CZ294257B6 - N,N´-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid, profylaktický prostředek a prostředek ke snižování úrovně infekce tento diamid obsahující - Google Patents
N,N´-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid, profylaktický prostředek a prostředek ke snižování úrovně infekce tento diamid obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294257B6 CZ294257B6 CZ19941964A CZ196494A CZ294257B6 CZ 294257 B6 CZ294257 B6 CZ 294257B6 CZ 19941964 A CZ19941964 A CZ 19941964A CZ 196494 A CZ196494 A CZ 196494A CZ 294257 B6 CZ294257 B6 CZ 294257B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- group
- imidodicarbonimiddiamide
- carbon atoms
- groups
- Prior art date
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 49
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical class NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 2,4,5-trichlorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 15
- 241001442539 Plasmodium sp. Species 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 241000187488 Mycobacterium sp. Species 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 10
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMNFFXRFOJIOKZ-UHFFFAOYSA-N cycloguanil Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 QMNFFXRFOJIOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 8
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 8
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 8
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 7
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 6
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 6
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 6
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRUGWSFEPMKUAK-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-propan-2-ylguanidine Chemical compound CC(C)NC(N)=NC#N SRUGWSFEPMKUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229950004734 cycloguanil Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- VYXVPOVYYRXJCS-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ON VYXVPOVYYRXJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FEVAULLYQXCDNK-UHFFFAOYSA-N o-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FEVAULLYQXCDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFPLHTXLQHQPOR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-2,4,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCCBr)C=C1Cl JFPLHTXLQHQPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282708 Aotus <primate> Species 0.000 description 3
- CYDBTSZETFZLSN-UHFFFAOYSA-N Cl.NOCc1cc(Cl)c(Cl)cc1Cl Chemical compound Cl.NOCc1cc(Cl)c(Cl)cc1Cl CYDBTSZETFZLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 3
- 206010035500 Plasmodium falciparum infection Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 3
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- PHDKMRIKFBWJGE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(CBr)C=C1Cl PHDKMRIKFBWJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJYPABHATBWIEW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropylsulfanyl)-1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(SCCCBr)=C1 RJYPABHATBWIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQOSNNBZFVAXIV-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-2,6-dihydro-1h-triazine Chemical class C=1C=CC=CC=1CON1NNCC=C1 XQOSNNBZFVAXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBNIERURUQNISE-UHFFFAOYSA-N Cl.NOCCOc1cc(Cl)c(Cl)cc1Cl Chemical compound Cl.NOCCOc1cc(Cl)c(Cl)cc1Cl DBNIERURUQNISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBCHUWEDUBISX-UHFFFAOYSA-N ClC(Br)C(Cl)(Cl)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC(Br)C(Cl)(Cl)OC1=CC=CC=C1 QWBCHUWEDUBISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].NC#N JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- ZGZUKKMFYTUYHA-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propane-1-thiol Chemical class C1=CC(C[C@@H](CS)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZGZUKKMFYTUYHA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethene Chemical compound BrC=CBr UWTUEMKLYAGTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNJYAKDBJUJAJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromopropane Chemical compound CC(Br)CBr XFNJYAKDBJUJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMMELSFTOXNQA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-methoxypropane Chemical compound COC(CBr)CBr ONMMELSFTOXNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURDKFZVSNTXIA-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-ethoxybutane Chemical compound CCOC(CBr)CCBr MURDKFZVSNTXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRRZFRCLMHTNN-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromo-3-ethoxypentane Chemical compound CCOC(CCBr)CCBr VWRRZFRCLMHTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXTOIKSCRZBWFX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2,4,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCBr)C=C1Cl BXTOIKSCRZBWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGBTYFOIZCETE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropylsulfanyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(SCCCBr)C=C1 MEGBTYFOIZCETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIULLHZMZMGGFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC(Cl)=CC=C1Cl QIULLHZMZMGGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NMUXEBVAIYOUHW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1-cyano-1-methylthiourea Chemical compound C(#N)N(C(S)=NC1=CC=C(C=C1)Cl)C NMUXEBVAIYOUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101150118197 CSN1S1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-M N-acetylglycinate Chemical compound CC(=O)NCC([O-])=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- UOFZLDGHBIARKA-UHFFFAOYSA-N [N].N=NC(=N)NC(=N)N Chemical compound [N].N=NC(=N)NC(=N)N UOFZLDGHBIARKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical compound N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFSEUJJXSJCAV-UHFFFAOYSA-N methyl n'-benzylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=N)NCC1=CC=CC=C1 UFFSEUJJXSJCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZMJLZDJLNRHSSQ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NO ZMJLZDJLNRHSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUCLLMVRKBMRII-UHFFFAOYSA-N n-propoxyacetamide Chemical compound CCCONC(C)=O PUCLLMVRKBMRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDLTOUYJMTTTM-UHFFFAOYSA-N oxan-3-ol Chemical compound OC1CCCOC1 BHDLTOUYJMTTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940050169 povidone k29-32 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241001624918 unidentified bacterium Species 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/13—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
