.) se popisuje penciclovir, což je sloučenina strukturního vzorce A:
(A) a soli této sloučeniny, fosfátové estery a acylové deriváty odvozené od této sloučeniny, přičemž tato sloučenina představuje protivirové činidlo. Hydrát sodné soli tohoto pencicloviru je uváděn v evropském patentu č. EP-A-216 459 (Beecham Group p.l.c.). Penciclovir a jeho protivirová účinnost je rovněž uváděna v publikaci: Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology, Manchester, England 7/13 September 1986 (Boyd a kol.), viz Abstract P. Vl 1-5, str.193.
Perorálně účinnými bioprekurzory sloučeniny uvedeného strukturního vzorce A jsou sloučeniny obecného vzorce B :
HO—CH2—CH—CH2—OH (B) a soli a deriváty této sloučeniny definované v rámci strukturního vzorce A, ve kterém :
X znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NH2 nebo atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce B, ve kterém X znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu NH2 a které jsou uváděny v evropském patentu EP-A-141 927 a sloučeniny obecného vzorce B, ve kterém X znamená atom vodíku a které jsou uváděny v evropském patentu EP-A-182 024 (Beecham Group p.l.c.), představují výhodné prekurzory léčiva. Jako zejména výhodný příklad sloučenin výše uvedeného obecného vzorce B je možno uvést sloučeniny, ve kterých X znamená atom vodíku a ve kterých dvě OH-skupiny mají formu acetylového derivátu, přičemž tyto sloučeniny jsou uváděny v příkladu 2 evropského patentu EP-A-182 024, označované v textu tohoto vynálezu jako famciclovir.
Sloučeniny strukturního vzorce (A) a (B) a soli a deriváty těchto sloučenin jsou popisovány jako vhodné látky pro léčení infekcí způsobených viry Herpes, jako je například herpes simplex typ 1 a herpes simplex typ 2.
V publikacích podle dosavadního stavu techniky bylo prokázáno, že protivirové léčení je prodlouženo o déle než několik hodin po infekci po výskytu latentního stavu. Po navození stavu latentní infekce může tato infekce recidivovat.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno v případě myší, že léčení pomocí famcicloviru může zabránit vytvoření stavu kompetentní latence, jestliže léčení zahájeno 18 hodin (první experiment) až 4 dny (druhý experiment) po infekci. Podle předmětného vynálezu bylo rovněž zjištěno, že latentnímu stavu je možno rovněž zabránit při experimentu, při kterém byly testovány imunologicky ohrožené myši. Potencionální klinickou výhodou je to, že pacient v průběhu čtyřdenního kontaktu může být léčen famciclovirem k zabránění nejenom akutní infekce, ale rovněž i k zabránění vývoje latence a tím předejít recidivě. Kromě toho se předpokládá, že může dojít k mírné přirozené ztrátě latentně infikovaných buněk a opakované infekce mohou být potřebné k udržení zátěže latentně infikovaných buněk vytvořením latentního stavu v nových buňkách. Z tohoto důvodu supresivní léčení famciclovirem během delší časové periody (až několik let) může zabránit tomu, aby se nové buňky staly latentně infikovanými. Výsledkem je potom léčivý účinek, po kterém se u pacienta již nevyskytuje recidiva.
Vzhledem kvýše uvedenému se předmětný vynález týká způsobu léčení latentní infekce způsobené viry herpes u lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává účinné množství sloučeniny strukturního vzorce A:
(A) nebo bioprekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, fosfátového esteru a/nebo acylového derivátu libovolné výše uvedené formy této sloučeniny.
Výše uvedeným termínem „acylový derivát“, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní libovolný derivát sloučeniny strukturního vzorce A, ve které je přítomna jedna nebo více
-2CZ 291545 B6 acylových skupin. Tyto deriváty patří mezi bioprekurzory sloučenin strukturního vzorce A, navíc k derivátům, které jsou biologicky aktivní per se.
Výše uvedená sloučenina strukturního vzorce A se může vyskytovat v některé z forem uvedených v evropském patentu EP-A-216 459 (Beecham Group p.l.c.).
Jako příklad bioprekurzorů, farmaceuticky přijatelných solí a derivátů je možno uvést látky, které jsou uvedeny ve výše citovaných evropských patentech, které jsou zde uváděny jako odkazové materiály.
Zejména zajímavou sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce B je 9-(4-acetocy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-aminopurin, který je znám pod označením famciclovir (FCV), což je velmi dobře absorbovatelná forma pencicloviru (PCV).
