CZ294070B6 - Perorální vodný roztok, obsahující jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N- [1-(3-metoxypropyl)-4-piperi-dyl]-7-benzofurankarboxamid - Google Patents
Perorální vodný roztok, obsahující jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N- [1-(3-metoxypropyl)-4-piperi-dyl]-7-benzofurankarboxamid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294070B6 CZ294070B6 CZ20013735A CZ20013735A CZ294070B6 CZ 294070 B6 CZ294070 B6 CZ 294070B6 CZ 20013735 A CZ20013735 A CZ 20013735A CZ 20013735 A CZ20013735 A CZ 20013735A CZ 294070 B6 CZ294070 B6 CZ 294070B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperidyl
- dihydro
- chloro
- amino
- addition salt
- Prior art date
Links
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 14
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N- [1- (3-nitroxypropyl) -4-piperidyl] -7-benzofurancarboxamide Chemical compound 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical group C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims 1
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 9
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 7
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUGVISSBXKUEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.CC(=O)C(O)=O VXUGVISSBXKUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPKFPITTNLUMI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[1-(3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical class C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(=O)NC1CCN(CCCO)CC1 WGPKFPITTNLUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940049703 saccharin sodium dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Perorální vodný roztok, obsahující jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoxypropyl)-4-piperi-dyl]-7-benzofurankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, který má pH v rozmezí od 2 do 5 a dále obsahuje kyselinu benzoovou. Tento roztok má zlepšené organoleptické vlastnosti.ŕ
Description
Perorální vodný roztok, obsahující jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxainid
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká perorálního roztoku obsahujícího jako aktivní složku 4-amino-5chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid (prukaloprid) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl mající dobré organoleptické vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Adiční sůl kyseliny jantarové (1:1) s 4-amino-5-chlor-2,3~dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4piperidyl]-7-benzofurankarboxamidem (volná báze této sloučeniny má podle označení Světovou zdravotnickou organizací WHOINN jméno prukaloprid), má enterokinetické vlastnosti, tj. má silnou gastrointestinální prokinetickou aktivitu.
prukaloprid
Prukaloprid usnadňuje cholinergní i necholinergní (NANC) excitační neurotransmisi a stimuluje u živočichů motilitu střeva a defekaci. Nemá žádnou aktivitu na 5-TH2A a 5-HTj receptory, aleje účinným a selektivním agonistou 5-HT4 receptorů. Prukaloprid indikuje výrazné kontrakce tlustého střeva, které propagují podél celé délky tlustého střeva jako peristaltická vlna a mají proto významné zvyšující účinky na motilitu tlustého střeva.
Preparáty obsahující prukaloprid by měly mít potenciální využití v léčbě stavů sdružených se špatně fungujícím, močovým měchýřem, například močovou inkontinencí nebo močovou retencí.
Prukaloprid je genericky popsán v patentu EP 0 445 862 publikován 11. září 1991 a je specificky uveden ve WO 96/16 060 publikovaném 30. května 1996.
Podání perorální dávkové formy je přednostním způsobem podání pro mnoho farmaceutik, protože poskytuje snadný a levný způsob podání. Avšak někteří pacienti, jako jsou například děti nebo starší lidé, mají problémy s polykáním pevných preparátů, jako jsou například tablety nebo kapsle. Z tohoto důvodu je tedy žádoucí vývoj perorálních tekutých preparátů, protože ty vykazují u pacienta lepší komplianci.
Patent EP 0 445 862 uvádí perorální roztok, který obsahuje prukaloprid pouze v generické podobě.
Když byl perorální roztok obsahující prukaloprid připraven ve shodě s příkladem 22, strana 36 patentu EP 0 445 862, a podán testované skupině 24 lidských dobrovolníků v slepé studii, bylo zjištěno, že takový perorální roztok má nežádoucí organoleptické vlastnosti, zejména že většina dobrovolníků pociťovala anestezující pocity na jazyku.
-1 I (I ι
Neočekávaně bylo zjištěno, že perorální roztok prukalopridu podle předkládaného vynálezu nevede k anestezujícím pocitům na jazyku a má tedy přijatelné organoleptické vlastnosti. Dále se zlepšilo obecně vnímání sladké chuti i chuti vůbec.
