CZ29404U1 - Stabilizovaný léčivý přípravek obsahující kanagliflozin - Google Patents
Stabilizovaný léčivý přípravek obsahující kanagliflozin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ29404U1 CZ29404U1 CZ2016-32150U CZ201632150U CZ29404U1 CZ 29404 U1 CZ29404 U1 CZ 29404U1 CZ 201632150 U CZ201632150 U CZ 201632150U CZ 29404 U1 CZ29404 U1 CZ 29404U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- canagliflozin
- blister
- amorphous
- composition according
- complex
- Prior art date
Links
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 title claims description 35
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 title claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 18
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 21
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 18
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 10
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- -1 dextrates Chemical compound 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N Canagliflozin Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940121068 invokana Drugs 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Technické řešení se týká Al/Al blistru obsahujícího tablety kanagliflozinu, přičemž kanagliflozin je přítomen v nekrystalické formě. Blistr může zahrnovat inertní atmosféru, s výhodou dusík, cílem tohoto balení je zvýšení fyzikální a chemické stability léčivého přípravku.
Dosavadní stav techniky
Stabilita lékové formy je při vývoji léku jedním z klíčových předmětů zájmu, vyšší stability lze dosáhnout optimalizovaným složením na základě rozsáhlých kompatibilních studií, použitím optimální pevné formy léčivé látky, snížením vlhkosti během výroby a konečně použitím vhodného obalového materiálu.
Původní léčivý přípravek, Invokana, obsahuje účinnou látku kanagliflozin v krystalické formě a lékovou formou jsou potahované tablety balené v PVC/ΑΙ blistrech.
Krystalické pevné látky jsou charakterizované svým uspořádáním dlouhého dosahu. Tyto formy jsou termodynamicky stabilnější než nekrystalické pevné formy, jako jsou polokrystalické formy, amorfní formy, pevné roztoky. Nicméně jsou krystalické formy zároveň méně rozpustné. Proto je výzvou připravit formu se zlepšenou rozpustností, ale současně též s přijatelnou stabilitou. Podstata technického řešeni
Jedním provedením tohoto vynálezu je Al/Al blistr obsahující farmaceutickou formulaci, v níž je kanagliflozin přítomný v nekrystalické formě, s přijatelnou stabilitou. Přednostní nekrystalické formy v tomto vynálezu jsou amorfní forma kanagliflozinu, komplex kanagliflozin/beta-cyklodextrin a komplex kanagliflozin/povidon. Al/Al blistr je druhem nepropustného balení.
Dalším provedením tohoto vynálezu je Al/Al blistr obsahující farmaceutickou formulaci, v níž je kanagliflozin přítomný v nekrystalické formě, která je dále stabilizovaná použitím inertního plynu. Přednostní inertní plyn z tohoto vynálezu je dusík.
Stabilní kompozice obsahující nekrystalickou formu kanagliflozinu obvykle obsahuje plnivo. Obecně jsou přednostní ve vodě rozpustná i ve vodě nerozpustná plniva, vhodná plniva obsažená v kompozici nekrystalické formy kanagliflozinu mohou být zvolena z, ale nejsou omezena na mikrokrystalickou celulózu, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, monosacharidy, oligosacharidy a cukerné alkoholy jako glukóza, fřuktóza, sacharóza, monohydrát laktózy, bezvodá laktóza, rafinóza, isomalt, trehalóza, dextráty, mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol a laktitol, stlačitelný cukr, dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého a jejich směsi. Přednostními plnivy jsou taková plniva, v nichž je obsah zbytkové vlhkosti méně než 4 % hmotn./hmotn., měřeno při 85 °C po dobu 20 minut. Přednostními plnivy jsou laktóza, mannitol, xylitol a mikrokrystalická celulóza s nízkým obsahem vlhkosti.
Kompozice obsahující nekrystalickou formu kanagliflozinu obvykle dále obsahuje pojivo, vhodná pojivá mohou zahrnovat povidon, kopovidon, práškovou celulózu, krystalickou celulózu, mikrokrystalickou celulózu, silikonizovanou mikrokrystalickou celulózu, deriváty celulózy jako hydroxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu, škrob, předem želatinovaný škrob, polymethakryláty a jejich směsi. Kompozice obsahující nekrystalickou formu kanagliflozinu přednostně obsahuje 0,5 až 30 hmotn. % pojivá, přednostněji 1 až 7 hmotn. %° pojivá, nejvíce přednostně 2 až 4 hmotn. % pojivá.
