CZ293360B6 - Léčivo pro léčení amyotrofické laterální sklerózy - Google Patents

Abstract

Použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy (ALS).ŕ

Description

Vynález se týká použití l-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy (ALS).

Dosavadní stav techniky

ALS je závažné onemocnění motorického neuronu s progresivním vývojem, který vede ke svalové atrofií a nej častěji způsobuje během několika let života smrtelnou dýchací nedostatečnost.

Velmi málo produktů pro léčení ALS je ve fázi výzkumu, jsou to zvláště peptidické sloučeniny, například IGF-1 (růstový faktor 1 podobný inzulínu neboli „Insulin-like Growth Factor 1) a BDNF (mozkový neurotrofhí faktor neboli „Brain Derived Neurotrophic Factor“), které jsou uváděny v publikaci: Annals of Neurology, 1995, 38:971 a Nátuře, 1992, 360:753-759.

Jedinou nepeptidickou sloučeninou, která byla testována pro léčení tohoto onemocnění je riluzol, chemickým názvem 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol, který by pravděpodobně byl schopen zpomalit vývoj onemocnění u určité skupiny pacientů trpících ALS (viz publikace: G. Bensimon a kol., N. Engl. J. Med., 1994, 330:585-591; Script, 1995, No 2035:21), ale žádný z účinných výrobků pro léčení tohoto onemocnění není v současné době k dispozici na farmaceutickém trhu. Podle výše uvedeného článku G. Bensimona a kol. prodlužuje riluzol dobu života pacientů zasažených ALS, ale vedlejší účinky, například asthénie, spasticita a zvýšení hladiny transamináz, zhoršují kvalitu životu těchto pacientů.

Evropský patent EP-A-458 696 popisuje použití l-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, v literatuře označovaného SR 57 746, pro výrobu léčiv určených k potlačování neurodegenerativních stavů. V tomto dokumentu je uváděno, že neurotrofhí aktivita SR 57 746 indikována je vhodná pro léčení poruch paměti, vaskulámí demence, postencefalitických potíží, post-apoplektických potíží, post-traumatických syndromů způsobených lebečním poraněním, potíží způsobených cerebrální anoxií, Alzheimerovy choroby, senilní demence, subkortikální demence, například Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, demence vyvolané AIDS, neuropatií pocházejících od morbidity nebo poškození sympatických nebo senzomích nervů, mozkových nemocí, například otoku mozku, a spinocerebelámích degenerací.

Neurotrofhí účinek SR 57 746 na nervový systém se podobá působení NGF, neboli „Nerve Groeth Factor“ (EP-A-458 696), přičemž se zejména uvádí, že zajišťuje neuroprotekci tím, že vyvolává reakci systému NGF (viz. J. Fournier, Neuroscience, 1993, 55(3):629-641).

Podstata vynálezu

Podstatou předmětného vynálezu je použití l-(2-naftyl-2-ylethyI)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy.

Výhodně je použitou adiční solí kyseliny hydrochlorid.

-1 /

Uvedeným léčivem je výhodně farmaceutický prostředek ve formě jednotkové dávky, přičemž tato jednotková dávka výhodně obsahuje 0,5 až 10 miligramů účinné látky a ještě výhodněji 1 až 5 miligramů účinné látky.

Podle dalšího výhodného provedení je tento farmaceutický prostředek ve formě pro perorální podávání.

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že podávání SR 57 746 nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami výrazně zpomalí vývoj ALS a současně také zlepší 10 kvalitu života pacientů. Tento terapeutický účinek SR 57 746 není vázán na uvolnění NGF, protože ten není považován za trofický faktor pro motoneurony, jak je to uvedeno například v publikacích: Neuron, 1988, l(4):335-43; J.Comp. Neurol., 1982, 21/12:174-189; a Eur. J. Neurosci., 1993, 5(5):466-474.

Tento účinek SR 57 746 při léčení ALS tudíž není možno očekávat.

Podstata předmětného vynálezu tudíž spočívá v použití l-(2-nafityl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofícké laterální sklerózy.

