CZ293676B6 - Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem - Google Patents
Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293676B6 CZ293676B6 CZ199873A CZ7398A CZ293676B6 CZ 293676 B6 CZ293676 B6 CZ 293676B6 CZ 199873 A CZ199873 A CZ 199873A CZ 7398 A CZ7398 A CZ 7398A CZ 293676 B6 CZ293676 B6 CZ 293676B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- salt
- acid
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims abstract description 8
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 2
- -1 ethylamino, methyl Chemical group 0.000 claims description 35
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 11
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 9
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 7
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- FACBZBHAHQSNFL-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;2-methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O FACBZBHAHQSNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLZXQZKGSMCMSR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;2-methylguanidine Chemical compound CN=C(N)N.OC(=O)C1=CC=CC=C1O SLZXQZKGSMCMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 7
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 5
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 5
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- YXBSTKZLVMXFQF-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid 2-methylguanidine Chemical compound ClO.CNC(N)=N YXBSTKZLVMXFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OWXDCQPNOPMLKX-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trimethyl-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OWXDCQPNOPMLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDJGACNUJIKSE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfinylphenyl)methyl]-3h-inden-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2C1CC1=CC=C(S(C)=O)C=C1 NEDJGACNUJIKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCYJNGPPRZBPFW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NN=C(N)N.OC(=O)C1=CC=CC=C1O BCYJNGPPRZBPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHMUNODORCZAF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)N(N)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)N(N)O CYHMUNODORCZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940051879 analgesics and antipyretics salicylic acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- IMJGQTCMUZMLRZ-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-dien-2-ylbenzene Chemical compound C=CC(=C)C1=CC=CC=C1 IMJGQTCMUZMLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Soli obecného vzorce A.B, kde A znamená inhibitor cyklooxygenázy mající funkční skupinu karboxy, zvolený ze souboru zahrnujícího salicyláty, indometacin, sulindac, fenamáty a deriváty kyseliny propionové; B znamená sloučeninu obecného vzorce I.sub.B.n., ve kterém R.sub.1.n. představuje atom vodíku; R.sub.2.n. představuje alkyl obsahující do 6 atomů uhlíku nebo skupinu amino, popřípadě substituovanou skupinou amino nebo alkylem obsahujícím do 6 atomů uhlíku. Je také popsán způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a jejich použití jako inhibitorů syntézy oxidu dusnatého a cyklooxygenázy.ŕ
Description
Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká solí derivátů amidinu, způsobu jejich přípravy, použití a farmaceutického prostředku s jejich obsahem. Jedná se o nové sloučeniny, které vykazují dvojí biologickou aktivitu, jmenovitě současnou inhibici vzniku oxidu dusnatého (NO) a cyklooxygenázou aktivitu a používá se jich jako inhibitorů syntézy NO a cyklooxygenázy.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory cyklooxygenázy nebo léčivy analogická s aspirinem, například kyseliny acetalsalicylová a kyseliny salicylová, methylované indolové derivát} , jako je indometacin (DCI [l-(4-chlorbenzoyl]-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-yl]octové kyseliny) a sulindac (DCI [5-fluor-2methyl-l-[[4-(methylsulfinyl)fenyl]methyl]-lH-inden-3-yl]octové kyseliny), deriváty N-fenylanthranilových kyselin (maclofenmát, fenamáty), deriváty kyseliny propionové, jako je ibuprofen (DCI p-isobutylhydratropové kyseliny), naproxen, fenoprofen, jsou široce používané a byly vyzkoušeny jako vhodná účinná léčiva při léčení zánětů, avšak s řadou nežádoucích druhotných účinků při zvýšených dávkách (R. Flower, S. Moncada a J. Vane, Mechanism of action of aspirinlike drugs - In the pharmacological basis of therapeutics Goodman and Gilman, 1985, 29, 674-715). Nicméně tyto sloučeniny byly používány současně při akutní i preventivní léčbě migrén. Hodnota těchto léčiv je nepopiratelná, ale jejich terapeutické odezvy jsou často neúplné a u některých pacientů není léčba těmito sloučeninami vhodná. Vzhledem kjejich protizánětlivým vlastnostem a vlastnostem proti shlukování destiček, jsou tyto sloučeniny používané na trombózy se zjevnou redukcí edému, v ischemických modelech mozku, a proto jsou navrženy pro léčení a prevenci infarktů, otřesů a cerebrovaskulámích chorob (W. Amstrong Recent trends in research and treatment of stroke, SCRP, PJB publications, 1991).