N,N'-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid obecného vzorce I. Je popsán i profylaktický prostředek pro ochranu ohrožených subjektů před infekcí a prostředek pro snížení úrovně infekce u subjektů trpících infekcí, které jako účinnou látku obsahují uvedený diamid, jakož i použití uvedeného diamidu pro přípravu léčiva ke dvěma výše uvedeným antiinfekčním účelům.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu, profylaktického prostředku a prostředku, které obsahují tento diamid, ke snižování úrovně infekce u subjektů trpících infekcí vyvolanou Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii, a použití tohoto diamidu pro přípravu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že příbuzné triazinové deriváty (Onori E a Majoři G., Recent acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxis of malaria, Ann, ť‘ Super Sanita 25, 659-74, 1989) jsou špatně absorbovány, přičemž se ukázalo, že jsou účinné při vyvolávání léčby při orálním podání malárií infikovaným opicím aotus oproti podání injekčnímu. Aby mohla být pozorována účinnost srovnatelná nebo převyšující jiná známá antimalarická léčiva, je nutno příbuzné triazinové deriváty aplikovat injekčně (Knight D. J. a Peters JV. The antimalarial activity of N-benzyloxy dihydrotriazines I, Ann. Tropical Med. Parasitol. 74, 393-404, 1980, The antimalarical activity of N-benzyl-oxydihydrotriazines IV, Ann. Trop. Med. Parasitol. 76, 9-14, Knight D. J. a Williamson P., 1982, patenty USA 4, 232, 022 a USA 4,179,562). Dále je známo, že tyto triaziny jsou při aplikaci orální cestou špatně tolerovány (Knight D. J. a Williamsin P., viz výše, 1982). V DE-A-824942 (Imperiál Chemical Industries) se popisuje antimalarické arylbiguanidy, kde arylová skupiny je vázána přímo k jednomu z biguanidových atomů dusíku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid obecného vzorce I
H
N3
R6N2=C/ XC=N4R7 I I
R5—o—ΝΉ N3Hm
R3
ve kterém znamená:
R1 substituovanou nebo nesubstituovanou dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 16 uhlíkových atomů, přičemž v případě, že je tato skupina substituovaná, je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná a substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny,
R3 znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího stejné významy jsou R5 kromě karbocykloarylové skupiny, nebo dále spolu s dusíkem, ve kterém je vázáno, tvoří nasycený heterocyklický zbytek se 4 až 8 uhlíkovými atomy,
R’ znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího substituované a nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, heterocykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů,
- 1 CZ 294257 B6 mono- a polykarbocykloarylové skupiny obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, přičemž v případě, že jsou uvedené skupiny substituované, jsou monosubstituované nebo polysubstituované a substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, halogen-nižší alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nitroskupinu, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, fenyl-nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinu, monoa polyhalogenfenylové skupiny, fenoxyskupinu, mono- a polyhalogenfenoxyskupiny a atomy halogenů, avšak za podmínky, že tato substituce halogenem je na mono- a polykarbocykloarylové skupině obsahující 4 až 7 atomů v kruhu,
R6 a R7jsou stejné nebo různé a představují vodík, alkanoylovou skupinu nebo alkoxyalkanoylovou skupinu, nebo dále spolu s dusíkem, ke kterému je vázán, tvoří libovolný ze substituentů R6 a R7 nasycený heterocyklický zbytek obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, a
R7 může mít rovněž význam zvolený ze souboru významů pro R5, nebo dále spolu s dusíkem, ke kterému je vázáno, tvoří nenasycený heterocyklický zbytek obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů,
Y znamená atom kyslíku nebo síry, g je 0 nebo 1, m je 1 nebo 0, přičemž posledně uvedené hodnoty nabývá, je-li R3 skupina se dvěma vazbami vázaná k N5, přičemž pokud není uvedeno jinak, znamená předpona „alk“ skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 24 atomů uhlíku a pokud je před touto předponou dále uveden výraz „nižší“, znamená to, že tato skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, odpovídající tautomery této sloučeniny, a její farmaceuticky přijatelné soli a adiční soli, hydráty těchto solí a adičních solí a jejich mono- a diacylderiváty.
Výhodný je podle předmětného vynálezu N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid podle nároku 1, obecného vzorce Ia
(Ia), ve kterém:
Ph znamená substituovanou fenylovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 4,
Y je atom kyslíku,
R1 znamená skupinu (CH2)Z, kde z je celé číslo od 1 do 4, a
RJ je izopropylová skupina,
R6, R7, q a m mají stejné významy jako v nároku 1,
-2CZ 294257 B6 jeho tautomery, jeho netoxická adiční sůl s kyselinou nebo jeho mono- nebo diacetylderivát.
Konkrétním výhodným Ν,Ν'-substituovaným imidodikarbonimiddiamidem podle předmětného vynálezu je N-[(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)-imidodikarbonimiddiamid, jeho tautomery, jeho netoxická adiční sůl s kyselinou nebo jeho mono- nebo diacetylderivát.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží profylaktický prostředek k ochraně ohrožených subjektů před infekcí vyvolanou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii, který obsahuje profylaktický účinné množství N,Ν'substituovaného imidodikarbonimiddiamidu výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží prostředek ke snižování úrovně infekce u subjektů trpících infekcí vyvolanou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii, který obsahuje podíl N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu obecného vzorce I podle vynálezu, který je účinný při snižování infekce, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k ochraně ohrožených subjektů před infekcí způsobenou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží toto výše specifikované použití N,Ν'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle vynálezu obecného vzorce I společně se sulfonamidy nebo sulfony pro přípravu léčiva pro ochranu ohrožených subjektů před infekcí způsobenou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro snižování úrovně infekce u napadeného subjektu, vyvolané organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumycistis carinii.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží toto výše specifikované použití N,Ν'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle vynálezu obecného vzorce I společně se sulfonamidy nebo sulfony pro přípravu léčiva ke snižování úrovně infekce u napadeného subjektu, vyvolané organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii.
Podle předmětného vynálezu je výhodný N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid, kterým je N-[3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochloridmonohydrát a jeho tautomery.
-3 CZ 294257 B6
Tautomery sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu mohou mít například následující obecné vzorce:
| R8 N3 R7 \ / \ / HN2C CN4H 1 i | |
| c 1 1 RB-Yq-R'-O-N’H Ne / R3 | (lb), |
| N3 R7 / \ / RaN2 = C CN4H 1 1 Α^Υ,-Η’-Ο-Ν'Η N&Hm / R3 | (lc), |
| Re N3 \ / \ HN2C C = N4R7 1 I | |
| 1 1 ^-Υ,-Η’-Ο-Ν’Η N6Hm / R3 | (M), |
| R8 N3 R7 \ / \ / hn2hc cn*h 1 I | |
| 1 1 R6-Y,-R1-O-N’ N6Hm / R3 | (le). |
Sloučeniny, spadající do rozsahu vynálezu, mají antimikrobiální a antiparazitickou účinnost růz5 ného druhu včetně antimalarické účinnosti a poskytují novou farmakologickou aktivitu, poněvadž na rozdíl od dříve popsaných triazinových sloučenin základní sloučenina podle vynálezu a její deriváty jsou vysoce biologicky dostupné v důsledku své schopnosti snadné absorpce při orálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny reakcí příslušné substituovaného hydroxylaminu, thioaminu nebo izosterického aminu se substituovaným dikyandiamidem v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku disubstituovaného imidodikarbonimiddiamidu se substituenty na
-4CZ 294257 B6
N a Ν'. Tyto produkty mohou být dále předvedeny na sůl nebo dále reagovat za vzniku dále substituovaných biguanidů.
