CZ291998B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291998B6 CZ291998B6 CZ19962253A CZ225396A CZ291998B6 CZ 291998 B6 CZ291998 B6 CZ 291998B6 CZ 19962253 A CZ19962253 A CZ 19962253A CZ 225396 A CZ225396 A CZ 225396A CZ 291998 B6 CZ291998 B6 CZ 291998B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- inhalation
- anion
- bromide
- pharmaceutical composition
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 3-hydroxy-1-oxo-2-phenyl-propoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 3
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(methylsulfonylmethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CS(C)(=O)=O)=C1 RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N Dexamethasone 21-(4-Pyridinecarboxylate) Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=NC=C1 BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFVQZLUEWHMSV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-cyano-6-fluorophenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(F)C=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1C#N FIFVQZLUEWHMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229950007862 sulfonterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Pou it sol (endo, syn)-(-)-3-(3-hydroxy-1-oxo-2-fenyl-propoxy)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyklo/3.2.1./oktanu, v nich aniontem je anion bromidov², chloridov² nebo acet tov², s enanciomern istotou 90 a 100, pop° pad spolu s pomocn²mi l tkami a/nebo nosi i a/nebo dalÜ mi · inn²mi l tkami pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro inhala n pod n , pro l en chorob d²chac ch cest, s prodlou en²m · inkem.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití soli (endo, syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenyl-propoxy)-8-methyl-8-(l-methylethyl)-8-azoniabicyklo/3.2.1/oktanu pro výrobu farmaceutického prostředku se spasmolytickým účinkem na průdušky s prodlouženou účinností.
Racemát svrchu uvedené sloučeniny (bromid) se běžně dodává pod názvem Ipratropiumbromid jako účinná látka s anticholinergním účinkem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že účinnost racemátu a enanciomerů, které jsou pravotočivé nebo levotočivé, se od sebe podstatně liší, přičemž jednotlivé enanciomery mají ještě další odlišné vlastnosti. Eutomer (to znamená enanciomer s požadovanou účinností) je L-(-)enanciomer. Při zkouškách na vazbu na receptory CHO-HN bylo možno prokázat, že L-(-)enanciomery mají ve srovnání s racemátem přibližně dvakrát vyšší afinitu k těmto receptorům. Tento poměr odpovídá běžnému pozorování odlišných účinností enanciomerů a racemátů.
V tomto případě je však překvapující, že při inhalačním podání (narkotizovanému) psu při srovnání eutomeru s racemátem ve hmotnostním poměru 1 : 2 není dosaženo pouze vyššího účinku, nýbrž také podstatně prodloužené doby účinku.
Podstatu vynálezu tedy tvoří použití solí (endo, syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenylpropoxy)-8-methyl-8-(l-methylethyl)-8-azoniumbicyklo/3.2.1/oktanu, v nichž aniontem je anion bromidový, chloridový nebo acetátový, s enanciomemí čistotou 90 až 100, popřípadě spolu s pomocnými látkami a/nebo nosiči a/nebo dalšími účinnými látkami pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhalační podání, pro léčení chorob dýchacích cest, s prodlouženým účinkem.
Přehled obrázku na výkrese
Na obr. 1 je graficky znázorněna inhibice bronchospasmu v závislosti na čase v procentech.
Přerušovaná křivka (křivka B) znázorňuje průběh inhibice pro (endo, syn)-(-)-3-(3-hydroxy-loxo-2-fenylpropoxy)-8-methyl-8-(l-methylethyl)-8-azoniabicyklo/3.2.1/oktan, plná křivka (křivka A) znázorňuje průběh pro odpovídající racemát, přičemž v každém případě byl použit hydrobromid. Bylo použito 5 mikrogramů čistého L-(-)-enanciomeru a odpovídající množství 10 mikrogramů racemátu. Pokus byl prováděn na pěti pokusných zvířatech při použití čistého L-enanciomeru (BIIH 150 BR), racemát byl podán sedmi pokusným zvířatům. Je zřejmé, že inhibice acetylcholinem vyvolaného bronchospasmu u psa po podání ipratropiumbromidu ve formě aerosolu (křivka A) dosáhla po 10 minutách svého maxima 55 % a po 60 minutách již bylo dosaženo opět výchozí úrovně. Po podání téhož množství eutomeru (křivka B), který je rovněž obsažen v racemátu ve stejném množství, bylo přibližně po 10 minutách dosaženo 60% inhibice a až po 180 minutách bylo opět dosaženo výchozí úrovně.