Biologická aktivita inhibitorů NO-syntázy byla teprve objevena a jejich potenciální terapeutická funkce je teprve ve stupni výzkumu. Tyto látky, v nichž jsou struktury reprezentovány analogy L-argininu a jsou popsány v dánském patentu 3041/90, jsou inhibitory výroby oxidu dusnatého (NO). Naše dosavadní znalosti o NO byly revidovány v roce 1991, Moncadem a kol., (S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs: Nictric oxid: Physiology, pathophysiology ang pharmacology - Pharmacological reviews 43, 2, 109-142) a nedávno Kerwinem a kol. (Kerwin J., Lancaster J., Feldman P., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. (1995), vol. 38, 22, 4343^4362). Shrnuto, zdá se, že NO slouží jako transdukční mechanismus pro rozpustnou guanylatcyklázu v destičkách, nervový systém, a jako efektor molekuly v imunologických reakcích v mnoha buňkách a tkáních, obsahujících makrofágy a neutrofily. NO je produkován enzymaticky z L-argininu enzymem nazývaným NO syntáza. Tento enzym existuje ve dvou formách: jedné konstitutivní (endioteliální a neuronální) a druhé indukovatelné. V některých patologiích může nastat nadměrná produkce NO, jak již bylo demonstrováno, že nastane v případě šoku, a jak již bylo popsáno v dříve citovaných patentech. V souvislosti s tím jsou inhibitory NO syntázy léčivy účinnými v prevenci vaskulámích následků a úmrtnosti způsobených nemocemi, zvláště když jsou spojeny s cyklooxygenázovými inhibitory, jako je aspirin, indometacin nebo meclofenamat.
Výhodné účinky kombinace dvou aktivních složek ve stejné molekule mohou působit na pacienty, nemocné jinými metodami, jako jsou například:
- kardiovaskulární a cerebrovaskulámí nemoci zahrnující např. atherosklerózu, migrénu, arteriální hypertenzi, septický šok, srdeční a mozkoví infarkty ischemického a hemoragického původu, ischemie a trombózy;
-1 CZ 293676 B6
- poruchy periferního nebo centrálního nervového systému, jako jsou například neurodegenerativní onemocnění, jako hlavně mozkové infarkty, senilní demence včetně Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy chorey, Parkinsonovy nemoci, Creutzfeld-Jakobovy nemoci, amyotrofilní laterální sklerózy, a!e také bolesti, mozkové nebo míšní trauma, návyk na opiáty, alkohol a látky vyvolávající závislost, poruchy erekce a reprodukce, kongitivní poruchy nebo encefalopatie;
- proliferace a zánětlivé nemoci, jako je například etheroskleróza, plicní hypertenze, glomerulonefritida, portální hypertenze, psoriáza, reumatoidní artritida a artróza, fibróza, amyllidóza, zánět gastrointestinálního systému (kolitida, Crohnova nemoc) nebo plicního systému a zánět dýchacích cest (astma, sinusitidy);
- transplantace orgánů;
- autoimunitní a virové nemoci, jako je například lupulus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes, roztroušená skleróza;
- rakovina; nebo
- všechny chronické stavy charakterizované produkci nebo dysfunkcí NO a/nebo cyklooxygenáz.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy, použití a farmaceutický prostředek s jejím obsahem.
Podstatou předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I (I) ve formě soli, kde
A znamená inhibitor cyklooxygenázy mající funkční skupinou karboxy, zvolený ze souboru zahrnujícího salicyláty, indometacin, sulindac, fenamáty a deriváty kyseliny propionové,
B znamená sloučeninu obecného vzorce Ib
ve kterém
Ri představuje atom vodíku;
R2 představuje alkyl obsahující do 6 atomů uhlíku nebo skupinu amino, popřípadě substituovanou skupinou amino nebo alkylem obsahujícím do 6 atomů uhlíku.
V obecném vzorci I sloučenina A představuje například kyselinu salicylovou, methylsalicylát, kyselinu acetylsalicylovou, indometacin, sulindac, kyselinu mefenamovou, kyselinu meklofenamovou nebo ibuprofen; a
R2 představuje skupinu amino, ethylamino, methyl, ethyl.
Předmětem vynálezu je i způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kdy směs sloučeniny obecného vzorce A, definované výše se ponechá reagovat ve vodě při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C se sloučeninou obecného vzorce B.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek, který obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu z výše uvedených léčiv.
-2CZ 293676 B6
Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiv určených pro léčení kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích poruch, zahrnujících například migrény, cerebrální překrvení, infarkty, ischemie, septické, endotoxinové a hemoragické šoky a bolest a také pro léčení diverzní formy zánětů, zahrnujících akutní reumatické horečky, reumatickou artritidu nebo jiné typy artritidy, osteoartritidu, astma a pro léčení poruch imunitního systému, zahrnujících virové a nevirové infekce, autoimunní choroby a všechny patologie charakterizované nadměrnou produkcí oxidu dusnatého a/nebo metabolitů kyseliny arachidonové.
V definici uvedené výše znamená termín halo (halogenradikál) fluorový radikál, chlorový radikál, bromový radikál nebo jodový radikál, přednostně fluoro- a chlororadikál.
Termín nižší alkyl znamená přednostně lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a zvláště alkylradikál obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se£-butyl a terc-butylradikál. Nižší alkoxyradikály odpovídají alkylovým radikálům uvedeným výše. Přednost se dává methoxyradikálu, ethoxyradikálu nebo isopropyloxyradikálům.
Termín aryl znamená aromatický radikál, složený zkondenzovaného kruhu nebo několika kondenzovaných kruhů; každý kruh může obsahovat jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze síry, dusíku nebo kyslíku. Příklady arylových radikálů jsou fenyl, naftyl, thienyl, fuiyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isithiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, benzothienyl, benzofuryl a indolylové radikály.
