CZ291864B6 - Léčivo pro léčení přírůstku hmotnosti - Google Patents

Abstract

Pou it slou eniny vzorce I v etn jej ch enantiomer a farmaceuticky p°ijateln²ch sol , kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. znamenaj nez visle H nebo methyl, spole n s farmaceuticky p°ijateln²m °edidlem nebo nosi em, pro v²robu l iva pro l en p° r stku hmotnosti spojen ho s terapi n kter²mi l ky pod van²mi lov ku, kter² l bu pot°ebuje. Slou eninou vzorce I je s v²hodou N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin hydrochlorid, voliteln ve form monohydr tu. Terapi l ky zp sobuj c mi ne douc p° r stek hmotnosti je l ba tricyklick²mi antidepresivy, lithiem, sulfonylmo ovinami, beta-adrenergn mi blok tory, steroidn mi kontraceptivy, kortikosteroidy, inzulinem, cyproheptadinem, valpro tem sodn²m nebo piztifenem.\

Description

Předkládaný vynález se týká nového způsobu použití sloučeniny pro výrobu léčiva pro kontrolu přírůstku hmotnosti spojeného s terapií léky.

Dosavadní stav techniky

Příprava a použití sloučenin vzorce I, jako je N,N-dimethyI-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3methylbutylamin, N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin a 1—[1— (4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jejich soli, při léčbě deprese je popsána v patentu GB 2 098 602 a v patentu US 4 522 328. Použití sloučenin vzorce 1, jako je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jeho soli, při léčbě Parkinsonovy nemoci je popsáno v publikované PCT přihlášce WO 88/06444. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu a jeho soli při léčbě poruch funkcí mozku je popsáno v patentu US 4 939 175. Použití N,N-dimethylT-[l-(4-chlorfenyl)-cyklobutyl]-3methylbutylaminu hydrochloridu při léčbě obezity, je popsáno v publikované PCT přihlášce WO 90/06110. Zejména výhodnou formou této sloučeniny je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin hydrochlorid monohydrát (sibutramin-hydrochlorid), kterýje popsán v EP 230 742. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu a jeho solí pro zlepšení glukózové tolerance u lidí s poruchou glukózové tolerance nebo diabetes mellitus nezávislým na inzulínu je popsáno v publikované PCT přihlášce WO 95/20949.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití sloučeniny vzorce I

(I), včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde R] a R₂ znamenají nezávisle H nebo methyl, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, pro výrobu léčiva pro léčení přírůstku hmotnosti spojeného s terapií některými léky podávanými člověku, který léčbu potřebuje.

Použití některých terapeutických léků může způsobit přírůstek hmotnosti. Mezi tyto léky patří tricyklická antidepresiva, lithium, sulfonylmočoviny, beta-adrenergní blokátory, některá steroidní kontraceptiva, kortikosteroidy, inzulín, cyproheptadin, valproát sodný, piztifen, neuroleptika včetně typických neuroleptik, jako je například fenothiazin a deriváty fenothiazinu, jako je chlorpromazin, thioridazin, flufenazin a trifluoperazin; butyrofenony jako je haloperidol; thioxantheny, jako je fluopentixol a substituované benzamidy, jako je sulpirid, atypická neuroleptika, jako je clozapin, olanzapin, zotepin, risperidon, quetiapin a ziprasidon.

Výhodnou sloučeninou vzorce 1 je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin nebo jeho sůl, například hydrochloridová sůl. Výhodnou formou tohoto hydrochloridu je jeho monohydrát.

Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny vzorce I obsahují chirální centrum. Když obsahuje sloučenina vzorce I jediné chirální centrum, tak může existovat ve dvou enantiomerických formách. Předkládaný vynález zahrnuje použití jednotlivých enantiomerů a směsí enantiomerů. Enantiomery mohou být rozštěpeny způsoby známými v oboru, jako je například tvorba diastereomerických solí nebo komplexů, které mohou být separovány například krystalizací; tvorba diastereomerických derivátů, které mohou být separovány například krystalizací, plynovou-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakce jednoho enantiomeru s činidlem specifickým pro enantiomer, jako je například enzymová oxidace nebo redukce, po které následuje separace modifikovaných nebo nemodifikovaných enantiomerů; nebo plynovákapalinová nebo kapalinová chromatografie v chirálním prostředí, například na chirálním nosič, jako je například oxid křemičitý s navázaným chirálním ligandem nebo za přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je třeba si uvědomit, že když je požadovaný enantiomer přeměněn na jinou chemickou entitu jedním ze separačních postupů uvedených výše, tak je dalším nutným stupněm uvolnění požadované enantiomerické formy. Alternativně, specifické enantiomery mohou být syntetizovány asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo přeměnou jednoho enantiomeru na jiný asymetrickou transformací.