Klinická aktivita SR 57 746 u tohoto onemocnění byla potvrzena studií realizovanou s cílem zhodnotit indexy aktivity na klinické a funkční příznaky ALS a zhodnotit toleranci po dlouhodobém podávání hydrochloridu l-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (SR 57 746 A).

Při tomto randomizovaném klinickém testu na dvojité mrknutí byl 54 pacientům podáván SR 57 746 A orální cestou v dávce odpovídající 2 miligramům/den volné báze, po dobu 8 měsíců. Dávky uvedené v tomto popisu se vždy vztahují na množství volné báze podávané nebo obsažené v jednotkové dávce.

Pro zhodnocení této aktivity SR 57 746 A při léčení ALS bylo vzato v úvahu několik variant, zvláště:

- test vitální kapacity, kterým se měřila maximální dýchací kapacita;

- svalový test, kterým byla hodnocena svalová síla;

- neurologická zkouška, kterou byly hodnoceny reflexy;

- Norrisovy zkoušky (týkající se bulvy a končetin), kterými se hodnotila schopnost pacientů provádět určité pohyby.

Hodnocení účinnosti sloučeniny při zkouškách je vyjádřeno jako skórem které vyjadřuje stav vývoje nemoci u pacienta ve vztahu ke zdravým subjektům.

Získané výsledky ukazují, že pro dvě léčené skupiny (jedné podána dávka 2 miligramy/den SR 57 746 A a druhé placebo) se výsledky léčení v průběhu 8 měsíců postupně odlišovaly, a sice výrazným způsobem pro všechny tři základní studované varianty: vitální respirační kapacitu, svalovou sílu a Norrisovu funkční stupnici.

Průměrné hodnoty pro směrnice vztahující se k průběhu léčení u pacientů léčených po dobu 8 měsíců SR 57 746 A jsou řádově o 40 % nižší než průměrné hodnoty v případě pacientů léčených placebem.

-2CZ 293360 B6

Výsledky získané v této studii ukazují, že SR 57 746 A je schopen výrazným způsobem zpomalit vývoj ALS. Tento produkt je rovněž velmi dobře snášen, jak bylo zjištěno v průběhu 8 měsíců léčení.

Při použití podle vynálezu může být SR 57 746 podáván samostatně nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami, zvláště s riluzolem, při kombinované terapii nebo ve stejné farmaceutické formě.

Například je možno použít l-(2-naflyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin v kombinaci s 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolem nebo jeho adičními solemi s farmaceuticky přijatelnými kyselinami k léčení amyotrofícké laterální sklerózy.

Rovněž je možno použít SR 57 746 v kombinaci s proteinovými růstovými faktory, například IGF-1 (růstový faktor podobný inzulínu „Insulin-like Growth Factor“) a BDNF („Brain Derived Neurotrophic Factor“) účinnými při léčení ALS.

Podávání účinné dávky l-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, případně BDNF a IGF-1 je možno provádět současně, postupně nebo rozloženě v čase.

Účinnou látku, to znamená l-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridin je možno rovněž formulovat do formy kitu, určeného k léčení ALS, přičemž tento kit například obsahuje:

(a) jednu nebo více jednotkových dávek l-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí; a (b) jednu nebo více jednotkových dávek 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu, BDNF nebo IGF-1 nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí;

a tento kit je určen k současnému, postupnému nebo v čase rozloženému podávání složek (a) a(b).

SR 57 746 a jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jsou s výhodou podávány orální cestou.

Ve farmaceutických prostředcích pro orální podávání podle tohoto vynálezu může být SR 57 746 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl použitá jako účinná složka podávána jako jednotková dávka, přičemž v tomto případě je ve směsi s klasickými farmaceutickými nosičovými materiály a tato forma je určena k podávání zvířatům a lidem za účelem léčení výše uvedených nemocí. Mezi vhodné jednotkové dávky patří například tablety, které jsou eventuálně dělitelné, želatinové kapsle, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze.