Zvláštním předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován výše, charakterizovaný tím, že sloučenina a je vybrána ze salicylátů, jako je kyselina salicylová a její deriváty, indometacin, sulindac, fenamaty a deriváty kyseliny propionové.
Mezi deriváty kyseliny salicylové lze uvést sloučeniny získané esterifíkací karboxyfunkce kyseliny salicylové, jako je např. methylsalicylát, sloučeniny získané substitucí hydroxyradikálu kyseliny salicyloté, jako je např. kyselina acetylsalicylová, nebo dokonce sloučeniny získané adicí substituentu(substituentů) na volných místech fenylradikálu kyseliny salicylové, jako je např. diflunisal. Mezi fenamáty lze uvést kyselinu mefenamovou, kyselina meclofenamovou, kyselinu flufenamovou a kyselinu tolfenamovou. Sloučeniny jako ibuprofen, naproxen, fenopren, fenbufen, flurbiprofen, indoprofen, ketoprofen nebo suprofen mohou být uvedeny jako příklady derivátů kyseliny propionové.
Ještě přesněji je předmětem vynálezu sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, charakterizovaná tím, že
- A znamená kyselinu salicylovou, methylsalicylát, kyselinu acetylsalicylovou, indometacin, sulindac, kyselinu mefenamovou, meclofenamic nebo ibuprofen; a
- B je obecného vzorce (IB), jak je definováno výše, v němž
Ri znamená, nitroradikál nebo fenylový radikál, fenylový radikál je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými z chloru, fluoro, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylu, methylu, ethylu, methoxyskupiny, ethoxyskupiny nebo isopropyloxyskupiny;
R2 znamená radikál amino-, hydrazino-, nitroamino-, methylamino-, ethylamino-, methylu, ethylu-, methylthio-, methylthiomethylu; fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z chloru, fluoru, kyano-, nitro-, trifluormethylu, methylu, ethylu, methoxy-, ethoxy- nebo isopropyloxyradikálů; thienyl, furyl, a pyrrolyl.
Nejvýhodněji jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané dále v příkladech a zejména sloučeniny odpovídající následujícím formulím:
- aminoguanidin salicylát;
- aminoguanidin ibuprofen;
-3CZ 293676 B6
- aminoguanidin indomethacinát;
- methylguanidin acetylsalicylát;
- methylguanidin salicylát;
- methylguanidin ibuprofenát;
- methylguanidin mefenamát.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I popsaného výše charakterizovaný tím, že směs vzorce A sloučenin, jak je definována výše, se ponechá reagovat ve vodě při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C se sloučeninou vzorce B, jak je definována výše.
V době zahájení postupu může být sloučenina vzorce A použita jako je, nebo ve formě soli, jako je například sodná sůl. Sloučenina vzorce B může být použita jako je, nebo ve formě jako například její hydrogenuhličitan nebo její hydrochlorid.
Sloučeniny vzorce A jsou známé, a mohou být připraveny postupy známými odborníkovi v oblasti techniky. Sloučeniny vzorce B mohou být získány použitím postupů přípravy amidinů, známých odborníkovi ze stavu techniky (Schwan TJ. a kol., J. Pharm. Sci. (1975), 64, 337-338; Roger R. a kol., Chem. Rev. 61, 179, (1961); Tetrahedron, 29 (14), 2147-51 (1973); Patai S., Chem. Amidines Imidates, vol. 1, 283-348 (1975); Patai S., Chem. Amidines Imidates, vol. 2, 339-366 (1960)).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti. Mají dvojí biologickou aktivitu, zejména, že inhibují oba, L-arginin/oxid dusnatý (NO) postup a cyklooxygenázový postu současně. Sloučeniny z předloženého vynálezu tedy mohou být použity v rozdílných terapeutických aplikacích.
Pokud se vezme v úvahu potenciální role NO syntázy a cyklooxygenázy ve fyziologii, sloučeniny podle vynálezu mohou poskytovat výhodné a prospěšné účinky při léčení:
- kardiovaskulární a cerebrovaskulámí nemoci zahrnující např. migrény, cerebrální překrvení, infarkty, ischemie, septické, endotoxické a hemorargické šoky, bolesti;
- diverzní formy zánětů, obsahující například akutní revmatické bolesti, revmatickou artritidou nebo jiné typy artritid, osteoartrididu, astma;
- poruchy imunního systému, zahrnující virové a nevirové infekce, autoimunitní nemoci a všechny patologie charakterizované nadbytečnou produkci oxidu dusnatého a/nebo metabolitů kyseliny arachidové.
Ilustraci těchto farmakologických vlastností sloučenin podle sloučeniny lze nalézt dále v příkladové části.
Tyto vlastnosti činí sloučeniny vzorce I vhodnými pro farmaceutické použití. Předmětem tohoto vynálezu jsou také, jako léčiva, sloučeniny vzorce I, jak byly definovány výše, stejně jako farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku nejméně jedno z léčiv definovaných výše.