Výhodnými sloučeniny vzorce I jsou N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbiity!}-N-methylamin, a l—[1—(4— chlorfenyi)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, včetně racemátů, jednotlivých enantiomerů á jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Jednotlivé enantiomery mohou být připraveny enantoselektivni syntézou z opticky aktivních prekurzorů, nebo rozštěpením racemické sloučeniny, která může být připravena způsobem popsaným výše. Enantiomery sekundárních aminů vzorce I mohou být také připraveny přípravou racemátů příslušného primárního aminu, rozštěpením racemátů na jednotlivé enantiomery a potom přeměnou opticky čistého enantiomeru primárního aminu na požadovaný sekundární amin způsobem popsaným v patentu GB 2 098 602.

Specifickými příklady sloučenin vzorce I jsou:

(+)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}--N-methylamin;

(-)-N-{ l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

(+)-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

(-)-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

(+>-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin;

(-)-N-{l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin.

Hydrochloridové soli jsou výhodné v každém případě, ale volné báze a jiné farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné.

Sloučeniny vzorce I mohou být podány v jakékoliv známé farmaceutické dávkové formě. Podaná dávka sloučeniny závisí na mnoha faktorech, včetně věku pacienta, závislosti onemocnění a osobní anamnéze pacienta, a ačkoliv vždy závisí na rozhodnutí lékaře, měla by být v rozmezí od 0,1 do 50 mg, lépe 1 až 30 mg na den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

-2CZ 291864 B6

Orální dávkové formy jsou výhodnými prostředky pro použití v předkládaném vynálezu a mezi známé farmaceutické formy pro tento způsob podání patří, například, tablety, kapsle, granule, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Přísady použité při přípravě těchto prostředků jsou přísady známé ve farmacii. Tablety mohou být připraveny ze směsi aktivní sloučeniny s plnivy, jako je například fosforečnan vápenatý; činidly podporující rozpadovost, jako je například kukuřičný škrob; kluznými činidly, jako je například stearan hořečnatý; pojivý, jako je například mikrokrystalická celulóza nebo polyvinylpyrrolidon, a s jinými volitelnými činidly známými v oboru, která umožní tabletování směsi za použití známých metod. Tablety mohou být, pokud je to žádoucí, potažené známými metodami a za použití známých přísad, mezi které patří enterální potah využívající například ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety mohou být připraveny způsoby známými v oboru tak, aby bylo dosaženo prodlouženého uvolňování sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takové tablety mohou být, pokud je to žádoucí, opatřeny enterálním potahem za použití známých metod, například za použití acetátftalátu celulózy. Obdobně mohou být známými způsoby připraveny kapsle, například kapsle z tuhé nebo měkké želatiny, obsahující aktivní složku s nebo bez dalších přísad, a pokud je to žádoucí, tak mohou být kapsle opatřeny enterálními potahy za použití známých metod. Obsah kapslí může být připraven známými způsoby tak, aby bylo dosaženo zpomaleného uvolňování aktivní sloučeniny. Tablety a kapsle výhodně každá obsahují 1 až 50 mg aktivní sloučeniny.

Mezi další dávkové formy pro orální podání patří, například, vodné suspenze obsahující aktivní sloučeninu ve vodném médiu společně s netoxickým suspendačním činidlem, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, jako je například podzemnicový olej. Aktivní sloučenina může být připravena ve formě granulí s nebo bez dalších přísad. Granule mohou být použity přímo pacientem nebo mohou být před požitím přidány do vhodného kapalného nosiče (například do vody). Granule mohou obsahovat činidla podporující rozpadovost, jako je šumivý pár tvořený kyselinou a uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou solí, pro usnadnění vzniku disperze v kapalném médiu.

Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být připraveny v kompozici, který si pacient ponechá v ústech tak, že aktivní sloučenina je podána přes sliznici dutiny ústní.

Dávkovými formami pro rektální podání jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob podání, jako jsou například čípky s kakaovým máslem nebo polyethylenglykolovým základem.