Uvedené substituované hydroxylaminy mohou být připraveny následujícím způsobem:
R5-Yq-H(II) + NaOH—> R5-Yq-Na(IIa) + H2O
R5-Yq-Na + BrR'Br(III)----> R5-Yq-R'Br(IV) + NaBr + H2O
NaOH/EtOH + HO.NH.Ac—> Na.O.NH.Ac(V) + H2O R5-Yq-R'Br(IV) +Na.O.NH.Ac—> R5-Yq-R'.O.NH.Ac(VI) + NaBr
R5-Yq-R'.O.NH.Ac(VI) + HC1 + H2O----> R5-Yq-R'.O.NH2.HC1(VII) + HAc
R5-Yq-R'.O.NH2.HC1(VII) +
N3 R7
I \ /
HN2 = C C-N*H U1
I l
RB-YIJ-R1-O-N'H N6Hm. HCI
I
R3
Výše uvedený reakční mechanismus platí pro případ, kdy Yq znamená O nebo S a R7 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu nebo alkoxyalkanoylovou skupinu. Je-li však R7 zvolen ze 15 skupiny R5, potom je vhodný jiný reakční mechanismus, který vede ke sloučenině obecného vzorce VII a potom ke sloučenině obecného vzorce I.
| N3 R7 / \ l N2_^C CN*H --------- I | .— > |
| 1 N5H (Vlila) / R3 |
R3-N=C=S CXXXI)
N3 + NaHNCXN --->
N3 /
---> n2=C \ /
CSNa «- CH3I---> N2=C í
N5H CXXIID \
CSClh * --->
í
NbH cxxxim
N3 R7 / \ /
---> n2=C C-N4H + RS-Yq-R1 .O.NHa .HCI <VII) —-> <I) í
N5H CXXXIV) /
R3
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno syntetizovat různými cestami, z nichž dále uvedená je nejobecněji aplikovatelná a výhodná. Některé meziprodukty při tomto více
-5CZ 294257 B6 stupňovém postupu mohou být obchodně dostupné, ale pro úplnost je popsáno i zahájení procesu se snadno obchodně dostupnými výchozími látkami.
Požaduje-li se sloučenina, kde Y je kyslík nebo síra a q je 1, je výchozí látkou alkanol, fenol nebo merkaptan (III). Je-li výchozí látkou alkanol, používá se přebytek jedním ekvivalentem sodíku jako alkalického kovu za vzniku soli alkalického kovu v roztoku v alkanolu.
V případě merkaptanů nebo fenolů se používá přebytek vodné alkálie, výhodně hydroxidu sodného, který tvoří příslušnou sodnou sůl při teplotě místnosti za několik minut. Pak se přidává přebytek, výhodně dvojnásobný přebytek dihalogenalkanu oproti vypočtenému množství soli alkalického kovu, přičemž poloha halogenových skupin určuje délku skupiny R1. Směs se zahřívá asi 1 až asi 4 h pod refluxem. Přidá se další přebytek alkálie a reakční směs se asi 1/2 h udržuje mezi 50 a 70 °C. Směs se ochladí, spodní organická vrstva se oddělí, promyje a předestiluje za sníženého tlaku za vzniku vody, nezreagovaného dihalogenalkanu a požadovaného R5-oxy- nebo thioalkylhalogenidu obecného vzorce IV.
Kyselina acetohydroxamová se převede na odpovídající hydroxamát alkalického kovu obecného vzorce V přídavkem alkanolického, výhodně ethanolického roztoku hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Pak se přidá oxy- nebo thioalkylhalogenid obecného vzorce IV, připravený výše popsaným způsobem, a směs se zahřívá pod refluxem, výhodně asi 4 až asi 8 h, a ochladí. Vysrážený halogenid alkalického kovu se odfiltruje za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v polárním s vodou mísitelném organickém rozpouštědle, výhodně v acetonovém roztoku, znovu přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku odpovídajícího oxy- nebo thioalkylacetohydroxamátu obecného vzorce VI.
Je-li q 0, například je-li R5-R‘ benzyl, je možno odpovídající R5-R-halogensloučeninu obecného vzorce IV, jako je benzylbromid, získat obchodně a pak ji podrobit přímo výše popsané reakci s acetohydroxamátem alkalického kovu.
Acetohydroxamát obecného vzorce VI se vyjme do alkanolu, k němuž se přidá přebytek zředěné minerální kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové, směs se zahřívá asi 2 až asi 6, výhodně od 4 h, pod refluxem, pak se za tlaku odstraní rozpouštědla a zbytek se extrahuje suchým diethyletherem. Pak se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se překrystaluje z alkanolu, výhodně ethanolu nebo izopropanolu, za vzniku požadovaného alkyloxyaminhydrochloridu obecného vzorce VII.
Alkyloxyaminhydrochlorid obecného vzorce VII se vyjme do alkanolu a na roztok se působí kyselinou chlorovodíkovou do jasně kyselé reakce. Přidá se přebytek příslušného oosubstituovaného dikyandiaminu, například nižšího alkyldikyandiamidu obecného vzorce VIII. Směs se zahřívá asi 2 až asi 6 h pod refluxem a pak se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla za vzniku požadovaného alkoxy-<o-substituovaného iminodikarbonimiddiamidhydrochloridu obecného vzorce I. Tento olej po trituraci s bezvodým etherem poskytne pevnou sraženinu, kterou je možno překrystalovat, výhodně z ethylacetátu, jako hydrát.
Je-li sloučeninou obecného vzorce VIII mono-oo-substituovaný dikyandiamid bez substituce na zbylém iminovém dusíku, pak je R7 ve sloučenině obecného vzorce VIII vodík a takto získaný produkt vzorce I nemá substituenty na dusících N2 a N4, tzn. R6 a R7jsou vodíky. Jsou-li substituovány oba dusíky iminoskupin, je R7 jiné než vodík.
Jestliže je požadováno buď zavést stejný substituent na dusíky N2 a N4, nebo, je-li R7 jiné než vodík, umístit na dusík N2 odlišný substituent, pak se hydrát hydrochloridu obecného vzorce I suspenduje ve vhodném s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle, inertním vůči reakci, výhodně ethylacetátu, protřepe se s přebytkem vodné alkálie, výhodně vodného hydroxidu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší a zahřívá asi 1 až asi 4 h pod refluxem s přebytkem
-6CZ 294257 B6 vhodného acylačního činidla, například acetylchloridu. Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odstraní těkavé složky a získá se požadovaná N2-acylová sloučenina.
Jak výše uvedeno, má-li R7 význam zvolený ze skupiny R5, je žádoucí odlišná syntetická cesta. Použije se metoda Curda F.H.S. a d., J. Chem. Soc., 1630-45 (1984), a Davidsona J. S., Chemistry and Industry, 1977-8 (1965).