Vynález se tedy týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle vynálezu, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceutický přípravek může být ve formě pevné, například jako prášek, granule, tablety, kapsle nebo čípky. Vhodným pevným nosičem může například být fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, amidon, želatina, celulóza, methylceluloza, sodná karboxymethylceluloza, polinylpyrrolidon a vosk.
Farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou také být v kapalné formě, například jako roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Příslušnými kapalnými nosiči mohou být
-4CZ 293676 B6 například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně jako jejich směsi, v různých poměrech, ve vodě, přidané do farmaceuticky přijatelných olejů nebo tuků Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být podávány klasickými metodami podávání, jako orálně nebo intramuskulámí injekcí, intraperitoneálně, intravenozními nebo subkutánními injekcemi.
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin vzorce I, jak jsou definovány výše, pro přípravu léčiv týkajících se léčení kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulámích poruch, léčiv, týkajících se léčení diverzních zánětů, léčiv, týkajících se léčení poruch imunního systému.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených postupů, a nejsou v žádném případě považovány jako omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení
Příklad 1: aminoguanidin salicylát
420 mg (2,5 mmol) hydrogenuhličitanu aminoguanidinu se rozpustí ve 25 ml vody zahřátím na 70 °C, postupně, za míchání, přidá se vodný roztok 400 mg salicylátu sodného. Směs se zahřívá po 20 minut, potom se lyofílizuje (bílý prášek; t.t. = 148 °C).
Příklad 2: aminoguanidin ibuprofenát
420 mg (2,5 mmol) hydrogenuhličitanu aminoguanidinu se rozpustí ve 25 ml vody zahřátím na 70 °C. Přidá se vodný roztok 570 mg ibuprofenu sodného. Směs se zahřívá po 20 minut, potom se lyofílizuje (bílý prášek; t.t. = 134 °C).
Příklad 3: aminoguanidin acetylsalicylát
Probíhá jako je popsáno v příkladu 1 použitím indometacinu namísto salicylátu sodného (žlutý prášek; t.t= 196 °C).
Příklad 4: methylguanidin acetylsalicylát
450 mg (2,5 mmol) kyseliny acetylsalicylové se rozpustí ve 20 ml vody obsahujících 2,5 ml IN NaOH. Potom se přidá 237,8 mg methylguanidin chlorhydrátu v 10 ml vody. Směs se míchá po dobu 15 minut. Získá se čirý roztok. Lyofilizace poskytne bílý prášek (t.t. = 153 °C).
NMR-*H (100 MHz, D2O): 7,3-6,6 (m, 4H, aromatický); 2,3 (s, 3H, NCH3); 1,8 (s, 3H, COCH3).
Příklad 5: methylguanidin salicylát
345 mg (2,5 mmol) kyseliny salicylové se rozpustí za horka ve 20 ml vody obsahující 2,5 ml IN NaOH. Přidá se roztok methylguanidin chlorhydrátu (2,5 mmol) v 10 ml vody. Směs se míchá při 40 °C po dobu 10 minut. Lyofilizaci se získá vysoce objemný bílý prášek (t.t. = 140 °C).
NMR-H(100MHz,D2O): 7-6,8(m,4H,aromatický);2,4(s,3H,NCH3).
-5CZ 293676 B6
Příklad 6: methylguanidin ibuprofenat
Při ohřevu se 2,5 mmol ibuprofenu rozpustí ve 20 ml vody obsahující 2,5 ml IN NaOH. Přidá se roztok methylguanidin chlorhydrátu (2,5 mmol) v 10 ml vody, následuje míchání při 60 °C po dobu 15 minut. Lyofilizací se získá bílý prášek (t.t. = 174 °C).
NMR-H (100MHz, D2O): 7,2 (s, 4H, aromatický); 3,4 (q, 1H, C^-CHÍMej-CO); 2,6 (s, 3H, NCH3); 2,25 (d, 2H, CH2C6H6); 1,6 (m, 1H, CH(CH3),); 1,2 (d, 3H. -CH(CH3)-CO2H); 0,8 (d, 6H, 2CH3).
Příklad 7: methylguanidin mefenamat
Probíhá jako v příkladu 6 použitím kyseliny mefenamové namísto ibuprofenu. Během ochlazování se sloučeniny vysrážejí, sraženina se filtruje a suší (t.t = 124 °C).
NMR- ’H (100 MHz, D2O): 8,1 (m, 1H. H v o zCO,H); 7,2-6,8 (m, 6H, 20^); 2,9 (s, 3H, NCH3); 2,4 a 2,3 (d, 2CH3C6H6).
Použitím postupu uvedeného výše mohou být připraveny následující sloučeniny, které jsou součástí vynálezu, a které zahrnují výhodné sloučeniny.