Kompozice obsahující nekrystalickou formu kanagliflozinu obvykle obsahuje alespoň jedno lubrikační činidlo a/nebo kluzné činidlo, vhodná lubrikační činidla a/nebo kluzná činidla mohou být zvolena ze stearátu hořečnatého, hydrogenovaného rostlinného oleje, hydrogenovaného ricinového oleje, mastku, stearylfumarátu sodného, koloidního oxidu křemičitého, trisilikátu hořečnatého a jejich směsí. Zejména jsou přednostní kyselina stearová, stearát hořečnatý a stearylfumarát sodný a koloidní oxid křemičitý.
-1 CZ 29404 Ul
Kompozice obsahující nekrystalickou formu kanagliflozinu obvykle obsahuje alespoň jedno rozvolňovadlo. Pojem „rozvolňovalo“, jak se zde používá, označuje jakýkoli materiál, který vykazuje nasákavé a/nebo bobtnavé vlastnosti, když přijde do styku s vodou. Zejména pojem „rozvolňovalo“ označuje skupinu sloučenin sestávající z povidonu, krospovidonu, škrobu, předem želatinovaného škrobu, sodné soli glykolátu škrobu, hydroxypropylškrobu, mikrokrystalické celulózy, sodné a vápenaté soli karboxymethylcelulózy, sodné soli zesítěné karboxymethylcelulózy, draselné soli polakrilinu, nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy, alginátu sodného a vápenatého, dokusátu sodného, methylcelulózy, agaru, guarové gumy, chitosanu a kyseliny alginové. Kompozice obsahující nekrystalickou formu kanagliflozinu přednostně obsahuje méně než 8 % rozvolňovadla.
Příklady uskutečnění technického řešení
Příklad 1
Čistý kanagliflozin v amorfní formě a komplex kanagliflozin-beta-cyklodextrin (1:3 hmotn./hmotn.) byly podrobeny vlhkému teplu při 40 °C/75 % RH po dobu 1 a 3 měsíců. Amorfní forma čistého kanagliflozinu byla zabalena bud v balení Al/Al blistru za normálních podmínek (atmosféra vzduchu), nebo do Al/Al blistru pod atmosférou dusíku. Komplex kanagliflozin-beta-cyklodextrin byl zabalen bud do balení polyethylen/Al transparentního blistru (PE), nebo do balení Al/Al blistru, v obou případech za normálních podmínek (atmosféra vzduchu). Chemická stabilita vzorků kanagliflozinu byla měřena pomocí metody HPLC. Fyzikální stabilita byla měřena pomocí metody XRPD.
Jak je zřejmé z výsledků uvedených v Tabulkách 1A, komplex kanagliflozinu s beta-cyklodextrinem je chemicky stabilní v obou obalových materiálech, ale byla pozorována krystalizace v PE blistru. Pro čistou amorfní formu byl testován Al blistr se vzduchem stejně tak jako s atmosférou dusíku, protože amorfní forma je velmi citlivá k vlhkosti - PE blistr nebyl použit, nejde o ochranný materiál. Z testování stability amorfní API je zřejmé, že Al/Al blistr pod atmosférou dusíku poskytuje nižší hodnoty chemických nečistot ve srovnání s hodnotami pro amorfní API zabalenou v Al blistru pod atmosférou vzduchu. Amorfní forma je fyzikálně stabilní v obou baleních, jak lze též pozorovat z Tabulky 1B. Souhrnem je zřejmá výhoda použití Al blistru pro balení nekrystalických forem kanagliflozinu (amorfní, komplex s beta-CD), Al blistr s dusíkem lze použít jako obalový materiál s výhodou pro amorfní API.