Při přípravě pevné kompozice ve formě tablet se hlavní účinná složka míchá s farmaceutickým vehikulem, například se želatinou, amidonem, laktózou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou nebo podobnými jinými látkami. Tablety se mohou obalit sacharózou nebo jinými vhodnými materiály, nebo je možné je zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné látky.

Příprava prostředků ve formě želatinových kapslí je realizována smícháním účinné složky s rozpouštědlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.

-3CZ 293360 B6

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako chuťovou složku a vhodné barvivo.

Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními nebo smáčecími činidly, nebo se suspendačními činidly, například polyvinylpyrrolidonem, stejně jako se sladidly nebo činidly upravujícími chuť.

Účinná látka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.

Ve farmaceutických prostředcích může být účinná látka rovněž ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo esterech.

Množství podávané účinné látky závisí, podobně jako ve všech případech, na stupni pokročilosti choroby stejně jako na věku a hmotnosti pacienta. Nicméně je možno uvést, že jednotkové dávky obvykle obsahují 0,5 až 10 miligramů, s výhodou 1 až 5 miligramů, nejčastěji 1 až 3 miligramy, například 1,1,5, 2, 2,5 nebo 3 miligramy účinné látky. Tyto jednotkové dávky jsou podávány obecně jednou nebo několikrát denně, ve výhodném provedení jednou až třikrát denně, přičemž celková dávka se u člověka pohybuje v rozmezí 0,5 až 50 miligramů za den, například 1 až 20 miligramů za den.

V případě, že se SR 57 746 podává ve spojení s jinými účinnými látkami, zvláště sriluzolem, potom jsou tato dávkovaná množství zvolena tak, jako by každá z těchto účinných látek byla podávána zvlášť, přičemž tato volba rovněž závisí na vážnosti onemocnění, věku a hmotnosti pacienta. Zejména vhodné jsou kombinace, které s výhodou obsahují 0,5 až 10 miligramů SR 57 746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 30 až 100 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí v jednotlivé dávce, přičemž podle ještě výhodnějšího provedení tyto kombinace obsahují 0,5 miligramu SR 57 746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 1 miligram SR 57 746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 1,5 miligramu SR 57 746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 2 miligramy SR 57 746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, přičemž tyto podíly jsou formulovány jako jednotkové dávky ve směsi s farmaceutickým excipientem. Tyto jednotlivé dávky mohou být podávány jednou nebo dvakrát denně.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech je vynález blíže popsán s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní, přičemž ovšem nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklady 1 až 3

Podle těchto příkladů byly připraveny želatinové kapsle obsahující 0,5 miligramu, 1 miligram a 2 miligramy SR 57 746 (podle popisu v evropském patentu EP-A-0 101 381). Produkt SR 57 746 A byl proset na průměr 0,200 milimetru a poté byl předběžně smíchán s excipienty. Tato směs byla proseta na průměr 0,315 milimetru, znovu smíchána a poté znovu proseta na průměr 0,315 milimetru. Po posledním smíchání bylo provedeno plnění do želatinových kapslí.

-4CZ 293360 B6

- ŠR 57 746 A	0,548 mg	1,096 mg	2,192 mg
- Modifikovaný kukuřičný škrob	142,852 mg	142,304 mg	141,208 mg
- Mikrokrystalická celulóza	26,0 mg	26,0 mg	26,0 mg
- Bezvodý koloidní oxid křemičitý	0,20 mg	0,20 mg	0,20 mg
- Stearát hořečnatý	0,40 mg	0,40 mg	0,40 mg

Claims (6)

1. Použití l-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofícké laterální sklerózy.

2. Použití podle nároku 1, kde adiční sůl kyseliny je hydrochlorid.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde léčivem je farmaceutický prostředek ve formě jednotkové dávky.

4. Použití podle nároku 3, ve kterém jednotková dávka obsahuje 0,5 až 10 miligramů účinné látky.

5. Použití podle nároku 4, ve kterém jednotková dávka obsahuje 1 až 5 miligramů účinné látky.

6. Použití podle některého z předchozích nároků 3 až 5, kde farmaceutický prostředek je ve formě pro perorální podávání.