CZ292078B6 - Použití riluzolu při léčení sluchových poruch - Google Patents

Abstract

eÜen se t²k pou it riluzolu nebo n kter z jeho farmaceuticky p°ijateln²ch sol p°i prevenci nebo/a l en sluchov²ch poruch, zejm na hluchoty a sluchov²ch p°elud .\

Description

Použití riluzolu při léčení sluchových poruch

Oblast techniky

Vynález se týká použití riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí při prevenci nebo/a léčení sluchových poruch, zejména hluchoty a sluchových přeludů.

Dosavadní stav techniky

Riluzol (2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol) je komercializovám za účelem léčení laterální 4 amiotrofické sklerózy. Tato sloučenina je rovněž použitelná jako antikonvulzivně, anxiolyticky a hypnoticky účinná látka (EP 050 551), dále je použitelná při léčení schizofrenie (EP 305 276), ₃ při léčení poruch spánku a deprese (EP 305 277), při léčení cerebrovaskulámích poruch a jako anestetikum (EP 282 971), při léčení úrazů páteře nebo lebky nebo při léčení kombinovaného poranění páteře a lebky (WO94/13 288), jako radiorestaurátor (WO94/15 600), při léčení Parkinsonovy choroby (WO94/15 601), při léčení neurosida (WO94/20 103) a při léčení mitochondriálních onemocnění (WO95/19 170).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že riluzol nebo některá z jeho farmaceuticky přijatelných solí mohou být také použity při prevenci nebo/a léčení sluchových poruch, zejména sluchových přeludů a hluchoty, a zejména hluchoty způsobené úrazem sluchového ústrojí nebo hluchoty způsobené věkem.

Cortiho orgán savců má dva typy buněk: interní brvité buňky (CCI) a externí brvité buňky (CCE). Buňky CCE zesilují vibrace bazilámí membrány. Buňky CCI, které jsou skutečnými senzorickými buňkami, převádí mechanickou vibraci na informaci interpretovatelnou centrální nervovou soustavou.

Vyhodnocení funkčního stavu kochleí merčete, které bylo porobeno intenzivní zvukové suprastimulaci (6 kHz, 130 dB SPL po dobu 15 minut) ukazuje na velmi výraznou sluchovou ztrátu (asi 80 dB). Histologické vyhodnocení těchto kochleí odebraných bezprostředně po uvedeném úrazu sluchového orgánu ukazuje nejen mechanické poškození v úrovni brvitých buněk, ale také destrukci dentritů primárních sluchových neuronů pod buňkami CCI.

Deset tříbarevných morčat s tělesnou hmotností 200 až 400 g se anestetizuje intraperitoneální injekcí urethanu (1,4 g/kg) a potom tracheotomezuje a převede na umělé dýchání. Zvukovody se naříznou za účelem zavedení ušních tyčinek ve fixačním ústrojí. V průběhu celého experimentu se monitoruje elektrokardiogram a cestrální teplota se reguluje pomocí vyhřívací pokrývky na hodnotu 38,5 °C plus minus 1 °C. Pokusy se provádějí ve zvukotěsné, anechoické a faradizované komoře. Přístup ke kochlee se provede zventrální strany. Po otevření bubínkové dutiny se manuálně vyříznou 3 otvory o průměru 0,2 mm do bazálního závitu kochleí: první z otvorů se provede v bubínkové rampě pro zavedení infúzní pipety, druhý z otvorů se provede ve vestibulámí rampě pro umožnění výstupu infuzního roztoku z kochlei a třetí z otvorů se provede rovněž ve vestibulámí rampě pro zavedení registrační elektrody.