K suspenzi kyanamidu sodného v alkanolu, jako je ethanol, se přidá R3-izothiokyanátu obecného vzorce XXXI a dojde kvysrážení sodné soli N-kyan-N'-R3-thiomočoviny obecného vzorce XXXII, která se odfiltruje a promyje alkanolem. Při teplotě místnosti se za rychlého míchání přidá methyljodid. Vypadne produkt. Suspenze se ochladí na ledové lázni, odfiltruje se pevný podíl, promyje vodou a vysuší za vzniku N-kyan-N'-R3-S-methylizothiomočoviny obecného vzorce XXXIII.
Izothiomočovina obecného vzorce XXXIII se přidá alkanolickému roztoku R7-aminu a směs se zahřívá 4 h při asi 50 °C v tlakové láhvi. Vzniklý čirý roztok se postupně zředí vodou (75 ml) a jako produkt vykrystaluje dikyan-R3,R7-diamid obecného vzorce XXXIV. Ten se pak může podrobit výše popsané reakci s hydroxylamindihydrochloridem obecného vzorce VIII za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být získány ve formě adičních solí a/nebo solvatovaných sloučenin s monohalogenovodíkovou kyselinou, například jako hydrochloridhydrát nebo hydrobromid. Prostou reakcí báze s kyselinou je však možno získat i jiné soli, které mohou být žádoucí za účelem modifikace vlastností produktu, jako je toxicita, chuť, fyzikální forma nebo rychlost uvolňování do organismu. Sloučeniny je například možno vyrábět ve formě pikrátu, sacharinátu, acetátu, kyselého naleátu, kyselého ftalátu, sukcinátu, fosfátu, nitrobenzoátu, stearátu, mandelátu, N-acetylglycinátu, pamoátu, sulfonátu, disulfonátu, cyklohexylsulfamátu, citrátu, tartrátu nebo glukonátu.
Stabilní soli obvykle vznikají při poměru jedné molekuly Ν,Ν'-polysubstituovaných imidodikarbonamiddiamidů k 1 až 2 molekulám jednosytné kyseliny (nebo více než jedné molekuly sloučeniny obecného vzorce I v případě vícesytných kyselin), avšak možnost bazických skupin jako substituentů například v R5 znamená, že v některých případech může s disubstituovaným imidodikarbonimiddiamidem reagovat další množství kyseliny. Navíc mohou uvedené molekuly obsahovat různé hydratované formy s molekulami vody nebo jiného, rozpouštědla, zahrnutými do vzorce molekuly stabilní jednotky.
Přítomnost iminobiguanidových dusíků v molekule vytváří možnost vzniku acylderivátů reakcí s příslušnými substráty.
Vynález zahrnuje zdokonalený způsob profylaxe a léčba infekcí, vyvolaných jedním nebo více organismy ze skupiny zahrnující Plasmodia, mykobakterie, původce toxoplasmosy a pneumocystis a nokardiálních infekcí. N,N'-substituované asymetrické biguanidy vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich soli a/nebo deriváty mají antimalarickou a antibakteriální účinnost, stejně jako účinnost proti některým plísním, prvokům, parazitům a virům. Podobnou účinnost vykazují také N a N'-substituované deriváty vzorce I. Tyto N,N'-substituované asymetrické biguanidy a jejich soli i jejich N a N”'-substituované deriváty zejména vykazují antiparazitní účinnost včetně účinnosti proti Plasmodiu malárie, P. falciparum, vykazují antimikrobiální účinnost proti mykobakteriím, zahrnujícím, avšak neomezujícím se na M. avium intercellulare, M. avium complex, M, tuberculosis, M. leprae a Toxoplasma gondii, a organismům Pneumocystis, jako je P. carinii, spojeným, avšak neomezujícím se na imunokompromizované pacienty. Kromě toho mají tyto sloučeniny účinnosti proti nokardiálním infekcím. Tyto sloučeniny mohou být rovněž potencovány v kombinaci se sulfonamidy nebo sulfony ke zlepšení biologického spektra a účinnosti těchto sloučenin obecného vzorce I.
-7CZ 294257 B6
Námi použitá data byla potvrzena dodatečným intenzivním studiem na zvířatech, podporovaným ministerstvem obrany USA.
Zjistili jsme, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují při orálním podání vysokou úroveň účinnosti v porovnání s příbuznými triazinovými deriváty, o nichž je známo, že jsou špatně absorbovány. Na rozdíl od příbuzných triazinových derivátů nemusí být tato nová řada sloučenin k projevení účinnosti srovnatelné nebo vyšší, než jiná známá antimalarická léčiva, aplikována injekčně.
Příklady biologické účinnosti vynálezu
Biologická účinnost proti Plasmodium falciparum
Způsob testování na účinnost proti parazitům lidské malárie je podrobně popsán Schmidtem L.H., Am. J. Trop. Med. &Hygiene, 1978, 27, 718-737. Metoda zahrnuje všechny aspekty léčby a infekce zvířat a hodnocení účinnosti léčiva.
Testy se provádějí screeningem in vivo v systému, přijatém jako standard pro identifikaci účinných antimalarických sloučenin u člověka. Testovací systém používá opic (Aotus, Trivergatus), pocházejících z Kolumbie. Opice jsou infikovány různými zvolenými kmeny malárie pomocí intravenózní inokulace 5.106 trofozoitů. Tito trofozoité se získají přímo z infekcí P. falciparum, izolovaných z člověka, a infekční organismy jsou dobře charakterizovány s ohledem na svou odpověď na medikaci. Systém Aotus je jedinečně umožňuje hodnocení lidské falciparové malárie. Léky se opicím podávají pomocí žaludeční sondy a obvyklé schéma testování zahrnuje denní dávkování zkušebním zvířatům po dobu sedmi dní. Účinnost se stanovuje na základě vymizení nebo odstranění malarické infekce.
V tabulce 1 je porovnávána účinnost titulní sloučeniny JPC7776, N-[3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidu, se dvěma známými antimalarickými léčivy a sloučenina je podrobena srovnávacímu testu s kmenem Plasmodia falciparum Vietnam Smith, vysoce odolným vůči léčivům. JPC7776 vykázal výraznou odpověď na dávku u 8/8 zvířat, léčených 3,0 mg/kg denně po dobu tří dní, projevující se vymizením parazitů (100% odpověď). Tři z osmi subjektů byly vyléčeny (37,5%). Vyšší dávky vyvolaly vyšší procento vyléčení 75 a 100% při dávkách 30,0, resp. 150,0 mg/kg. Srovnávací pokus sproguanilem nebo cycloguanilem až do 150 mg/kg po dobu tří dní vykázal nulovou účinnost (odpověď 0 %).
