CZ293959B6 - Léčivo s obsahem taxoidních derivátů - Google Patents
Léčivo s obsahem taxoidních derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293959B6 CZ293959B6 CZ2001604A CZ2001604A CZ293959B6 CZ 293959 B6 CZ293959 B6 CZ 293959B6 CZ 2001604 A CZ2001604 A CZ 2001604A CZ 2001604 A CZ2001604 A CZ 2001604A CZ 293959 B6 CZ293959 B6 CZ 293959B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- groups
- carbon atoms
- alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 morpholino, 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(1-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(C)OC(C)OCC PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCOCOCC1=CC=C(OC)C=C1 UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAJLXHBNCCDPK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl CRAJLXHBNCCDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYVHYCWHGWSQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxy-1-nitropropan-2-yl)oxy-1-nitropropane Chemical group [O-][N+](=O)CC(C)(OC)OC(C)(C[N+]([O-])=O)OC LZAYVHYCWHGWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 102100037101 Deoxycytidylate deaminase Human genes 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000955042 Homo sapiens Deoxycytidylate deaminase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YLNQVTBPQUWDCZ-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfate;hydrate Chemical class O.COS(O)(=O)=O YLNQVTBPQUWDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000009178 urine therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Léčivo s obsahem taxoidního derivátu obecného vzorce IŹ které prostupuje hematoencefalickou bariérouŹ pro léčení abnormální buněčné proliferace v mozku savcůŕ
Description
Léčivo s obsahem taxoidních derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového použití taxoidních derivátů.
Dosavadní stav techniky
Předmětem předkládané přihlášky je použití sloučeniny podle vynálezu k přípravě léčiva k léčení abnormální buněčné proliferace v mozku, a to dimethoxysloučeniny, její soli či solváty, přičemž tato dimethoxysloučenina, její sůl či solvát, vykazuje neočekávanou schopnost prostupovat hematoencefalickou bariérou.
Dokument WO 96/30355 popisuje 4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-53,20-epoxy-13-hydroxy-7p,10|3-dimethoxy-9-oxo-ll-taxen-13a-yl-(2R,3S)-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionát. Tento dokument však nepopisuje a neobsahuje ani zmínku, že by tato dimethoxysloučenina měla schopnost prostupovat hematoencefalickou bariérou. Tento dokument též nikterak nenaznačuje použití uvedené sloučeniny, její soli či solvátu, k léčení abnormální buněčné proliferace v mozku.
Také dokumenty WO 96/32387, WO 94/10169 a WO 92/98589 popisují taxoidní deriváty, nepopisují však stejný produkt jako předkládaná přihláška vynálezu.
Podstata vynálezu
Překládaný vynález se týká způsobu léčení abnormální buněčné proliferace v mozku u savců, včetně člověka, podáváním sloučeniny obecného vzorce I,
O
Z-0 ··
OCOCHj (I), ococ6h5 ve kterém
Z je atom vodíku nebo skupina obecného vzorce II, •3
OH ve kterém
- 1 CZ 293959 B6
R1 je benzoylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylové skupiny;
thenoylová skupina nebo furoylová skupina nebo skupina R2-O-C0-, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku nebo bicykloalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina, ve které alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoskupina nebo morfolinoskupina, 1-piperazinylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z atomů halogenu a alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo karboxylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
- fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z atomů halogenu a alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo
- pětičlenná aromatická heterocyklická skupina s výhodou vybraná z furylové a thienylová skupiny,
- nebo nasycená heterocyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,
Rs je nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
-2CZ 293959 B6 fenylová nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, merkaptoskupina, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry apopřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, acylová skupina, arylkarbonylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, přičemž se rozumí, že v substituentech fenylové skupiny, a-nebo β-naftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny obsahují alkylová skupiny nebo alkylové části jiných skupin 1 až 4 atomy uhlíku a že alkanylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a že arylové skupiny jsou fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina,
R4 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkynyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloakenyloxyskupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami, alkyloxykarbonylovými skupinami, které v alkylové části obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinami nebo karbamoylovými skupinami nebo N-alkylkarbamoylovými skupinami nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovými skupinami, jejichž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek popřípadě obsahující druhý heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které obsahuje alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
-3CZ 293959 B6 cykloalkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, tyto skupina jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinami obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami, alkyloxykarbonylovými skupinami, které v alkylové části obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinami nebo karbamoylovými skupinami nebo N-alkylkarbamoylovými skupinami nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovými skupinami, jejichž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek popřípadě obsahující druhý heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které obsahuje alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu, které prostupují hematoencefalickou bariérou.
S výhodou jsou aiylovými skupinami, které mohou představovat skupinu R3, fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu) a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, merkaptoskupina, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a triflormethylová skupina, přičemž se rozumí, že alkylové skupiny a alkylové části jiných skupin obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a že arylovými skupinami jsou fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina.
S výhodou heterocyklická skupina, která může představovat skupinu R3, je pětičlenná aromatická heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více stejných nebo různých atomů, vybraných z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu) a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aiyloxyskupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupina, kde acylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, acylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonylová skupina obsahující vaiylové části 6 až 10 atomů uhlíku, kyanoskupina, karboxylová skupina nebo karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbamoylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
S výhodou jsou skupiny R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, nerozvětvená nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří methoxySkupina, ethoxyskupina, ethylthioskupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, karbamoylová skupina, N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, Ν,Ν-diethylkarbamoylová skupina, N-pyrrolidinokarbonylová skupina nebo N-piperidinokarbonylová skupina.
Přesněji se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I, kde Z je atom vodíku nebo skupina vzorce II, kde R1 je benzoylová skupina nebo skupina vzorce R2-O-CO-, kde R“ je terc-butylová
-4CZ 293959 B6 skupina a R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru) a alkylová skupina (methylová skupina), alkoxyskupina (methoxyskupina), dialkylaminoskupina (dimethylmaminoskupina), acylaminoskupina (acetylaminoskupina), alkoxykarbonylaminoskupina (terc.-butoxykarbonylaminoskupina) nebo trifluormethylová skupina nebo 2- nebo 3-furylová skupina, 2nebo 3-thienylová skupina nebo 2- nebo 3-furylová skupina, 2-nebo 3-thienylová skupina nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina a R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nerozvětvená nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahujíc 1 až 6 atomů uhlíku.
Ještě přesněji se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I, kde Z je atom vodíku nebo skupina vzorce II, kde R] je benzoylová skupina nebo skupina R2-O-CO-, kde R2 je terc-butylová skupina a R3 je izobutylová skupina, izobutenylová skupina, butenylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3thienylová skupina, 2-thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina nebo 5-thiazolylová skupina a R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde R3 je fenylová skupina a Ri je terc-butoxykarbonylová skupina, R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, jsou methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina.