Podstata vynálezu
Předmětem je perorální vodný roztok obsahující jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4—piperidyl]-7-benzofurankarboxamid nebo jeho farmaceuticky 10 přijatelnou adiční sůl s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že má pH v rozmezí od 2 do 5 a dále obsahuje kyselinu benzoovou.
Termín prukaloprid, jak je zde používán, zahrnuje volnou bázi a její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou 15 například halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny, jako jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina metansulfonová, kyselina etansulfonová, kyselina benzensulfonová, 20 kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Termín adiční sůl použitý výše také zahrnuje solváty, které je prukaloprid stejně tak jeho soli schopen vytvářet. Takovými solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
Přednostní farmaceuticky přijatelné adiční soli 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3hydroxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamidu s kyselinami jsou adiční soli kyseliny chlorovodíkové (1:1) a kyseliny jantarové (1:1).
Roztoky podle předkládaného vynálezu mají pH od 2 do 5, přednostně od 3,5 do 4,5, nejvýhod30 něji asi 4. Hodnota pH přípravků je udržováno pufrovacím systémem. Pufrovací systém obsahuje směsi příslušných množství kyselin, jako je například kyselina fosforečná, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mléčná nebo kyselina citrónová, a zásady, zejména hydroxidu sodného nebo dinatriumhydrogenfosfátu. Pufr má ideálně dostatečnou kapacitu, aby udržel pH rozmezí po naředění neutrálním, slabě kyselým nebo slabě bazickým nápojem.
Konzervační látky jsou v přípravcích zahrnuty za účelem hubení nebo inhibice růstu mikroorganismů nechtěně zavlečených během výroby nebo použití, a jsou proto podstatnými přísadami. Volba vhodné konzervační látky pro přípravek závisí na pH, kompatibilitě s dalšími složkami, způsobu podání, dávce a častosti podávání přípravku, rozdělovačích koeficientech 40 mezi složkami a obaly nebo uzávěry, stupni a typu kontaminace, vyžadované koncentraci a stupni antimikrobiálního účinku.
Navíc k výhodným organoleptickým vlastnostem kyseliny benzoové je tato kyselina také konzervační látkou a používá se k prevenci mikrobiální kontaminace perorálních roztoků 45 s prukalopridem v koncentraci od 0,5 mg/ml do 3 mg/ml, přednostně od 1 mg/ml do 2 mg/ml, nej přednostněji 1,5 mg/ml.
Farmaceuticky přijatelné sladící látky zahrnují přednostně alespoň jednu intenzivně sladící látku, jako je například sacharin, sodná nebo vápenatá sůl sacharidu, aspartam, acesulfam draselný, 50 cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkon, monelin, steviosid nebo sukraloza (4,Γ,6-trichlor4,1 ',6'-trideoxygalaktosacharóza), přednostně sacharin, nebo sodná nebo vápenatá sůl sacharinu, a volitelně objemnou sladící látku, jako je například sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izimalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
-2CZ 294070 B6
Intenzivní sladící látka je vhodně použita v nízkých koncentracích. Například v případě sodné soli sacharinu se může koncentrace pohybovat v rozmezí od 0,01 do 0,1 % hmotn./obj. v závislosti na celkovém objemu finálního přípravku a přednostně je okolo 0,05 % hmotn./obj.
Objemné sladící látky, jako je například sorbitol, mohou být účinně použity ve větších množstvích pohybujících se od zhruba 10 do zhruba 35 % hmotn./obj., přednostně od zhruba 15 do 30 % hmotn./obj., s výhodou okolo 30 % hmotn./obj.
Je-li použit sorbitol jako objemná sladící látka, je přednostně použit jako vodný roztok obsahující 70 % hmotn./obj. sorbitolu.
Farmaceuticky přijatelné ochucující látky, které mohou maskovat složky s hořkou chutí v přípravcích o nízké dávce, jsou přednostně s ovocnou chutí, jako je například třešňová chuť, malinová chuť, chuť černého rybízu, jahodová chuť, karamelovo-čokoládová chuť, mátová chuť, chuť „fantasy“ a podobné farmaceuticky přijatelné silné aromatizační látky. Každá ochucující látka může být přítomna ve finálním preparátu v koncentračním rozmezí od 0,05 do 1 % hmotn./obj.