Tabulka 1
| Sloučenina | A | B | |
| Ri | r2 | ||
| C | salicylová kyselina | nitro | hydrazino |
| D | salicylová kyselina | H | methylamino |
| E | salicylová kyselina | 2-fluorfenyl | amino |
| F | acetylsalicylová kyselina | 4-methoxyfenyl | ethyl |
| G | acetylsalicylová kyselina | nitro | ethoxy |
| H | methylsalicylát | 3-chlorfenyl | methyl |
| I | methylsylicylát | H | hydrazino |
| J | indometacin | 3,4-dichlorfenyl | propyl |
| K | indometacin | 4-methylfenyl | hydrazino |
| L | indometacin | H | methylamino |
| M | indometacin | nitro | ethylamino |
| N | indometacin | nitro | 3-chlorfenyl |
| O | sulindak | 3-kyanofenyl | amino |
| P | sulindak | H | methylamino |
| Q | sulindak | H | hydrazino |
| R | mefenamová kyselina | H | amino |
| S | mefenamová kyselina | H | thienyl |
| T | mefenamová kyselina | nitro | hydrazino |
| u | meclofenamová kyselina | nitro | amino |
| v | meclofenamová kyselina | 3-trifluorfenyl | isopropyloxy |
| w | ibuprofen | H | methylthiomethyl |
| X | ibuprofen | nitro | methyl |
| Y | ibuprofen | nitro | furyl |
-6CZ 293676 B6
Farmakologické studie sloučenin podle vy nálezu
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny in vitro biologickým testům, aby byly vyzkoušena jejich aktivita při blokování indukované NO syntázy a cyklooxygenázy. Byly srovnávány s referenčními látkami jako je aminoguanidin, L-nitroarginin, ibuprofen, indometacin, kyselina acetylsalicylová.
1) In vitro působení na indukovatelnou NO syntázu J774A1 myších makrofágů:
Test sestává z měření konverze L-argininu na L-citrulin NO syntázou postupem podle Bredta a Snydera (Sborník zNational Acedemy of Sciences USA 87, 682-685, 1990). Myší makrofágy J774A1 produkují velké množství NO po aktivaci lipopolysacharidy (LPS) a interferonem-τ (IFN-τ). Buňky se kultivují vDMEM („Dulbecco's Modified Engle's Medium) obohaceném 10 % fetálního telecího séra při 37 °C v atmosféře 5 % CO2 po aktivaci LPS a IFN-τ. Naočkují se ve 150 cm2 baňky při rychlosti 5000 buněk/cm2. Inkubace se provádí za přítomnosti LPS (1 pg/ml) a myšího IFN-τ (50U/ml) vDMEM obohaceném 10% fetálního telecího séra. NO syntáza se izoluje extrakčním pufrem (HEPES 50 mM, pH 7,4, dithiothreitol 0,5 mM perstatin A lmg/ml, pH 7,4, dithiothreitol 0,5 mM, perstatin A 1 mg/ml, leupeptid 1 mg/ml, inhibitor tripsinu ze sóji 1 mg/ml, antipain 1 mg/ml a PMSF 10 mg/ml). Po působení ultrazvukem v extrakčním pufru při 4 °C se homogenáty ultracentrifugují (100 000 g při 4 °C po 1 hodinu).
Dávkování se provádí ve skleněné testovací zkumavce, do níž je vneseno 100 μΐ inkubačního pufru obsahujícího 100 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM dithiothreitolu, 2,5 mM CaCl2, 10 pm tetrahydrobiopterinu, FAD 10 μΜ, BSA 1 mg/ml, 2 mM redukované NADPH, 2mM EDTA a 2,5 mM CaCl2. Přidá se 25 μΐ roztoku obsahujícího lOOnM tritiovaného argininu (specifická účinnost: 56,4 Ci/mmol, Amersham) a 40 μΜ neradioaktivního argininu. Reakce se iniciuje přidáním 50 μΐ homogenátu, výsledný objem je 200 μΐ (zbývajících 25 μΐ je buď voda, nebo sloučenina, která má být testována). Po 15 minutách se reakce zastaví 2 ml zastavovacího pufru (20 mM HEPES, pH 5,5 2 mM EDTA). Po uložení vzorků do kolony s 1 ml DOVEX pryskyřice se vypočítá radioaktivita kapalných scintilačním spektrometrem.
Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota IC50 a shrnuty v tabulce skupina 2 (první sloupec pod názvem „Indukovatelná NO syntáza, tvorba citrulinu“).
2) In vitro působení na produkci dusitanů J774A1 myšími makrofágy:
Tento test se použije pro měření inhibiční aktivity sloučenin na indukovatelné NO syntáze buněčné kultury. Buňky se kultivují v DMEM prostředí (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) obohaceném 10 % fetálního telecího séra při 37 °C pod atmosférou 5 % CO2. V těchto příkladech se oddělí do 96 prohlubní destiček (50 000 buněk na prohlubeň) a inkubuje se bez fenolové červeně v 10 % fetálního telecího séra s LPS (1 pg/ml) a myším IFN-τ (50 U/ml) za přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny, která se má testovat. Po 48 hodinách se změří kolorimetricky, postupem podle Greena a kol., Analytical Biochemistry, 126, 131-138 (1982), koncentrace nitrilu v kultivačním médiu, sloučeniny degradace NO. Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnoty IC50 v tabulce v odstavci 2 (druhý odstavec výsledků podle názvem „Indukovatelná NO syntáza, vznik dusitanů“.