Ještě výhodněji se předkládaný vynález týká 4a-acetoxy—2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-iphydroxy-7p,10|3-dimethoxy-9--oxo-ll-taxen-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino2-hydroxy-3-fenylpropionátu vzorce la
-5I
Z mezinárodní patentové přihlášky WO 96/30355 je známá příprava derivátu podle předkládaného vynálezu pomocí dvou postupů. Podle prvního, vícekrokového, postupu se vyjde z 10deacetylbaccatinu vzorce III:
(lil), který se selektivně chrání v polohách 7 a 13, například ve formě silyletheru, potom následuje reakce se sloučeninou vzorce IV:
R-X (IV), kde R je skupina definovaná výše a X je reaktivní esterová skupina, jako je ester kyseliny sírové nebo sulfonové nebo atom halogenu, za získání sloučeniny nesoucí jednotku -OR v poloze 18 a silylové skupiny v polohách 7 a 13. Potom se silylové chránící skupiny nahradí atomy vodíku a získá se sloučenina, která stále nese skupinu -OR v poloze 10 a hydroxylové skupiny v polohách 7 a 13. Tento derivát se etherifikuje selektivně v poloze 7 reakcí s derivátem vzorce IV a získá se derivát vzorce I, kde Z je atom vodíku.
Poslední krok zahrnuje esterifikaci v poloze 13 podle způsobu, který je odborníků v této oblasti známý, kdy derivát vzorce Ia, kde Z je atom vodíku, reaguje v přítomnosti β-laktamu například podle způsobu popsaného v patentu EP 617 018, nebo v přítomnosti oxazolidinu, jak je popsáno například v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/30355, uvedené výše. Po odstranění chránících skupin z poloh 7 a 10 se takto získá derivát vzorce Ia, kde Z je jiná, než atom vodíku a R je atom vodíku. Následující krok zahrnuje reakci v polohách 7 a 10 za současného působení činidla připraveného in šitu ze sulfoxidu vzorce V a anhydridu kyseliny (reakce Pummerova typu),
R-SO-R (V), kde R má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, za vzniku alkylthioalkyloxylového meziproduktu v polohách 7 a 10.
Poslední krok, který poskytne požadovanou sloučeninu Ia, se provádí s meziproduktem získaným výše, působením aktivovaného Raneyova niklu.
Obecně se působení činidla připraveného in šitu ze sulfoxidu obecného vzorce V, s výhodou dimethylsulfoxidu, a anhydridu kyseliny octové, provádí v přítomnosti kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jako je halogenoctová kyselina, při teplotě 0 až 50 °C.
Obecně se působení aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu nebo etheru provádí při teplotě -10 až 60 °C.
V patentové přihlášce FR 97-14 442 je popsán následující postup. Tento vynález umožňuje v jednom kroku přímo, selektivně a současně alkylovat dvě hydroxylové funkční skupiny v polohách 7 a 10 10-deacetylbaccatinu nebo jeho derivátu esterifikovaného v poloze 13, vzorce VI
-6CZ 293959 B6 (VI),
kde A je atom vodíku nebo postranní řetězec vzorce Ila níže:
kde G je chránící skupina hydroxylové funkční skupiny, Ri a R3 mají stejný význam, jako ve vzorci Π nebo oxazolidinová jednotka vzorce lib:
(Hb), kde R] a R3 mají stejný význam, jako ve vzorci II, Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, nebo alkylová skupina, arylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, halogenalkylová skupina, halogenarylová skupina, kde substituenty mohou popřípadě tvořit čtyřčlenný až sedmičlenný kruh.
Je výhodné použít jako výchozí látku 10-deacetylbaccatin, tj. sloučeninu vzorce III, což zlevní způsob a dále se předejde kroku chránění a odstranění chránící skupiny z meziproduktu, které byly nutné při dřívějších postupech.
Pokud jde o chránící skupiny G hydroxylových funkčních skupin ve vzorci Ila, je obecně výhodné vybrat všechny chránící skupiny popsané v knihách, jako je Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, a MacOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenům Press, a které se odstraní za podmínek, které málo nebo vůbec nedegraduje zbytek molekuly, jako jsou například:
• ethery a s výhodou ethery, jako je methoxymethylether, 1-ethoxyethylether, benzyloxymethylether, p-methoxybenzyloxymethylether, benzylethery popřípadě substituované jednou nebo více skupinami, jako je methoxyskupina, atom chloru, nitroskupina, 1-methyl-lmethoxyethylether, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylether, tetrahydropyranylether a silylethery, jako jsou trialkylsilylethery, • karbonáty, j ako jsou trich lorethylkarbonáty.
Přesněji jsou skupiny Ra a Rb obecného vzorce lib vybrány ze skupin popsaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/07878 a výhodnější deriváty jsou ty, kde Ra je atom vodíku a Rb je p-methoxyfenylová skupina.
Alkylační činidla jsou vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
• alkylhalogenidy a s výhodou alkyljodidy (RI), • alkylsulfonáty, jako je methylsulfát, • oxoniové soli, jako jsou soli trialkyloxoniumborité kyseliny, zejména trimethyloxoniumtetrafluorborát (Me3OBF4).
S výhodou se použije methyljodid.
Alkylační činidlo se použije v přítomnosti anionizačního činidla, jako je jedna nebo více silných bází, v bezvodém médiu.
Mezi báze, které se mohou použít v bezvodém médiu, patří:
• hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný nebo draselný, • alkoxidy alkalických kovů, jako je terc.butoxid draselný, • oxid stříbrný Ag2O, • l,8-bis(dimethylamino)naftalen, • mono- nebo dikovové bazické směsi, které jsou popsané například v publikacích, jako je P. Caubére Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334 nebo M. Schlosser Mod. Synth. Methods (1992), 6, 227-271; zejména výhodné jsou kombinace alkyllithium/t-butoxid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu/t-butoxid alkalického kovu. Jedna ze dvou bází se může generovat in šitu.
Mezi všemi možnými kombinacemi alkylačního činidla a anionizačního činidla je výhodné použít methyljodid v přítomnosti hydridu draselného.
Reakce se s výhodou provádí v organickém médiu, které je za reakčních podmínek inertní. S výhodou se použije například následující rozpouštědla:
• ethery, jako je tetrahydrofuran nebo domethoxyethan, • když se použije oxid stříbrný, je výhodné použít polární aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo aromatická rozpouštědla, jako je toluen, • když se použije l,8-bis(dimethylamino)naftalen, je výhodné použít alkylestery, jako je ethylacetát.
Z důvodu lepšího provedení předkládaného vynálezu je výhodné použít molámí poměr mezi anionizačním činidlem a substrátem vyšší než 2 a s výhodou 2 až 20.
-8CZ 293959 B6
Je také výhodné použít molámí poměr mezi alkylačním činidlem a substrátem vyšší než 2 a s výhodou 2 až 40.
Je výhodné použít reakční teplotu -30 °C až 80 °C.