Dávkovými formami pro parenterální podání jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob podání, jako jsou například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Dávkové formy pro lokální podání mohou obsahovat matrici, ve které jsou farmakologicky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány v kontaktu s kůží a jsou podány transdermálně. Vhodné transdermální prostředky mohou být připraveny smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny s vehikulem pro lokální podání, jako je anorganický olej, bílá vazelína a/nebo vosk, například parafínový vosk nebo včelí vosk, společně s činidlem podporujícím transdermální průnik sloučeniny, jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně mohou být aktivní sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krémovém, gelovém nebo masťovém základu. Množství aktivní sloučeniny obsažené v lokálním prostředku by mělo být takové, aby bylo během doby, po kterou má být lokální prostředek aplikován na kůži, dodáno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

Terapeuticky aktivní sloučenina vzorce I může být připravena v prostředku, který je dispergován ve formě aerosolu do ústní nebo nosní dutiny pacienta. Takové aerosoly mohou být podány z pumpy nebo z tlakovaného zásobníku obsahujícího těkavý hnací plyn.

t Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I použité ve způsobu podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány kontinuální infuzí buď z externího zdroje, například intravenózní infuzí, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Mezi vnitřní zdroje patří implantovatelné zásobníky obsahující sloučeninu, která má být aplikována, které kontinuálně uvolňují sloučeninu 5 například osmózou, a implantáty, které mohou být (a) kapalné, jako ne například olejová suspenze sloučeniny, která má být aplikována, například ve formě derivátu velmi špatně rozpustného ve vodě, jako je dodekanoátová sůl nebo lipofilní ester, nebo (b) ve formě implantovaného nosiče, jako je například syntetická pryskyřice nebo voskový materiál, pro sloučeninu, která má být aplikována. Nosičem může být jedno těleso obsahující veškerou sloučeninu, nebo se může jednat 10 o sérii několika tělísek, které každé obsahují část sloučeniny. Množství aktivní sloučeniny přítomné ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby bylo během dlouhého časového období dodáváno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

V některých prostředcích může být výhodné použití sloučenin podle předkládaného vynálezu ve 15 formě částic velmi malé velikosti, které jsou získané například mletím ve fluidní vrstvě.

V prostředcích podle předkládaného vynálezu může být aktivní sloučenina, pokud je to žádoucí, asociována s jinými kompatibilními farmakologicky aktivními složkami.

Vynález dále poskytuje použití sloučenin vzorce I na výrobu léčiva pro kontrolu přírůstku hmotnosti u pacientů léčených některými terapeutickými léky, které způsobují přírůstek hmotnosti.

V jiném aspektu vynálezu dále poskytuje farmaceutické kompozice pro kontrolu přírůstku hmot25 nosti u pacientů léčených tricyklickými antidepresivy, lithiem, sulfonylmočovinami, beta- adrenergními blokátory, některými steroidními kontraceptivy, kontikosteroidy, inzulínem, cyproheptadinem, valproátem sodným, neuroleptiky, fenothiazinem a piztifenem, které obsahují sloučeninu vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů byly použity pro léčbu některých onemocnění popsaných v předkládaném vynálezu. Nicméně, je známo, že tyto sloučeniny mají mnoho nevýhod. Za prvé, tyto sloučeniny nejsou účinné u všech pacientů. Za druhé, pokud jsou tyto sloučeniny účinné, nemohou vést k úplnému vyléčení onemocnění. Za třetí, tento typ sloučenin má mnoho nežádoucích účinků. Mezi takové vedlejší účinky patří nauzea, sexuální dysfunkce, 35 světloplachost, somnolence, pocení, třes, sucho v ústech, astenie, nespavost, průjem, bolesti hlavy, zvracení, úzkost, netečnost, závrať, horečka, vyrážka nebo alergické reakce, arthralgie, myalgie, křeče, hypománie a mánie.

Sibutramin (vzorec I, Rj = CH₃, R₂ = CH₃) má farmakologický profil, kteiý je jedinečný mezi 40 inhibitory zpětného vychytávání monoaminů. Prostřednictvím farmakologicky aktivních metabolitů (metabolit 1, Ri = H, R₂ = CH₃ ve vzorci I, a metabolit 2, Ri = H, R₂ = H ve vzorci I) inhibuje sibutramin zpětné vychytávání všech tří monoaminů, což ho odlišuje od selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotininu (5-HT), jako je například fluoxetin, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu, jako je například desipramin, selektivních 45 inhibitorů zpětného vychytávání dopaminu, jako je například bupropion, a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu-noradrenalinu, jako je například venlafaxin (tabulka 1). Jedná se o jedinečnou kombinaci farmakologických účinků, která způsobuje, že sibutramin a jiné sloučeniny vzorce I jsou účinné v kontrole přírůstku hmotnosti u pacientů léčených některými terapeutickými léky, které způsobují přírůstek hmotnosti.

-4CZ 291864 B6

Příklady provedení vynálezu

Test} popsané dále byly provedeny podobným způsobem jako testy popsané ve WO 98/41528.