Z toho, co bylo uvedeno a na základě měřeného poločasu účinku je zřejmé, že eutomer BIIH 150 BR má přibližně čtyřikrát delší účinnost než racemát.
Eutomer je možno z racemátu získat kombinovaným použitím vysokotlaké kapalinové chromatografie a překrystalování ve velmi čisté formě. Pod pojmem „eutomer“ se pro účely vynálezu rozumí také silně obohacené směsi, které obsahují přibližně více než 90 %, s výhodou více než
-1 CZ 291998 B6 % a zvláště více než 97 % L-(-)-enanciomeru. Anion vždy odpovídá aniontu ve výchozí látce, je však možno jej vyměnit.
V následujícím příkladu bude popsán způsob výroby L-(-)- a D-(+)-enanciomeru.
Příklady provedení vynálezu
Příklad výroby účinné látky g Ipratropiumbromidu se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografíí na sloupci s náplní Chiralcel OD (250x20 mm), jako mobilní fáze se užije směs hexanu, methanolu, ethanolu a nasyceného alkoholového roztoku bromidu sodného v objemovém poměru 600 : 250 : 150 : 1, rychlost průtoku je 6 ml/min, detekce při 254 nm, citlivost 0,5 A.U.F.S. (1 g Ipratropium15 bromidu/5 ml ethanolu + 5 ml mobilní fáze + 2,5 ml koncentrované kyseliny octové).
Opakovanou chromatografíí a překrystalováním z ethanolu se získá L-(-)-enanciomer jako bílé krystalky s teplotou tání 239 až 240 °C za rozkladu, specifická otáčivost je /alfa/D 20 = -24,06° (c = 1,014, voda). Čistota enanciomeru je 97,4 % (HPLC) a mimoto se získá D-(+)-enanciomer 20 jako bílé krystaly s teplotou tání 238 až 239 °C za rozkladu, specifická otáčivost /alfa/D 20 = +24,26° (c= 1,018, voda), čistota enanciomeru je 98,9% (HPLC). Elementární analýza a spektrální údaje jsou v souladu s údaji pro tyto látky.
L-(-)-eutomer ve formě různých solí je možno použít jako anticholinergní látku, například 25 k léčení chronického obstruktivního zánětu průdušek a astmatu při inhalačním podání, některé vedlejší účinky, které byly dříve pozorovány při aplikaci obdobných látek se v tomto případě nevyskytuje.
Pro podání nemocným se účinná látka zpracovává při použití známých pomocných látek a/nebo 30 nosičů na obvyklé galenické lékové formy, například na roztoky nebo suspenze účinné látky v kapalných hnacích prostředcích pro inhalační podání nebo na prostředky s obsahem liposomů nebo proliposomů nebo na prášky, určené k inhalaci, popřípadě uložené v kapslích pro podání v běžných přístrojích pro inhalaci.
Farmaceutické prostředky
V následujících příkladech farmaceutických prostředků jsou údaje uvedeny v % hmotnostních.
1. Aerosol
Účinná látka podle vynálezu 0,005 sorbitan trioleát 0,1 monofluortrichlormethan a difluordichlormethan 2:3 do 100
Suspenze -se uloží do běžné nádobky pro aerosoly, opatřené dávkovacím ventilem. Při jednom stlačení ventilu se uvolní například 50 mikrolitrů suspenze. Účinnou látku je možno použít i ve vyšší dávce, například 0,02 % hmotnostní.
Místo hnacích plynů s obsahem chloruje možno použít také jiné hnací plyny, například TG 134a (1,1,1,2-tetrafluorethan) a/nebo TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan).
-2CZ 291998 B6
2. Prášek pro inhalaci
Mikronizovaná prášková účinná látka s velikostí částic 0,5 až 7 mikrometrů se promísí s mikronizovanou laktózou a popřípadě s dalšími složkami a směs se uloží do kapslí z tvrdé želatiny. Do každé kapsle se uloží například 0,1 mg účinné látky a 5 mg laktózy. Prášek je možno inhalovat pomocí běžných inhalačních přístrojů, například při použití inhalačního přístroje podle DE-A 3 345 772.
3. Inhalační roztoky
K inhalaci je rovněž možno použít vodné roztoky účinné látky, přičemž k získání aerosolu je možno použít například přístroj podle mezinárodní patentové přihlášky WO 91/14468. Při jednom stisknutí ventiluje možno aplikovat například 0,005 mg účinné látky.