-ΊCZ 293676 B6
| IC50(pM) | ||
| Sloučeniny | Indukovatelná NO syntáza (vznik citrulinu | Indukovatelná NO syntáza (vznik dusitanů) |
| Aminoguanidin | 20 | 22 |
| L-nitroarginin | 21 | 100 |
| Ibuprofen | neaktivní | neaktivní |
| Indometacin | neaktivní | neaktivní |
| Příklad 2 | 11 | 16 |
| Příklad 3 | 26 | 33 |
3) In vitro působení na produkci dusičnanu a PGE2 mikrogliálními buňkami krys:
Mikrogliové buňky se izolují z kultur gliových buněk odvozených z neonatálního kortexu krys Wister podle protokolu zpracovaného Thery a kol. (1991). Mikrogliové buňky se naočkují do 24 prohlubní destiček rychlosti 5.105 buněk na ml a 0,5 ml na prohlubeň. Mikrogliové buňky jsou inkubovány za přítomnosti LPS (10 pg/ml) a inhibitorů po 24 hodiny při 37 °C v atmosféře 5 % CO2. Po 24 hodinách se supematanty odstraní, aby se změřila koncentrace nitrilu a PGE2. PGE2 se dávkuje pomocí běžného radioimunologického dávkování NEN, operačním postupem popsaným výrobcem. Každý vzorek se dávkuje dvojitě. Výsledky jsou vyjádřeny jako IC50 vypočítané pomocí lineární regrese na lineární části inhibiční křivky (ObrP6C softwaru). Dusičnany jsou dávkovány postupem podle Greena a kol. (Analytical Biochemistry 126, 131-138, 1982). Výsledky jsou vyjádřeny ve formě IC50 a jsou označeny v tabulce dále pro příklad 2.
| Sloučenina | Produkce dusičnanu IC50 (μΜ) | Produkce PGE2IC50 (μΜ) |
| Příklad 2 | 97 ±35 | 3,1 ± 1,9 |
| Aminoguanidin | 109 ±44 | neaktivní |
| Ibuprofen | neaktivní | 1,3 ±0,22 |
4) In vitro působení na indukovatelnou cyklooxygenázu:
Cyklooxygenáza existuje ve dvou osoformách, COX-1 (konstitutivní) a COX-2 indukované mitogenním, cytokinovým a endotoxinovým zánětlivým činidlem. Sloučeniny se testují na enzymatickou aktivitu těchto dvou semipurifimovaných isoforem.
Principem testu je kvantifikace konverze arachinové kyseliny (AA) na PGE2 pomocí COX-1 nebo COX-2. Postup je navržen Futaki a kol. (Prostaglandins, 47, 55-59, 1994), COX-1 (Prostaglandín H syntáza-1, EC 1.14.9.1) se zachovává při 80 °C a jsou odvozeny ze semenných váčků berana. COX-2 (Prostaglandín H syntáza-2) a také uchovává při -80 °C a je odvozen z placenty ovce.
Zkumavky se naplní 500 μΐ pufru (100 mM Tris HCI, pH 8, 1 μΜ hematinu, 1 mM fenolu) a sloučeninami podle vynálezu nebo referenčními látkami v koncentracích v rozmezí 1 nM až 1 mM. Kontrolní vzorek sestává z pufru bez inhibitorů. Po 2 minutách inkubace s 5 U (COX-2) nebo 10 U (COX-1) enzymu se přidá po 2 minutách 5 μΜ kyseliny arachidonové na 10 μΜ. Reakce se zastaví IN 30 μΐ HCI. Extrakce se provádí na Seppack kolonách (Waters). Po odpaření do sucha se měří PGE2 radioimunologickým dávkováním zběžného kitu. Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota IC5q a shrnuty v tabulce dále.
| IC50 (μπι) | ||
| Sloučeniny | COX-1 | COX-2 |
| Acetylsalicylová kyselina | 77,8 | 648 |
| Acetylsalicylová kyselina | >1000 | >1000 |
-8CZ 293676 B6
| Mefenamová kyselina | 83,9 | 388 |
| Ibuprofen | >1000 | >1000 |
| Indometacin | 0,54 | 15,9 |
| Aminoguanidin | >1000 | >1000 |
| L-nitroarginin | >1000 | >1000 |
| Příklad 2 | 459 | 525 |
| Příklad 3 | 0,108 | 29,4 |
| Příklad 4 | 243 | >1000 |
| Příklad 5 | >1000 | >1000 |
| Příklad 6 | >1000 | >1000 |
| Příklad Ί | 411 | 331 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl derivátu amidinu obecného vzorce IA.B (I), kdeA znamená inhibitor cyklooxygenázy mající funkční skupinu karboxy, zvolený ze souboru zahrnujícího salicyláty, indometacin, sulindac, fenamáty a deriváty kyseliny propionové,B znamená sloučeninu obecného vzorce IB ve kterémRi představuje atom vodíku;R2 představuje alkyl obsahující do 6 atomů uhlíku nebo skupinu amino, popřípadě substituovanou skupinou amino nebo alkylem obsahujícím do 6 atomů uhlíku.
- 2. Sůl podle nároku 1, obecného vzorce I, kde sloučenina A představuje kyselinu salicylovou, methylsalicylát, kyselinu acetylsalicylovou, indometacin, sulindac, kyselinu mefenamovou, kyselinu meklofenamovou nebo ibuprofen; aR2 představuje skupinu amino, ethylamino, methyl, ethyl.