Výše uvedené sloučeniny strukturního vzorce A, bioprekurzory, soli a deriváty těchto látek je možno připravit stejnými způsoby, které jsou uvedeny ve výše citovaných evropských patentech.
Tyto uvedené sloučeniny, zejména penciclovir, je možno podávat perorálním způsobem lidem, přičemž tyto látky je možno smíchávat s dalšími látkami do formy sirupu, tablet nebo kapslí. Při přípravě tablet obsahujících tyto sloučeniny může být použito libovolné farmaceuticky přijatelné nosičové látky, která je vhodná pro formulování těchto pevných prostředků, jako je například stearát hořečnatý, škrob, laktóza, glukóza, rýže, mouka a křída. Tyto sloučeniny mohou být rovněž ve formě poživatelných kapslí obsahujících tyto sloučeniny, jako například želatinových kapslí, nebo ve formě sirupu, roztoku nebo suspenze. Mezi vhodné kapalné farmaceuticky přijatelné nosičové látky patří ethylalkohol, glycerol, solný roztok a voda, do kterých je možno přidávat aromatizační a barvicí činidla, čímž se získá forma sirupu. Rovněž se doporučují formulace s pomalým uvolňováním, jako jsou například tablety obsahující enterosolventní povlak.
Pro parenterální podávání se připravují jednotkové kapalné dávkové formy, které obsahují danou sloučeninu a sterilní vehikulum. Použitá sloučenina může být v závislosti na použitém vehikulu a na koncentraci ve formě buďto suspendované nebo rozpuštěné. Parenterální roztoky se běžně připraví rozpuštěním sloučeniny ve vehikulu, načež se sterilizují na filtru a poté se plní do vhodných nádob nebo ampulek, načež se utěsní. Ve výhodném provedení se ve vehikulu rovněž rozpustí různé pomocné látky, jako jsou například lokální anestetika, konzervační přísady a tlumicí činidla. Ke zvýšení stability je možno tuto kompozici po naplnění do nádobek zmrazit a vodu odstranit za použití vakua.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem, pouze s tím rozdílem, že se uvažovaná sloučenina suspenduje ve vehikulu místo aby byla rozpuštěna a potom se sterilizuje vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Ve výhodném provedení se do této kompozice přidává povrchově aktivní činidlo nebo smáčedlo, čímž se usnadní stejnoměrné rozložení sloučeniny podle vynálezu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu parenterální formulace představují vodné formulace obsahující sterilní vodu nebo normální slaný roztok o hodnotě pH v okolí 7,4 nebo o hodnotě pH vyšší, a zejména obsahují hydrát sodné soli pencicloviru.
Běžným a zavedeným pravidlem je to, že tyto prostředky jsou obvykle opatřeny psanými nebo tištěnými instrukcemi s návodem na přesné medicínské použití.
Vhodná dávková forma může obsahovat 50 miligramů až 1 gram účinné látky, jako například 100 miligramů až 500 miligramů účinné složky. Tyto dávky mohou být podávány jedenkrát až čtyřikrát denně nebo obvykleji dvakrát až třikrát denně. Účinná dávka použité sloučeniny se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,2 miligramy do 40 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za
-3 CZ 291545 B6 den, a obvykleji v rozmezí od 10 miligramů do 20 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. V případě famcicloviru je dávková jednotka 125 miligramů, 250 miligramů, 500 miligramů nebo 750 miligramů, ve výhodném provedení 125 miligramů nebo 250 miligramů.
K zabránění výskytu kompetentní latence se ve výhodném provedení léčení provádí co možná nejdříve po kontaktu s virem, ve výhodném provedení v intervalu 18 hodin, i když je přijatelný časový interval do čtyř dnů. Léčebná perioda se obvykle pohybuje od 3 do 14 dnů, obvykleji od 5 do 10 dnů, nejčastěji asi 7 dnů.
V případě léčení opakující se nemoci je léčebná perioda až 5 let, jako například až 1 rok, dva roky, 3 roky, 4 roky a 5 let.
Předmětný vynález se rovněž týká použití sloučeniny výše uvedeného strukturního vzorce A nebo bioprekurzoru této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli, fosfátového esteru a/nebo acylového derivátu libovolné z výše uvedených forem, pro přípravu léčiva vhodného pro použití při léčení latentní infekce způsobené viry typu herpes. Toto léčení může být prováděno způsobem, který byl popsán ve shora uvedeném textu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, používaný pro léčení latentní infekce virů typu herpes, který obsahuje účinné množství sloučeniny výše uvedeného strukturního vzorce A nebo bioprekurzoru této sloučeniny, nebo farmaceuticky přijatelné soli, fosfátového esteru a/nebo acylového derivátu libovolné z výše uvedených forem, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. Tyto prostředky je možno připravit metodami, které jsou popsány v dalším popisu.