Reakce s výhodou probíhá několik hodin až 48 hodin v závislosti na vybraných činidlech.
Po alkylačním kroku, pokud se provádí s 10-deacetylbaccatinem, následuje krok esterifíkace, který je odborníkům v této oblasti známý a je popsaný například v patentu EP 617 018 nebo mezinárodní patentové přihlášce WO 96/30355, které jsou uvedené výše.
Tedy podle prvního, tříkrokového způsobu se postup nejprve zahájí dialkylací 10-deacetylbaccatinu za použití alkylačního činidla v přítomnosti silné báze, ve druhém kroku se 10-deacetylbaccatin, dietherifíkovaný v polohách 7 a 10, kondenzuje s vhodně chráněným β-laktamem v přítomnosti alkylačního činidla vybrané ze skupiny, kterou tvoří terciární aminy a kovové báze, které zajišťují vznik alkoxidu v poloze 13. Odstranění chránicí skupiny z postranního řetězce se potom provede působením anorganické nebo organické kyseliny.
Podle druhého, tříkrokového způsobu se postup nejprve zahájí dialkylací 10-deacetylbaccatinu za použití alkylačního činidla v přítomnosti silné báze, v druhém kroku se 10-deacetylbaccatin dietherifíkovaný v polohách 7 a 10 kondenzuje v poloze 13 s axozolidinem v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je diimidy, v přítomnosti aktivačního činidla, jako jsou doalkylaminopyridiny. Otevření oxazolidinu se dosáhne působením anorganické nebo organické kyseliny.
Podle třetího způsobu se postup zahájí esterifíkací v poloze 13 baccatinu, který je vhodně chráněný v polohách 7 a 10, β-laktamem nebo oxazolidinem v přítomnosti kondenzačního činidla a/nebo aktivačního činidla, které je popsáno ve výše uvedených dvou postupech. Po odstranění chránících skupin z poloh 7 a 10 se pomocí alkylačního činidla v přítomnosti silné báze provede dietherifíkace v polohách 7 a 10. Odstranění chránicí skupiny z postranního řetězce se dosáhne působením anorganické nebo organické kyseliny.
Produkty obecného vzorce I mají významné biologické vlastnosti.
In vitro měření biologické aktivity se provádí na tubulinu extrahovaném z mozku prasat, způsobem popsaným v M. L. Shelanski a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA. 70, 765-768 (1973). Studie depolymerace mikrotubulů na tubulin se provádí podle způsobu popsaného v G. Chauviére a kol., C. R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981).
Bylo ověřeno, že sloučeniny vzorce I jsou in vivo aktivní u myší s transplantovaným B16 melanomem při dávkách 1 až 50 mg/kg intraperitoneálně, a také na další kapalné nebo pevné nádory.
Sloučeniny mají protinádorové vlastnosti, přesněji jsou aktivní proti nádorům, které jsou odolné vůči činidlům Taxol® a Taxotere®. Mezi takové nádory patří například nádory mozku, které mají zvýšenou expresi mdr 1 genu (genu odolného proti mnoha léčivům „multi drug resistent gene“). Odolnost proti mnoha léčivům je obvyklý termín týkající se odolnosti nádoru proti různým sloučeninám, které mají různé struktury a mechanismy působení. O toxoidech je obecně známo, že jsou vysoce rozeznávané pokusnými nádory, jako je P388/DOX, což je P388 linie myších leukemických buněk selektovaná na rezistenci k doxorubicinu (DOX), který má mdr 1. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou méně rozpoznané P388/DOX. přesněji jsou sloučeniny méně rozpoznané, než Taxotere® o mdr 1.
Sloučeniny vzorce I se zejména používají pro přípravu léčiva pro léčení abnormální proliferace buněk v mozku.
-9CZ 293959 B6
Sloučenina a hlavně sloučenina vzorce I, kde R4 a R5 jsou obě methoxyskupina, prochází přes bariéru krev-mozek. Je aktivní v porovnání s dalšími známými taxoidy, jako je Taxol® a Taxotere®, pokud jde o léčení nádorů mozku.
Sloučenina vzorce I se může použít současně s nejméně jednou další terapeutickou léčbou. Je výhodnější použít ji s další terapeutickou léčbou zahrnující antineoplastická léčiva, monoklonální protilátky, uminoterapie, radioterapie nebo látkami modifikujícími biologickou odezvu. Z lymfokinů a cytokinů modifikujících biologickou odezvu se s výhodou použijí interleukiny, a, β, nebo δ interferony a TNF.
Sloučenina vzorce I se s výhodou podává parenterálně, například nitrožilně, intraperitoneálně, intramuskulámě nebo subkutánně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. Úvod
Sloučenina vzorce laje na preklinických modelech účinným protirakovinným činidlem.
Zde jsou uvedeny analytické výsledky získané z farmakokinetické studie u myši při podání jedné dávky i.v.
Skupina samic myší C3H/HeN dostane sloučeninu nitrožilní cestou jako bolus v množství 40 mg/kg, což odpovídá 120 mg.m’2. Vzorky krve a mozku se získají od všech dávkovaných zvířat usmrcených v intervalech až 72 hodin po dávce. Vzorky mozku a odpovídající vzorky plazmy se testovaly na obsah sloučeniny Ia pomocí testu LC-MS/MS.
2. Způsoby
Prostředek: 2,25 mg/1 rozsah obsahující 5 % Polysorbátu 80, 5 % ethanolu a 90 % vodného 5% roztoku glukózy.
Padesáti šesti samicím C3H/HeN myší o hmotnosti asi 20 g se každé podává sloučenina II pomocí i.v. bolu prostřednictvím ocasní žíly v injektovaném objemu 0,4 ml za celkové dávky 40 mg.kg’1.
Vzorkování krve a tkáně:
Vzorkování: Krev pomocí srdeční punkce a játra a mozek pomocí pitvy po usmrcení oxidem uhličitým.
Časy odebírání vzorků: v 2, 5, 15, 30, 45 minutě, 1, 2, 4, 6, 8, 14,24,48 a 72 hodině po podání.
Úplná krev se odebere do heparinovaných zkumavek a odpovídající vzorky plazmy se získají odstředěním a zmrazením okamžitě na -20 °C. Tkáně se vysuší, zváží a zmrazí okamžitě na -20 °C. Všechny vzorky se odešlou k analýze zmražené. Podle předpisu se vzorky skladují při analýze zmražené na-18 °C.
LC-MS/MS analýza vzorků mozku a plazmy
Detekce: LC-MS/MS (Sciex API III plus) v tubro-spray módu
-10CZ 293959 B6
Použijí se následující podmínky hmotové spektroskopie:
Průtok nosného plynu 6 1/min.
Průtok plynu zmlžovače 0,6 1/min.
Turbo teplota 450 °C.