Účinnou látku podle vynálezu je s výhodou možno kombinovat při podání do dýchacích cest s dalšími účinnými látkami. Uvést je možno zejména beta-mimetické látky, které je možno použít v kombinaci s 50 až 100 % jednotlivé dávky účinné látky podle vynálezu. Z těchto látek je možno uvést:
bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexprenalin, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, 1(2-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-/4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino/ethanol, erythro5'-hydroxy-8'-( l-hydroxy-2-izopropylaminobutyl)-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4H)-on a l—(4— amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)-2-terc-butylamino)ethanol a také l-(4-ethoxykarbonylamino-3-kyan-5-fluorfenyl)-2-(terc-butylamino)ethanol.
Z dalších látek, které je rovněž možno použít pro kombinační terapii, je možno uvést steroidy, které je možno podávat inhalací, například budesonid, beclometason (popřípadě jeho 17,21-dipropionát), dexamethason-21-izonikotinát, flunisolid a také antialergické látky, jako jsou dinatriumcromoglikát, nedocromil, epinastin a podobně. Také při použití těchto látek pro kombinační léčení je možno použít stejné nebo nižší dávky než v případě, že se tyto látky podávají jednotlivě.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Použití solí (endo, syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenyl-propoxy)-8-methyl-8-(lmethylethyl)-8-azoniabicyklo/3.2.1/-oktanu, v nichž aniontem je anion bromidový, chloridový nebo acetátový, s enanciomemí čistotou 90 až 100, popřípadě spolu s pomocnými látkami a/nebo nosiči a/nebo dalšími účinnými látkami pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhalační podání, pro léčení chorob dýchacích cest, s prodlouženým účinkem.
2. Použití podle nároku 1, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení chronické obstruktivní bronchitidy, bronchospasmu nebo astmatu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19528145A DE19528145A1 (de) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ225396A3 CZ225396A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ291998B6 true CZ291998B6 (cs) | 2003-07-16 |
Family
ID=7768353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962253A CZ291998B6 (cs) | 1995-08-01 | 1996-07-30 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6299861B1 (cs) |
| EP (1) | EP0843676B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11510150A (cs) |
| KR (1) | KR100445016B1 (cs) |
| CN (1) | CN1120841C (cs) |
| AR (1) | AR004179A1 (cs) |
| AT (1) | ATE208390T1 (cs) |
| AU (1) | AU6739796A (cs) |
| BG (1) | BG63780B1 (cs) |
| BR (1) | BR9609951A (cs) |
| CA (1) | CA2226934C (cs) |
| CO (1) | CO4750836A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291998B6 (cs) |
| DE (2) | DE19528145A1 (cs) |
| DK (1) | DK0843676T3 (cs) |
| EE (1) | EE04614B1 (cs) |
| ES (1) | ES2167592T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960365B1 (cs) |
| HU (1) | HU228056B1 (cs) |
| IL (1) | IL118986A (cs) |
| MX (1) | MX9800864A (cs) |
| MY (1) | MY115201A (cs) |
| NO (1) | NO317561B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ315645A (cs) |
| PL (1) | PL183789B1 (cs) |
| PT (1) | PT843676E (cs) |
| RO (1) | RO120260B1 (cs) |
| RU (1) | RU2171258C2 (cs) |
| SI (1) | SI0843676T1 (cs) |
| SK (1) | SK283260B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800121T1 (cs) |
| TW (1) | TW449597B (cs) |
| UA (1) | UA55391C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997005136A1 (cs) |
| YU (1) | YU49479B (cs) |
| ZA (1) | ZA966494B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| CA2417826A1 (en) | 2000-08-05 | 2002-02-14 | Glaxo Group Limited | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US6455028B1 (en) * | 2001-04-23 | 2002-09-24 | Pharmascience | Ipratropium formulation for pulmonary inhalation |
| AU2002303425A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| AR033290A1 (es) | 2001-04-30 | 2003-12-10 | Glaxo Group Ltd | Derivados antiinflamatorios de androstano |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20050043343A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor |
| US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050101545A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-12 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| RU2385156C2 (ru) * | 2004-05-31 | 2010-03-27 | Лабораториос Альмираль С.А. | Комбинации, содержащие антимускариновые средства и кортикостероиды |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| PE20060826A1 (es) * | 2004-12-06 | 2006-10-08 | Smithkline Beecham Corp | Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende |
| EP1879571A1 (de) * | 2005-04-23 | 2008-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid |
| US20060239935A1 (en) * | 2005-04-23 | 2006-10-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions for inhalation |
| RU2296761C2 (ru) * | 2005-04-28 | 2007-04-10 | Федеральное государственное унитирное предприятие Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии (ФГУП ГосНИИОХТ) | Бромид 1-гексадецил-r-(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана - иммуномодулятор с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами и способ его получения |