Tabulka 1A: Porovnání chemické a fyzikální stability komplexu kanagliflozinu s beta-cyklodextrinem baleného v PE blistru a v Al/Al blistru balených v atmosféře normálního vzduchu při 40 °C/75 % RH.
| Komplex kanagliflozinbeta-cyklodextrin balený do PE v atmosféře vzduchu | Komplex kanagliflozinbeta-cyklodextrin balený do Al/Al v atmosféře vzduchu | ||
| 1 měsíc při 40 °C/75% RH | HPLC - zvýšeni u chemických nečistot (%) | 0,00 | 0,00 |
| XRPD | pozorována krystalizace | beze změny | |
| 3 měsíce při 40 °C/75% RH | HPLC - zvýšeni u chemických nečistot (%) | 0,00 | 0,00 |
| XRPD | pozorována krystalizace | beze změny |
-2CZ 29404 Ul
Tabulka 1B: Porovnání chemické a fyzikální stability amorfní formy kanagliflozinu balené do Al/Al blistru a balené do Al/Al blistru v atmosféře dusíku při 40 °C/75 % RH.
| Amorfní forma kanagliflozinu - balená do Al/Al v atmosféře vzduchu | Amorfní forma kanagliflozinu - balená do Al/Al pod atmosférou dusíku | ||
| 1 měsíc při 40 °C/75% RH | HPLC - zvýšení u chemických nečistot (%) | 0,55 | 0,26 |
| XRPD | beze změny | beze změny | |
| 3 měsíce při 40 ’C/75% RH | HPLC-zvýšeni u chemických nečistot (%) | 0,89 | 0,57 |
| XRPD | beze změny | beze změny |
Příklad 2
Buď amorfní forma kanagliflozinu, komplex kanagliflozin/beta-cyklodextrin (1:3 hmotn./hmotn.) nebo komplex kanagliflozin/povidon (1:1 hmotn./hmotn.) byly míšeny za sucha se všemi pomocnými látkami uvedenými v Tabulce 2 kromě stearátu hořečnatého v bubnovém mí sici po dobu 20 minut. Poté byl přidán stearát hořeěnatý a mísilo se po další 3 minuty, aby se získala směs připravená k tabletování. Směs k tabletování byla poté tabletována na vysokorychlostním rotačío ním tabletovacím stroji. Tablety byly zabaleny do různých obalových materiálů a bylo zahájeno testování stability (podmínky 40 °C/75 % RH). Amorfní forma použitá v tabletách 2A, 2C, 2D byla zabalena do Al blistru s atmosférou vzduchu a dusíku, komplex s beta-cyklodextrinem použitý v tabletách 2B a pevný roztok kanagliflozin/povidon použitý v tabletách 2E byly zabaleny do Al a PE blistru, chemická stabilita vzorků kanagliflozinu byla měřena pomocí metody HPLC.
Fyzikální stabilita byla měřena pomocí metody XRPD.
Jak je zřejmé z výsledků uvedených v Tabulce 2a, testované nekrystalické pevné formy kanagliflozinu v tabletách jsou fyzikálně stabilní ve všech testovaných obalových materiálech kromě tablet obsahujících komplex s beta-cyklodextrinem, u nichž byla pozorována krystalizace komplexu v PE blistru. Jde o soulad s pozorováním z testování stability čistého komplexu s beta20 cyklodextrinem.
Chemická stabilita je ovlivněna obalovým materiálem, v Tabulce 2a lze jasně pozorovat, že tablety obsahující komplex s beta-cyklodextrinem (2B) a pevný roztok (2E) v PE blistru podstoupí významnější chemickou degradaci v porovnání s týmiž tabletami v Al blistru. Totéž chování se pozoruje též pro tablety obsahující amorfní formu API (2A, 2C, 2D), významnější degradace nastává v Al blistru s atmosférou vzduchu v porovnání s týmž blistrem (Al) s atmosférou dusíku. Souhrnem je zřejmá výhoda použití Al blistru pro balení nekrystalických forem kanagliflozinu (amorfní, komplex s beta-CD), Al blistr s dusíkem lze použít jako obalový materiál s výhodou pro amorfní API.