CGT 300 Plyn clony průtok 0,61/min Doba skenu 1 sken/sek Eluční dělicí poměr 1:10
Kolona: 75 x 4,6 mm Supelcosil ABZ plus (3 pm).
Mobilní fáze: acetonitril/methanol/octan amonný (10 mM); 40/25/35 objem/objem/objem.
Průtok: 1 ml/min.
Teplota: okolní.
Extrakce: Plazma: K 50 μΐ vzorku se přidá 100 μΐ acetonitrilu. Promíchá se, odstředí se, supernatant se vyjme, přidá se 100 μΐ mobilní fáze a nastříkne se 150 μΐ.
Mozek: K homogenizonanému vzorku (100 mg mozku s vodním homogenátem 1:1 hmotnostně) se přidá 100 μΐ acetonitrilu a promíchá se. Přidá se 1 ml diethyletheru, promíchá se, odstředí, odebere se organická vrstva a suší se nad dusíkem. Zrekonstruuje se v 200 μΐ mobilní fáze a nastříkne se 150 μΐ.
Kalibrační standardy: Plazma: Připraví se devět koncentrací 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400 a 500 ng/ml (sloučenina Ia). Připraví se přidáním vhodných alikvotů produktu (koncentrace = 0,1, 1 nebo 10 pg/ml) vethanolu k 0,5ml alikvotům plazmy myší. Každý vzorek se po přidání léku promíchá; pro test se odeberou alikvoty 50 μΐ.
Mozek: Připraví se jedenáct koncentrací 10, 20, 30, 100, 200, 300, 400, 500, 1000, 2500, a 5000 ng/g homogenizovaného mozku myši (1:1) hmotnostně mozek s vodou). Připraví se přidáním vhodných alikvotů produktu (koncentrace = 1, 10 nebo 100 pg/ml) vethanolu k 0,5, 1, 3 nebo 4 g homogenizovaného myšího mozku. Všechny vzorky se po přidání léčiva promíchají a pro test se odeberou 100 mg alikvoty.
Retenční časy: Léčivo; sloučenina Ia: ~ 2,3 minuty.
Účinnost extrakce: Plazma: asi 58 % při 200 ng/ml.
Mozek: asi 41 % při 500 ng/g a 39 % při 1000 ng/g.
3. Výsledky
3.1 Hladiny v plazmě
Následující tabulka obsahuje hladiny sloučeniny Ia v plazmě pozorované po i.v. podání sloučeniny Ic v dávce 40 mg/kg myším.
-11 CZ 293959 B6
Tabulka 1:
Předběžné koncentrace sloučeniny vzorce Ia v plazmě po i.v. podání 40 mg/kg myším
| Čas po dávce (hod) | Koncentrace látky Ic v plazmě (ng/ml) | |||||
| IV1 | IV2 | IV3 | IV4 | Průměr | ± s.o. | |
| 2 min | 52987 | 45942 | 49607 | 38994 | 46882 | 5994 |
| 5 min | 36734 | 33538 | 32077 | 34903 | 34313 | 1984 |
| 15 min | 20493 | 20897 | 21051 | 19459 | 20475 | 717 |
| 0,5 hod | 10765 | 10344 | 9170 | 11232 | 10378 | 883 |
| 0,75 hod | 7133 | 10948 | 8121 | 10148 | 9087 | 1764 |
| 1 hod | 6017 | 7423 | 6693 | 6079 | 6553 | 655 |
| - | 4633 | 4337 | 4600 | 3564 | 4283 | 498 |
| 4 hod | 1092 | 1110 | 835 | 830 | 962 | 150 |
| 6 hod | 449 | 316 | 346 | 336 | 362 | 59 |
| 8 hod | 204 | 199 | 195 | 154 | 188 | 23 |
| 14 hod | 65 | 56 | 50 | 52 | 56 | 7 |
| 24 | 18 (blq) | 15 (blq) | 15 (blq) | 16 (blq) | 16 | 1 |
| 48 | 4 (blq) | n.d. | n.d. | 4 (blq) | ♦“» Λ | 2 |
| 72 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | — | n.a. |
n.a.: nepoužitelné,
n.d.: nedetekováno (< l.o.d. 4 ng/ml), blq.: pod limitem přesného stanovení (20 ng/ml).
o
3.2 Hladiny v mozku
Následující tabulka obsahuje celkové hladiny sloučeniny Ia v mozku pozorované po i.v. podání sloučeniny Ia v dávce 40 mg/kg myším.
- 12CZ 293959 B6
Tabulka 2
Předběžné koncentrace produktu Ic v mozku po i.v. podání 40 mg/kg myším
| Čas po dávce (hod) | Koncentrace látky Ic v mozku (ng/g) | |||||
| IV1 | IV2 | IV3 | IV4 | Průměr | ± s .o. | |
| 2 min | 6962 | 8817 | 8147 | 7630 | 7889 | 786 |
| 5 min | 8344 | 8473 | 7762 | 8091 | 8167 | 313 |
| 15 min | 5809 | 710 0 | 7641 | 6481 | 6758 | 791 |
| 0,5 hod | 7262 | 6788 | 8317 | 6894 | 7315 | 698 |
| 0,75 hod | 7675 | 8086 | 7513 | 7272 | 7637 | 342 |
| 1 hod | 6424 | 8964 | 1747 | 7489 | 6156 | 3118 |
| 2 hod | 7956 | 8418 | 6966 | 7017 | 7589 | 716 |
| 4 hod | 7909 | 6939 | 6712 | 5459 | 6755 | 1008 |
| 6 hod | 6688 | 7968 | 7350 | 3712 | 6430 | 1886 |
| 8 hod | 9067 | 6977 | 8616 | 8342 | 8250 | 900 |
| 14 hod | 9618 | 10048 | 7595 | 9271 | 9133 | 1074 |
| 24 | 7905 | 9842 | 7885 | 9052 | 8671 | 952 |
| 48 | 6660 | 8541 | 7704 | 7986 | 7723 | 789 |
| 72 | 5899 | 5511 | 5692 | 3894 | 5249 | 917 |
n.a.: nepoužitelné,
n.d.: nedetekováno (< l.o.d. 92 ng/g).
3.3 Farmakokinetické parametry
Následující tabulka obsahuje předběžné farmakokinetické parametry pro sloučeninu Ic získané po i.v. podání 40 mg/kg myším vypočtené pomocí průměrných údajů o hladině vplazmě a mozku.
Tabulka 3
Předběžné průměrné farmakokinetické údaje
| Vzorek | AUC0.M (h.pg.ml’1 nebo g'1’ | CIT (l.h^.kg'1) | Vdss (l.kg-1) | Počátek Tl/2 (h) | Konec Tl/2 (h) |
| Plazma+ | 30,0 | 1,3 | 1,9 | 0,7 | 6,2 |
| Plazma# | 29,8 | 1,3 | 2,4 | 0,2 | 2,0 |
| Mozek | 787,8* | n.a. | n.a. | — | 31,4 |
+ vypočteno z hodnot > l.o.d. 4 ng/ml, # vypočteno z hodnot > b.l.q. 20 ng/ml, * dopovídá AUCo_72h = 549,7 h.pg.g'1
Dvouexponenciální rovnice byla proložena profily za použití interaktivního lineárního algoritmu nejmenších čtverců, který je součástí balíku SIPHAR. AUC se vypočten pomocí lichoběžníkového pravidla od času 0 do obou časů poslední hodnoty, která byla rovna nebo vyšší, než l.o.d.