Sloučenina strukturního vzorce A a její léčivé prekurzory vykazují synergický protivirový účinek v kombinaci s interferony, takže vzhledem k výše uvedenému do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží léčení za použití kombinace produktů obsahujících tyto dvě uvedené složky, které se podávají současně nebo postupně stejnými nebo rozdílnými metodami. Tyto produkty jsou popisovány v evropském patentu EP-A-271 270 (Beecham Group p.l.c.).
Příklady provedení vynálezu
Použití aminopurinových antivirových činidel pro léčení a profylaxi latentních virových infekcí herpes a testy použité pro zjištění této účinnosti budou blíže popsány v následující části, která nijak rozsah předmětného vynálezu neomezuje.
Pokusy na myších infikovaných virem HSV-1
Při provádění těchto testů byla u myši navozena kutánní infekce inokulováním ušních boltců virem HSV-1 (SCI6), přičemž byl pozorován účinek perorálně podaného famcicloviru na latentní virovou infekci.
K testování byly použity samičky myší BALB/c (Bantin and Kingman, Kingston, Hulí, Velká Británie) o stáří 3 až 4 týdny, které byly po jednom týdnu inokulovány. Virové suspenze (10 μΐ) obsahující 5 χ 104 p.f.u. byly inokulovány do kůže levého ušního boltce. Tloušťka kůže byla u jednotlivých myší měřena denně za pomoci přístroje Engineers micrometre screw gauge (vizNash a kol., 1980, J. Gen. Virol. 48, 351-357). Tyto myši byly potom uchovávány po dobu 3 měsíců (experiment 1) nebo čtyř měsíců (experiment 2) a potom byly obětovány. Potom byl odstraněn trojitý ganglion a ganglion cervikálního dorzálního kořene a tyto byly společně kultivovány. Kultury, které vykazovaly replikaci viru byly zaznamenány jako pozitivní.
-4CZ 291545 B6
Experiment 1
Při prvním prováděném experimentu byly myši ošetřovány 18 hodin a léčení bylo zakončeno 10 dní po infekci.
Ze 24 neošetřených kontrolních myší vykázalo 12 latentní infekci ve trojitém ganglionu (TG) a 20 vykázalo latentní infekci ganglionu cervikálního dorzálního kořene (DRG). Všechny kontrolní myši v počtu 24 kusů vykazovaly buďto TG nebo DRG latenci. Žádná z myší ošetřených FCV nevykazovala žádnou latenci.
Experiment 2
Při druhém prováděném experimentu bylo antivirové léčení zahájeno první, druhý, třetí, čtvrtý nebo pátý den po infekci (p.i.) a toto léčení bylo zakončeno 10 dní po infekci (p.i.). sloučeniny byly podávány ad libitum v pitné vodě v množství 1 miligram/mililitr (přibližně 100 miligramů/kilogram/den).
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. (Poznámka: skupiny 1 a 2 měly stejný léčebný režim, ale výsledky byly zjišťovány odděleně).
Tabulka
| Antivirová terapie (dny) | Latence (skupina 1) TG +ve/8 | DRG +ve/8 | Latence (skupina 2) TG +ve/8 | DRG +ve/8 | ||||
| Lt | Rt | Lt | Rt | Lt | Rt | Lt | Rt | |
| žádná | 8 | 4 | 8 | 5 | 8 | 6 | 8 | 2 |
| 5 až 10 | 4 | 0 | 4 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
| 4 až 10 | 2 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 až 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 až 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 až 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Tabulka (pokračování)
| Antivirová terapie (dny) | Latence celkem, % myší s ganglionem vir +ve, 120 den (n= 16) L/RTG + DRG | Akutní stav celkem, % myší s ganglionem vir +ve, 8 den (n = 8) L/RTG + DRG |
| žádná | 100 | 100 |
| 5 až 10 | 38 | 100 |
| 4 až 10 | 13 | 100 |
| 3 až 10 | 0 | 0 |
| 2 až 10 | 0 | 0 |
| 1 až 10 | 0 | 0 |
Po čtyřech měsících bylo možno latentní virus reaktivovat v explantátech ganglionu (ipsilaterální a kontralaterální trojitý a dorzální kořen) u všech 16 kontrolních myší. Latentní virus ale nabylo možno reaktivovat v ganglionech FCV-léčených myší, s výjimkou ipsilaterálního ganglionu, a
-5CZ 291545 B6 pouze v případě, kdy se zahájení terapeutického léčení zpozdilo na 4. den p.i. (2/16) nebo 5. den
p.i. (6/16).