-3CZ 29404 Ul
Tabulka 2. Kompozice nekrystalických forem kanagliflozinu použité ve farmaceutických přípravcích.
| 2A | 2B | 2C | 20 | 2E | |
| Amorfní forma kanagliflozinu | 100,00 | 100.00 | 100,00 | ||
| Kanagliflozin/beta-cyklodextrin (1:3 hmotn./hmotn.) | 400,00 | ||||
| Kanagliflozin/povidon (1.Ί hmotn./hmotn.) | 200,00 | ||||
| Mannitol | 294,00 | 270,00 | 185,00 | ||
| Bezvodá laktóza | 40,26 | 40.26 | |||
| Mikrokrystalická celulóza (5 % vlhkostí hmotn./hmotn.) | 270,00 | 40,26 | 185,00 | ||
| Mikrokrystalická celulóza (1,5 % vlhkosti hmotn./hmotn.) | 40.26 | ||||
| Hydroxypropylcelulóza | 6,00 | 6,00 | |||
| Sodná sůl kroskarmelózy | 50,00 | 12,00 | 12,00 | 20,00 | |
| Stearát hořeónatý | 6,00 | 10,00 | 1,48 | 1,48 | 10,00 |
| Celkem | 400,00 | 1000,00 | 200,00 | 200,00 | 600,00 |
-4CZ 29404 U1
Tabulka 2a. Výsledky stability u nekrystalických forem kanagliflozinu použitých ve farmaceutických přípravcích odpovídajících Tabulce 2.
| Ul | baleni: Al/AI blistr | O | Pevný roztok | O | Pevný roztok | UJ | baleni: běžný PE blistr |
| CM | balení: běžný PE blistr | o | Pevný roztok | o | Pevný roztok | CM | baleni: Al/AI pod atmosférou dusíku |
| o | baleni: ΑΙΖΑΙ pod atmosférou dusíku | o | amorfní API | o | amorfní API | Ω | baleni: Al/AI pod atmosférou dusíku |
| CM | baleni: Al/AI blistr | o | amorfní API | o | amorfní API | CM | baleni: Al/AI blistr |
| 2C | baleni: Al/AI pod atmosférou dusíku | o | amorfní API | o | amorfní API | o | baleni: Al/AI pod atmosférou dusíku |
| baleni: Al/AI blistr | o | amorfní API | o | amorfní API | CM | baleni: Al/AI blistr | |
| 0Q | baleni: Al/AI blistr | o | beta-CD komplex s kanagli- flozinem | 0,05 | beta-CD komplex s kanagli- flozinem | CO | baleni: Al/AI blistr |
| CM | baleni: běžný PE blistr | o | beta-CD komplex s kanagli- flozinem | 0,17 | pozorována krystalizace | CM | baleni: běžný PE blistr i |
| 2A | baleni: Al/AI pod atmosférou dusíku | o | amorfní API | O | amorfni API | 2A | baleni: Al/AI pod atmosférou dusíku |
| HPLC — zvýšeniu chemických nečistot (%) | XRPD | HPLC — zvýšeni u chemických nečistot (%) | XRPD | ||||
| Počáteční stav - Dřed | stabilitou | 1 měsíc při 40 °C/75% RH |
CZ 29404 Ul
| 0,03 | Pevný roztok | ||
| 0,67 | Pevný roztok | ||
| 0,01 | amorfní API L | ||
| 0,16 | amorfní API | ||
| 0,02 | amorfní API | ||
| 0,35 | amorfní API | ||
| 0,05 | beta-CD komplex s kanagli- flozinem | 0,12 | beta-CD komplex s kanagli- flozinem |
| 0,35 | pozorována krystalizace | 0,64 | pozorována krystalizace |
| o | amorfní API L | o | amorfní API |
| HPLC — zvýšení u chemických nečistot (%) | XRPD | HPLC — zvýšení u chemických nečistot (%) | XRPD |
| 3 měsíce při 40 °C/75% RH | 6 měsíců při 40 °CZ75% RH |
-6CZ 29404 Ul
Seznam analytických metod
Rentgenová prášková difrakce (XRPD):
Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X’PERT PRO MPD PANalytical, použité záření cuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 2Θ, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1/4°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X’celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Kapalinová chromatografie (HPLC):
Přístroj:
Příprava vzorku:
Kolona:
Mobilní fáze:
Waters Acquity UPLC, PDA detekce
10,0 mg zkoušeného vzorku rozpuštěno v 20,0 ml MeOH: voda (80/20, obj./obj.)