Kochleámí potenciály zaznamenané ve vestibulámí rampě se ukládají do paměti a potom numericky filtrují za účelem oddělení kompozitního akčního potenciálu (PAC), který je ukazatelem činnosti sluchového nervu, a receptorových potenciálů pocházejících z brvitých buněk, t.j. mikrofonního potenciálu (PM) a sumačního potenciálu (PS). Nízkofrekvenční filtr 2,5 kHz se použije pro oddělení kompozitního akčního potenciálu PAC, jehož amplituda se měří mezi NI (1. negativní vlna) a PÍ (1. pozitivní vlna), jakož i sumačního potenciálu měřeného mezi

-1 CZ 292078 B6 a 5 ms. Pásmová propusť okolo 8 kHz (frekvence akustické stimulace) se použije pro oddělení mikrofonního potenciálu (6 až 10 kHz, strmost filtru: 48 db/oktávu).

Po zavedení pipety (špička pipety má průměr asi 0,1 mm) do bubínkové rampy pomocí mikromanipulátoru se těsnost spojení zajistí uložením kapičky lepidla do blízkosti špičky pipety, načež se provede infuze umělé perilymfy při průtoku 2,5 μΐ/min. Potom se provede druhá infuze umělé perilymfy obsahující 0,1 % dimethylsulfoxidu. Jestliže tato druhá infuze nemodifikuje kochleámí potenciály, potom tato perilymfa slouží jako vehikulum pro studování účinků rostoucích dávek riluzolu na kochleámí potenciály. Tyto kochleámí potenciály jsou zaznamenáni vány bezprostředně po každé infuzi. Doba infuze činí 10 minut.

Infuze kumulativních a rostoucích dávek riluzolu (50 až 500 μΜ) zředěných stejnou perilymfou obsahující dimethylsulfoxid (0,1 %) vyvolává snížení kompozitního akčního potenciálu (PAC) l sluchového nervu závisející na aplikované dávce do kochlei a zvýšení latence Nl tohoto potenciálu (obr. la a obr. lb: plná kolečka = samotná perilymfa; prázdná kolečka = perilymfa + dimethylsulfoxid; čtverečky = perilymfa obsahující 250 μΜ riluzolu; trojúhelníky = perilymfa obsahující 350 μΜ riluzolu; šestiúhelníky = perilymfa obsahující 450 μΜ riluzolu; a kosočtverečky = perilymfa obsahující 500 μΜ riluzolu). Hodnota IC50 se sleduje pro dávku 300 μΜ (obr. 2). U všech zvířat se pro dávku 500 μΜ dosáhne úplného vymizení PAC.

Ochranný účinek proti poranění sluchového orgánu byl testován na 10 zvířatech, u kterých se po dobu 10 minut provádí předběžná infuze umělé perilymfy. Po vyhodnocení audiometrických prahů se po dobu 35 minut provede buď infuze samotné umělé perilymfy (5 zvířat = kontrolní skupina) nebo infuze perilymfy obsahující 500 μΜ riluzolu (5 zvířat). Deset minut po započetí 25 druhé infuze se provede po dobu 15 minut zvuková suprastimulace (6 kHz, 130dBSPL).

Nakonec se provede třetí infuze umělé perilymfy umožňující opláchnutí kochlei. Potom se zaznamenají audiometrické prahy. Ztráta sluchu pro každou frekvenci způsobená expozicí zvuku je definována jako rozdíl mezi audiometrickými prahy zaznamenanými před a po zvukové supraexpozici.

U kontrolní skupiny se zjistí pro frekvenci mezi 8 a 16 kHz výraznější sluchové ztráty než u skupiny ošetřené 500 μΜ riluzolu (obr. 3: plná kolečka = samotná perilymfa; plná kolečka = perilymfa obsahující 500 μΜ riluzolu).

Histologická studie kochlei pod elektronovým mikroskopem ukazuje u kontrolní skupiny úplnou destrukci ukončení vláken sluchového nervu, zatímco u skupiny ošetřené riluzolem je inervace téměř normální.

Jako farmaceuticky přijatelné soli riluzolu mohou být uvedeny adiční soli s minerálními 40 kyselinami, jakými jsou hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát, nebo s organickými kyselinami, jakými jsou propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, methansulfonát, isethionát, theofillin-acetát, salicylát, fenolftalinát, methylen-bis-beta-oxynafitoát, nebo substituční deriváty těchto derivátů.