-13CZ 293959 B6 + (4 ng-ml’1) nebo l.o.q. # (20 ng.ml’1) pro plazmu a až 72 hodin po dávce pro mozek a potom se extrapoluje na nekonečno.
Vysvětlivky:
AUCo-»: Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě nebo mozku proti času t=0 (začátek infuze) do nekonečna.
Počátek T1/2: Počáteční (distribuce) poločasu rozpadu.
Konec T1/2: Koncový (eliminace) poločasu rozpadu (může se považovat za odhad, který je závislý pouze na frekvenci vzorkování v koncové fázi a citlivost testu).
C1T: Celková clearance plazmy.
Vdss: Objem distribuce v rovnovážném stavu.
n.a.: neaplikovatelné.
4. Závěry • Hladiny sloučeniny Ic byly vysoké, jak je možno očekávat poi.v. dávce 40 mg/kg, ale klesaly rychle od maxima na 2 minutách (průměr 46,9 pg/ml) na méně než 1 pg/ml během 4 hodin (původní poločas rozpadu < 0,7 hod). Avšak hladiny přetrvávající výše jsou omezeny přesností stanovení (20 ng/ml) až 14 hodin po dávce a limitem detekce (4 ng/ml) až 24 hodin po dávce.
• Z detekovatelných hladin v plazmě (> 4 ng/ml) se vypočte konečný poločas rozpadu 6,2 hodiny. Je však třeba poznamenat, že konečný poločas rozpadu je v tomto případě velmi závislý na citlivosti testu a pokud se použijí pro výpočet farmakokinetických parametrů hladiny nad limitem přesnosti stanovení (20 ng/ml), potom spadá konečný poločas rozpadu do 2,0 hod.
Bylo určeno, že střední clearance v plazmě je 1,3 1/h.kg, což je významná část středního průtoku plazmy v játrech (vzhledem k průměrnému průtoku krve játry asi 5,2 1/h.kg).
• Při tomto druhu post i.v. podávání se ukázalo že, sloučenina Ic snadno prochází přes bariéru krev mozek. V prvním vzorkovacím čase byly zjištěny vysoké hladiny (7,9 pg/g ve 2 minutách), což naznačuje rychlou absorpci do této tkáně. Ačkoli byly pozorovány maximální hladiny 9,1 pg/g ve 14 hodinách, vysoké hladiny zůstaly až do posledního času vzorkování (5,3 pg/g v 72 hodinách). Není překvapení, že se látka pomalu odstraňuje z mozku při poločase rozpadu 31,4 hodiny. Na základě hodnot AUCo_« (788 h.pg/g proti 30 h.pg/g) jsou hladiny sloučeniny Ia v mozku asi dvacetkrát vyšší, než v plazmě.
Příklad 2
Hodnocení protinádorové aktivity sloučeniny Ia proti intrakraniálně implantovanému lidskému glyoglastomu U251 a SF-295 u myší NCr-nu
Pro hodnocení odezvy U251 a SF-295 glioblastomů na léčení sloučeninou Ia byly provedeny dvě studie. Při obou studiích se glyoblastomy U251 a SF-295 iniciovaly z intrakraniálně implantovaných buněk v objemu 106 buněk na myš. Rozvrh léčby intrakraniálně implatovaných buněk glioblastomů U251 byl i.v., jednou denně, každý šestý den tři léčení (q6d x 3), přičemž byla
- 14CZ 293959 B6 léčba zahájena ve dni čtyři po implantaci. Rozvrh léčby intrakraniálně implantovaných buněk glioblastomu SF-295 byl i.v., jednou denně, každý čtvrtý den po třech léčbách (q4d x 3), přičemž se léčba zahájila ve dni dva po implantování. Při studii intrakraniální implantace se u sloučenin hodnotila jejich schopnost zvýšit délku života zvířat. V obou těchto případech se jako pozitivní kontrola použily modely těchto nádorů za léčení nitrosomočovinou.
Cílem těchto pokusů bylo zhodnotit protinádorový účinek sloučeniny Ia na modelech lidského glyoblastomového nádoru.
Při těchto pokusech se obecné techniky a postupy DCTD, NCI studií in vivo účinnosti upravily pro zvláštní aplikaci (In Vivo Cancer Models, NIH Publication č. 84-2635,1984). Tyto studie se prováděly pomocí ověřených přístupů (AAALAC registrační číslo 000634, AALAS členství č. 840723001, USDA reg. číslo 64-R-001, OPPR, PHS, NIH, AWA, č. ověření A3046-01). Tyto postupy jsou certifikovány ISO 9001. Výborem provádějícím dohled byl Southern Research Institutional Animal Care and Use Committee; použil se postup IACUC č. 96-8-50.
Roztoky:
Sloučenina Ia se připraví v 5 % ethanoíu, 5 % tween 80, 90 % D5W.
Nitrosomočovina se připraví v roztoku 2 % ethanoíu, 98 % fyziologického šalinu.
Dávkovači přípravky: Všechny dávkovači roztoky byly připraveny vSouthem Research Institute.
Podávání sloučenin: Sloučenina Ia se podává v 0,4 ml/myš vzhledem k celkovému průměru tělesné hmotnosti.
Nitrosomočovina se podává v 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti.
Stabilita sloučeniny: Sloučenina Ia byla skladována na ledu a podávána během 20 minut po přípravě.
Nitrosomočovina byla skladována na ledu a podávána během 45 minut po přípravě.
Podmínky skladování: Všechny sloučeniny byly skladovány v chlazených exsikátorech.
Opatření při manipulaci: Se sloučeninami se manipulovalo podle postupů vyžadovaných Safety Committee of Southern Research Institute. Všichni technici měli při podávání sloučenin úplné oblečení, rukavice a obličejové roušky a bezpečnostní brýle.
Všechna intrakraniálně implantovaná zvířata, u kterých bylo zřejmé, že umírají, byla usmrcena humánními prostředky. Protože studie účinnosti patří do této kategorii základního výzkumu, bylo ukončení pokusu založeno na výsledcích, které byly stanoveny jako optimální.
Druhy: Pro testy s intrakraniálně implantovaným U251 se použije šest osm týdnů starých athymických samic myší NCr-nu. Pro testy s intrakraniálně implantovaným SF-295 se použije šest osm týdnů starých athymických savců myší NCr-nu.