Tabulka 1. Účinnost JPC7776 proti infekcím Plasmodium falciparum kmen malárie dávka mg/kg primární léčba
| celková | denní | vymizení | vyléčení | |
| Smith | 0,3 | 0,1 | 0/4 | 0/4 |
| 3,0 | 1,0 | 8/8 | 3/8 | |
| 30,0 | 10,0 | 7/8 | 6/8 1 předč. úmrtí | |
| 150,0 | 50,0 | 3/3 | 3/3 |
Účinnost proguanilu proti infekcím Plasmodium falciparum kmen malárie dávka mg/kg primární léčba
| celková | denní | vymizení | vyléčení | |
| Smith | 3,0 | 1,0 | 0/2 | 0/2 |
| 30,0 | 10,0 | 0/2 | 0/2 | |
| 150,0 | 50,0 | 0/2 | 0/2 |
-8CZ 294257 B6
Účinnost cycloguanilu proti infekcím Plasmodium falciparum kmen malárie dávka mg/kg primární léčba celková denní vymizení vyléčení
| Smith | 3,0 | 1,0 | 0/2 | 0/2 |
| 30,0 | 10,0 | 0/2 | 0/2 | |
| 150,0 | 50,0 | 0/2 | 0/2 |
Byly provedeny srovnávací testy in vivo proti PLasmodiu na myších. Kontrolní testy, prováděné 5 pod záštitou ministerstva obrany USA, potvrzují příznivou účinnost při orální aplikaci. Výsledky demonstrují vyšší biologickou dostupnost a účinnost JPC7776 při aplikaci v porovnání s odpovídajícím triazinem WR99210 a antimalarikem proguanilem. Tato data v tabulce 2 ukazují počet vyléčení a účinnou dávku, vedoucí k vyléčení 50 % infikovaných zvířat (ED5o) při podávání léčiva v podzemnicovém oleji subkutánní cestou (SQ) nebo ve formě jediné orální dávky (PO). 10 Předčasná úmrtí zvířat (dříve než 5 dní po infekci) se považují za projev toxicity). V tabulce 2 je shrnuta snížená toxicita JPC7776 při tomto screeningovém testu a vyšší orální účinnost.
V tabulce 3 je rovněž uveden další široce uznávaný standardní test, demonstrující přímé porovnání subkutánní (SQ) a orální (PO) aplikace v případě P. berghei u myší. Tyto testovací systémy 15 jsou podrobně popsány v publikacích Rané L. a Rané D.S., lni. Corgr. Trop. Med. Malaria (1973) 1, 281 (#406), a Osdedne T.S., Russell P.B. a Rané L., J. Med. Chem., 1967, 10, 431.
Podle této metodiky se skupiny 5 nebo 10 myší infikují standardním inokulem krve infikované P. berghei, a ošetří jednou subkutánní dávkou (9 ng/kg) testovaného léčiva v suspenzi v podzemni20 covém oleji nebo jednou orální dávkou testovaného léčiva v suspenzi v hexamethylcelulóze aTweenu. Zvířata se pak pozorují maximálně třicet dní. Kontrolní zvířata se pak pozorují maximálně třicet dní. Kontrolní zvířata žijí obvykle 6 až 7 dní. Aby bylo léčivo považováno za účinné, musejí testovaná zvířata přežít alespoň dvojnásobně déle než neošetřená infikovaná kontrolní zvířata. Zvířata přežívající třicet dní se považují za vyléčená.
Tabulka 2. Účinnost JPC7776, triazinu WR99210 a proguanilu proti infekcím P. berhgei. Srovnání injekční a orální aplikace
| testované léčivo | 50% vyléčení, injekčně SQ ED50, mg/kg | 50% vyléčení, orálně PO EDso mg/kg |
| JPC7776 triazin WR99210 proguanil | 498 245 žádné vyléčení | 567 (7/10 vyléčení @ 640) netoxické žádné vyléčení @ 640 žádné vyléčení, toxické, @ > 160 |
-9CZ 294257 B6
Tabulka 3. Srovnání orální a subkutánní účinnosti JPC7776, podaného myším infikovaným
P. berghei. Zvýšené přežití a vyléčení
| SQ dávka mg/kg | pokus 1 | doba přežití (dny) | přežití neošetřených (dny) | vyléčení (%) | |
| 40 | 11,6 | 6,5 | 0/5 | 0% | |
| 160 | n/a (30)* | 6,5 | 5/5* 100% | ||
| 640 | 8,0 | 6,5 | 4/5* 80% | ||
| SQ dávka | pokus 2 20 | 7,4 | 6,5 | 0/5 | 0% |
| 40 | 8,8 | 6,5 | 0/5 | 0% | |
| 80 | 11,8 | 6,5 | 0/5 | 0% | |
| 160 | 16,3* | 6,5 | 2/5* 40% | ||
| 320 | n/a (30)* | 6,5 | 5/5* 100 % | ||
| 640 | n/a (30)* | 6,5 | 5/5* 100% | ||
| PO dávka | pokus 1 40 | 8,8 | 6,5 | 4/5* 80% | |
| 160 | 15,2* | 6,5 | 0/0 | 0% | |
| 640 | 10,0 | 6,5 | 4/5* 80% | ||
| PO dávka | pokus 2 20 | 7,0 | 6,5 | 0/0 | 0% |
| 40 | 7,4 | 6,5 | 0/0 | 0% | |
| 80 | 12,4 | 6,5 | 0/0 | 0% | |
| 160 | 15,4* | 6,5 | 0/0 | 0% | |
| 320 | 22,5* | 6,5 | 3/5* 60% | ||
| 640 | n/a (30) | 6,5 | 5/5* 100% |
* označuje účinnost s více než dvojnásobným přežitím proti kontrole nebo vyléčení vztažené na 30 dní přežití zvířete.
V tabulce 4 jsou uvedeny srovnávací údaje pro účinnost JPC7776 proti různým kmenům malárie při testech in vitro se sulfonamidem a bez něho ke stanovení případných výhod takové kombinované aplikace se sloučeninami podle vynálezu. Uvedené výsledky, naměřené jako dávka in vitro, která inhibuje 50 % růstu (ID50) malarických parazitů, pěstovaných ve standardní kultuře (Genther C.S. a Smith C.C., J. Med. Chem. 19 777, 20, 237-243), jsou udány v nanogramech na mililitr (ng/ml). Tato data ukazují, že vlastní účinnost JPC7776 je 4 až 19násobně potencována (viz hodnoty ID50) sulfonamidy v přítomnosti určitých parazitů, rezistentních na léčiva.