- rozměr: I = 0,10 m, - 2,1 mm
- stacionární fáze. Bifenylová kolona Pinnacle, 1,9 pm částice
- teplota kolony: 60 °C.
A: fosfátový pufr pH = 2,5 (lOmM)
B: methanol
Gradientová eluce:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | %A | %B |
| 0 | 0,4 | 85 | 15 |
| 5 | 0,4 | 50 | 50 |
| 10 | 0,4 | 45 | 55 |
| 17 | 0,4 | 10 | 90 |
| 22 | 0,4 | 10 | 90 |
| 23 | 0,4 | 85 | 15 |
| 25 | 0,4 | 85 | 15 |
Detekce:
Nástřik:
Teplota vzorku: Koncentrace vzorku:
spektrofotometr 220 nm Ιμΐ 20 °C 0,5 mg/ml
Claims (8)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Stabilizovaná léková forma přípravku obsahující nekrystalický kanagliflozin vybraný z amorfního kanagliflozinu nebo komplexu kanagliflozinu s cyklodextrinem nebo tuhého roztoku kanagliflozinu s povidonem, vyznačující se tím, že je ve formě tablety uložené v Al/Al blistru.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že Al/Al blistr obsahuje inertní atmosféru.-7CZ 29404 UI
- 3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že inertní atmosférou je dusík.
- 4. Přípravek podle nároku laž3, vyznačující se tím, že tablety kanagliflozinu zahrnují jednu nebo více pomocných farmaceutických látek ze skupiny plniv, pojiv, rozvolňovadel a lubrikačních činidel.
- 5 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije plnivo zvolené z jednoho nebo více činidel ze skupiny mannitol, laktóza a mikrokrystalická celulóza.
- 6. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije pojivo hydroxypropylcelulóza.
- 7. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije rozvolňovadlo ío sodná sůl kroskarmelózy.
- 8. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije lubrikační činidlo stearát hořečnatý.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-32150U CZ29404U1 (cs) | 2016-02-26 | 2016-02-26 | Stabilizovaný léčivý přípravek obsahující kanagliflozin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-32150U CZ29404U1 (cs) | 2016-02-26 | 2016-02-26 | Stabilizovaný léčivý přípravek obsahující kanagliflozin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ29404U1 true CZ29404U1 (cs) | 2016-05-03 |
Family
ID=56020112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-32150U CZ29404U1 (cs) | 2016-02-26 | 2016-02-26 | Stabilizovaný léčivý přípravek obsahující kanagliflozin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ29404U1 (cs) |
-
2016
- 2016-02-26 CZ CZ2016-32150U patent/CZ29404U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5283632B2 (ja) | ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート誘導体およびｐＨ調整剤を含有する固形医薬組成物 | |
| KR20160034348A (ko) | 무정형 다파글리플로진을 함유하는 제제 | |
| MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
| WO2017012600A1 (en) | A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof | |
| WO2015170237A1 (en) | Stable solifenacin composition | |
| AU2013304178B2 (en) | Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3R)-3-Amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US20250134904A1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of varenicline | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| WO2019073062A1 (en) | TABLET CONTAINING VALSARTAN AND SACUBITRIL | |
| ES2738024T5 (es) | Composición estable al almacenamiento que comprende rifaximina alfa | |
| US20070293479A1 (en) | Olanzapine pharmaceutical composition | |
| US8361971B2 (en) | Tablet formulation of ezatiostat | |
| CZ29404U1 (cs) | Stabilizovaný léčivý přípravek obsahující kanagliflozin | |
| KR20150115334A (ko) | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 | |
| EP3429561A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amiodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension. | |
| PT2065035E (pt) | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan | |
| JP2018177789A (ja) | コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物 | |
| ES2949817T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene tosilato de sorafenib cristalino | |
| EP3505158A1 (en) | Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt | |
| KR100704008B1 (ko) | 실니디핀을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조방법 | |
| EP4164645A1 (en) | Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy | |
| HK40045152B (zh) | 结晶丙二酸肾上腺素盐 | |
| WO2016075184A1 (en) | Tablet with an increased drug load of stable amorphous odanacatib | |
| HK40007684A (en) | Preparation containing benzimidazole derivative | |
| CZ2016717A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující stabilní amorfní formu Vemurafenibu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20160503 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20200226 |