Odůvodnění: Pro množení lidských nádorových xenoštěpů, které jsou cílovou tkání pro vyvinuté sloučeniny, jsou potřeba imunodeficientní myši.
Zdroj: FCRDC (Animal Production Area), Frederick, MD pro testy s intrakraniálně implantovaným SF-295; Taconic Animal Farms, Germantown, NY pro testy s intrakraniálně implantovaným U251.
-15CZ 293959 B6
Počet a pohlaví: Celkem 160 samců se použilo pro testy s intrakraniálně implantovaným SF-295; celkem 154 samic se použilo pro testy s intrakraniálně implantovaným U251.
Hmotnost a věk: Na začátku každého testu se uvažovaly průměrné hmotnosti. Průměrná hmotnost myši s intrakraniálně implantovaným glioblastomem U251 byla 21 až 22 g. Průměrná hmotnost myši s intrakraniálně implantovaným glioblastomem SF-295 až 24 až 25 g.
Identifikace zvířat: Standardní ušní značky.
Karanténa: Všechny zvířata byla sedm dní před začátkem testu pozorována.
Držení a hygiena zvířat: Zvířata byla držena v izolovaných klecích uzavřených filtrem, po pěti na klec. Klece a stelivo se měnily dvakrát týdně.
Krmení a voda: Myši podávaly podle libosti Teklad Sterilizable 8656 Mouše Diet (Harlan Teklad). Také dostávaly filtrovanou vodu z koutku podle libosti.
Prostředí: Myši byly drženy podle SRI standardních pracovních podmínek ověžených IACUC výborem.
Při této studii se provedly dva pokusy (RP-36 a RP-38).
Jak bylo uvedeno výše, pomocí tohoto testu se hodnotila aktivita sloučeniny Ia proti intrakraniálním U251 a SF-295 glioblastomům u athymických myší MCr-nu. dávkování sloučeniny Ia bylo 30, 20 a 13,4 mg/kg/dávka. Pro oba pokusy s inrakraniální implantací byly buňky připraveny v koncentracích 3,33 x 107 buněk na ml média a injektovány v objemu 0,03 ml na myš. Buňky byly injektovány do mozku napravo od středu nerezovou jehlou o velikosti 25, 3/8 palce. Pro pokus s U251 (RP-36) se použily kultivované buňky. Rozvrh léčení byl q6d x 3, iv, začátek ve dni 4 po implantaci. Pro pokus se SF-295 (RP-38) byl použit nádorový homogenát získaný z pevného nádoru. Rozvrh léčení byl q4d x 3, iv, začátek 2 dny po implantaci. Nitrosomočovina se podávala při každém testu pro srovnávací účely, protože je známá svou protinádorovou aktivitou. Dávkování bylo 27, 18 a 12 mg/kg/dávka a rozvrh léčby byl stejný, jako rozvrh při léčení produktem Ia při každém pokusu.
Při prvním pokusu (RP-36) byla každá sloučenina účinná při léčení intrakraniálně implantovaného glioblastomu U251. Léčení sloučeninou Ia vedlo k přežití pěti z deseti, čtyř z deseti a tří z deseti za 122 dní a ILS 176 %, 202 % a 144 % v tomto pořadí, pro skupinu dávkovanou 30, 20 (MTD) a 13,4 mg/kg/dávka. Léčení nitrosomočovinou vedlo kILS 205 % a 51 % u skupin dávkovaných 18 a 12 mg/kg/dávka, v tomto pořadí. Ve skupině dávkované 27 (MTD) a 18 mg/kg/dávka přežilo deset z deseti a sedm z deseti 122 dní.
Při druhém pokusu (PR-38) byla každá sloučenina účinná při léčení intrakraniálně implantovaného SF-295 glioblastomu. Léčení sloučeninou Ia při 30, 20 a 13,4 (MTD) mg/kg/dávka vedlo kILS -9%, 94% a 81% v tomto pořadí. Byla zjištěna určitá toxicita při dávkách 30 a 20 mg/kg/dávka, což bylo zřejmé z průměrného úbytku hmotnosti 7 g a 6 g během léčby. Ze skupiny dávkované 13,4 mg/kg/dávka přežilo 68 dní jedno z deseti zvířat. Nitrosomočovina byla toxická při vyšších dávkovaných hladinách 27 mg/kg/dávka, což bylo zřejmé z průměrného úbytku hmotnosti 7g během doby léčení. Léčení nitrosomočovinou v dávkách 27, 18 a 12 mg/kg/dávka vedlo kILS 50%, 131 % a 106%, v tomto pořadí. Při dávkované hladině 27 (MTD) mg/kg/den přežila dvě zvířata z deseti 68 dní a při dávkování 18 mg/kg/den přežilo jedno zvíře z deseti 68 dní.
Sloučenina Ia byla testována proti intrakraniálně implantovaným glioblastomům U251 a SF-295. Tato sloučenina byla aktivní proti těmto dvěma nádorovým kmenům ve všech implantovaných místech.
-16CZ 293959 B6
ODEZVA IC IMPLANTOVANÉHO GLIOBLASTOMU U251 NA LÉČBU SLOUČENINOU IA
XJ CO 2 a N O L o
o o rH o
II £ (U •n
| oV5 | '>Ί | |||
| d | ||||
| o | <0 | |||
| <Ti | > | |||
| •H | 0 | |||
| xJ | O | xJ | ||
| m | co | X | ||
| 0 | (1) | |||
| g | d | -m | ||
| XJ | o | d | ||
| 0 | o | •H | ||
| E | 5 | |||
| X | XJ | ·- | ||
| MU | ||||
| d | XJ | |||
| CO | cn | to | ||
| <d | 0 | |||
| rH | X | Cl | ||
| >CL) | O | N | ||
| XJ | XJ | 0 | ||
| ω | μ | |||
| CTI | ||||
| o | dr | |||
| •H | o | c | ||
| c | r*4 | in | -rH | |
| o | r~H | |||
| o | o | > | ιΰ | |
| d | u | co | ||
| X) | ΐ-1 | \ | ||
| rH | X | |||
| Z1 | - | * | o | |
| E | O | >o | XJ | |
| Cd | ||||
| (0 | II | XJ | ||
| 0 | dP | |||
| E | r—1 | |||
| 1 | <D | N | cx | |
| Φ | J3 | |||
| O | 0 | rú | ||
| •rH | C | CJ | ||
| E | <u | |||
| Π5 | d | > | ||
| CO | <CJ | .13 | * | |
| > | d | XJ | ||
| 1 | 0 | Oj | ||
| XJ | •r| | XJ | ||
| 3 | X | >kl | 0 | |
| d | (U | í—l | ||
| 1 | -Γ-Ι | N | ||
| d | ||||
| O | Ή | <—I | ||
| Z | rH | 0 | 'd | |
| l£> | CJ | d | ||
| •H | CJ | OJ | ||
| >co | •H | fx. | > | |
| r-H | cq | <0 | ||
| E | (0 | O | ||
| 0 | £1 | |||
| Ml! | X. | II | •rl | |
| K | > | >d | ||
| CJ | o | E | Cl | |
| •H | XJ | Ό | <D | |
| Cd | •o | f3 | ||
| - | ,Q | r; | ||
| r* | □¥> | fO | 0 | Ή |
| u | l-t | > | ||
| íú | Ol | '>1 | 0 | |
| <CJ | d | >0 | ||
| ... | w | d | «5 | 0 |
| CO | Ifl | •H | > | c |
| ΟΪ | 1—1 | d | 0 | O |
| 0 | o | XJ | CO | |
| >0 | Λί | 0 | ||
| r—1 | XJ | 33 | <υ | Sh |
| d | 0 | -Γ-» | x> | |
| CO | 0 | rH | d | Ή |
| O | >3 | CQ | Ή | Z |
xj ’Λ
C xj O E x:
f—í
XJ σ>
Poznámka 1) Píro výpočet nebyli použiti jedinci přeživší 122 dní. Průměry vypočteny za použití všech mrtvých
2) S = usmrceno, umírající zvíře (použito při výpočtu).