Tabulka 4. Potenciace JPC7776 sulfonamidy při inhibici malarických parazitů in vitro. Potenciační faktor* parazit ID50 JPC7776 ID50 JPC7776 ______________________bez sulfamethoxazolu (ng/ml) se sulfamethoxazolem (ng/ml) faktor africký 19,41 4,88 4
FCB 540,81 28,46 19 * potenciační faktor je poměr hodnoty 50% inhibice (ID50) testovaného léčiva bez sulfonamidu k ID50 s použitím ekvivalentní standardní hodnoty sulfonamidu proti stejnému parazitu
Biologická účinnost proti Pneumocystis carinii
Hodnocení léčiv ohledně účinnosti proti Pneumocystis cyrinii se provádí v široce uznávaném a dobře definovaném testovacím systému, vyvinutém a publikovaném Dr. Walterem T. Hunghesem. Je předmětem častých odkazů a jedná se o obecně přijímanou metodu, jasně definovanou
-10CZ 294257 B6 v literatuře, pokud jde o výživu zvířat, infekce, léčebný protokol a hodnocení pomocí autopsie a přetrvávání účinnosti. Popis metody od W. Hughese a d. lze nalézt v Antimicrob. Agents Chemother. 1988,32,623-625.
Podle této metody se provede imunosuprese krys vysokými dávkami glukokortikosteroidů s ochranou proti bakteriální infekci současným podáváním antibiotika tetracyklinu. Při standardním hodnocení jsou zvířata imunosuprimována steroidy a různé dávky testovaných sloučenin se podávají po dobu šesti týdnů, během nichž se u nechráněných zvířat vyvine pneumocystis penumonitis. Procento zvířat prostých choroby představuje účinnost zvolené dávky testovaného léčiva.
Jsou-li zvířata imunosuprimována a ošetřována akceptovanou metodou, pozoruje se normálně u 75 % nebo více testovaných subjektů spontánní vývin pneumocystis. Obvyklou metodou k vyvolání pneumocystis u zvířat je podání 2 mg dexamethasonu a 50 mg hydrochloridu tetracyklinu na litr pitné vody. Testované sloučeniny jsou integrovány vkrmivu. Pro pozitivní léčbu je kontrolní sloučenina sulfamethoxazol-trimethoprim (SMX/TMP) plně účinná při ochraně zvířat před pneumocystis při dávce 250 mg/kg SMX v kombinaci s 50 mg/kg TMP. Další široce používanou plně účinnou sloučeninou je Dapsone v dávce 125 mg/kg.
Tabulka 5 demonstruje účinnost JPC7776 ve srovnání s těmito známými účinnými prostředky, které se používají při léčbě a prevenci pneumocystárních infekcí u lidí. JPC7776 je účinný 100% a je stejně účinný jako Dapsone, který se doporučuje jako léčivo proti pneumocystis u lidí.
Tabulka 5. Prevence infekce Pneumocystis carinii (PCP)
| léčba | denní dávka | # ošetření | # infekce | účinnost |
| JPC7776 | 25 mg/kg | 10/10 | 0/10 | 100% |
| Dapsone | 125 mg/kg | 10/10 | 0/10 | 100% |
| SMX/TMP | 250/50 mg/kg | 10/10 | 0/10 | 100% |
| žádná | — | 10/10 | 10/10 | 0% |
Účinnost proti mykobakteriálním infekcím
Testování nových léčiv na účinnosti proti mykobakteriálním infekcím se provádí in vitro dobře definovanými laboratorními postupy, které jsou široce publikovány. Metoda, používaná k testování biologické účinnosti proti rostoucímu Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium tuberculosis (MTB) a Mycobacterium kanasii (MK), je popsána Gonzalezem A.H. a d. v J. Antimicrob. Chemother. 1989, 24, 19-22, Majumderem S. a Cynamonem M.H., Amer. Soc. for Microbiology Mtgs, U-4, květen 1992, abstrakt.
Účinnost in vitro byla stanovována proti klinickým izolátům MAC, MTB a MK metodou ředění bujónu. Mykobakterie byly kultivovány několik dní v bujónu 7H10 a pH 6,6, obohaceném 10%OADC a s 0,05 % Tweenu 80. Byla připravena řada dvojnásobných zředění antimikrobiálních léčiv při 128 pg/ml a méně v bujónu 7H10. Kultury, obsahující konečnou koncentraci přibližně 2,5.104 až 3,6,10’CFU/ml, byly inkubovány po dobu 7 dní na rotační třepačce při 37 °C, načež byla při nejnižší koncentraci bez viditelné turbidity odečtena minimální inhibiční koncentrace MIC. JPC7776 byl v těchto pokusech porovnáván se známými účinnými antimikrobiálními léčivy proguanilem (PG), cycloguanilem (CG), sulfamethazinem (SM) a/nebo Dapsonem (DDS). Výsledky se považují za příznivé při koncentracích pod 64 pg/ml a jsou uvedeny v tabulce 6. Testy s JPC7776 mají lepší výsledky než u ostatních léčiv.
-11 CZ 294257 B6
Tabulka 6. Účinnost JPC7776 a dalších léčiv proti mykobakteriálním izolátům M. avium (MAC),
M. tuberculosis (MTB) a M. kanasii (MK) [koncentrace MIC inhibující růst in vitro, pg/ml]
| označení izolátu | JPC7776 μg/ml | DDS μβ/πιΐ | PG μμ/ιηΐ | CG μ^ιτιΐ | SM μg/ml |
| MAC 101 | 16 | 16 | >128 | - | >128 |
| MAC LPR | 32 | 32 | 128 | >128 | 32 |
| MAC FAR | 32 | 64 | 64 | — | 16 |
| MK Picciano | 8 | — | — | 64 | 64 |
| MTB H37Rv | 8 | - | - | 64 | 64 |
| MTB 311 | 16 | — | — | 64 | 64 |
Farmaceutické prostředky
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku slou10 čeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Rozpustnost hydrochloridu základní sloučeniny a většiny dalších solí není příliš vysoká, proto požadují-li se roztoky, může být často nezbytné přidávat kvodě solubilizační činidla, volit nevodná rozpouštědla, nacházet rozpustnější soli nebo připravovat velmi zředěné roztoky.