Podobné výsledky byly získány v případě, kdy byly sloučeniny podávány dvakrát denně žaludeční sondou o dávce 50 miligramů/kilogram/dávku.
Experiment 3
Při provádění tohoto experimentu byla u myší navozena imunosuprese pomocí cyklosporinu A (CyA) v intervalu dne -2 do dne +10 (den 0 je den infekce). Skupiny myší tvořily jedna neošetřená skupina (kontrolní skupina) a ošetřená skupiny famciclovirem podávaným perorálně o dávce 50 miligramů/kilogram dvakrát denně 22 hodin po infekci až 5,5 dne nebo 10,5 dne. Gangliony byly potom prozkoumány na reaktivaci infekčního viru po 1 měsíci nebo po 4 měsících, přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| LTG (n = 6) | RTG (n = 6) | LDR (n = 6) | RDR (n = 6) | |
| Kontrolní | 6 | 4 | 6 | 3 |
| FCV | 0 | 0 | 0 | 0 |
Pokusy na myších infikovaných virem HSV-2
Při provádění těchto testů byla u myší navozena kutánní infekce inokulováním ušních boltců virem HSV-2 (Bry), přičemž byl pozorován účinek perorálně podaného famcicloviru na latentní virovou infekci. Ošetřování bylo prováděno za použití dávky 50 miligramů/kilogram dvakrát denně po dobu 5 dní 22 hodin po infekci.
V následující tabulce je uveden počet myší ve skupinách s pozitivní latentní infekcí v trojitém ganglionu nebo v ganglionu cervikálního dorzálního kořene.
| skupina | Počet myší s +ve ganglionem/ počet testovaných myší | % myší s přinejmenším jedním +ve ganglionem | ||
| Levý Pravý T/G T/G | Levý CDR | Pravý CDR | ||
| Kontrolní | 10/10 10/10 | 10/10 | 6/10 | 100 |
| famciclovir | 0/10 0/10 | 0/10 | 0/10 | 0 |
Příloha 1
Seznam použitých zkratek:
| +ve | pozitivní |
| CyA | Cyklosporin A |
| FCV | famciclovir |
| PCV | penciclovir |
| DRG | ganglion dorzální dráhy |
| TG nebo T/G | ganglion trigeminu |
| RTG | pravý ganglion trigeminu |
| LTG | levý ganglion trigeminu |
Claims (5)
1. Použití sloučeniny aminopurinu vzorce A: (A) nebo jejího bioprekurzoru nebo farmaceuticky přijatelné soli, fosfátesteru a/nebo acylového derivátu kterékoli výše uvedené formy, při výrobě léčiva pro potlačení vzniku nebo reaktivace latentní infekce viry herpes u člověka, určeného pro podávání nejméně 18 hodin po infekci.
2. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno pro léčení latentní infekce herpes simplex typu 1.
3. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno pro léčení latentní infekce herpes simplex typu 2.
4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1, 2 nebo 3, kde sloučeninou je famciclovir.