-17CZ 293959 B6
ODEZVA IC IMPLANTOVANÉHO GLIOBLASTOMU SF-295 NA LÉČBU SLOUČENINOU IA
-H XJ
CO O β XJ o 'Φ c to φ rH >Φ XJ
CD
| 0 | |
| rd υ | |
| 0 | υ |
| O XJ | γ-1 |
| β | - |
| Φ | ο |
| O XJ β | II ε |
| Φ | φ |
| ε | •η |
| 04 | Λ |
| 0 | 0 |
| i—I Φ | '>·. |
| > | β |
| Φ | Φ |
| Q | > |
| Λ | Ο XJ |
| Ο | 24 |
| Η | Φ |
| «3 | ο |
| Φ | C |
| ω | •Η |
| Φ | |
| Η | α Ή |
| φ | ι—1 |
| υ | d |
| Γ4 | ω |
| Φ | |
| Ο | ►X |
| υ | Ο Ο |
| Η | Cd |
| φ | οΡ |
| Ό Φ | CN |
| &4 | |
| 1 | id r—( |
| •Η | 0 Μ |
| υ | XJ |
| Ε | β |
| rd | 0 |
| co |
3= in Q oV o
(Ti o
C φ a)
XJ oV m
x O xj Cd oV in ťd >u
XJ O
Hl & ω «5 β v > <0 a rd r4 kO u C14 ffl tú > v-3 b d
•r4 d Φ >U
O r~1 cn xj to 0 CL. N O
U u o
φ ·,—1 Λ
O '>1 c <ΰ > O XJ X (U •o β •H β •H ř-4 <tí CO π o XJ Cd oV>
CN i
CN >0
XJ O
H
Dí CO 'CtJ β <U > tO
CL. H co
XJ O to 0 tu o XJ w Ή ca
Π5
XJ to o >4
XJ (rpzpust.); injektovaný objem = 0,1 cc/10 g těl. hmotnosti.
Poznámka 1) Pro výpočet nebyli použiti jedinci přeživší 68 dní. Průměry vypočteny za použití všech mrtvých
2) S — usmrceno z důvodu paralýzy (použito při výpočtu).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití taxoidního derivátu obecného vzorce I, ve kterémZ je atom vodíku nebo skupina obecného vzorce II, (II), ve kterém:Ri je- benzoylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylové skupiny;- thenoylová skupina nebo furoylová skupina nebo- skupina Ro-O-CO-, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku nebo bicykloalkylová skupina obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina, ve které alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoskupina-19CZ 293959 B6 nebo morfolinoskupina, 1-piperazinylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z atomů halogenu a alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo karboxylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, ve které alkylová Část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,- fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z atomů halogenu a alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo- pětičlenná aromatická heterocyklická skupina s výhodou vybraná z furylové a thienylové skupiny,- nebo nasycená heterocyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,R3 je nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina obsahujíc 1 až 8 atomů uhlíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová nebo a- nebo β-naftylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, merkaptoskupina, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, acylová skupina, arylkarbonylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, přičemž se rozumí, že v substituentech fenylové skupiny, a-nebo β-naftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny obsahují alkylové skupiny nebo alkylové části jiných skupin 1 až 4 atomy uhlíku a že alkanylové a alkynylové skupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a že arylové skupiny jsou fenylová skupina nebo a- nebo β-naftylová skupina,-20CZ 293959 B6R4 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkynyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloakenyloxyskupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami, alkyloxykarbonylovými skupinami, které v alkylové části obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinami nebo karbamoylovými skupinami nebo N-alkylkarbamoylovými skupinami nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovými skupinami, jejichž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek popřípadě obsahující druhý heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které obsahuje alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku,Rs je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v nerozvětveném nebo rozvětveném řetězci, alkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinami obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami, alkyloxykarbonylovými skupinami, které v alkylové části obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinami nebo karbamoylovými skupinami nebo N-alkylkarbamoylovými skupinami nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovými skupinami, jejichž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek popřípadě obsahující druhý heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které obsahuje alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, kteiý prostupuje hematoencefalitickou bariérou, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu léčiva k léčení abnormální buněčné proliferace v mozku.
- 2. Použití podle nároku 1 sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je atom vodíku nebo skupina obecného vzorce II, kde Rt je benzoylová skupina nebo skupina vzorce R2-O-CO-, kde R2 je terc-butylová skupina a R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahujíc 2 až 6 atomů uhlíku, cykloakylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny, které-21 CZ 293959 B6 tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, alkoxyskupina, dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethylová skupina nebo 2- nebo 3-furylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina a R4 a R5 které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nerozvětvená nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahující 5 1 až 6 atomů uhlíku.
- 3. Použití podle nároku 2 sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je atom vodíku nebo skupina obecného vzorce II, kde Ri je benzoylová skupina nebo skupina R2-O-CO-, kde R2 je tercbutylová skupina a R3 je izobutylová skupina, izobutenylová skupina, butenylová skupina, cyklo10 hexylová skupina, fenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-thiazolylová skupina,
- 4-thiazolylová skupina nebo
- 5-thiazolylová skupina a R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina.15 4. Použití 4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-lp-~hydroxy-73,10(3-dimethoxy-9oxo-11-taxen-l 3a-yl-(2R,3 S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, který prostupuje hematoencefalickou bariérou, pro přípravu léčiva pro léčení abnormální buněčné proliferace v mozku.20 5. Použití podle nároků 1 až 4, kde abnormální buněčnou proliferací je rakovina mozku.
- 6. Použití podle nároků 1, kdy je léčivo ve formě pro parenterální podávání.