Orálním formulacím se dává přednost a výhodou sloučenin podle vynálezu oproti příbuzným produktům je, že jsou snadno absorbovány savci v dostatečném množství, aby byly orálně účinné jako terapeutické prostředky. Formulace pro orální nebo injekční aplikaci jsou založeny na dostatečné rozpustnosti, umožňující, aby terapeutický prostředek vstoupil do roztoku v žaludku nebo 20 v injekčním médiu. Formulace léčiv pak zahrnují tablety, pilulky, sáčky, granule, prášky, žvýkací gumy, suspenze, emulze a roztoky; zvlášť výhodné pro orální podávání jsou tablety a kapsle všech různých druhů a mikrobů prosté roztoky pro injekce nebo infuze. Je-li to vhodné a nutné, mohou formulace zahrnovat ředidla, pojivá, dispergátory, povrchově aktivní prostředky, lubrikační prostředky, povlékací prostředky, aromatizující přísady, barvicí přísady, formulace pro 25 kontrolované uvolňování, sladidla nebo jakékoli jiné farmaceuticky přijatelné přísady, například želatinu, natriumglykolát škrobu, laktózu, škrob, mastek, stearát hořečnatý, mikrokiystalickou celulózu, Povidone, hydrogenované nebo nenasycené oleje, polyglykoly, sirupy nebo jiné vodné roztoky. Jsou-li formulace ve formě tablet nebo kapslí apod., mohou představovat předem odměřené jednotkové dávky nebo více dávková balení, z něhož je možno jednotkovou dávku 30 odebrat.
Injekční formou může být vodný nebo nevodný roztok, suspenze nebo emulze ve farmaceuticky přijatelné kapalině, například ve sterilní apyrogenní vodě nebo v parenterálně přijatelných olejích nebo ve směsi kapalin, která může obsahovat bakteriostatické prostředky, antioxidanty nebo další 35 konzervační a stabilizační přísady, pufry (výhodně, avšak nikoli výlučně ve fyziologickém rozmezí pH 6,5 až 7,7, soluty k vytvoření roztoku izotonického s krví, zahušťovadla, prostředky podporující suspenzi nebo další farmaceuticky přijatelné přísady. Tyto formy se mohou vyskytovat ve formě jednotkových dávek, jako jsou ampule nebo jednorázové injekční stříkačky nebo ve formě násobných dávek, jako je láhev, z níž je možno příslušnou dávku odebrat, nebo v pevné 40 formě nebo ve formě koncentrátu, který může být použit k rychlé přípravě injekční formulace.
Všechny injekční formulace jsou přednostně sterilní a apyrogenní. Cípky, obsahující sloučeninu podle vynálezu, mohou dále obsahovat vhodné nosiče, například kakaové máslo, polyglykoly nebo další známé nosiče.
Kromě standardních farmaceutických přísad mohou formulace s uvedenou sloučeninou obsahovat další terapeutické prostředky, zejména zahrnující jiná antimalarika a protiinfekční prostředky.
- 12CZ 294257 B6
Výhodná dávka se pohybuje mezi 0,5 až lOmg/kg/den. Uvádí se značně široké rozmezí, poněvadž je třeba, aby lékař posoudil, zdaje dávka profylaktická, a pokud se podává infikovanému subjektu, jaká je úroveň infekce. Podávají-li se tablety, mohou obsahovat 25 až 250 mg účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XV)
Vytvoří se směs 39,5 g (0,20 mol) 2,4,5-trichlorfenolu a 33 ml 25% vodného hydroxidu sodného a míchá se 15 min při teplotě místnosti, načež se přidá 80 g (40,7 ml, 0,4 mol) 1,3-dibrompropanu. Reakční směs se 2 h refluxuje, načež se přidá dalších 51 ml 14% vodného hydroxidu sodného a reakční směs se 30 min udržuje na 50 až 70 °C. Po ochlazení se oddělí spodní vrstva a promyje se pětkrát vodou. Zbylá organická vrstva se předestiluje při 1 mm a postupně se získá při 30 až 40 °C destilovaná voda a dibrompropan a produkt, který destiluje mezi 120 a 157 °C. Získá se 50 g bezvodého oleje, který v klidu tuhne za vzniku 79 % 3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propylbromidu (XII).
Ke 110 ml ethanolického roztoku hydroxidu sodného (4,0 g, 0,1 mol) se přidá kyselina acethydroxamová (8,5 g, 0,13 mol). Přidá se 3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propylbromid (XII) (31,8 g, 0,1 mol) a směs se 6 h refluxuje, načež se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se přefiltruje a odpaří, zbytek se rozpustí ve 100 ml acetonu a roztok se přefiltruje a zahustí a poskytne 16,0 g (51 %) 3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propylacetohydroxamátu (XIII), teplota tání 102 až 104 °C.
Acetohydroxamát (XIII) (31,3 g, 0,1 mol) se rozpustí ve 120 ml methanolu. Přidá se kyselina chlorovodíková (30 ml 12% roztoku) a směs se 4 h refluxuje. Zbytek se odpaří ve vakuu k suchu, promyje suchým diethyletherem a překrystaluje z izopropylalkoholu (90 ml) a poskytne 15,5 g (58,7%) 3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propyloxyaminhydrochloridu (XIV), teplota tání 158 až 168 °C.
Na hydrochlorid hydroxylaminu (XIV) (10 g, 0,0267 mol) ve 160 ml ethanolu se působí 6N vodnou HCl do kyselé reakce roztoku. Přidá se dikyandiamid (4,4 g, 0,0347 mol) a směs se 4 h zahřívá k refluxu, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbylá pevná látka je rozpustná ve vodě a ethylacetátu a na vzniklý olej se působí bezvodým etherem ze vzniku pevné sraženiny, která se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Vzniklá bílá pevná látka po překrystalování z ethylacetátu a přečištění aktivním uhlím poskytne 2,0 g titulní sloučeniny (XV) jako monohydrátu s teplotou tání 100 °C.
Stejným postupem, avšak s nahrazením 1,3-dibrompropanu methylenbromidem, 1,2-dibromethenem, 1,4-dibrombutanem nebo 1,5-dibrompentanem se získá odpovídající methoxy, ethoxy, butoxy, resp. pentoxy analog.
Stejným postupem, avšak s nahrazením 1,3-dibrompropanu 1,2-dibrompropanem, 1,3-dibrom2-methoxypropanem, l,4-dibrom-2-ethoxybutanem nebo l,5-dibrom-3-ethoxypentanem se získá odpovídající 2-methylethyl, 2-methoxypropoxy, 2-ethoxybutoxy, resp. 3-ethoxypentoxy analog.