5. Použití podle nároku 4, kdy jednotková dávka léčiva obsahuje 50 mg až 1 g famcicloviru.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9425012.3A GB9425012D0 (en) | 1994-12-12 | 1994-12-12 | Pharmaceuticals |
| GBGB9506663.5A GB9506663D0 (en) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmaceuticals |
| GBGB9517308.4A GB9517308D0 (en) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | Pharmaceuticals |
| US08/522,790 US5840763A (en) | 1994-12-12 | 1995-09-01 | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| PCT/EP1995/004692 WO1996018396A1 (en) | 1994-12-12 | 1995-11-23 | Use of aminopurine antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent herpesvirus infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ179997A3 CZ179997A3 (en) | 1997-09-17 |
| CZ291545B6 true CZ291545B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=27451235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971799A CZ291545B6 (cs) | 1994-12-12 | 1995-11-23 | Léčivo obsahující aminopurinová antivirová činidla pro léčení a profylaxi latentních virových infekcí Herpes |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5840763A (cs) |
| EP (1) | EP0799039B1 (cs) |
| JP (1) | JP2008088189A (cs) |
| CN (1) | CN1098687C (cs) |
| AP (1) | AP669A (cs) |
| AT (1) | ATE208198T1 (cs) |
| AU (1) | AU699627B2 (cs) |
| BG (1) | BG63815B1 (cs) |
| BR (1) | BR9509986A (cs) |
| CA (1) | CA2207503C (cs) |
| CY (1) | CY2339B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291545B6 (cs) |
| DE (1) | DE69523776T2 (cs) |
| DK (1) | DK0799039T3 (cs) |
| ES (1) | ES2166834T3 (cs) |
| HU (1) | HU222835B1 (cs) |
| NO (1) | NO313862B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ297424A (cs) |
| PT (1) | PT799039E (cs) |
| RO (1) | RO120042B1 (cs) |
| SI (1) | SI0799039T1 (cs) |
| SK (1) | SK282983B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996018396A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| US6047209A (en) * | 1999-04-02 | 2000-04-04 | Denny; Jeffrey Paul | Method and apparatus for maintenance of pierced orifices |
| AU2006230269A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application |
| WO2006105216A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Famciclovir for the treatment of recurrent herpes labialis using a one-day treatment |
| WO2007037790A2 (en) * | 2005-06-08 | 2007-04-05 | Elan Corporation, Plc | Modified release famciclovir compositions |
| EP3753563A1 (en) * | 2019-06-20 | 2020-12-23 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Anti-herpesvirus guanosine analogue for the inhibition of basal autophagy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| GB9015051D0 (en) * | 1990-07-07 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
-
1995
- 1995-09-01 US US08/522,790 patent/US5840763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 BR BR9509986A patent/BR9509986A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-23 EP EP95941044A patent/EP0799039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 PT PT95941044T patent/PT799039E/pt unknown
- 1995-11-23 HU HU9702095A patent/HU222835B1/hu active IP Right Grant
- 1995-11-23 AU AU42578/96A patent/AU699627B2/en not_active Expired
- 1995-11-23 SK SK751-97A patent/SK282983B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 RO RO97-01045A patent/RO120042B1/ro unknown
- 1995-11-23 AT AT95941044T patent/ATE208198T1/de active
- 1995-11-23 CA CA002207503A patent/CA2207503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 AP APAP/P/1997/001001A patent/AP669A/en active
- 1995-11-23 CN CN95197618A patent/CN1098687C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 NZ NZ297424A patent/NZ297424A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 ES ES95941044T patent/ES2166834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 SI SI9530558T patent/SI0799039T1/xx unknown
- 1995-11-23 DE DE69523776T patent/DE69523776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 DK DK95941044T patent/DK0799039T3/da active
- 1995-11-23 WO PCT/EP1995/004692 patent/WO1996018396A1/en not_active Ceased
- 1995-11-23 CZ CZ19971799A patent/CZ291545B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-25 US US08/845,720 patent/US5916893A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 NO NO19972688A patent/NO313862B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 BG BG101608A patent/BG63815B1/bg unknown
-
2003
- 2003-03-11 CY CY0300025A patent/CY2339B1/xx unknown
-
2007
- 2007-12-25 JP JP2007332489A patent/JP2008088189A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008088189A (ja) | 潜伏ヘルペスウイルス感染の治療および予防のためのアミノプリン抗ウイルス剤の使用 | |
| IE67125B1 (en) | Derivatives of penciclovir for the treatment of hepatitis B infections | |
| CZ297841B6 (cs) | Kombinované farmaceutické prostredky, obsahující famciclovir ci penciclovir a imunosupresivum, pro osetrování infekcí virem herpes simplex | |
| JP2007297412A (ja) | ヒト・ヘルペスウイルス−８の治療に対するペンシクロビルの使用 | |
| RU2181049C2 (ru) | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса | |
| KR100382707B1 (ko) | 잠재적허피스바이러스감염의치료및예방을위한아미노퓨린항바이러스제의용도 | |
| EP0728002B1 (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 7 infection | |
| RU2293562C2 (ru) | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса | |
| JP4453880B2 (ja) | ヒトヘルペスウイルス６感染症の治療および予防についての２−アミノプリン誘導体の使用 | |
| MXPA97004336A (en) | Use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent infections of herpesvi | |
| HK1003259B (en) | Use of aminopurine antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent herpesvirus infections | |
| JPH09506883A (ja) | 薬 剤 | |
| JPH10510278A (ja) | 潜伏ヘルペスウイルス感染の治療および予防のためのアミノプリン抗ウイルス剤の使用 | |
| HK1012233B (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections | |
| WO1998003176A1 (en) | Treatment of feline infections peritonitis by an antiviral | |
| HK1012234B (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 7 infection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20151123 |