- 3. Sůl podle nároku 1 nebo 3, obecného vzorce I, kterými jsou- salicylát aminoquanidinu;- ibuprofenát aminoguanidinu;- indomethacinát aminogoanidinu;- acetylsalicylát methylguanidinu;- salicylát methylguanidinu;- ibuprofenát methylguanidinu;- mefenamát methylguanidinu.
- 4. Způsob přípravy soli obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs sloučeniny obecného vzorce A, definované v nároku 1 se ponechá reagovat ve vodě při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C se sloučeninou obecného vzorce B.-9CZ 293676 B6
- 5. Sul obecného vzorce I podle nároku 1 jako léčivo.
- 6. Sůl obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 jako léčivo.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu ze solí podle některého z nároku 5 nebo 6.
- 8. Použití solí obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv určených pro léčení kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích poruch, zahrnujících například migrény, cerebrální překrvení, infarkty, ischemie, septické, endotoxinové a hemoragické šoky a bolest.
- 9. Použití solí obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv určených pro léčení diverzních forem zánětů, zahrnujících akutní reumatické horečky, reumatickou artritidu nebo jiné typy artritid, osteoartritidu, astma.
- 10. Použití solí obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv určených pro léčení poruch imunitního systému, zahrnujících virové a nevirové infekce, autoimunní choroby a všechny patologie charakterizované nadměrnou produkcí oxidu dusnatého a/nebo metabolitů kyseliny arachidonové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514518.1A GB9514518D0 (en) | 1995-07-15 | 1995-07-15 | Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ7398A3 CZ7398A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ293676B6 true CZ293676B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=10777740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199873A CZ293676B6 (cs) | 1995-07-15 | 1996-07-15 | Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063807A (cs) |
| EP (1) | EP0839041B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11509540A (cs) |
| CN (1) | CN1187056C (cs) |
| AT (1) | ATE264107T1 (cs) |
| AU (1) | AU704373B2 (cs) |
| CA (1) | CA2227034A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293676B6 (cs) |
| DE (1) | DE69632193T2 (cs) |
| DK (1) | DK0839041T3 (cs) |
| ES (1) | ES2219690T3 (cs) |
| GB (1) | GB9514518D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9901331A3 (cs) |
| IL (1) | IL122737A (cs) |
| MX (1) | MX9800408A (cs) |
| NO (1) | NO980178D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ313654A (cs) |
| PL (1) | PL185375B1 (cs) |
| PT (1) | PT839041E (cs) |
| RU (1) | RU2167856C2 (cs) |
| TW (1) | TW474908B (cs) |
| UA (1) | UA53624C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997003678A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA965969B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5925351A (en) | 1995-07-21 | 1999-07-20 | Biogen, Inc. | Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease |
| US7255854B1 (en) | 1996-10-25 | 2007-08-14 | Biogen, Inc. | Use of lymphotoxin-β receptor blocking agents for the treatment of antibody mediated immunological diseases |
| ATE283048T1 (de) * | 1999-12-08 | 2004-12-15 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt |
| US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| HUP0302068A3 (en) | 2000-07-20 | 2005-05-30 | Lauras As | Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| MY137736A (en) | 2001-04-03 | 2009-03-31 | Pharmacia Corp | Reconstitutable parenteral composition |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| EP1494664A2 (en) * | 2002-04-18 | 2005-01-12 | Pharmacia Corporation | Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease |
| MXPA04010186A (es) * | 2002-04-18 | 2005-02-03 | Pharmacia Corp | Monoterapia para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidor (es) de la ciclooxigenasa-2 (cox 2). |
| RU2237658C1 (ru) * | 2003-07-10 | 2004-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Международный институт эколого-технологических проблем" | Гидрохлорид п-гуанидиносалицилата натрия |
| EP1663960B1 (en) * | 2003-09-25 | 2011-08-24 | Dompe' S.P.A. | Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US8338376B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-12-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions comprising variant LT-B-R-IG fusion proteins |
| JP2010506955A (ja) | 2006-10-20 | 2010-03-04 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 可溶性リンホトキシンβレセプターによる脱髄障害の処置 |
| US20090155430A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Films comprising liquid smoke and flavorants |
| RU2478618C2 (ru) | 2010-03-15 | 2013-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "Инфарма" | Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью |
| RU2480452C1 (ru) * | 2012-01-11 | 2013-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина |
| RU2684117C1 (ru) * | 2018-10-29 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина |
| CN109678715B (zh) * | 2018-11-28 | 2019-11-12 | 中国药科大学 | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 |