S výhodou jsou používány kombinace uvedených silných ochucujících látek. Přednostně jsou používány ochucující látky, které nepodléhají změnám nebo ztrátě chuti a barvy za kyselých podmínek přípravku.
Předmětné roztoky mohou být v obalech známých v oboru, jako jsou například láhve, sprejovací zařízení, sáčky a podobně. Roztoky jsou volitelně vyráběny v jednotkových dávkovačích kontejnerech, například v jednotkových dávkovačích sáčcích nebo jednotkových dávkovačích láhvích.
Předkládaný vynález se dále týká přípravy popsaných roztoků. Příprava zahrnuje důkladné promíšení aktivní složky se složkami nosiče.
Obecně je zamýšleno, že terapeuticky účinné množství prukalopridu je od zhruba 0,001 mg/kg do zhruba 1 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčby může také zahrnovat podání prukalopridu v režimu užívání dva nebo čtyřikrát denně.
Množství prukalopridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli vyžadované jako denní léčebná dávka se bude lišit nejen podle způsobu podání, charakteru léčeného onemocnění a věku, hmotnosti a onemocnění pacienta a bude v zásadě na uvážení ošetřujícího lékaře. Vhodná denní dávka však bude v rozmezí od zhruba 0,05 do zhruba 50 mg denně, obzvláště od zhruba 0,1 do zhruba 20 mg denně, konkrétněji od zhruba 0,5 do 10 mg denně, přednostně od 2 do 4 mg denně. Vhodná denní dávka pro použití v profylaxi bude obecně ve stejném rozmezí. Může být vhodné podávat požadovanou dávku rozdělenou do dvou, tří, čtyř nebo více dávek v příslušných intervalech v průběhu dne. Podání může být před nebo po podání potravy (tj. preprandiálně nebo postprandiálně).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Komparativní studie
Bylo klasifikováno vnímání chuti a následných chuťových vjemů 2 ochucujících látek (třešňová příchuť 2 a jahodová příchuť) v kombinaci s 2 sladidly (sorbitol 70 % hmotn./obj. a dihydrát sodné soli sacharidu). Proto byly ve slepé studii hodnoceny u 24 dobrovolníků perorální tekuté preparáty obsahující jednu ze dvou ochucujících látek na sladkost, ovocnou chuť, pocity anestézie jazyka a obecné vnímání.
-3 CZ 294070 B6 l
(í
I
Tabulka 1: Složení testovaných přípravků
| Přípravek (1) | Přípravek (2) | |
| Sloučenina | Koncentrace | Koncentrace |
| Třešňová příchuť 2 | XI | — |
| Jahodová příchuť | - | Y2 |
| Sorbitol (70 % hmotn./obj.) | X2 | Y2 |
| Sodná sůl sacharinu dihydrát | X3 | Y3 |
| Metylparahydroxybenzoát | 1,8 mg | 1,8 mg |
| Propylparahydroxybenzoát | 0,2 mg | 0,2 mg |
Do obou přípravků (1) a (2) byl k úpravě pH na 4 přidán hydroxid sodný, a dále purifíkovaná voda do celkového objemu 1 ml.
Ke zhodnocení účinku sladkosti, ovocné chuti, pocitů anestézie a vnímání byly aplikovány dva tří-faktorové, dvou-úrovňové plně faktoriální systémy.
Tabulka la: Nezávislé proměnné a experimentální faktory první série přípravků
| Faktor | Koncentrace | Koncentrace |
| XI | 1 mg/ml | 3 mg/ml |
| X2 | 150 mg/ml | 300 mg/ml |
| X3 | 0,5 mg/ml | 1 mg/ml |
XI: Koncentrace třešňové příchuti 2 X2: Koncentrace sorbitolu 70 % hmotn./obj.
X3: Koncentrace dihydrátu sodné soli sacharinu
Tabulka lb: Nezávislé proměnné a experimentální faktory druhé série přípravků
| Faktor | Koncentrace | Koncentrace |
| Yl | 1 mg/ml | 3 mg/ml |
| Y2 | 150 mg/ml | 300 mg/ml |
| Y3 | 0,5 mg/ml | 1 mg/ml |
Yl: Koncentrace jahodové příchuti
Y2: Koncentrace sorbitolu 70 % hmotn./obj.
Y3: Koncentrace dihydrátu sodné soli sacharinu
K testování na skupině 24 dobrovolníků byly tedy použity dva přípravky (1) a dvě přípravky (2).
Závislé (odpověď) proměnné (sladkost, ovocná chuť, pocit a celkové skóre) byly klasifikovány na stupnici od 1 do 10.
Celkově byl dihydrát sodné soli sacharinu klasifikován lépe v koncentraci 0,5 mg/mol, sorbitol 70 % hmotn./obj. v koncentraci 300 mg/ml.
Jahodová příchuť byla klasifikována lépe než třešňová příchuť 2. Jahodová příchuť ovlivnila sladkost méně než třešňová příchuť 2 a ovocná chuť byla více vyjádřena.
ι
CZ 294070 B6 (
I
Anestezující pocit na jazyku byl však vnímán ve všech přípravcích.
Kvůli anestezujícímu pocitu na jazyku, pravděpodobně způsobenému použitím parahydroxybenzoátů (parabenů) jako konzervační látky, byl proveden další experiment s kyselinou benzoovou jakou konzervační látkou.
Příklad 2: Komparativní studie
Perorální tekuté přípravky obsahující jednu ze dvou konzervačních látek (parahydroxybenzoáty nebo kyselinu benzoovou) byly posuzovány ve slepé studii na 6 dobrovolnících na sladkost, ovocnou chuť a pocit anestézie na jazyku, a celkového vnímání.
Tabulka 2: Složení testovaných přípravků
| Přípravek (3) | Přípravek (4) | |
| Sloučenina | Koncentrace | Koncentrace |
| Jahodová příchuť | 3 mg | 3 mg |
| Sorbitol (70 % hmotn./obj.) | Z1 | Z1 |
| Sodná sůl sacharinu dihydrát | 0,5 mg | 0,5 mg |
| Metylparahydroxybenzoát | 1,8 mg | - |
| Propylparahydroxybenzoát | 0,2 mg | - |
| Kyselina benzoová | - | 2 mg |
Do obou přípravků (3) a (4) byl k úpravě pH na 4 přidán hydroxid sodný, a dále purifíkovaná voda do celkového objemu 1 ml.
Ke zhodnocení účinku sladkosti, ovocné chuti, pocitů anestézie a vnímání byl aplikován uživatelem specifikovaný systém hodnocení.
Závislé (odpověď) proměnné (sladkost, ovocná chuť, pocit a celkové skóre) byly klasifikovány na stupnici od 1 do 10. Výsledky byly analyzovány za použití jednocestného ANOVA testu za účelem určení signifikantních rozdílů mezi jednotlivými průměry.
Celkově nebyl v přítomnosti kyseliny benzoové pozorován pocit anestézie na jazyku, zatímco tento pocit byl vždy pozorován u perorálních roztoků obsahujících parabeny (tj. metylparahydroxybenzoát a propylparahydroxybenzoát).
V tabulce 3 je uvedeno složení nejlépe přijímané a doporučované skupinou dobrovolníků.
Tabulka 3: Přednostní složení
| Přípravek (3) | ||
| Sloučenina | Koncentrace | |
| Jahodová příchuť | 3 mg | 0,3 % hmotn./obj. |
| Sorbitol (70 % hmotn./obj.) | 300 | 30 % hmotn./obj. |
| Sodná sůl sacharinu dihydrát | 0,5 mg | 0,05 % hmotn./obj. |
| Kyselina benzoová | 2 mg | 0,2 % hmotn./obj. |
K úpravě pH na 4 byl přidán hydroxid sodný, a dále purifíkovaná voda do celkového objemu 1 ml.
-5CZ 294070 B6
Přiklad 3: Perorální roztok (0,2 mg/ml prukalopridu)
Následující roztok obsahuje 0,2 mg/ml prukalopridu ve formě volné báze jako aktivní složku, nebo 0,264 mg/ml prukalopridu ve formě adiční soli kyseliny jantarové (1:1).
Prukaloprid ve formě adiční soli kyseliny jantarové (1:1) Kyselina benzoová
Sorbitol (70 % hmotn./obj.)
Sodná sůl sacharinu
Jahodová příchuť a hydroxid sodný k úpravě pH na hodnotu 4 a purifikovaná voda do celkového objemu 1000 ml
264 mg
1500 mg
230 ml
500 mg 3000 mg
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Perorální vodný roztok, obsahující jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N[l-(3-metoxypropyl}-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, vyznačující se tím, že má pH v rozmezí od 2 do 5 a dále obsahuje kyselinu benzoovou.
- 2. Perorální roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství kyseliny benzoové je v rozmezí od 0,5 mg/ml do 3 mg/ml.
- 3. Perorální roztok podle kteréhokoli z nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou adiční solí 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4piperidyl]-7-benzofurankarboxamidu je adiční sůl s kyselinou jantarovou (1:1).
- 4. Perorální roztok podle kteréhokoli z nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou adiční solí 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamidu je adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou (1:1).
- 5. Perorální roztok podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jeho pH je v rozmezí od 3,5 do 4,5.
- 6. Perorální roztok podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vy zn a č uj í cí se tím, že dále obsahuje objemnou sladící látku v koncentračním rozmezí od 10 do 35 % hmotn./obj. a intenzivní sladící látku v konzervačním rozmezí od 0,01 do 0,1 % hmotn./obj.
- 7. Perorální roztok podle nároku 1,vyznačující se tím, že objemnou sladící látkou je sorbitol a intenzivní sladící látkou je sodná sůl sacharinu.-6CZ 294070 B6 í
- 8. Perorální roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky:4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-nietoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid ve formě adiční soli s kyselinou jantarovou (1:1) kyselinu benzoovou sorbitol (70 % hmotn./obj.) sodnou sůl sacharinu jahodovou příchuť hydroxid sodný k úpravě pH na hodnotu 4 purifikovanou vodu do celkového objemu 1000 ml.264 mg1500 mg230 ml500 mg3000 mg
- 9. Způsob přípravy organolepticky přijatelného perorálního vodného roztoku obsahujícího jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[l-(3-nietoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofurankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, vyznačující se t i m, že zahrnuje začlenění kyseliny benzoové do takového roztoku a úpravu pH do rozmezí od 2 do 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99201335 | 1999-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013735A3 CZ20013735A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ294070B6 true CZ294070B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=8240160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013735A CZ294070B6 (cs) | 1999-04-29 | 2000-04-20 | Perorální vodný roztok, obsahující jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N- [1-(3-metoxypropyl)-4-piperi-dyl]-7-benzofurankarboxamid |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6413988B1 (cs) |
| EP (1) | EP1176982B1 (cs) |
| JP (1) | JP4773619B2 (cs) |
| KR (1) | KR100669175B1 (cs) |
| CN (1) | CN1165345C (cs) |
| AR (1) | AR023815A1 (cs) |
| AT (1) | ATE254929T1 (cs) |
| AU (1) | AU770073B2 (cs) |
| BG (1) | BG65061B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0010150B8 (cs) |
| CA (1) | CA2371178C (cs) |
| CZ (1) | CZ294070B6 (cs) |
| DE (1) | DE60006799T2 (cs) |
| DK (1) | DK1176982T3 (cs) |
| EA (1) | EA003904B1 (cs) |
| EE (1) | EE05264B1 (cs) |
| ES (1) | ES2211546T3 (cs) |
| HK (1) | HK1045950B (cs) |
| HR (1) | HRP20010764B1 (cs) |
| HU (1) | HU228924B1 (cs) |
| ID (1) | ID30397A (cs) |
| IL (2) | IL146152A0 (cs) |
| JO (1) | JO2181B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010953A (cs) |
| MY (1) | MY119880A (cs) |
| NO (1) | NO331448B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515119A (cs) |
| PL (1) | PL195674B1 (cs) |
| PT (1) | PT1176982E (cs) |
| SI (1) | SI1176982T1 (cs) |
| SK (1) | SK284847B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103121T2 (cs) |
| TW (1) | TW592709B (cs) |
| UA (1) | UA68426C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000066170A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108820B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050063998A1 (en) * | 1999-10-26 | 2005-03-24 | Francois Marc Karel Jozef | Oral solution containing galantamine and a sweetening agent |
| WO2002041918A2 (en) * | 2000-11-24 | 2002-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of a triple combination comprising a 5ht3 antagonist, a 5ht4 agonist and a laxative for promoting intestinal lavage |
| US20050085510A1 (en) * | 2002-01-16 | 2005-04-21 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Prucalopride-n-oxide |
| JP4526247B2 (ja) * | 2002-07-08 | 2010-08-18 | 第一三共株式会社 | 経口用セファロスポリン製剤 |
| FI20022007A0 (fi) * | 2002-11-08 | 2002-11-08 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| ES2388501T3 (es) | 2004-08-12 | 2012-10-16 | Helsinn Healthcare S.A. | Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal |
| GB201103397D0 (cs) * | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Shire Movetis N V | |
| US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
| US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
| US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
| CN119700664B (zh) * | 2025-02-28 | 2025-06-20 | 山东新时代药业有限公司 | 含有活性成分琥珀酸普芦卡必利的注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| JPH05163154A (ja) * | 1991-12-13 | 1993-06-29 | Kanebo Ltd | 経口液剤 |
| TW490465B (en) | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
| KR20010080025A (ko) | 1998-11-23 | 2001-08-22 | 디르크 반테 | 소화불량 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드의용도 |
-
2000
- 2000-04-17 TW TW089107124A patent/TW592709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 JO JO200052A patent/JO2181B1/en active
- 2000-04-20 US US09/980,848 patent/US6413988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 DK DK00931072T patent/DK1176982T3/da active
- 2000-04-20 SK SK1519-2001A patent/SK284847B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 KR KR1020017011858A patent/KR100669175B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 PT PT00931072T patent/PT1176982E/pt unknown
- 2000-04-20 JP JP2000615054A patent/JP4773619B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 SI SI200030294T patent/SI1176982T1/xx unknown
- 2000-04-20 IL IL14615200A patent/IL146152A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-20 HR HR20010764A patent/HRP20010764B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 DE DE60006799T patent/DE60006799T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 EP EP00931072A patent/EP1176982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 CA CA002371178A patent/CA2371178C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 MX MXPA01010953A patent/MXPA01010953A/es active IP Right Grant
- 2000-04-20 WO PCT/EP2000/003739 patent/WO2000066170A1/en not_active Ceased
- 2000-04-20 UA UA2001107369A patent/UA68426C2/uk unknown
- 2000-04-20 BR BRPI0010150A patent/BRPI0010150B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 TR TR2001/03121T patent/TR200103121T2/xx unknown
- 2000-04-20 NZ NZ515119A patent/NZ515119A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 AU AU49137/00A patent/AU770073B2/en not_active Expired
- 2000-04-20 CZ CZ20013735A patent/CZ294070B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 AT AT00931072T patent/ATE254929T1/de active
- 2000-04-20 ID IDW00200102322A patent/ID30397A/id unknown
- 2000-04-20 ES ES00931072T patent/ES2211546T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 HU HU0202324A patent/HU228924B1/hu unknown
- 2000-04-20 CN CNB008065748A patent/CN1165345C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 PL PL00352062A patent/PL195674B1/pl unknown
- 2000-04-20 HK HK02107621.0A patent/HK1045950B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 EA EA200101150A patent/EA003904B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 EE EEP200100539A patent/EE05264B1/xx unknown
- 2000-04-25 MY MYPI20001765A patent/MY119880A/en unknown
- 2000-04-28 AR ARP000102075A patent/AR023815A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-02 NO NO20014794A patent/NO331448B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 BG BG106031A patent/BG65061B1/bg unknown
- 2001-10-25 ZA ZA200108820A patent/ZA200108820B/en unknown
- 2001-10-25 IL IL146152A patent/IL146152A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101490721B1 (ko) | 감칠맛을 가진 디페리프론용 액상 제제 | |
| US20190209530A1 (en) | Powder oral suspension formulations of antibacterial agents | |
| CZ294070B6 (cs) | Perorální vodný roztok, obsahující jako aktivní složku 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N- [1-(3-metoxypropyl)-4-piperi-dyl]-7-benzofurankarboxamid | |
| WO2021084120A1 (en) | Liquid oral formulation of bumetanide | |
| WO2000074685A1 (fr) | Preparations orales d'etidronate disodique | |
| US12409166B2 (en) | Methods and compositions for oral pilocarpine liquid | |
| EA012264B1 (ru) | Фармацевтические композиции, основанные на антагонистах nk2, для применения в педиатрической практике | |
| WO2012116976A1 (en) | Prucalopride oral solution | |
| JPWO2000074685A1 (ja) | エチドロン酸二ナトリウム経口製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200420 |