| KR20080024532A (ko) * | 2005-06-15 | 2008-03-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 신규한 티오트로퓸 염및 이의 약제학적 조성물 |
| RU2321589C2 (ru) * | 2005-08-19 | 2008-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии "(ФГУП "ГосНИИОХТ" ) | Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| TW201311649A (zh) * | 2011-09-05 | 2013-03-16 | Everlight Chem Ind Corp | 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池 |
| CN111751454B (zh) * | 2019-03-29 | 2023-12-08 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种异丙托溴铵中间体i的含量和有关物质的检测方法 |
| CN110361494B (zh) * | 2019-06-26 | 2023-08-15 | 四川普锐特药业有限公司 | 异丙托溴铵气雾剂中杂质g的检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3505337A (en) * | 1967-12-22 | 1970-04-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof |
| DE2903957A1 (de) * | 1979-02-02 | 1980-08-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Mittel zur behandlung der nasalen hypersekretion |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| DE4140861C2 (de) * | 1991-12-11 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden |
| ES2129117T3 (es) * | 1992-12-09 | 1999-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas. |
-
1995
- 1995-08-01 DE DE19528145A patent/DE19528145A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-10 TW TW085108367A patent/TW449597B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 YU YU44596A patent/YU49479B/sh unknown
- 1996-07-30 CZ CZ19962253A patent/CZ291998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 SI SI9630405T patent/SI0843676T1/xx unknown
- 1996-07-31 PT PT96927638T patent/PT843676E/pt unknown
- 1996-07-31 RU RU98103895/04A patent/RU2171258C2/ru active
- 1996-07-31 BR BR9609951A patent/BR9609951A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 HR HR960365A patent/HRP960365B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 PL PL96324804A patent/PL183789B1/pl unknown
- 1996-07-31 UA UA98021045A patent/UA55391C2/uk unknown
- 1996-07-31 EP EP96927638A patent/EP0843676B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 TR TR1998/00121T patent/TR199800121T1/xx unknown
- 1996-07-31 IL IL11898696A patent/IL118986A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 MX MX9800864A patent/MX9800864A/es unknown
- 1996-07-31 ES ES96927638T patent/ES2167592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 ZA ZA966494A patent/ZA966494B/xx unknown
- 1996-07-31 AR ARP960103824A patent/AR004179A1/es unknown
- 1996-07-31 DK DK96927638T patent/DK0843676T3/da active
- 1996-07-31 JP JP9507251A patent/JPH11510150A/ja active Pending
- 1996-07-31 CN CN96195701A patent/CN1120841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 CA CA002226934A patent/CA2226934C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 CO CO96040544A patent/CO4750836A1/es unknown
- 1996-07-31 SK SK112-98A patent/SK283260B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 MY MYPI96003140A patent/MY115201A/en unknown
- 1996-07-31 KR KR10-1998-0700661A patent/KR100445016B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-31 EE EE9800028A patent/EE04614B1/xx unknown
- 1996-07-31 NZ NZ315645A patent/NZ315645A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 HU HU9602104A patent/HU228056B1/hu unknown
- 1996-07-31 DE DE59608156T patent/DE59608156D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 RO RO98-00142A patent/RO120260B1/ro unknown
- 1996-07-31 AT AT96927638T patent/ATE208390T1/de active
- 1996-07-31 WO PCT/EP1996/003364 patent/WO1997005136A1/de not_active Ceased
- 1996-07-31 AU AU67397/96A patent/AU6739796A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-01-20 BG BG102202A patent/BG63780B1/bg unknown
- 1998-01-30 NO NO19980424A patent/NO317561B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-06 US US09/369,711 patent/US6299861B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2226934C (en) | Ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action | |
| CA2368583C (en) | New medicament compositions based on anticholinergically-effective compounds and .beta.-mimetics | |
| AU2003255289B2 (en) | Inhalation medicaments containing a novel anticholinesterase drug in conjunction with corticosteroids and betamimetic drugs | |
| RU98103895A (ru) | Энантиомер бромида ипратропия с продленной активностью | |
| US20040002548A1 (en) | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics | |
| AU2004262902A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic | |
| US20100197719A1 (en) | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics | |
| AU4381800A (en) | Ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action | |
| HK1010879B (en) | Ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action | |
| US20050107417A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising a novel anticholinergic and a betamimetic | |
| CA2617101A1 (en) | Method for the protection against the risk of cardiac disorders comprising administration of tiotropium salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160730 |