| RU2694263C1 (ru) * | 2019-02-14 | 2019-07-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56147761A (en) * | 1980-04-15 | 1981-11-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Salt compound consisting of acetylsalicylic acid and diguanidine, its preparation and agent containing the same as active constitutent |
| US4324801A (en) * | 1981-04-21 | 1982-04-13 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. | Phenylguanidine acetylsalicylate compounds, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof |
| JPS61143320A (ja) * | 1985-11-08 | 1986-07-01 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 微小循環器系改善剤 |
| GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-07-15 GB GBGB9514518.1A patent/GB9514518D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 ZA ZA965969A patent/ZA965969B/xx unknown
- 1996-07-15 MX MX9800408A patent/MX9800408A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 CA CA002227034A patent/CA2227034A1/fr not_active Abandoned
- 1996-07-15 HU HU9901331A patent/HUP9901331A3/hu unknown
- 1996-07-15 JP JP9506344A patent/JPH11509540A/ja active Pending
- 1996-07-15 UA UA98010194A patent/UA53624C2/uk unknown
- 1996-07-15 PL PL96324490A patent/PL185375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 DK DK96925786T patent/DK0839041T3/da active
- 1996-07-15 EP EP96925786A patent/EP0839041B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 ES ES96925786T patent/ES2219690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 AT AT96925786T patent/ATE264107T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 CN CNB961955627A patent/CN1187056C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 IL IL12273796A patent/IL122737A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 AU AU66175/96A patent/AU704373B2/en not_active Ceased
- 1996-07-15 CZ CZ199873A patent/CZ293676B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 RU RU98102777/04A patent/RU2167856C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 PT PT96925786T patent/PT839041E/pt unknown
- 1996-07-15 WO PCT/FR1996/001095 patent/WO1997003678A1/fr not_active Ceased
- 1996-07-15 NZ NZ313654A patent/NZ313654A/en unknown
- 1996-07-15 US US08/981,682 patent/US6063807A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 DE DE69632193T patent/DE69632193T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-30 TW TW085109268A patent/TW474908B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 NO NO980178A patent/NO980178D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0839041T3 (da) | 2004-08-09 |
| WO1997003678A1 (fr) | 1997-02-06 |
| CA2227034A1 (fr) | 1997-02-06 |
| GB9514518D0 (en) | 1995-09-13 |
| CN1190890A (zh) | 1998-08-19 |
| NZ313654A (en) | 1999-10-28 |
| NO980178L (no) | 1998-01-14 |
| ZA965969B (en) | 1997-10-31 |
| PT839041E (pt) | 2004-09-30 |
| US6063807A (en) | 2000-05-16 |
| HUP9901331A3 (en) | 1999-11-29 |
| DE69632193T2 (de) | 2005-05-04 |
| CN1187056C (zh) | 2005-02-02 |
| AU6617596A (en) | 1997-02-18 |
| IL122737A0 (en) | 1998-08-16 |
| ATE264107T1 (de) | 2004-04-15 |
| TW474908B (en) | 2002-02-01 |
| RU2167856C2 (ru) | 2001-05-27 |
| ES2219690T3 (es) | 2004-12-01 |
| UA53624C2 (uk) | 2003-02-17 |
| CZ7398A3 (cs) | 1998-06-17 |
| EP0839041A1 (fr) | 1998-05-06 |
| PL185375B1 (pl) | 2003-04-30 |
| MX9800408A (es) | 1998-04-30 |
| PL324490A1 (en) | 1998-05-25 |
| EP0839041B1 (fr) | 2004-04-14 |
| HUP9901331A2 (hu) | 1999-08-30 |
| JPH11509540A (ja) | 1999-08-24 |
| NO980178D0 (no) | 1998-01-14 |
| IL122737A (en) | 2003-01-12 |
| AU704373B2 (en) | 1999-04-22 |
| DE69632193D1 (de) | 2004-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293676B6 (cs) | Sůl derivátů amidinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| RU2104999C1 (ru) | Двойные ингибиторы no-синтазы и циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
| MXPA98000408A (en) | Salts of amidine derivatives and ciclooxygenase inhibitors, their preparation procedure, suaplication as medicines and pharmaceutical compositions that contains them | |
| EP2677865A1 (en) | Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression | |
| CS200455B2 (en) | Method of producing derivatives of benzoxazole | |
| JP2013508288A (ja) | 疼痛を治療するためのセピアプテリンレダクターゼ阻害薬 | |
| AU713811B2 (en) | 2-(3H)-oxazolone derivatives and their use as COX-2 inhibitors | |
| JP5392924B2 (ja) | Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する化合物 | |
| CN106467546A (zh) | 氯吡格雷衍生物及其制备方法和用途 | |
| US8569335B2 (en) | Compounds derived from taurine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing these | |
| TWI680122B (zh) | 活化腺苷單磷酸活化蛋白激酶之化合物 | |
| WO2009037705A2 (en) | Esters of n-phenylanthranilic acid for use in the treatment of cancer and inflammation | |
| EP1476149B1 (en) | Substituted hydrazones as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
| Ali et al. | Microwave-Assisted Synthesis of Five and Seven-Membered Heterocycles from Ibuprofen and Study Their Biological Activity | |
| Chhabria et al. | Design, synthesis and pharmacological evaluation of some novel 2-(4-nitrophenyl)-3-methylthio-3-(substituted) arylamino acrylamides as potential antiinflammatory agents | |
| BRPI1015727B1 (pt) | compostos fenil-pirazóis ftalimídicos bioativos, processo para preparação dos compostos, seu uso e composições farmacêuticas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080715 |