- 7. Použití podle nároků 6, kdy je léčivo ve formě pro nitrožilní, intraperitoneální, intramusku25 lámí nebo subkutánní podávání.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98115401A EP0982027A1 (en) | 1998-08-17 | 1998-08-17 | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| US9958198P | 1998-09-08 | 1998-09-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001604A3 CZ2001604A3 (en) | 2001-06-13 |
| CZ293959B6 true CZ293959B6 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=26149540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001604A CZ293959B6 (cs) | 1998-08-17 | 1999-08-13 | Léčivo s obsahem taxoidních derivátů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6346543B1 (cs) |
| EP (1) | EP1109547A1 (cs) |
| JP (1) | JP5354762B2 (cs) |
| KR (1) | KR100710533B1 (cs) |
| AU (1) | AU766168B2 (cs) |
| BG (1) | BG65365B1 (cs) |
| CA (1) | CA2340921C (cs) |
| CZ (1) | CZ293959B6 (cs) |
| EE (1) | EE04903B1 (cs) |
| HU (1) | HU230235B1 (cs) |
| ID (1) | ID27545A (cs) |
| IL (1) | IL141238A0 (cs) |
| ME (1) | ME00533B (cs) |
| NO (1) | NO327296B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ509965A (cs) |
| RS (1) | RS52011B (cs) |
| SK (1) | SK285212B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100557T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000009120A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686899B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP1020188A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP2213743A1 (en) | 2000-04-12 | 2010-08-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| WO2002097038A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Chemokine beta-1 fusion proteins |
| WO2005003296A2 (en) | 2003-01-22 | 2005-01-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| AU2002364586A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Delta Biotechnology Limited | Albumin fusion proteins |
| WO2003059934A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| FR2926551A1 (fr) | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| AU2009282413B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-07-17 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| ES2862340T3 (es) | 2009-10-29 | 2021-10-07 | Sanofi Mature Ip | Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| EP2791122B1 (en) | 2011-12-13 | 2019-01-23 | Aventis Pharma S.A. | Crystalline form of cabazitaxel and process for preparing the same |
| SG11201404712UA (en) * | 2012-02-10 | 2014-09-26 | Aventis Pharma Sa | New pediatric uses of cabazitaxel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5481018A (en) | 1995-03-31 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid |
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
-
1999
- 1999-08-11 US US09/371,838 patent/US6346543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-13 AU AU57419/99A patent/AU766168B2/en not_active Expired
- 1999-08-13 TR TR2001/00557T patent/TR200100557T2/xx unknown
- 1999-08-13 IL IL14123899A patent/IL141238A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 HU HU0103748A patent/HU230235B1/hu unknown
- 1999-08-13 EE EEP200100079A patent/EE04903B1/xx unknown
- 1999-08-13 ID IDW20010379A patent/ID27545A/id unknown
- 1999-08-13 ME MEP-2008-893A patent/ME00533B/me unknown
- 1999-08-13 RS YU7901A patent/RS52011B/sr unknown
- 1999-08-13 KR KR1020017001970A patent/KR100710533B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-13 EP EP99944531A patent/EP1109547A1/en not_active Withdrawn
- 1999-08-13 NZ NZ509965A patent/NZ509965A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 CZ CZ2001604A patent/CZ293959B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 JP JP2000564623A patent/JP5354762B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-13 SK SK230-2001A patent/SK285212B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 CA CA002340921A patent/CA2340921C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-13 WO PCT/EP1999/006291 patent/WO2000009120A1/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-07 NO NO20010654A patent/NO327296B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 BG BG105264A patent/BG65365B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100710533B1 (ko) | 2007-04-23 |
| NO20010654L (no) | 2001-02-07 |
| HUP0103748A3 (en) | 2003-01-28 |
| BG105264A (en) | 2001-11-30 |
| AU766168B2 (en) | 2003-10-09 |
| HU230235B1 (hu) | 2015-10-28 |
| WO2000009120A1 (en) | 2000-02-24 |
| NO327296B1 (no) | 2009-06-02 |
| CZ2001604A3 (en) | 2001-06-13 |
| NZ509965A (en) | 2003-09-26 |
| TR200100557T2 (tr) | 2001-07-23 |
| BG65365B1 (bg) | 2008-04-30 |
| NO20010654D0 (no) | 2001-02-07 |
| HUP0103748A2 (hu) | 2002-04-29 |
| ME00533B (me) | 2011-10-10 |
| JP2002522490A (ja) | 2002-07-23 |
| CA2340921A1 (en) | 2000-02-24 |
| KR20010085396A (ko) | 2001-09-07 |
| AU5741999A (en) | 2000-03-06 |
| EE04903B1 (et) | 2007-10-15 |
| EE200100079A (et) | 2002-08-15 |
| US6346543B1 (en) | 2002-02-12 |
| SK2302001A3 (en) | 2001-09-11 |
| ID27545A (id) | 2001-04-12 |
| RS52011B (sr) | 2012-04-30 |
| SK285212B6 (sk) | 2006-09-07 |
| JP5354762B2 (ja) | 2013-11-27 |
| WO2000009120A8 (en) | 2001-04-05 |
| YU7901A (sh) | 2003-12-31 |
| EP1109547A1 (en) | 2001-06-27 |
| CA2340921C (en) | 2009-01-06 |
| IL141238A0 (en) | 2002-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293959B6 (cs) | Léčivo s obsahem taxoidních derivátů | |
| US5731334A (en) | Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs | |
| US20030013731A1 (en) | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents | |
| US10266490B2 (en) | Radioprotector compounds | |
| EP2249825B1 (en) | Treatment methods and compositions for lung cancer, adenocarcinoma, and other medical conditions | |
| US6403634B1 (en) | Use of taxoid derivatives | |
| US20040122081A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives | |
| US20050054716A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives | |
| MXPA01001683A (en) | New use of taxoid derivatives | |
| ZA200101292B (en) | New use of taxoid derivatives. | |
| CZ2001603A3 (cs) | Způsob výroby léčivých obrazů GA/MO, při kterém léčivý obraz vzniká přímo na fólii (1,2) na bázi otisku, a to tak, že se spodní fólie (1) položí na podkladovou plochu (4) přičemž na vrchní stranu fólie (1) se nanesou barvy (3), na ně se položí vrchní fólie (2) a na takto připravené fólie (1,2) se působí tlakem, přičemž ve spodní fólii (1) i vrchní fólii (2) se vyberou nejaktivnější partie (9), které se označí, vystřihnou a následné zapaspartují. | |
| CN117731654B (zh) | Jjh201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途 | |
| EP0982028A1 (en) | New use of taxoid derivatives | |
| Seno et al. | Storable protection-free BGL reagents possessing a bioorthogonal functional group at apex | |
| WO1997015571A1 (en) | Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs | |
| Sillman | Development of a Long-Acting Nanoformulation of Dolutegravir for Prevention and Treatment of HIV-1 Infection | |
| KR20010079665A (ko) | 탁소이드 유도체의 신규 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190813 |