Tabulka: In vitro srovnání inhibičních profilů inhibitorů vychytávání monoaminů podle příkladů 1 a 2 a různých referenčních inhibitorů vychytávání monoaminů ve tkáni krysího mozku

	Ki (nM)
	[3H]-noradrenalin	[3H]-5-HT	[3H]-dopamin
Příklad 1	3	18	24
Příklad 2	5	26	31
Bupropion	2590	18312	409
Desipramin	2	200	4853
Fluoxetin	320	11	2025
Venlafaxin	196	26	2594

Výsledky jsou průměry z > 3 samostatných měření.

Příklad 1: R_t = H, R₂ = CH₃ ve vzorci I;

Příklad 2: Ri = H, R₂ = H ve vzorci I.

Účinnost sloučenin vzorce I v podpoře snížení hmotnosti spojeného s terapií některými léky je prokázáno následujícím testem.

Pokusy byly provedeny na jednotlivě chovaných Spraque-Dawley krysách s volným přístupem k potravě (prášková krysí potrava obsahující 20% vepřového sádla) a k pitné vodě po celou dobu. V den pokusu bylo zvířatům (n=10) podáváno vehikulum; neuroleptikum clozapin v dávce 3 mg/kg; sibutramin 3 mg/kg nebo sibutramin plus clozapin 3 mg/kg; ajejich příjem potravy byl sledován po dobu 2 hodin. Clozapin v dávce 3 mg/kg vyvolal statisticky významné zvýšení příjmu potravy ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou vehikulem (tabulka 1). Současné podání sibutraminu zabránilo zvýšení příjmu potravy indukovanému clozapinem. Kromě toho, zvířata, kterým byl podán sibutramin a clozapin, přijímala podobné množství potravy jako zvířata, kterým byl podán clozapin samotný (tabulka 1). Tyto výsledky demonstrují, že sibutramin brání hyperfagii indukované clozapinem u krys a naznačují, že sibutramin bude účinný v kontrole přírůstku hmotnosti spojeného s neuroleptiky v klinické praxi.

Tabulka 1: Sibutramin brání hyperfagii indukované clozapinem u krys

Léčba	Průměrný příjem potravy (g/kg) ± SEM
Vehikulum	6,5 ± 0,9
Clozapin 3 mg/kg	9,3 ± 0,7*
Sibutramin 3 mg/kg	1,7 ±0,6**
Clozapin 3 mg/kg + Sibutramin 3 mg/kg	2,1 +0,5**x

Statisticky významné rozdíly od skupiny léčené vehikulem jsou označeny * p<0,01; **p<0,001. Statisticky významný antagonismus hyperfagie indukované clozapinem je označen x p<0,001 (Dunnettův test, dvoucestný).

Účinnost sloučenin vzorce I v podpoře snížení hmotnosti po těhotenství je také prokazatelná v klinických studiích na relevantní populaci.

-5CZ 291864 B6

Vynalez byl nyní popsán z hlediska různých specifických provedení. Nicméně, existují mnohé variace a modifikace, které spadají do rozsahu a duchu předkládaného vynálezu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny vzorce I

CH.

HjCCHCHjCHNR,^ včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R₂ znamenají nezávisle H nebo methyl, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, pro výrobu léčiva pro léčení přírůstku hmotnosti spojeného s terapií některými léky podávanými člověku, který léčbu potřebuje.

2. Použití podle nároku 1, kde terapií léky je léčba tricyklickými antidepresivy, lithiem, sulfonylmočovinami, beta-adrenergními blokátory, steroidními kontraceptivy, kortikosteroidy, inzulínem, cyproheptadinem, valproátem sodným, piztifenem, neuroleptiky včetně typických neuroleptik, jako je například fenothiazin a deriváty fenothiazinu, jako je chlorpromazin, thioridazin, flufenazin a trifluoperazin; butyrofenony jako je haloperidol; thioxantheny, jako je fluopentixol a substituovanými benzamidy, jako je sulpirid, atypickými neuroleptiky, jako je clozapin, oleanzapin, zotepin, risperidon quetiapin a ziprasidon.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin hydrochlorid.

4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin hydrochlorid ve formě jeho monohydrátu.

5. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (+)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin.

6. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (-)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin.

7. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (+)-l-[l-(4-chlorfenyl)-cyklobutyl]-3-methylbutylamin.

8. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (-)-l-[l-(4-chlorfenyl)-cyklobutyl]-3-methylbutylamin.

9. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (+)-N-{ l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin.

10. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (~)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin.

11. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (±)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)5 cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin.

12. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (±)-l-[l-(4-chlorfenyl)-cyklobutyl]-3-methylbutylamin.

ío

13. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je (±)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin.