CZ294199B6 - AzacykloalkanŹ způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek na jeho bázi - Google Patents

Abstract

Řešení se týká antagonistů tachykininuŹ azacykloalkanů vzorce IŹ jejich N@oxidových foremŹ farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky izomerních foremŹ kde n je @Ź � nebo @Y m je � nebo @Ź s tímŹ že když m je @Ź potom n je �Y @Q je @O nebo @NR@sup@n@Y X je kovalentní vazba nebo dvojvazný zbytek vzorce @O@Ź @S@Ź @NR@sup@n@Y R@sup@�@n@ je Ar@sup@�@n@Ź Ar@sup@�@n@C@sub@�@n@alkyl nebo di}Ar@sup@�@n@BC@sub@�@n@alkylŹ kde C@sub@�@n@alkylskupina je popřípadě substituovanáY R@sup@n@ je Ar@sup@n@Y Ar@sup@n@C@sub@�@n@alkylŹ Het nebo HetC@sub@�@n@alkylY L je benzimidazolový nebo imidazopyridinový derivát vzorce }AB nebo }BBY Ar@sup@�@n@ je popřípadě substituovaný fenylY Ar@sup@n@ je naftyl nebo popřípadě substituovaný fenylY a Het je popřípadě substituovaný monocyklický nebo bicyklický heterocyklusY jako antagonistů substance PY jejich přípravyŹ prostředkůŹ které je obsahují a jejich použití jako léčivaŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových azacykloalkanů obsahujících benzimidazolylovou nebo imidazopyridylovou skupinu, které mají antagonistickou aktivitu k tachykininu, zejména antagonistickou aktivitu k substanci P, a jejich přípravy; a dále se týká kompozic, které je obsahují, stejně jak jejich použití jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Substance P je přirozeně se vyskytující neuropeptid z rodiny tachykininů. Existují rozsáhlé studie, dokazující, že se substance P a další tachykininy účastní řady biologických činností, a tudíž hrají podstatnou roli v různých poruchách (Regoli a kol., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, str. 551-599, „Receptors and Antagonísts for Substance P and Related Peptides“). Rozvoj antagonistů tachykininu se rozvíjel do doby zjištění, že řady peptidových sloučenin, z nichž by mohly být odvozeny, jsou metabolicky příliš labilní na to, aby byly používány jako farmaceuticky účinné látky (Longmore J. a kol., DN&P 8(1), únor 1995, str. 5-23, „Neurokinin Receptors“). Předložený vynález se týká nepeptidových antagonistů takychininu, zejména nepeptidových antagonistů substance P, které jsou obecně metabolicky stabilnější, a tudíž jsou vhodnější jako farmaceuticky účinné látky.

V dosavadním stavu techniky je popsána řada nepeptidových antagonistů tachykininu. Například EP-0 532 456-A, zveřejněný 17. března 1993, popisuje 1-acylpiperidinové sloučeniny, konkrétně deriváty 2-arylalkyl-l-arylkarbonyM-piperidinaminu, a jejich použití jako antagonistů substance P.

EP-0 151 824-A a EP-0 151 826-A popisují strukturně příbuzné N-(benzimidazolyl- a imidazopyridinyl)-l-(l-(karbonylimino)-4-piperidinyl)-4-piperidinaminové deriváty jako antagonisty histaminu a serotoninu. Také deriváty l-karbonyl-4-(benzimidazolyl- a imidazopyridinyl)pyperidinu, které všechny mají antihistaminické a antialergické účinky, jsou popsány vEP-A232-937, EP-A-282 133, EP-A-297 661, EP-A-539 421, EP-A-539 420, WO 92/06086 a WO 93/14083.

Podstata vynálezu

Předložené sloučeniny se liší od sloučenin z dosavadního stavu techniky svou strukturou a svými vynikajícími farmakologickými vlastnostmi.

Předložený vynález se tedy týká nových sloučenin obecného vzorce I

N-oxidových forem, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky izomemích forem, kde n je 0, 1 nebo 2;

m jel nebo 2, s tím že jestliže m je 2, potom n je 1;

= Q je =0 nebo =NR³;

-1 CZ 294199 B6

X je kovalentní vazba nebo dvojvazný zbytek vzorce -0-, -S-, -NR³;

R¹ je Ar¹, Ar^i^alkyl nebo di(Ar‘)Ci_6alkyl, kde C]_6alkylskupina je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, C^alkyloxyskupinou, oxo- nebo ketalizovaným oxosubstituentem vzorce -O-CH₂-CH₂-O- nebo -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-;

R² je Ar², Ar²C]_₆alkyl, Het nebo HetC^₆alkyl;

kde pje 0, 1 nebo 2;

“““Ύ— je dvojvazný zbytek vzorce -CH₂-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)r-, -NR³-, -CH₂-NR³-, nebo -C(=O)-NR³-; nebo troj vazný zbytek vzorce =CH-;

-A=B-je dvojvazný zbytek vzorce -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N-;

R³ je nezávisle vodík nebo C i^alky 1;

R⁴ je vodík, C^alkyl, C₃^₇cykloalkyl nebo zbytek vzorce

-Alk-R⁷ (c-l)nebo

-Alk-Z-R⁸ (c-2);

kde Alk je Ci_6 alkanediyl;

Z je dvojvazný zbytek vzorce -O-, -S-, nebo -NR³;

R⁷ je fenyl; fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, C|_₆alkylu nebo Ci_6alkyloxyskupiny; furyl; furyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z Ci_₆alkylu nebo hydroxyCj^alkylu; thienyl; thienyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu nebo Cj^alkylu; oxazolyl; oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci_6alkylsubstituenty; thiazolyl; thiazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci_₆alkylsubstituenty; pyridyl nebo pyridyl substituovaný 1 nebo 2 C^alkylsubstituenty;

R⁸ je C^alkyl nebo alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylem nebo Cí^alkyloxykarbonylem;

R⁵ je vodík, Ci_6alkyl nebo ArCi_6alkyl;

Ar¹ je fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, Ci^alkylu; halogenCi^alkylu; kyanoskupiny; aminokarbonylu; Ci^alkyloxyskupiny nebo halogenCi_4alkyloxyskupiny;

Ar² je naftyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, halogenskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mononebo di(Ci_4alkyl)aminoskupiny, Ci^alkylu, halogenC^alkylu, Ci^alkyloxyskupiny, halogenC]_4alkyloxyskupiny, karboxylu, C^alkyloxykarbonylu, aminokarbonylu a mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylu; a

Het je monocyklický heterocykl vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolylu, chinoxalylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofurylu a benzothienylu; každý monocyklický nebo bicyklický heterocykl může být

- 9 CZ 294199 B6 popřípadě substituován na atom uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, Ci^alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylem.

Heterocykly v definici Het jsou přednostně navázány na zbytek molekuly, například X, -C(=Q)nebo C^alkyl, atomem uhlíku.

Jak se používá v předchozích definicích a dále, halogenskupina je generické označení pro fluorchlor-, brom- a jodskupinu; Ci_4alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl,

1- methylethyl, 2-methylpropyl a podobné; Ci^alkyl znamená, že zahrnuje C^alkyl a jeho vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl,

2- methyípentyl a podobné; C^alkandiyl definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobné; Ci_6alkandiyl znamená, že zahrnuje C]_4alkandiyl a jejich vyšší homology, mající od 5 do 6 atomů uhlíku jako je, například 1,5-pentadiyl, 1,6-hexandiyl a podobně.

Jak se používá ve výše uvedených definicích a dále, je haloC^alkyl definován jako mono- nebo polyhalogensubstituovaný Ci^alkyl, konkrétně Cj^alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, přesněji difluor-nebo trifluormethyl.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak se zde uvádějí, znamenají, že obsahují formy terapeuticky účinné aktivní netoxické kyselé adiční soli, kterou jsou schopny sloučeniny vzorce (I) tvořit. Uvedené soli mohou být běžně získány zpracováním bazické formy sloučenin vzorce (I) s příslušnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny jako kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny jako halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, malonová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak jsou uvedeny výše, rovněž znamenají, že zahrnují terapeuticky účinnou netoxickou bázi, konkrétně kovové nebo aminové formy adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopné tvořit. Uvedené soli mohou být běžně získány zpracováním sloučenin vzorce (I) obsahujících kyselé vodíkové atomy s příslušnými organickými a anorganickými bázemi, kterými jsou například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, jako benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, solemi hydrabaminu, a solemi s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné.

Obráceně mohou být uvedené formy soli konvertovány zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou na volnou kyselinu nebo bází.

Termín adiční sůl, jak se zde používá, zahrnuje rovněž solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I), stejně jako jejich soli, tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.

Z důvodů izolace a purifikace je také možné použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Terapeuticky se používají pouze farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, a tyto soli jsou tudíž preferovány.

Termín „stereochemicky izomemí formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomemí formy, stejně jako konformační formy, které mohou sloučeniny vzorce (I) vykazovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs, ještě přesněji racemickou směs, ze všech možných stereochemicky a konformačně izomerních forem

- J CZ 294199 B6 uvedených směsí obsahujících všechny diastereomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulární struktury. Ještě přesněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci; substituenty na dvojvazných cyklických nasycených radikálech mohou mít buď cis- nebo transkonfíguraci; >C=NR³ a C3_6alkenylové radikály smí mít E- nebo Z-konfíguraci. Pro sloučeniny, které mají dvě stereogenní centra, jsou používány v souladu s pravidly Chemical Abstracts (Chemical Rules Name Selection Manual (CA), 1982 vydání, Vol. III, kapitola 20) relativní stereodeskriptory R* a S*. Všechny stereochemicky izomerní formy sloučeniny vzorce (I), v čisté formě nebo ve formě jejich směsí, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.

Některé sloučeniny vzorce I mohou také existovat ve své tautomemí formě. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu. Například sloučeniny vzorce (I), kde X je-NH- a =Q je =0 a sloučeniny vzorce I, kde ““Y—je -C(-O)-NH- mohou existovat ve své odpovídající tautomemí formě.

N-oxidové formy sloučenin vzorce I jsou míněny, že obsahují ty sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid, konkrétně ty N-oxidy, kde jsou N-oxidovány dusíky piperazinu.

Kdykoliv se bude dále uvádět termín „sloučeniny vzorce I“, znamená to, že také zahrnují jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, a jejich stereochemicky izomerní formy.

Důležitou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce A a Het je monocyklický heterocykl vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofuranylu a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocykl může být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C^alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.

Jinou důležitou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce B a Het je monocyklický heterocykl vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofuranylu a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocykl může být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C^alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.

První skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:

a) R¹ je A/Cj^alkyl; nebo

b) R² je fenyl_c^alkyl; chinolyl; chinoxalyl; popřípadě substituovaný izoxazolyl; popřípadě substituovaný pyridinyl; popřípadě substituovaný thiazolyl; popřípadě substituovaný pyrazinyl; popřípadě substituovaný benzofuryl; benzothiaolyl; popřípadě substituovaný indolyl; popřípadě substituovaný pyrrolyl; thienyl; furyl; naftyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, C^alkylu, C^alkyloxyskupiny, a halogenC^alkylu, zejména vybraných z methylu a trifluormethylu; nebo

c) n je 1 nebo 2; nebo

d) m je 1 nebo 2; nebo

e) =Q je ~O; nebo

f) X je kovalentní vazba, -S-, -NH-, -O-.

-4CZ 294199 B6

Druhá skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde “Ύ— je -NR³-, -CH_r, -CH(OH), -S-, -S(=O), nebo -O-; -A=B- je -CH=CH- nebo -N=CH-; R⁴ je radikál vzorce c-l, kde R⁷ je fenyl substituovaný halogenem nebo Ci_6alkoxyskuipnou; thienyl; thiazolyl popřípadě substituovaný Ci_6alkylem; oxazolyl popřípadě substituovaný 1-nebo 2 Ci_6alkylsubstituenty; furyl popřípadě substituovaný Ci^alkylem nebo hydroxyCj_6alkylem; nebo R⁴ je radikál vzorce c-2, kde Z je dvojvazný zbytek vzorce -O-, a R⁸ je C^alkyl; R⁵ je vodík; aR⁶ je vodík nebo Ar^lC]_6alkyl.

Ve zvláštním zájmu jsou ty ze sloučenin vzorce I, kde R¹ je Ar’Ci_6alkyl, R² je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trifluromethylu, X je kovalentní vazba a =Q je =O.

Dalšími zejména zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce A a p je 0 nebo 1.

Dalšími také zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce i, kde L je zbytek vzorce B,n je nebo 2, a m je 1 nebo 2, s tím že pokud m je 2, potom n je 1.

Zvláštní skupina sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde R¹ je fenylmethyl; R² je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu; n, m jsou 1; X je kovalentní vazba; a =Q je =0.

Jiná zvláštní skupina sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde Y—je -NH- nebo -O-; -A=B- je -CH=CH- nebo -N=CH-; R⁴ je zbytek vzorce c-l, kde R⁷ je oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 C]_6alkylsubstituenty, furyl substituenty C^alkylem nebo hydroxyC]_6alkylem; nebo R⁴ je R⁸ je C^alkyl; R⁵ je vodík; a R⁶ je vodík.

Přednost se dává těm sloučeninám vzorce I, kde R¹ je fenylmethyl; R² je fenyl substituovaný substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu; n, m jsou 1; X je kovalentní vazba; a =Q je =0; ““Y— je -NH-; -A=B- je -CH=CH- nebo -N=CH~; R⁴ je zbytek vzorce c-l, kde Alk je methylen; a R⁷ je oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 methylsubstituenty, furyl substituovaný methylem nebo hydroxymethylem; nebo R⁴ je zbytek vzorce c-2, kde Alk je ethandiyl; Z je dvojvazný zbytek vzorce -0-, a R⁸ je ethyl; R⁵ je vodík; R⁶ je vodík.

Nejvýhodnější jsou l-[ 1,3-bis(trifluromethyl)benzoyl]-4-[[ l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzimidazo-2-yl] amino-]-1piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidin;

-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[ 1 -[(2-methyl-5-oxazolyl)methylJ-1Hbenzimidazo-2-yl]amino-]-l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidin;

1- [3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[3-(5-methyl-2-furyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-

2- yl]amino-]-l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidin;

l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4—[3-[[3-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-pyrrolidyl]-2-(fenylmethyl)piperidin;

l-[3,5-bis(trifluromethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-lH-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidyl]piperidin;

-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[ l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzimidazol-2-yl] amino]-2(fenylmethyl)piperidin;

-5 CZ 294199 B6 l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[l-[(2-methyl-4-oxazolyl)meth-benzimidazol-2-yl]amino]-2-(fenylmethyl)piperidin;

l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[l-[(5-methyl-2-furyl)methyl-benzimidazol-2-yl]amino]-2-(fenylmethyl)piperidin;

stereoizomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu vzorce II, kde W¹ je příslušná odstupující skupina, jak je například halogen, tedy chlor nebo brom, nebo odstupující sulfonyloxyskupina, tedy methansulfonyloxy- nebo benzensulfonyloxyskupina, s meziproduktem vzorce III. Reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například chlorovaný uhlovodík, tedy dichlormethan, alkohol, tedy ethanol, nebo keton, tedy methylizobutylketon, a za přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin. Mícháním se může zvýšit rychlost reakce. Reakce se běžně provádí při teplotě mezi teplotou místnosti (RT) a teplotou refluxu.

R¹

R²-X—c—W^l + HN )--L ^báze______^{( 1} * (Π) (III)

Alternativně se za podobných reakčních podmínek mohou být deriváty vzorce II, kde =Q je =0, nahrazeny svými funkčními deriváty, jako jsou například anhydridy, např. isatoanhydrid, a takto tvořící sloučeniny vzorce I, kde Q je kyslík; uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem 1-1.

V tomto a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního média a, pokud je to nezbytné, dále purifikovány postupy obecně známými ze stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, srážení a chromatografie.

Sloučeniny vzorce I, kde L je radikál vzorce A, uvedené sloučeniny jsou označovány jako I-A, mohou být připraveny redukční N-alkylací meziproduktu vzorce V s meziproduktem vzorce IV. Uvedená redukční alkylace se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směs, a za přítomnosti redukčního činidla, jako je například tetrahydroboritan, např. tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný nebo triacetoxytetrahydroboritan. V případě, že se použije tetrahydroboritan jako redukční činidlo, je běžné použít katalyzátor, jako je například izopropylát titaničitý, jak je popsán v J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-2554. Použití uvedeného katalyzátoru má rovněž za následek zlepšený poměr cis/trans ve prospěch trans izomeru. Je rovněž běžné používat vodík jako redukční činidlo v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je například palladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, pokud je použit vodík jako redukční činidlo, může být výhodné přidat do reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například aluminum terč, butoxid. Aby se zabránilo nežádoucí další hydrogenaci některých funkčních skupin reaktantů a reakčních produktů, může být rovněž výhodné přidat do reakční směsi příslušný katalytický jed, jako thiofen nebo chinolinsimý. Míchání a volitelně zvýšené teploty a/nebo tlak zvýšit rychlost reakce.

-6CZ 294199 B6

Sloučeniny vzore I, kde L je zbytek vzorce B a — je NR³-, uvedené sloučeniny jsou označovány vzorce I-B-l, mohou být připraveny redukční N-alkylací meziproduktu vzorce VI s meziproduktem vzorce IV. Uvedená redukční N-alkylace se může provádět podobným 5 způsobem, jako je postup redukční N-alkylace popsaný výše.

R¹

Q V(CH₂)_m , II / \

R’-x-c-N >0

R*

redukce

N-alkylace

<^IV> W (I-B-l)

Obdobně sloučeniny vzorce I-B-l mohou být také připraveny reakcí meziproduktu vzorce VII s meziproduktem vzorce VIII, kde W² je příslušná odstupující skupina, jako je například halogen, jako např. chlor, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například měď. Reakce se může 10 provádět v reakční inertním rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid. Avšak je běžné provádět uvedenou reakci bez rozpouštědla při teplotě právě nad teplotou tání reakčních látek. Míchání zvyšuje rychlost reakce.

____________>> (I-B-l) (VII) (vm)

Sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce B a ““Y-- je -S-, uvedené sloučeniny jsou 15 reprezentovány vzorce I-B-2, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce IX, kde W³ je příslušná odstupující skupina, jako je například odstupující sulfonyloxyskupina, tedy methansulfonyloxy- nebo benzensulfonyloxyskupina, s meziproduktem vzorce X. Uvedená reakce se může provádět za podobných reakčních podmínek, jako pro přípravu sloučenin vzorce I reakcí meziproduktů II a III.

(IX) (X)

(l-B-2)

Sloučeniny vzorce I, kde L je zbytek vzorce B a — je -0-, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorce I-B-3, mohou být připraveny reakcí meziproduktu XI s meziproduktem vzorce VIII. Reakce se může provádět v reakční inertním rozpouštědle, jako je například N,N-diCZ 294199 B6 methylformamid, a za přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný. Míchání a teplota nad teplotou refluxu mohou zvýšit lychlost reakce.

(XI) (VIII)

Sloučeniny vzorce I mohou být vzájemně přeměněny transformace známými ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce I-B-l, kde R³ je vodík, mohou být konvertovány na odpovídající N-alkylderiváty použitím vhodného alkylačního činidla, jako je například alkyljodid, např. methyljodid, za přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný.

Také sloučeniny vzorce I-B-2 mohou být konvertovány na své odpovídající sulfoxidy použitím vhodného oxidačního činidla, jako je například 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina.

Sloučenina vzorce I mohou být navzájem konvertovány postupy transformací, známými ze stavu techniky. Sloučeniny vzorce I být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedené N-oxidační reakce se mohou obecně přivádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako t.butylhydroperoxid. Vhodným rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.

Výchozími materiály a některými z meziproduktů jsou známé sloučeniny, a jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky. Například meziprodukty vzorce III, kde L je radikál vzorce B, a meziprodukty vzorce V mohou být připraveny, jak je popsáno v EP 0 378 254-A, WO 92/06086, WO 93/14083, EP-0 539 421-A a EP-0 539 420-A.

Zejména meziprodukty vzorce III, kde L je radikál vzorce (B), a ““Y— je NR³, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem III-B-1, mohou být připraveny nejprve reakcí meziproduktu vzorce XII, kde P¹ je vhodná chránící skupina, jako je například fenylmethyl nebo C]_6alkyloxykarbonylová skupina, s meziproduktem vzorce VIII použitím stejného reakčního postupu, jako je pro přípravu sloučenin vzorce I-a z meziproduktů VII a VIII; a následně odstraněním chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu použitím známých postupů odebírání chránící skupiny.

R¹ ^-(CH₂)_m

P¹—N —NHR³ ^(CH₂)_n (XH)

1) substituce + (VIII) ----------—>

2) deprotekce

Obdobně meziprodukty vzorce III-B-1 mohou být také připraveny redukční N-alkylací meziproduktu vzorce VI s meziproduktem vzorce XIII, kde P¹ je vhodná chránící skupina, jako je například fenylmethyl nebo C_t_6alkyloxykarbonylskupina, použitím stejného reakčního postupu,

-8CZ 294199 B6 jako je pro přípravu sloučenin vzorce I-B-l z meziproduktů IV a VI; a následně odstraněním chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu použitím známých postupů deprotekce.

R* y(CH₂)_m p¹—N ^=0 \-(CH₂)_n (XIII) + (VI)

1) redukční

N-alkyláce (III-B-1)

2) deprotekce

Meziprodukty vzorce III, kde L je radikál vzorce B a ““Y—je -0-, uvedené meziprodukty jsou označeny vzorcem III—B—3, mohou být připraveny nejprve reakcí meziproduktu vzorce XIV, kde

P¹ je příslušná chránící skupina, kde je například fenylmethyl nebo C^alkyloxykarbonylová skupina, s meziproduktem vzorce VIII použitím stejného vzorce I-B-3 z meziproduktů XI a VIII; a následně odstraněním chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu použitím známých postupů deprotekce.

R¹

P¹—N —OH

V(CH₂)„

1) súbst1tuce + (VIII) -------------->

2) deprotekce

(III-B-3) (XIV)

Meziprodukty vzorce IV mohou být připraveny kondenzací meziproduktu vzorce II s meziproduktem vzorce XV analogickým postupem, jako je popsán v EP-0 52 456-A.

( II) +

R¹ )-(CH₂)_m

HN ^=0 báze

--------y ( IV) (XV)

Způsob přípravy meziproduktů vzorce XV jsou také popsány v EP O 532 456-A. Avšak meziprodukty vzorce XV, kde R¹ je popřípadě substituovaný Ar’Ci_6alkyl nebo di(Ar¹)Ci_6alkyl, uvedené R¹ znamená -CH(R^la)₂ a uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem XV-a, mohou být připraveny, jak je naznačeno ve schématu 1.

Schéma 1 (R^1b)₂C=O

Cj^alkyl--O—C—1

O _a ⁽ch₂)^_o

V_(CH><_OJ (XVII)

----->— Cj^alkyl— O—C—N ^Η0·^-Ο(Η^,λ)₂ y<CH₂)m,o (XVI-a)

CH(R^,B)₂

HN \=O 'N-<CH₂)_n deprotekce

CHfR¹*),

HN V I 'm JO redukce (XVI-b)

I _o^ccr*’)₂ cyklizace (XV-a) (XVI-d) (XVI-c)

-9CZ 294199 B6

Ve schématu 1, meziprodukty vzorce XVI-b mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XVI-a s aldehydem nebo ketonem vzorce XVII. C i^alkylkarbomátová část v meziproduktech vzorce XVI-b může konvertovat na kondenzovaný oxazolon, který může být redukován na meziprodukt vzorce XVI-d. Z uvedeného meziproduktu XVI-d může být odebrána chránící skupina, takto tvořící meziprodukt vzorce XV-a. Následně mohou meziprodukty vzorce XV-a reagovat s meziproduktem vzorce II, a připraví se meziprodukty vzorce IV, kde R¹ je definováno jako -CH(R^la)₂, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem IV-a. Reakce, probíhajíc ve schématu 1, mohou být všechny přiváděny běžnými postupy známými obecně ze stavu techniky.

Meziprodukty vzorce XV, kde n a m jsou 1 a R¹ je Ar¹, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorce XV-b, mohou být připraveny reakcí benzaldehydu vzorce XVIII s meziproduktem vzorce XIX nebo jeho funkčním derivátem, a následně odstraněním chránící skupiny ze získaného ketalizovaného derivátu 4-piperidinovou použití známých postupů odstraňování chránící skupiny. Uvedená reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například toluen, a za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová.

O t ¹¹ Ar—C—H

(xix)

1) kysel ina

--------------}

2) deprotekce (XVHI)

Meziprodukty vzorce III, kde L je radikál vzorce A, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem ΙΙΙ-Α, mohou být výhodně připraveny reakcí meziproduktu vzorce XIII s meziproduktem vzorce V podle dříve popsaného postupu redukční N-alkylace, a následně odebrání chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu.

1) redukční

N-alky1ace

-------------_>

2) deprotekce

au-A)

Zejména meziprodukty vzorce III-A, kde R¹ je -CH(R^la)₂, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem III-A-1, mohou být připraveny, jak je zobrazeno ve schématu 2.

Schéma 2

(XVI-c) deprotekce ------>-

- 10CZ 294199 B6

Ketalizovaný meziprodukt vzorce XVI-c může být přeměněn na odpovídající keton vzorce XVI-e který může být následně redukčně aminován pyrrolidinem, piperidinovým nebo homopiperidinovým derivátem vzorce V. Takto získaný meziprodukt může být redukován vhodným redukčním činidlem na meziprodukt vzorce III—A—1.

Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I mohou být získány použitím ze stavu známých postupů. Diastereomery lze oddělit fyzikálními postupy, jako jsou selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako roztřepávání, kapalinová chromatografie apodobné.

Sloučeniny vzorce I, jak se připraví ve výšeuvedených postupech, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být navzájem odděleny rezolučními postupy známými ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce I, které jsou dostatečně bazické nebo kyselé, mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerních solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou, resp. chirální bází. Uvedené formy diastereomerních solí se postupně oddělují, například selektivní nebo frakční krystalizaci, a enantiomery jsou z nich uvolňovány alkálií nebo kyselinou. Alternativní způsob oddělování enantiomemích forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografii, konkrétně kapalinovou chromatograflí používají chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem z vhodných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecifícky. Pokud je přednostně požadován konkrétní stereoizomer, je uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto postupy budou s výhodou používat enantiomerně čisté výchozí materiály.

Sloučeniny vzorce I mají hodnotné farmakologické vlastnosti v tom, že vzájemně působí na receptory tachykininu a že antagonizují tachykininem indukované účinky, zejména substancí P indukované účinky, jak in vivo, tak in vitro, a jsou proto použitelné při léčení tachykininem, zprostředkovaných nemocí, a zejména nemocí zprostředkovaných substancí P.

Tachykininy, také označované jako neurokininy, jsou peptidovou rodinou, v níž lze identifikovat substanci P (SP), neurokinin A (NKA), neurokinin B (NKB) a neuropeptid K (NPK). Přirozeně se vyskytují u savců, včetně lidí, a jsou distribuovány centrálním a periferním nervovým systémem, kde působí jako neurotransmitery nebo neuromodulátory. Jejich působení je zprostředkováno přes řadu subtypů receptorů, jako jsou například NKi, NK₂ a NK₃ receptory. Substance P vykazuje vyšší afinitu kNK] receptorům, zatímco NKA se přednostně váže kNK₂ receptorům a NKB se přednostně váže k NK₃ receptorům. Avšak selektivita těchto tachykininů je relativně slabá a za fyziologických podmínek by mohlo působení kteréhokoliv z těchto tachykininů zprostředkováno aktivací více než jednoho typu receptoru.

Substance P a další neurokiny jsou obsaženy v řadě biologických akcí, jako je transmise bolesti (nocicepce), neorogenní zánět, kontrakce hladkého svalstva, výron proteinové plazmy, vazodilatace, sekrece, degranulace žímé buňky, a také při aktivaci imunitního systému. U řady nemocí se uvažuje, že jsou vyvolány aktivací receptorů neurokininu, zejména NKj receptoru, nadbytečným uvolněním substance a P a jiných neurokininů v konkrétních buňkách, jako jsou buňky v neuronálním plexu gastrointestinálního traktu, nemyelinizovaných primárních smyslových aferentních neuronech, sympatetických nebo parasympatetických neuronech a neneuronálních typech buněk (DN&P 8(1), Únor 1995, str. 5-23, „Neurokinin Receptors“ od Longmore a kol., Pharmacological Reviews 46 (4), 1994, str. 551-559, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related peptides“ od Rigoli a kol.).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou potentními inhibitory neurokininem zprostředkovaným jevů, zejména těch zprostředkovaných NKj receptorem, a mohou být tudíž popsány jako antagonisty tachykininu, konkrétně jako antagonisty substance P, jak naznačuje in vitro antagonismu substancí P indukované relaxace koronárních arterií prasete, jak bude popsáno dále. Vazebná afinita předložených sloučenin u lidských, morčecích receptorů neurokininu a receptorů

-11 CZ 294199 B6 neurokininu gerbilu (gerbil - pouštní hlodavec) může být stanovena in vitro v testu vazby receptorů použitím ³H-substance P jako radioaktivně značeného ligandu. Předmětné sloučeniny vykazují také in vivo antagonistickou aktivitu k substanci P, jak může být například doloženo antagonismem substancí P indukované plazmové extravazace u morčat, nebo antagonismem léčivem indukovaného zvracení u fretek (Watson a kol., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).

Z hlediska jejich schopnosti antagonizovat účinky tachykininů blokování receptů tachykininu a zejména antagonizováním působení substance P blokováním NK] receptorů, jsou předmětné sloučeniny vhodné při preventivním i terapeutickém léčení tachykininem zprostředkovaných nemocí, jako je například

- bolest, zejména traumatická bolest jako je postoperační bolest; traumatická avulzní bolest jako brachiální plexus; chronická bolest jako artritická bolest, jako nastává při osteo-, revmatické nebo psoriatické artritidě; neuropatické bolesti jako post-herpetická neuralgie, trojklanná neuralgie, segmentální nebo mezižeberní neuralgie, fibromyalgie, kauzalgie, periferní neuropatie, diabetická neuropatie, neuropatie indukovaná chemoterapií, neuropatie způsobená AIDS, okcipitální neuralgie, uzlovitá neuralgie, jazykohltanová neuralgie, reflexní sympatetická dystrofie, fantom bolesti končetiny; různé formy bolesti hlavy, jako je migréna, akutní nebo chronická napětí bolesti hlavy, temperomendibulámí bolesti, bolest dutiny čelistní, histaminová cefalalgie; bolení zubů; nádorové bolesti; bolest viscerálního původu; gastrointestinální bolest; bolest zachycování nervů; bolest sportovních zranění; dysmenorea; menstruační bolest;

meningitida; arachnoiditida; muskuloskeletální bolest; bolest v dolní části zad tedy spirální stenóza; vyhřeznutí ploténky; ischias; angína; ankylozní spondilitida; dna; popáleniny; bolestivá jizva; svědění; a bolest talamu jako je bolest talamu po mrtvici;

respirační a zánětlivé nemoci; konkrétně zánět při astmatu; chřipka; chronická bronchitida a revmatická artritida; zánětlivé nemoci gastrointestinálního traktu jak oje Crohnova choroba, vředovitá kolitida, zánětlivá střevní choroba; a nesteroidním protizánětlivým léčivem indukované poškození; zánětlivé choroby kůže jako je herpes a ekzém; zánětlivé choroby měchýře jako je cystitida a naléhavá inkontinence; a záněty oči a zubů;

- zvracení, například nauzea, zvedání žaludku, a zvracení včetně akutního zvracení, zpoždění zvracení a předvídaného zvracení, není důležité, jaké zvracení je indukováno, například může být zvracení indukováno léčivy, jako jsou protinádorová chemoterapeutika jako jsou alky lační činidla, například cyklofosfamid, carmustin, lomustin a chlorambucil; cytotoxická antibiotika, jako dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C a bleomycin; antimetabolity, jako cytarabin, methotrexat a 5-fluorouracil; alkaloidy z barvínku, jako etoposid, vinblastin a vinkristin; a další jako je cisplatina, dakarbazin, prokarbazin a hydroxymočovina; a jejich kombinace; radiační nemoc; radiační terapie, jako ozařování hrudníku a břicha, jako je při léčení rakoviny; jedy; toxiny jako jsou toxiny vyvolané metabolickými poruchami nebo infekcí, jako gastritida, nebo uvolněné během bakteriální nebo virové gastrointestinální infekce; těhotenství; vestibulámí poruchy, jako je kinetóza, závrať, závrať a Menierova nemoc; pooperační nevolnost; gastrointestinální obstrukce; snížená gastrointestinální pohyblivost; viscerální bolest, jako infarkt myokardu nebo peritonitida; migréna; zvýšený vnitrolebeční tlak; snížený vnitrolebeční tlak (například nevolnost z nadmořské výšky); opiodní analgetika, jako je morfin; a gastro-jícnové refluxní poruchy, kyselá indigesce, přejídání se jídlem nebo pitím, kyselý žaludek, trpký žaludek, pálení žáhy /opakované zvracení, pálení žáhy, jako je záchvatové pálení žáhy, noční pálení žáhy a pálení žáhy vyvolané potravou/ a porucha trávení;

poruchy centrálního nervového systému, zejména psychózy jako je schizofrenie, mánie, demence nebo jiné kognitivní poruchy, jako je Alzheimerova nemoc; úzkost, demence ve

- 12CZ 294199 B6 vztahu s AIDS; diabetická neuropatie; násobná skleróza; deprese; Parkinsonova nemoc; a závislost na lécích nebo návykových látkách;

- alergické nemoci, zejména alergické nemoci kůže, jako je kopřivka, a alergické nemoci z letadel, jako rýma;

- gastrointestinální nemoci, jako je dráždivý syndrom střev;

nemoci kůže, jako je psoriáza, svědění a spálení sluncem;

- vazospastické nemoci, jako je angína, vaskulámí bolest hlavy a Reynaudova nemoc;

- cerebrální ischemie, jako je cerebrální angiospazmus následující subarachnoidální krvácení,

- záchvat, epilepsie, úraz hlavy, poranění míchy a ischemické neuronální poškození;

- fíbrózní a kolagenové poruchy, jako je sklerodermie a eozinofilní fasciolóza;

- poruchy, které přísluší imunitnímu zvýšení nebo potlačení, jako je systémový lupus erythematodes;

revmatické nemoci, jako je fibrozitida;

- neoplastické poruchy;

- buněčná proliferace; a

- kašel.

Sloučeniny z předloženého vynálezu mají vynikající metabolickou stabilitu a vykazují dobrou orální dostupnost. Mají také výhodný nástup a průběh působení.

Z hlediska použitelnosti sloučenin vzorce I je poskytnut způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí, trpících nemocemi zprostředkovanými tachykinirem, jak bylo uvedeno výše, zejména astmatu. Uvedený postup zahrnuje systémové podání účinného množství, pro antagonizaci tachykíninu, sloučeniny vzorce I, N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich možné stereoizomerní formy, teplokrevným živočichům, včetně lidí. Tudíž je popsáno použití sloučeniny vzorce I jako léčiva, a zejména léčiva k léčení astmatu.

Pro usnadnění podávání mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem za účelem podání. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě adiční soli, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, které mohou nabýt široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, rektálně, perkutánně nebo parenterální injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se samozřejmě používají pevné farmaceutické nosiče. U paranterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injekční roztoky obsahují sloučeniny vzorce I mohou být formulovány voleji pro prodloužené působení. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například arašídový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a dalších olejů. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně

- 13 CZ 294199 B6 s vhodnými přísadami nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a/nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější kyselé nebo bazické adiční soli sloučenin vzorce I díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající bazické nebo kyselé formě.

Ke zlepšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce I ve farmaceutických prostředcích může být výhodné používat alfa-, beta-, nebo gama- cyklodextriny nebo jejich deriváty, zejména hydroxyalkylem substituované cyklodextriny, například 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin. Rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce I ve farmaceutických prostředcích mohou zlepšit spolurozpouštědla, jako jsou alkoholy.

Zejména výhodné je formulovat výšeuvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání v jednotkové dávkové formě a pro jednotnost dávky. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potažených tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.

Odborník v oblasti léčení nemocí zprostředkovaných tachykininem dokáže stanovit terapeuticky účinné denní množství z výsledků testů předložených dále. Účinné terapeutické denní množství by mělo být od 0,001 mg/kg do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji od asi 0,01 mg/kg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jedenkrát denně nebo jako dvě, tři, čtyři nebo více pod-dávek v příslušných intervalech během dne. Uvedené pod-dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávky, například obsahující 0,05 mg až 500 mg, a zejména 0,5 mg až 50 mg účinné složky na jednotkovou dávku.

Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní použité sloučenině vzorce I, na konkrétním léčeném stavu, na závažnosti stavu, který se má léčit, na věku a celkovém fyzickém stavu konkrétního pacienta stejně jako na dalších lécích, které musí pacient dostávat, jak je odborníkovi z oblasti techniky dobře známo. Dále je zřejmé, že uvedené účinné denní množství se může snižovat nebo zvyšovat v závislosti na reakci léčeného pacienta a/nebo v závislosti na vyhodnocení lékařem předepsaných sloučenin podle tohoto vynálezu. Rozmezí účinných denních množství, jak byla zmíněna výše, jsou tudíž pouze návodem.

Následující příklady jsou uvažovány pouze jako ilustrativní a neomezují rozsah předloženého vynálezu.

Příklady provedení

Dále znamená „DIPE“ diizopropylether, „RT“ teplotu místnosti. U některých sloučenin vzorce I nebyla absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech je stereochemicky izomemí forma, která byla izolována první, označena jako „A“ a druhá jako „B“, bez dalšího odkazu na skutečnou stechiometrickou konfiguraci.

A. Příprava meziproduktů

Příklad AI

Směs (±)-l,l-dimethylethyl 7-(fenylmethyl)-l,4-dioxo-8-azospiro[4,5]-dekan-8-karboxylátu (33,34 g) v HC1 (6N; 250 ml) se míchá při 70 °C po 1,5 hod. Směs se ochladí, přidá se CH₂C1₂

- 14CZ 294199 B6 (1000 ml) a za ochlazení na teplotu místnosti se přidá NaOH. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂. Přidá se triethylamin (20,3 g), následuje 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (27,7 g), rozpuštěný v CH2CI2 a směs se míchá po 2 hod. Přidá se voda a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, sraženina se odfiltruje a suší, získá se 18,34 g frakce 1. Rozpouštědlo z mateřské vrstvy se odpaří a zbytek krystalizuje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 6,51 g frakce 2. Obě frakce se spojí dohromady a zachytí se ve vodě a CH2CI2. Přidá se NaOH a směs se extrahuje. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 16,14 g (38 %) (±)—l—[3,5— bis(trifluromethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (meziprodukt 1, t.t. 102,5 °C).

Příklad A2

a) Směs (±)-l, 1-dimethylethyl 7-(hydroxyfenylmethyl)-l ,4-dioxa-8-azospiro[4,5]-dekan-8karboxylátu (183,6 g) a íerc.butoxidu draselného (6 g) v toluenu (900 ml) se míchá a refluxuje po 2 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá v petroletheru a vodě. Směs se dekantuje a zbytek se míchá v DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 127,4 g (92 %) (±)-tetrahydrol'-fenylspiro(l,3-dioxolan-2,7' (8'H)-3H-oxazolo[3,4-a]pyridin-3'onu (meziprodukt 2).

b) Směs meziproduktu (2) (137 g) v methanolu (700 ml) se hydrogenuje při 50 °C přes noc s palladiem na aktivním uhlíku (10%; 5 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se zachytí ve vodě a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 99 g (85 %) (+)-7-(fenylmethyl)-l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dekanu (meziprodukt 3).

c) Směs meziproduktu (3) (13 g) v HC1 (6N; 130 ml) se míchá a refluxuje po 3 hod. Směs se ochladí, dekantuje, alkalizuje NaOH 50% a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se suší a filtruje, získá se (±)-7-(fenylmethyl)-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan v CH₂C1₂ (meziprodukt 4).

d) Směs meziproduktu (4), 3,5-dimethylbenzoylchloridu (7,4 g) a triethylaminu (11 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje zředěným NaOH a organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 7,44 g (58 %) (±)-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4piperidinonu (meziprodukt 5; t.t. 107,8 °C).

Příklad A3

a) (±)-l, 1-dimethylethyl trans-4-amino-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylát (5 g), l-(2-ethoxyethyl)-2-chlor-lH-benzimidazol (4,5 g) a měď (1,28 g) se míchají při 150 °C po 4 hod. Směs se zachytí v CH₂C1₂ a zfiltruje. Filtrát se promyje vodou/NH₃. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 6g (73,7%) (±)—1,1-dimethylethyl trans-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 6).

b) Meziprodukt (6) (6 g) se zachytí v methanolu (160 ml). Přidá se HC1 ve 2-propanolu (16 ml) a směs se míchá a refluxuje po 1 hod. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve zředěném NaOH, a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí a purifikuje na skleněném filtru přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří se. Zbytek krystalizuje z DIPE, získají se 3 g (63,4 %, (±)-trans-l-(2-ethoxyethyl)-N-[2-(fenylmethyl)-Apiperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 7).

-15CZ 294199 B6

Příklad A4

a) 1,1-dimethylethyl l,3-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylát (24,3 g) v diethyletheru (150 ml) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin (32 ml) se míchá a ochladí pod dusíkem na lázni 2-propanolu/CO2, po kapkách se přidá sek. butyllithiu (1,4 M; 85,7 ml) při teplotě pod -60 °C po 3 hod. Přidá se 3,4-dimethoxybenzaldehyd (19,94 g) v sek. butyllithiu a směs se míchá při -60 °C po 1 hod. Směs se uvede na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se rozloží vodou, přidá se DIPE a etherová vrstva se dvakrát dekantuje. Sraženina a vodné vrstvy se extrahují CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE a sraženina se odfiltruje, získá se 2,7 g (8 %) (±)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)tetrahydrospiro[l,3-dioxolan-2,7'(l'H)-oxazolo[3,4-a]pyridin-3'(3'H)-onu (meziprodukt 8; t.t 162,6 °C).

b) Kyselina trifluoroctová (5 ml) se přidá do směsi meziproduktu (8) (1 g) v CH₂C1₂ (25 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po několik hodin. Směs se nalije do alkalické vody a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek rekrystalizuje z CH₃CN, zfiltruje se a suší. Získá se 0,19 g (±)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)tetrahydro-3H-oxazolo[3,4-a]pyridin3,6(1 H)-dionu (meziprodukt 9; t.t 180,2 °C).

c) Roztok meziproduktu (9) (9 g) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje při 50 °C palladiem na aktivním uhlí (10 %; 3 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃ 7N) 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří, získají se 3 g (40 %) (±)-2-[(3,4dimethoxyfenyl)methyl]-4-piperidinonu (meziprodukt 10).

Příklad A5

a) Roztok benzaldehydu (10,6 g) a 2-methyl-l,3-dioxolan-2-ethanaminu (13,lg) v toluenu (100 ml) se míchá po 16 hod při teplotě místnosti. Tento roztok se přidá při 100 °C do roztoku 4-methylbenzensulfonové kyseliny (34,4 g) v toluenu (100 ml) a směs se míchá při 1 hod při 100 °C. Směs se nalije do ledové vodní lázně, přidává se K₂CO₃ do pH asi 8 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 14,3 g (70 %) (±)-7-fenyl-l,3-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu (meziprodukt 11).

b) Směs meziproduktu (11) (14,5 g) v HC1 (6N; 150 ml) se míchá a zahřívá při 60 °C po několik hodin. Směs se ochladí, nalije do nasyceného roztoku K₂CO₃ a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se suší, fdtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH-NH₃ 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří, získá se 7,5 g (57 %) (±)-2-fenyl-4-piperidinonu (meziprodukt 12).

Příklad A6

a) Jod (kiystaly) se přidá do hořečnatých třísek (8,63 g) v diethyletheru pod dusíkem. Benzylbromid se přidá a zahájí se Grignardova reakce. Po kapkách se přidává při teplotě refluxu benzylbromid (60,65 g) v diethyletheru (443 ml), za míchání, reakční směs se refluxuje po 1 hod. Po kapkách se přidává Grignardovo činidlo do suspenze 4-methoxy-l-(fenylmethyl)pyridinium bromidu (75 g) v diethyletheru (1200 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 18 hod. Směs se nalije do HC1 (12M; 150 ml) a vody (600 ml), alkalizuje se NH4OH a NaOH a extrahuje se CH₂C1₂. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se, filtrují a rozpouštědlo se odpaří, získá se 76 g (100%) (±)-l,2-dihydro-4-methoxy-l,2-bis(fenylmethyl)pyridinu (meziprodukt 13).

- 16CZ 294199 B6

b) NaOH (370 ml) se přidá do meziproduktu (13) (76 g) v methanolu (1100 ml) a směs se míchá a refluxuje po 1,5 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 40 g (54,3 %) (±)-2,3-dihydro-l,2-bis(fenylmethyl)-4(lH)-piridinonu (meziprodukt 14).

c) Meziprodukt (14) (40 g) se hydrogenuje v methanolu (600 ml) Raneyovým niklem (5 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizace z CH₃CN, získá se 5,4 g (19,6 %) (±)-cis-2-(fenylmethyl)-4-piperidinolu (meziprodukt 15; t.t. 113,9 °C).

Příklad A7

Směs meziproduktu (10) (2,8 g) v CH₂C1₂ (50 ml) se míchá a přidá se 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (3,32 g). Za míchání se přidá triethylamin (2,8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 3 hod. Směs se promyje zředěným NaOH 50%, potom vodou, suší se, zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií před silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, zfíltruje se a suší. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suší, získá se 3,25 g (59,3 %) (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[3,4-dimethioxyfenyl)methylJ—4-piperidinonu (meziprodukt 16; t.t. 132,7 °C).

Podobným způsobem se připraví (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-4-piperidinon (meziprodukt 17);

(±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinol (meziprodukt 18;

t.t. 178,1 °C);

(±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-fenyl-4-piperidinon (meziprodukt 19; t.t. 119,4 °C);

(±)-trans-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl]—4-piperidinol (meziprodukt 20;

t.t. 153,2 °C).

Příklad A8

Triethylamin (7 ml) a methansulfonylchlorid (3,4 ml) se přidají do směsi meziproduktu (18) (13 g) v CH₂C1₂ (200 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 3 hod. Směs se promyje vodou, NaOH 50% a opět vodou. Organická vrstva se suší, zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 14,4 g (90 %) (±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinol methansulfonátu (ester) (meziprodukt 21).

Příklad A9

a) Směs (±)—ethyl 4-oxo-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylátu (10 g) a benzylaminu (4 g) se hydrogenuje při 50 °C vthiofenu (4% roztok; 1 ml) a methanolu (150 ml) s palladiem na

-17CZ 294199 B6 aktivním uhlíku (10%; 3 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se (±)-ethyl 2(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl)amino]-l-piperidinkarboxylát (meziprodukt 22).

b) Směs meziproduktu (22) (12 g) se hydrogenuje při 50 °C v methanolu (150 ml) s palladiem na aktivním uhlíku (10%; 2 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) (97/3 až 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 6 g (67 %) (±)-ethyl—4-amino-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 23).

c) Meziprodukt (23) (15,1 g), 2-chlor-l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol (13,5 g) a měď 3,84 g) se míchají při 150 °C po 4 hod. Směs se zachytí v CH₂C1₂ a filtruje. Filtrát se promyje roztokem NH4OH a vodou. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce se 15 spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 20 g (77 %) (±)-ethyl-cis-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lHbenzimidazol-2-yl]amino-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 24).

Příklad A 10

1- (2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-amin (8,2 g) se přidá do (±)-ethyl 2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (13,2 g) v CH₂C1₂ (20 ml). Přidá se izopropoxid titaničitý (13,64 g) a směs se míchá po 3 hod při teplotě místnosti. Při dá se tetrahydroboritan sodný (1,82 g) v ethanolu (20 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda (20 ml) a směs se míchá 5 min. Přidá se CH₂C1₂ (200 ml) a směs se míchá, suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2, zvýší na 97/3). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 2,6 g (±)-ethyl trans-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-

2- yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 25) a 6,2 g (±)-ethyl-cis-2-[3,4-dichlor30 fenyl)methyl]-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yI]amino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 26).

Příklad A 11 (±)-l,l-dimethylethyl trans—4-hydroxy-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylát (25,6 g) se rozpustí v N,N'-dimethylformamidu (256 ml). Tetrahydroboritan sodný (4,24 g) se přidá a směs se míchá při teplotě místnosti po 1,5 hod. Přidá se 2-chlor-l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol (24,8 g) a směs se míchá při 70°C po 18 hod. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve vodě a 40 CH₂C1₂ a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se g (100 %) (±)-l,l-dimethylethyl trans-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]oxy]2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 27).

Příklad A 12

Směs (±)-ethyl trans-2-[[3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (2,5 g) a KOH (2,8 g) ve 2-propanolu (50 ml) se míchá a refluxuje 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5, vzrůstá až na 90/10. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 1,1 g (49,2 %) (±) trans-N-[2-[(3,4-dichlormethyl)methyl]-4-piperidyl]-l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 28).

-18CZ 294199 B6

Podobným způsobem se připraví:

(±)-cÍs-N-[2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-^l-piperidyl]-l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2amin dihydrochlorid.monohydrát.2-propanolát (2:1) (meziprodukt 29) a

(±)-cis-l~(2-ethoxyethyl)-N-[2-fenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazoJ-2-amin ethandioát (meziprodukt 30).

Příklad A 13

Směs (±)-cis-N-[l,2-bis(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-aminu (4,7 g) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje s palladiem na aktivním uhlí (10%; 2 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografii přes silikagel (eluens : CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, filtruje a suší, získá se 0,6 g (17 %) (±)-cis-l-methyl-N-[2-(fenylmethyI)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 31; t.t. 86,3 °C).

Příklad A 14 (±)-l,l-dimethylethyl trans^4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylát (6 g) se zachytí v methanolu (160 ml). HC1 ve 2-propanolu (16 ml) se přidá a směs se míchá a refluxuje po 1 hod. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve vodě, zředí se NaOH a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí a purifikuje na skleněném filtru přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, získají se 3 g (63,4 %) (±)-trans-l-(2-ethoxyethyl)-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 32).

Podobným způsobe se připraví:

(±)-trans-l-(2-ethoxyethyl)-2-[[2-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-oxy]-lH-benzimidazol (meziprodukt 33);

(±)-trans-1-(2-fenylmethyl)-4-piper idy 1]-1-(2-thieny lmethy 1)-1 H-benzim idazol-2-amin (meziprodukt 34);

(±)-trans-1 -[(4-fluorfenyl)methy l]-N-[2-(feny lmethyl)-4-p iper idy 1]—1 H-benzim idazol-2amin (meziprodukt 35; 127,2 °C);

(±)-trans-l-[(2-methoxyfenyl)methyl)-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2amin (meziprodukt 36);

(±)-trans-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-amin (meziprodukt 37).

(±)-trans-l-[(2-methyl-5-oxyzolyl)methyl)-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin (meziprodukt 38);

-19CZ 294199 B6 (±)-trans-l-[(5-methyl-2-furyl)methyl)-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol2-amin (meziprodukt 39).

B. Příprava sloučenin vzorce (I)

Příklad Β 1

Směs meziproduktu (1) (6,44 g) a l-(2-ethoxyethyl)-N-piperidin—4-yl-lH-benzimidazol-2aminu (4,33 g) v thiofenu (4% roztok; 2 ml) a toluenu (450 ml) se hydrogenuje s palladiem na aktivním uhlíku (10 %; 1 g) jako katalyzátor v autoklávu při 125 °C a za tlaku 50 kg přes noc. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 98/2). Frakce 1 se spojí a odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH₃CN, sraženina se odfiltruje a suší, získá se 2,14 g (20%) (±)-cis-l-[(l,3-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 5, t.t. 201,5 °C) Frakce 2 se spojí a odpaří. Zbytek se míchá v petroletheru, sraženina se odfiltruje a suší, získá se 1,04 g (10 %) (±)trans-l-[(l,3-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 6; t.t. 174,5 °C).

Příklad B 2

Izopropoxid titaničitý (3,55 g) se přidá do směsi meziproduktu (7) (3,78 g) a meziproduktu (1) (2,74 g) v ethanolu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 6 hod. Přidá se kyanotetrahydroboritan sodný (0,65 g) v ethanolu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda (10 ml), míchá se 15 minut, přidá se CH₂C1₂ (200 ml) a MgSO₄ a směs se míchá 15 min. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek (frakce A a frakce B) se purifikuje HPLC (eluens: toluen/2-propanol 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří se. Zbytky se suspendují v petroletheru, zfiltrují se a suší. Získá se 0,55 g (7 %) 2a 4a-trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-2-(fenyImethyl)-l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 13; t.t. 115,3 °C) a 0,74 g (9,3 %) 2a4p-trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2yl]ammo]-2-(fenylmethyl)-l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 14;

t.t. 105,9 °C).

Příklad B 3

a) 3,5-bis(trifluromethyl)benzoylchlorid (1,52 g) se přidá, následovaný triethylaminem (1,4 ml) do meziproduktu (7) (1,9 g) rozpuštěného v CH₂C1₂ (100 ml) a směs se míchá přes noc. Směs se promyje vodou a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, získá se 2,47 g (80 %) (±)-trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-2-(fenylmethyl)piperidmu (sloučenina 85; t.t. 177,8 °C).

b) Sloučenina (85) (0,5 g) se rozdělí ve svých optických izomerech kolonovou chromatografíí Chiracel AD přes silikagel (eluens: hexan/C₂H₅OH 80/20) (20 pm). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,21 g (42,4 %) (A-trans)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]4-[[ l-(2-ethoxyethy 1)-1 H-benzimidazol-2-yI] amino]-2-(feny lmethy l)piperidinu (sloučenina 94; t.t 110,0 °C) [a]_D ²⁰ = -22,97 °C (konc. = 1% v CH₃OH), a 0,24 g (48,5 %) (B-trans)-l-[3,5

-20CZ 294199 B6 bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 95; t.t. 111,5 °C); [,]_D ²⁰ = +22,96 °C (konc. = 1% v CH₃OH).

Příklad B 4

Kyselina 3-methyl-2-benzofurankarboxylová (0,100 g) a 1-hydroxy-lH-benzotriazol (0,070 g) se přidají do (±)-trans-l-[2-methyl-5-oxyzolyl)methyl)-N-[l-[2-(fenylmethyl)-4-piperidyl]4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu (0,100 g) v CH₂C1₂ (5 ml). Směs se míchá pod atmosférou dusíku. Po kapkách se přidá roztok triethylaminu (0,5 ml) a l-(3-dimethylaminpropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridu (1:1) (0,080 g) v CH2CI2 (10 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti pod dusíkem. Potom se sloučenina izoluje a purifikuje kolonovou chromatografii (eluční gradient: (0,5 % amoniumacetát v H₂O)/CH₃OH/CH₃CN 70/15/15 stoupající přes 0/50/50 do 0/0/100). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,060 g (±)-trans-l-[(3-methyl-2-benzofuryl)-karbonyl]-4-[4-[[l-[(2-methyl-5-oxyzolyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidyl]-2-(fenylmethyI)piperidinu.

Příklad B 5

Směs (±)-trans-N-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-4-[4-[[l-(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-lHbenzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxamidu (0,100 g) a 3,5-bis(trifluormethyl)benzenizokyanátu (10 kapek) vCH₂Cl₂ (2 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se sloučenina izoluje a purifikuje kolonovou chromatografii (eluční gradient: (0,5% amoniumacetát v H₂O)/CH₃OH/CH₃CN 70/15/15 rostoucí přes 0/50/50 do 0/0/100). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,050 g (±)-trans-N[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-4-[4-[[l-(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-lH-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidyl]-2-(fenyImethyi)-l-piperidinkarboxamidu (sloučenina 52).

Příklad B 6 (±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinamin (1,2 g), 2-chlor-l-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol (2,24 g) a měď (0,6 g) se míchají při 150 °C po 5 hod. Směs se zachytí v CH₂C1₂ a zfiltruje se. Filtrát se promyje zředěným NH4OH a míchá se. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z CH₃CN, získá se 1,87 g (35 %) (±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)2-(fenylmethyl)-N-[l-(2-trienylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4S-piperidinammu (sloučenina 76; t.t. 201,4 °C).

Příklad B 7

Směs (±)-l-[3,5-bís(trifIuromethyl)benzoyI]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (4,29 g), 3—(2— furylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu (2,14 g) a izopropoxidu titaničitého (3,41 g) v CH₂C1₂ (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po 3 hod. Směs tetrahydroboritanu sodného (0,628) v ethanolu (5 ml) se přidá. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidají se voda (5 ml) a CH₂C1₂ (300 ml). Směs se míchá 15 min. Dvoufázová směs se suší, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje HPLC (eluens: 0,5% NH4OC(O)CH₃/CH₃CN 40/60). Požadované frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Každý zbytek se suší a mele, získá se 1,22 g (19,4 %) (±)-l-[3,5-bis(trifluomethyl)benzoyl]-4-[[3-(2-furylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yI]amino]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 112; t.t. 108,7 °C) a 0,14 g (2,2 %) (+)

-21 CZ 294199 B6 trans-l-[3,5-bis(trifluromethyl)benzoyl]-4-[[3-(2-furylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2yl]amino]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 113; t.t. 108,3 °C).

Příklad B 8 (±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinol (2,6 g) rozpuštěný v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá pod dusíkem. Hydrid sodný (60%) (0,36 g) se přidá a směs se míchá při 40 °C po 1 hod. Přidá se 2-chlor-l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol (2,6 g) a směs se míchá při 60 °C po 20 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zachytí ve vodě a CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje zDIPE, získá se 2,85 g (65%) (±)-cis-l -(3,5-dimethylbenzoyl)-4-[ [ 1 -[(4-fluorfeny l)methy 1]-1 H-benzimidazo 1—2—y I] oxy]2-(fenylmethyl)-piperidinu (sloučenina 70; t.t. 154,1 °C).

Příklad B 9

Směs l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-thiolu (4,44 g), meziproduktu (21) (6 g) a uhličitanu draselného (2,76 g) v ethanolu (300 ml) se míchá a refluxuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve vodě a extrahuje s CH₂C1₂. Organická vrstva se suší, zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje HPLC (eluens: CH₃OH/(H₂P/NH4OC(O)CH₃ 0,5%) 75/25). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se oddělí kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2 až 96/4). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek 1 se suší a mele, získá se 0,71 g (±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]thio]-2-(fenylmethyl)-piperidinu (sloučenina 105). Zbytek 2 se suší a mele, získá se 1,72 g (±)-trans-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4[[ l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]thio]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 106; t.t. 147,3 °C).

Příklad B 10

Hydrid sodný (0,22 g) se přidá do směsi sloučeniny (85) (2,8 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) a míchá se. Směs se míchá při 60 °C pod 45 min. Přidá se jodmethan (0,78 g) a směs se míchá při 70 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zachytí se v CH₂C1₂ a ve vodě. Organická vrstvy se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje na skleněném filtru přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, zfíltruje a suší, získá se 1,19 g (42 %) (+)-trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-4-[[l-(2-ethoxyethyI)-lH-benzimidazol-2-yl]methylamino]-2(fenylmethyl)-piperidinu (sloučenina 108; t.t. 155,2 °C).

Příklad B 11

3-Chlorbenzenkarboperoxová kyselina (0,173 g) se přidá do směsi sloučeniny (106) (0,5 g) vCH₂Cl₂ (10 ml) a směs se míchá 2,5 hod. při teplotě místnosti. Směs se promyje zředěným NaOH, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z CH₃CN. Zbytek se purifikuje HPLC (eluens:CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědla se odpaří. Zbytek se suší, získá se 0,11 g (A-trans)-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]sulfínyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (slouč. 109) a 0,33 g (B-trans)-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]sulfinyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (slouč. 110).

-22CZ 294199 B6

Příklad B 12

Isatoanhydrid (0,49 g) se přidá do směsi (±)-trans-l-(2-ethoxyethyl)-N-[2-(fenylmethyl)-4piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu (1,14 g) v CH₂C1₂ (150 ml), směs se míchá po 3 hod a potom se refluxuje po 3 hod. Rozpouštědlo se odpaří, do zbytku se přidá 2-propanol (100 ml) a směs se refluxuje po 18 hod. Isatoanhydrid (0,2 g) se opět přidá a směs se refluxuje po 4 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií na silikagelu (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří se. Zbytek krystalizuje z DIPE, získá se 0,5 g (33,4 %) (±)-trans-l-[2-aminobenzoyl]-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinu (sloučenina 123; t.t. 197,4 °C).

Sloučeniny z následujícího seznamu v tabulkách se připraví podle některého zvýše uvedených příkladů (Ex.No.)

V tabulkách * d.b. znamená přímá vazba

Tabulka 1

R

Sl. č.	Ex	P	R	A	Y	R4	R6	Fyzik, data (t.t. °C)
1	Bl	1	ch3	CH	NH	CH2-CH2-O-CH2-CH3	H	(±)~czs/102,0
2	Bl	1	ch3	CH	NH	CH2-CH2-O-CH2-CH3 F	H	(±)-/raw5/98,9
3	Bl	1	ch3	CH	NH		H	(±)-c«/134,5
4	Bl	1	ch3	CH	NH		H	(±)-trans/l 20,3
5	Bl	1	cf3	CH	NH	\=/ CH2-CH2-O-CH2-CH3	H	(±)-cís/201,5
6	Bl	1	cf3	CH	NH	CH2-CH,-O-CH2-CH3	H	(±)-irans/174,5
7	B2	1	ch3	CH	NH		H	(+)-cis/121,8
8	B2	1	ch3	CH	NH	-“Ό	H	{±)-transll39,6
9	B2	1	ch3	CH	NH	A -CHj-1----N	H	(±)-czs/134,l
10	B2	1	ch3	CH	NH	A -CH;-1----N	H	{+}-transl 134,9

-23 CZ 294199 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sl. č.	Ex	P	R	A	Y	R4	Rb	Fyzik, data (t.t. °C)
11	B2	1	ch3	CH	NH	Xy“’	H	(±)-cz5/90,6
12	B2	1	ch3	CH	NH	Xy“1	H	(±)-trans/95,l
13	B2	1	cf3	CH	NH	ch2-ch2-o-ch2-ch3	benzyl	2a,4a,trans/l15,3
14	B2	1	cf3	CH	NH	(CH2)2-O-CH2-CH3	benzyl	2α,4β,ίταζϊ$/105,9
15	B2	1	cf3	CH	NH	Xf '----N	H	(±)-cis/149,0
16	B2	1	cf3	CH	NH	-XT '----N	H	(+)-trans
17	B2	1	cf3	CH	NH	HiC	H	(±)-czs/123,5
18	B2	1	cf3	CH	NH	-XY01’	H	(±)-transl 153,8
						H3C
19	B2	1	cf3	CH	NH	-CH2-^ y-CH3	H	(±)-czs/148,l
20	B2	1	cf3	CH	NH	ΧΧ	H	(±)-transl\Q7,6
21	B2	1	cf3	CH	CHOH		H	A-czs/110,2
22	B2	1	cf3	CH	CHOH	XX	H	B-czs/108,7
23	B2	1	cf3	CH	CHOH		H	(+f-transl 185,5
24	B2	1	cf3	CH	0		H	(+)-czs/130,9
25	B2	1	cf3	CH	0	—y~-F	H	(±)-írařis/168,8
26	B2	1	cf3	CH	NH	—f	H	(+)-cis/22Q,6
27	B2	1	cf3	CH	NH	-~cn2-^~~y—f	H	(±)-trans/l26,4
28	B2	1	cf3	CH	NH	_CXX!	H	(±)-cis/lSl,í
29	B2	1	cf3	CH	NH	o ~CH2——C**3	H	(±)-traz7s/130,0/ hydrát (1:1)
30	B2	0	cf3	CH	NH	o —CH2——ch3	H	(±)-cw/90,8

-24CZ 294199 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sl. č.	Ex	P	R	A	Y	R4	R6	Fyzik, data (t.t. °C)
31	B2	0	cf3	CH	NH	-“-Oř™·	H	(±)~trans/80,7/ hydrát (1:1)
32	B3a	1	ch3	CH	NH	'----N	H	(£y-trans
33	B2b	1	cf3	CH	CH2	—ch2~^~~^—f	H	(±}-trans
34	B2a	1	cf3	CH	S	—CH2-^~~^—F	H	(±)-cis
35	B2a	1	cf3	CH	S	—CU2f—F	H	(±)-trans
36	B2a	1	cf3	CH	O	U—N	H	(±)-cis
37	B2a	1	cf3	CH	0	—N	H	(±)-trans
38	B3a	1	H	CH	NH	—Ň	H	(i^-trans
40	B2b	1	cf3	CH	CH2		H	(±)-cis
41	B2a	1	cf3	CH	ch2	>CH3	H	(±)-trans
42	B2a	1	cf3	CH	ch2	”CH2~C_jtcHj	H	(±)-cis
43	B2a	1	cf3	CH	NH	-CH2-^J^-CH2-oh	H	(+)-trans
44	B2a	1	cf3	CH	NH	A -CH2—< >-CHj-oh	H	(±)-cis

Tabulka 2

Sl. č.	Ex	X	R2	R	Fyzik, data (t.t. °C)
45	B3a	přímá vazba	2-naftalenyl	přímá vazba	(+)-trans
46	B3a	přímá vazba	2-furanyl	přímá vazba	(±}-trans
47	B3a	přímá vazba	fenyl	přímá vazba	(+)~trans
48	B3a	přímá vazba	/ I I CH1 θ-™-	přímá vazba	(+y-trans

-25CZ 294199 B6

Tabulka 2 - pokračování

SI. č.	Ex	X	R2	R	Fyzik, data (t.t. °C)
49	B3a	NH	3,5-bis(trifluormethyl)- fenyl	přímá vazba	(±)-trans
50	B4	přímá vazba	6-benzothiazolyl	přímá vazba	(±)-trans
51	B4	přímá vazba	5-fluor-2-indolyl	přímá vazba	(±)-trans
52	B5	NH	3,5-bis(trifluormethyl)fenyl	4-piperidyl	(±)-trans
53	B3a	přímá vazba	3-kyanofenyl	4-piperidyl	(+)-lrans
54	B3a	přímá vazba	3-( 1 -methylethoxy)fenyl	4-piperidyl	(±)-trans
55	B3a	přímá vazba	3,5-dichlorofenyl	4-piperidyl	(±)-trans
56	B3a	přímá vazba	2-thienyl	4-piperidyl	(±)-trans
57	B3a	přímá vazba	2-chinolyl	4-piperidyl	(±)-trans
58	B3a	přímá vazba	3,4,5-trimethoxyfenyl	4-piperidyl	(+)-cis
59	B3a	přímá vazba	2-thienyl	4-piperidyl	(+)-cis
60	B3a	přímá vazba	5-methyl-3-izoxazolyl	4-piperidyl	(+)-cis
61	B3a	přímá vazba	2,6-dichlorpyridyl	4-piperidyl	(±)-cis
62	B3a	přímá vazba	2-chinoxalyl	4-piperidyl	(±)-cis
63	B3a	přímá vazba	3-( 1 -methy lethoxy)feny 1methyl	4-piperidyl	(±)-cis
64	B3a	S	fenyl	4-piperidyl	(±)-cis
65	B4	přímá vazba	2,4-dimethyl-5-thiazolyl	4-piperidyl	(±)-cis
66	B4	přímá vazba	5-methyl-2-pyrazinyl	4-piperidyl	(+)-trans
67	B4	přímá vazba	3-methyl-2-benzofuryl	4-piperidyl	(±)-trans
68	B4	přímá vazba	5-fluor-2-indolyl	4-piperidyl	(±)-trans

Tabulka 3

Sl. č.	Ex. No.	R'	R		IC	-A=B	Fyzik, data (t.t. °C)
69	B8	-ch3	-ch3	-0-	-CH3	-CH=CH-	171,1; (+)-cis
70	B8	-ch3	-ch3	-0-	4-fluorofenyl)methyl	-CH=CH-	154,1 ;(±)-cis
71	B8	-ch3	-ch3	-0-	(2-methoxyfenyl)methyl	-CH-CH-	151,7; (±)-czs
72	B8	-ch3	-ch3	-0-	-ch3	-CH=CH-	185,6; (±)-trans
73	B3a	-ch3	-ch3	-NH-	-ch3	-CH=CH-	185,9; (±)-cis
74	B3a	-ch3	-ch3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	166,4; (±)-trans
75	B3a	-ch3	-ch3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	123,9; (i.)—cis
76	B6	-ch3	-ch3	-NH-	2-thienylmethyl	-CH=CH-	201,4; (±)-cis
77	B3a	-ch3	-ch3	-NH-	(4-fluorfenyl)methyl	-CH=CH-	249,9; (+)-trans
78	B3a	-ch3	-ch3	-NH-	2-thienylmethyl	-CH=CH-	250,7; (±)-trans

-26CZ 294199 B6

Tabulka 3 - pokračování

Sl. č.	Ex. No.	R'	R	“-Y-	R4	-A=B	Fyzik, data (t.t. °C)
79	B3a	-ch3	-CH3	-NH-	(2-methoxyfenyl)-	-CH=CH-	154,1; (±>-
					methyl		trans
80	B8	-ch3	-ch3	-0-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	67,2; (±)—čij
81	B8	-ch3	-ch3	-0-	2-thienylmethyl	-CH=CH-	196,0; (+)trans
82	B8	-ch3	-ch3	-o-	-(CH2)2-O-CH2ch3-ch3	-CH=CH-	55,9; (+)-trans
83	B3a	-ch3	-ch3	-NH-	-ch3	-CH=CH-	151,7; (±)trans; H2O
84	B3a	-ch3	-ch3	-NH-	(2-methyl-5-oxazol-	-CH=CH-	226,3; (±)-
					yl)methyl		trans
85	B3a	-cf3	-cf3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	177,8; (±)-
							trans
86	B3a	-H	-H	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±y~trans
87	B3a	-H	-ch3	-NH-	-ích2)2-o-ch2-ch3	-CH=CH-	(±)-trans
88	B3a	-H	-cn	-NH-	-<CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±)-trans
89	B3a	-H	-cf3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±)-trans
90	B3a	-och3	-och3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±)-trans
91	B3a	-Cl	-Cl	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±)-trans
92	B3a	-F	-F	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	173,7; (±>trans
93	B8	-ch3	-ch3	-0-	(2-methy 1-5-oxazo 1-	-CH=CH-	155,1; (+)-
					yl)methyl		trans
94	B3a	-cf3	-cf3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	110,;[cc]D 20= -22,97 (konc. = 1% v CH3OH; Atrans;
95	B3a	-cf3	-cf3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	111,5; [oc]d2O= +22,96 (konc. = 1% v CH3OH); B-trans
96	B3a	-cf3	-cf3	-0-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	115,9',(±)-trans
97	B3	-cf3	-cf3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	77,5; [oc]D 20 = -5,99° (konc. = 1% in CH3OH); B-cis
98	B3a	-cf3	-cf3	-NH-	(2-methyl-5-furyl)methyl	-CH=CH-	204,8',(±)-trans
99	B3a	-CF3	-cf3	-NH-	(2-methyl-5-furyl)methyl	-CH=CH-	21 l,Q;(±)-trans
100	B3a	-cf3	-cf3	-NH-	(2-methyl-5-furyl)methyl	-CH=CH-	188fi-,(+)-trans
101	B3a	-och3	-och3	-O-	-<CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	f+y-trans
102	B3a	-Cl	-Cl	-0-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±y~trans
103	B3a	-H	-cf3	-O-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(+y~trans
104	B3a	-F	-F	-0-	-ÍCH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±y~trans
105	B9	-ch3	-ch3	-s-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±y~cis

-27CZ 294199 B6

Tabulka 3 - pokračování

Sl. č.	Ex. No.	R'	R	-y-	R4	-A=B	Fyzik, data (t.t. °C)
106	B9	-ch3	-ch3	-s-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	147,3; (±>- trans
107	B3	-cf3	-CF3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	80,4; A-cis
108	BIO	-cf3	-cf3	-n-ch3-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	115,2; (±>trans
109	Bil	-ch3	-ch3	-so-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	A-trans
110	Bil	-ch3	-ch3	-so-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	B-trans
111	B3a	-ch3	-ch3	-NH-	-(CH2)2-O-CH2-CH3	-CH=CH-	(±)-trans
112	B7	-cf3	-cf3	-NH-	2-furylmethyl	-N=CH-	108,7; (+)-cis
113	B7	-cf3	-cf3	-NH-	2-furylmethyl	-N=CH-	108,2; (±)trans
114	B3	-cf3	-CF3	-NH-	(2-methyl-5-oxazolyl)methyl	-CH=CH-	108,2, [a]D 20 = +24,77° (konc. = 1% v CH3OH); A-trans
115	B3	-CF3	-cf3	-NH-	(2-methyl-5-oxazo 1yl)methyl	-N=CH-	110-120, [a]D 20 = -25,07° (konc. = 1% v CH3OH); B-trans

Tabulka 4 _R1 CH₂—>CH₂—O-CH₂-CH₃

R²—X—C—N —4 |

V₍CH₂)„

Sl. č.	Ex.	m	n	X&	~Y-	R	R2	Fyzik, data t.t. °C)
116	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2,4-dichlorfenyl	(±)-trans
117	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	4-chlorfenylmethyl	(±)-trans
118	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-naftyl	(±)-trans
119	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-naftylmethyl	(±)-írans
120	13a	1	1	-O-	-NH-	fenylmethyl	fenylmethyl	(±)-trans
121	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	1-fenylethyl	(±}-trans; t.t. 74,9
122	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	1-fenylethyl	(±)-trans; t.t. 117,6
123	20	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-aminofenyl	(±)-trans; t.t. 197,4
124	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	3-(2-propoxy)fenylmethyl	(±)-trans; t.t. 55,3
125	13a	1	1	d.b.	-O-	fenylmethyl	3,4-dichlorfenyl	(+)-trans
126	13a	1	1	d.b.	-O-	fenylmethyl	2-naftyl	(±)-trans
127	13a	1	1	d.b.	-O-	fenylmethyl	1-fenylethyl	(±)-trans
128	13a	1	1	d.b.	-O-	fenylmethyl	4-chlorfenylmethyl	(±)-trans
129	13a	1	1	d.b.	-O-	fenylmethyl	2-chinolyl	(+)-trans

-28CZ 294199 B6

Tabulka 4 - pokračování

Sl. č.	Ex.	m	n	x&	~Y-	R‘	R2	Fyzik, data t.t. °C)
130	13a	1	1	d.b.	-0-	fenylmethyl	2-nafiylmethyl	(±)-trans
131	15	1	1	d.b.	-NH-	fenyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(±)-cis; 84,9
132	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2,4-bis(TFN)fenyl	(±)-trans
133	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-TFM-fenyl	(±)-trans
134	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-TFM-4-fluorfenyl	(+)-trans
135	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2,5-bis(TFM)fenyl	(+)-trans
136	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-fluor-6-TFM-fenyl	(±}-trans
137	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-fluor-3-TFM-fenyl	(±)-trans
138	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-fluor-5-TFM-fenyl	(+)-trans
139	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2-fluor-5-TFM-fenyl	(+)-trans
140	13a	1	1	d.b.	-NH-	(3,4-dichlorfenylmethyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(±)-cis·, t.t. 88,3
141	13a	1	1	d.b.	-NH-	(3,4-dichlorfenyl)methyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(±)-trans
142	15	1	1	d.b.	-NH-	(3,4-dichIorfenyl)methyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(±)-trans
143	13a	1	1	d.b.	-NH-	fenylmethyl	2,6-bis(TFM)fenyl	(±)-trans;t.t. 212,1
144	B13 a	1	1	d.b.	-NH-	4-chlorfenylmethyl	2,5-bis(TFM)fenyl	(±~)-trans; t.t. 212,1
145	B3a	1	1	d.b.	-NH-	4-chlorfenylmethyl	2,5-bis(TFM)fenyl	(±)-cis
146	B2a	1	1	d.b.	-NH-	4-(TFM)fenylmethyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(i)—cis
147	B2b	1	1	d.b.	NH	3,4-difluormethyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(i)—cis
148	B2b	1	1	d.b.	NH	3,4-difluorfenylmethyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(±)-cis
149	B2b	1	2	d.b.	NH	fenylmethyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(±)-(cis + trans)
150	B2b	2	1	d.b.	NH	fenylmethyl	3,5-bis(TFM)fenyl	(+)-(cis + trans)

TFM = trifluormethyl

C. Farmakologické příklady

Příklad C 1: Antagonismus substancí P indukované relaxace koronárních arterií prasete

Segmenty koronárních arterií odebraných z prasat (usmrcených injekcí přílišnou dávkou fenobarbitaiu sodného) byly invertovány a zamontovány pro zaznamenávání izometrického napětí v lázních orgánů (objem 20 ml) s endotheliem na vnější straně. Přípravky byly máčeny v Krebs-Henseleitově roztoku. Roztok byl udržován při teplotě 37 °C a zaplynován směsí O₂/CO₂ (95/5). Po stabilizaci přípravků byl podán prostaglandin F_2aif_a(10⁵M) k indukování kontrakce. To se opakovalo, dokud nebyly kontrakční odezvy stabilní. Potom byl prostaglandin F2aifa opět podán a přidala se substance P (3 x 10'¹⁰M a 10’⁹ celkově). Substance P indukovala závislé relaxace endothelu. Po vymytí agonistů se přidala známá koncentrace sloučeniny vzorce

I. Po inkubační periodě 30 min byly opět, za přítomnosti sloučeniny, která měla být testována, podána prostaglandin F_2a|_&(10’M) a stejná koncentrace substance P, jak byla popsána výše.

-29CZ 294199 B6

Relaxace, které vykazovala substance P, byly vyjádřeny jako relaxace za řízených podmínek, procentní inhibice (% inhibice) odezvy na 10‘⁹M substance P byla vzata jako měřítko antagonistické aktivity sloučeniny, která má být testována.

Výsledky sloučenin z předloženého vynálezu při určitých testovaných koncentracích jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Sl. č.	Koncentrace test, slouč.	% inhibice
1	3 x 10'8	15,0
2	3 x 10’8	41,1
3	3 x 10’7	35,2
4	3 x 10’8	10,2
5	3 x 10'8	80,7
6	3 x 10’8	85,3
7	3 x 10’8	54,0
8	3 x 10’8	14,7
9	3 x 10'8	78,1
10	3 x 10'8	89,3
11	3 x 10‘8	81,1
12	3 x 10’8	92,3
13	3 x 10'8	19,9
14	3 x 10‘8	53,3
15	3 x 10'8	84,6
16	3 x 10’8	88,8
17	3 x 10‘8	94,5
18	3 x 10’9	73,7
19	3x 10‘9	79,5
20	3 x 10’9	68,9
21	3 x 10‘8	95,8
22	3 x 10'9	94,3
23	3 x 10'9	94,3
24	3 x 1O8	100
25	3 x 10’8	100
26	3 x 10’8	82,2
27	3 x 10'8	92,8
28	3 x 10'8	100
29	3 x 10'8	65,6
30	3 x 10'8	87,5
31	3 x 10’9	90,6
44	3 x 10’8	91,5
43	3 x 10'8	85,2
150	3 x 10'8	98,1
149	3 x 10’8	12,7
42	3 x 10’9	96,9
41	3 x 10’9	82,5
36	3 x 10’9	66
145	3 x 10°	92,2
40	3x 10'8	93,3
33	3 x 10’9	56,8
144	3 x 10'9	88,4
147	3xl0'8	95,6
148	3 x 10’8	100

-30CZ 294199 B6

Tabulka 5 - pokračování

Sl.č.	Koncentrace test, slouč.	% inhibice
34	3 x 10’8	69,6
35	3 x 10’8	88,5
146	3 x 10'9	51,8
37	3 x 10‘9	70,5
32	3x 10'9	20,1
54	3 x 10‘9	7,3
55	3xl0'9	28,1
56	3 x 10‘9	8,7
65	3 x 10’9	9,7
52	3x 10’9	6,3
46	3 x 10’9	17,6
45	3 x 10’9	13,1

D. Příklady složení „Účinná složka“ (A.I.) jak se používá dále v těchto příkladech, označuje sloučeninu vzorce I, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, jejich stereochemicky izomerní formu nebo N-oxidovou formu.

Příklad D 1: Orální roztok

Methyl 4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (1 g) byly rozpuštěny ve vroucí purifíkované vodě (4 1). Ve 3 1 tohoto roztoku byly rozpouštěny nejprve kyselina 2,3-dihydroxybutandiová (10 g) a potom A.I. (20 g). Tento roztok byl spojen se zbývající částí vytvořeného roztoku a 1,2,3-propantriolem (12 1) a sem byl přidán sorbitol 70% roztok (3 1). Sacharin sodný (40 g) byl rozpuštěn ve vodě (500 ml) a byly přidány malinová (2 ml) a angreštová esence (2ml). Tento roztok byl spojen s předchozím, byla přidána voda q.s. do objemu 20 1 za vzniku orálního roztoku obsahujícího 5 mg účinné látky na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.

Příklad D 2: Tablety potažené filmem

Příprava jádra tablety

Směs A.I. (100 g), laktózy (570 g) a škrobu (200g) byla dobře promísena a potom zvlhčena roztokem dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrrolidonu (10 g) ve vodě (200 ml). Vlhká prášková směs byla proseta, sušena a opět proseta. Potom byla přidána mikrokrystalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rostlinný olej (15 g). To celé bylo dobře smíseno a lisováno do tablet. Bylo získáno 10 000 tablet, každá obsahovala 10 mg účinné složky

Povlak

Do roztoku methylcelulózy (10 g) v denaturovaném ethanolu (75 ml) byl přidán roztok ethylcelulózy (5 g) vCH₂C1₂ (150 ml). Potom byly přidány CH₂C1₂ (75 ml) a 1,2,3-propantriol (25 ml). Polyethylenglykol (10 g) byl roztaven a rozpuštěn v CH₂C1₂ (75 ml). Tento roztok byl přidán do předchozího a sem byl potom přidán oktadekanoát hořečnatý (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) a koncentrovaná barevná suspenze (30 ml) a to celé bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v zařízení pro potahování.

-31 CZ 294199 B6

Příklad D.3: Injekční roztok

Methyl 4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (0,2 g) byly rozpuštěny ve vroucí 5 vodě (500 ml) pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C byla přidána za míchání kyselina mléčná (4 g), propylenglykol (0,05 g) a A.I. (4 g). Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a doplněn injekční vodou q.s. do 1 litru za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/nl A.I. Roztok byl sterilizován filtrací a plněn do sterilních nádobek.

Claims (12)

1. Azacykloalkan vzorce I

R^l

Q VíCHj)»,

R²-X—C—N >--L (1),

MCHj), kde n je 0, 1 nebo 2;

20 m je 1 nebo 2, s tím že jestliže m je 2, potom n je 1;

X je kovalentní vazba nebo dvojvazný zbytek vzorce -O-, -S-, -NR³;

= Q je =0 nebo =NR³;

R¹ je Ar¹, ArÚ^alkyl nebo di(Ar’)Ci_6alkyl, kde C^₆alkylskupina je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, Cj^alkyloxyskupinou, oxo- nebo ketalizovaným oxosubstituentem 25 vzorce -O-CH₂-CH₂-O- nebo -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-;

R² je Ar², Ar²C]_6alkyl, Het nebo HetCi_6alkyl;

L je zbytek vzorce A nebo B kde p je 0, 1 nebo 2;

30 — j_e d_voj_vazný zbytek vzorce -CH₂-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)₂-NR³-, —CH₂—NR³—, nebo -C(=O)-NR³-; nebo trojvazný zbytek vzorce =CH-;

-A=B-je dvojvazný zbytek vzorce -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N~;

R³ je nezávisle vodík nebo Ci_6alkyl;

R⁴ je vodík, Ci_6alkyl, C₃_₇cykloalkyl nebo zbytek vzorce

35 -Alk-R⁷ (c-1) nebo

-Alk-Z-R⁸ (c-2);

kde Alk je alkanediyl;

Z je dvojvazný zbytek vzorce -O-, -S-, nebo -NR³;

-32CZ 294199 B6

R⁷ je fenyl; fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, Cj ^alkylu nebo Ci_6alkyloxyskupiny; fuiyl; fůry] substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z C^alkylu nebo hydroxyCi^alkylu; thienyl; thienyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu nebo Ci_₆alkylu; oxazolyl; oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 C]_₆alkylsubstituenty; thiazolyl; thiazolyl substituovaný 1 nebo 2 Cj^alkylsubstituenty; pyridyl nebo pyridyl substituovaný 1 nebo 2 Ci-ealkylsubstituenty;

R⁸ je Ci-ealkyl nebo alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylem nebo Ci^alkyloxykarbonylem;

R⁵ je vodík, halogen, hydroxyskupina nebo C]_6alkyloxyskupina;

R⁶ je vodík, Ci_₆alkyl nebo Ar^i^alkyl;

Ar¹ je fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, C^alkylu; halogenCi^alkylu; kyanoskupiny; aminokarbonylu; Ci^alkyloxyskupiny nebo halogenCi^alkyloxyskupiny;

Ar² je naftyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, halogenskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mononebo di(Ci^alkyl)aminoskupiny, C^alkylu, halogenCi^alkylu, C^alkyloxyskupiny, halogenCi_4alkyloxyskupiny, karboxylu, C]_4alkyloxykarbonylu, aminokarbonylu a mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylu; a

Het je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyrazidazinylu; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolylu, chinoxalylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofurylu a benzothienylu; každý monocyklický nebo bicyklický heterocykl může být popřípadě substituován na atom uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, C^alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.

nebo jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomerní forma.

2. Azacykloalkan podle nároku 1, vzorce I kde L je zbytek vzorce A a Het je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofuiylu a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C^alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.

3. Azacykloalkan podle nároku 1, vzorce I kde L je zbytek vzorce B a Het je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofurylu a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C^alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.

4. Azacykloalkan podle nároku 1, vzorce I kde L je zbytek vzorce A a p je 0 nebo 1.

5. Azacykloalkan podle nároku 1, vzorce I kde L je zbytek vzorce Β, n je 1 nebo 2, a m je 1 nebo 2, s tím, že pokud m je 2, potom n je 1.

6. Azacykloalkan podle některého z nároků 1 až 5, vzorce I kde R¹ je Ar'Ci_6alkyl, R² je fenyl substituovaný dvěma substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu; X je kovalentní vazba a =Q je =0.

7. Azacykloalkan podle některého z nároků 1 až 6, vzorce I kde “Y- je -NH- nebo -O-; -A=B- je -CH=CH- nebo -N=CH; R⁴ je zbytek vzorce (c—1), kde R⁷ je oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci^alkylsubstituenty, furyl substituovaný C^alkylem nebo hydroxyCi_$alkylem; nebo R⁴ je zbytek vzorce (c-2), kde Z je dvojvazný zbytek vzorce -O- a R⁸ je Ci^alkyl; R⁵ je vodík; a R⁶je vodík.

8. Azacykloalkan podle nároku 1 vybraný z

1—[ 1,3-bis(trifluromethyI)benzoyl]-4-[4-[[ l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzimidazo-2-yl]amino-]l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu;

l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-lH-benzimidazo-2-yl]amino-]-l-piperidyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu;

1- [3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[3-(5-methyl-2-furyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-

2- yl]amino-]-l-piperidyI]-2-(fenylmethyl)piperidinu;

1 -[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[3-[[3-[( 5-methy 1-2-fury l)methy 1 ]—3 H-imidazo-[4,5—b] pyridin-2-yl]amino]-l-pyrrolidinyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu;

l-[3,5-bis(trifluromethyI)benzoyl]-4-[4-[[l-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-lH-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidyl]piperidinu;

l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[ l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzimidazol-2-yl]amino]-2(fenylmethyl)piperidinu;

l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[l-[(2-methyl-4-oxazolyl)methyl]-lH-benzimidazol-2yl]amino]-2-(fenylmethyl)piperidinu;

l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[l-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-2-(fenylmethyl)piperidinu;

nebo jeho stereoizomerní formy nebo farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství azacykloalkanu podle některého z nároků 1 až 8.

10. Způsob přípravy prostředku podle nároku 9, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se dobře promísí s terapeuticky účinným množstvím azacykloalkanu podle některého z nároků 1 až 8.

11. Azacykloalkan podle některého z nároků 1 až 8 pro použití jako léčivo.

12. Způsob přípravy azacykloalkanu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

a) meziprodukt obecného vzorce II

Q

R²-X—C—W¹ (II), kde R², X a Q jsou definovány v nároku 1 a W¹ je příslušná odstupující skupina, nechává reagovat s meziproduktem obecného vzorce III

-34CZ 294199 B6

R^l w y-L gh).

VtCHj).

kde n, m, L a R¹ jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze; nebo se

b) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-A \_(CH₂)_n \-(CH₂) kde n, m, p, X, Q, , -Α=Β-, R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁶ jsou definovány v nároku 1, redukčně N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce V (V), kde p, “Υ-, -Α=Β-, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou definovány v nároku 1, meziproduktem obecného vzorce IV

R^l

Q \-(CH₂)_m , 11 / \ _n

R²-X— C—N /=0 \-(CH₂)_n kde R¹, R², X, Q, n a m jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, za přítomnosti redukčního činidla a popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru; nebo se

c) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-B-l (I-B-l), kde n, m, X, Q, -A=B-, R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány v nároku 1, redukčně N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce VI

R⁴ (VI), kde -A=B-, R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány v nároku 1, meziproduktem obecného vzorce IV

R¹

Q \-(CH₂)_m , II / \_____

R²-X—C—N /=0

V(CH₂)_n (IV),

-35CZ 294199 B6 kde R¹, R², X, Q, n a m jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, za přítomnosti redukčního činidla a popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru; nebo se

d) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-B-l (I-B-l), kde n, m, X, Q, -A=B_, R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány v nároku 1, meziprodukt obecného vzorce VII (VII), kde R¹, R², R³, X, Q, n a m jsou definovány v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VIII (VIII), kde W² je příslušná odstupující skupina a -A=B-, R⁴ a R⁵ jsou definovány v nároku 1, za přítomnosti vhodného katalyzátoru a popřípadě v reakčně inertním rozpouštědle; nebo se

e) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-B-2 (I-B-2), kde n, m, X, Q, -A=B-, R¹, R², R⁴ a R⁵ jsou definovány v nároku 1, meziprodukt obecného vzorce IX

R’ q \-<ciy_ra r²-x-c-n >—w³ . .

3 12 kde W je vhodná odstupující skupina a R , R , X, Q, n a m jsou definovány v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce X

R⁴ (X), kde -A=B- R⁴ a R⁵ jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze; nebo se

f) pro získání sloučeniny obecného vzorce I-B-3

-36CZ 294199 B6 •R⁵ \— (CHjI kde n, m, X, Q, -A=B- R¹, R², R⁴ a R⁵ jsou definovány v nároku 1, meziprodukt obecného vzorce XI r’

Q Y(CH₂)_ra r^-X-c-n }-OH (XI),

V(CH₂)_n

5 kde R¹, R², X, Q, n a m jsou definovány v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VIII (VIII), kde W² je příslušná odstupující skupina a -A=B- R⁴ a R⁵ jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodná báze;

a, pokud je to požadováno, převádějí se sloučeniny obecného vzorce I navzájem jedna v druhou transformacemi známými ze stavu techniky, a dále, pokud je to požadováno, převádějí se sloučeniny obecného vzorce I na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinné netoxické adiční soli se zásadami zpracování 15 s bází, nebo se naopak adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami převádějí na volné báze zpracováním s alkálií, nebo se adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi převádějí na volné báze zpracováním s kyselinou; a, pokud je to požadováno, připravují se jejich stereochemicky izomemí formy nebo N-oxidové formy.