Léčiva jsou tvořena alespoň riluzolem ve volné formě nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, a to v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je riluzol 5 v kombinaci s libovolným další farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být inertní nebo fyziologicky účinný. Léčiva podle vynálezu mohou být podávána orálně, parenterálně, i rektálně nebo topicky.

Jako pevné kompozice pro orální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena pod proudem argonu s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla,

-2CZ 292078 B6 a to například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvicí přísady, zapouzdřovací činidla (dražé) nebo lak.

Jako kapalné kompozice pro orální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné roztoky, 5 suspenze, emulze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafínový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, a to například smáčedla, sladidla, zahušťovadla, aromatizační přísady nebo stabilizátory.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné 10 roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum lze použít vodu, propylenglykolu, polyethylenglykol, rostlinné oleje a zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizující, emulgační, dispergační a stabilizační činidla. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například aseptizující filtrací, zabudováním do 15 kompozice sterilizačních činidel, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být bezprostředně před použitím rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v jiném injikovatelném sterilním prostředí.

Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují kromě účinné 20 látky také pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polysyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, lotiony, náplastě, kolutoria, nosní kapky nebo aerosoly.

Podávaná dávka účinné látky bude záviset na požadovaném účinku, na době léčení a na použitém způsobu podání; tyto dávky se obecně pohybují mezi 50 a 400mg/den při orálním podání dospělému pacientovi, přičemž jednotkové dávky obsahují 25 až 200 mg účinné látky.

Použité dávkování bude určeno ošetřujícím lékařem v závislosti na věku, hmotnosti a všech ostatních faktorech ošetřovaného pacienta.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah 35 vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Obvyklou technikou se připraví tablety obsahující 50 mg účinné látky, přičemž tyto tablety mají následující složení:

riluzol	50 mg
mannitol	64 mg
mikrokrystalická celulóza	50 mg
polyvidonový excipient	12 mg
natriumkarboxymethylškrob	16 mh
talek	4 mg
stearát hořečnatý	2 mg
bezvová koloidní silika	2 mg

-3CZ 292078 B6 směs methylhydroxypropylcelulózy, poylethylenglykolu 6000, oxidu titaničitého (v hmotnostním poměru 72:3,5:24,5) doplnit povlečenou tabletu na konečnou hmotnost 245 mg.

Příklad B

Obvyklou technikou se připraví želatinové tobolky obsahující 50 mg účinné látky, přičemž tyto želatinové tobolky mají následující složení:

riluzol	50 mg
celulóza	18 mg
laktóza	55 mg
koloidní silika	1 mg
natriumkarboxymethylškrob	10 mg
talek	10 mg
stearát hořečnatý	1 mg

Příklad C

Připraví se injikovatelný roztok obsahující 10 mg účinné látky a mající následující složení:

riluzol kyselina benzoová benzylalkohol benzoát sodný 95% ethanol hydroxid sodný propylenglykol voda mg mg

0,06 cm³ mg

0,4 cm³ mg

1,6 cm³ doplnit do 4 cm³

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy léčiv použitelných při prevenci nebo/a léčení sluchových poruch, zejména sluchových přeludů a hluchoty, zejména hluchoty způsobené úrazem sluchového ústrojí a hluchoty způsobené věkem, jehož podstata spočívá v tom, že se 20 riluzol nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny smísí s jedním nebo několika ředidly nebo/a s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob prevence nebo/a léčení sluchových poruch, zejména sluchových přeludů a hluchoty, zejména hluchoty způsobené úrazem sluchového ústrojí 25 a hluchoty způsobené věkem, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá riluzol nebo některá z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv pro prevenci nebo/a léčení sluchových poruch.
2. 2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo/a léčení sluchových přeludů.
3. 3. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro prevenci nebo/a léčení hluchoty.
4. 4. Použití podle nároku 3 pro prevenci nebo/a léčení hluchoty způsobené úrazem sluchového ústrojí. »
5. 5. Použití podle nároku 3 pro prevenci nebo/a léčení hluchoty způsobené věkem.
6. 6. Použití podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva obsahujícího 25 až 200 mg riluzolu v jednotkové dávce.