- 13 CZ 294257 B6
Příklad 2
N-[3-(2,5-dichlorthiofenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XVII)
Podobným způsobem jako při syntéze sloučeniny XV se na 2,5 dichlorthiofenol (35,8 g, 0,2 mol) působí hydroxidem sodným (40 ml 20% vodného roztoku), pak se přidá 1,3-dibrompropan (160 g, 0,8 mol) a směs se 4 h refluxuje. Směs se ochladí, vodná vrstva se oddělí a zneutralizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a spodní vrstva se pětkrát promyje vodou a předestiluje při 1 mm Hg. Hlavní frakce, jímaná mezi 130 a 145 °C jako bezbarvý olej (50 g, 84 %) 2,5-dichlorthiofenoxypropylbromidu (XVI), se dále nechá reagovat s kyselinou acetohydroxamovou, jak popsáno v příkladu 1, a hydrolyzuje za vzniku 3-(2,5-dichlorthiofenoxy)propyloxaminhydrochloridu (XVII), který se pak nechá reagovat s izopropyldikyandiamidem, jak popsáno v příkladu 1, na titulní sloučeninu (XVIII).
Stejným postupem, avšak s nahrazením 2,5-dichlorthiofenolu n-propylmerkaptanem, cyklohexylmerkaptanem a 3-tetrahydropyranolem se získá odpovídající N-3-(l-propylthio-, cyklohexylthio-, resp. N-3-tetrahydropyranyloxy)propyloxy-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid.
Příklad 3
N-[3-(4-chlorthiofenoxy)propyloxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXI)
Podobným způsobem jako při syntéze sloučeniny XV se na 4-chlorthiofenoI (28,9 g, 0,2 mol) působí hydroxidem sodným (40 ml 20% vodného roztoku) a pak se přidá 1,3-dibrompropan (160 g, 0,8 mol) a směs se 4 h refluxuje. Směs se ochladí, vodná vrstva se oddělí a zneutralizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a spodní vrstva se promyje pětkrát vodou a předestiluje při 1 mm Hg. Hlavní frakce se jímá mezi 120 a 130 °C jako bezbarvý olej (47,5 g, 90 %), který v klidu krystaluje za vzniku 4-chlorthiofenoxypropylbromidu (XIX), a pak se nechá dále reagovat s kyselinou acetohydroxamovou, jak popsáno v příkladu 1, a hydrolyzuje za vzniku 3-(4chlorthiofenoxy)propyloxaminhydrochloridu (XX). Ten se pak nechá reagovat s izopropyldikyandiamidem, jak popsáno v příkladu 1, na titulní sloučeninu (XXI).
Stejným postupem, avšak s nahrazením izopropyldikyandiamidu N-fenyl-N-izopropyldikyandiamidem nebo jiným N”-substituentem, jako je methyl, ethyl nebo fenylmethyl, se získá odpovídající N-3-(4-chlorthiofenoxy)propoxy-N”-fenyl nebo methyl, ethyl nebo fenylethyl, N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid.
Jestliže se požaduje vytvořit N,N'-dialkanoyl- nebo příslušné monoalkanoylderiváty výše uvedených nesubstituovaných derivátů na obr. 1, působí se na posledně uvedené způsobem uvedeným v příkladu 4 tak, aby bylo možno získat produkt při příslušném molámím poměru chloridu kyseliny nebo anhydridu 1:1 pro monosubstituované deriváty nebo 2:1 pro disubstituované deriváty.
Příklad 4
N''acetoxy-N-3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l_methylethyl)imidodikarbonimidhydrochlorid (XXII)
N-[2-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochloridhydrát (XV) (1,0 g, 0,002 mol) se suspenduje v ethylacetátu (20 ml) a třepe s 0,1 ml
-14CZ 294257 B6
25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší (síran hořečnatý), přidá se 0,1 ml acetylchloridu a směs se 2 h refluxuje. Vzniklá směs se zahustí a poskytne 0,5 g (47 %) titulní sloučeniny (XXII) ve formě bílých krystalů, teplota tání 160 až 170 °C.
Příklad 5
N-[3-(2,4,5-trichlorthiofenoxy)ethoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXVI)
Směs 39,5 g (0,20 mol) 2,4,5-trichlorfenolu se rozpustí ve 40 ml 20% vodného hydroxidu sodného a po kapkách se během 1 h přidá k refluxujícímu dibromethanu (85,8 ml, 1 mol). Směs se 2 h refluxuje a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Po ochlazení se oddělí spodní vrstva a promyje se čtyřikrát vodou. Zbylá organická vrstva se předestiluje při 1 mm a poskytne hlavní frakci mezi 145 a 155 °C jako bezbarvý olej (51,4 g, 85 %), kterým je 2-(2,4,5-trichlorfenoxy)ethylbromid (XXIII).
Trichlorfenoxyethylbromid (XXIII) (30,4 g, 0,1 mol) se přidá ke kyselině acetohydroxamové (8,5 g, 0,13 mol) ve 110 ml ethanolického hydroxidu sodného (4,0 g, 0,1 mol), jak popsáno v příkladu 1, a směs se 6 h refluxuje, ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje, ethanol se odpaří, zbytek se rozpustí v acetonu (100 ml), roztok se přefiltruje a zahustí a poskytne 19,2 g (68 %) 2-(2,4,5-trichlorfenoxy)-ethylacetohydroxymátu (XXIV), teplota tání 160 až 162 °C.
Acetohydroxamát (XXIV) se hydrolyzuje na 2-(2,4,5-trichlorfenoxy)ethoxyaminhydroch!orid (XXV), jak popsáno pro odpovídající propylacetohydroxamát (XIII). Ethoxyaminhydrochlorid se nechá reagovat s izopropyldikyandiamidem, jak psáno v příkladu 1, a získá se N-[2-(2,4,5-trichlorfenoxy)ethoxy]-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXVI).
Příklad 6
N-(2,4,5-trichlorbenzoxy)-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXX)
2,4,5-trichlorbenzylbromid (XXVII) (16,1 g, 0,1 mol) se přidá ke kyselině acetohydroxamové (8,5 g, 0,13 mol) ve 110 ml ethanolického hydroxidu sodného (4,0 g, 0,1 mol), jak popsáno v příkladu 1, a směs se 6 h refluxuje, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí v acetonu (100 ml); roztok se přefiltruje a zahustí a poskytne 2—(2,4,5—trichlorbenzyl)acetohydroxamát (XXVIII).
Acetohydroxamát (XXVIII) se hydrolyzuje na 2,4,5-trichlorbenzoxyaminhydrochlorid (XXIX), jak popsáno pro odpovídající propylacetohydroxamát (XIII). Benzoxyaminhydrochlorid (XXIX) se nechá reagovat s izopropyldikyandiamidem, jak popsáno v příkladu 1, na N-(2,4,5-trichlorbenzoxy)-N'-(l-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochlorid (XXX).
Příklad 7
N-3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy-N'-(p-chlorfenyl)-N-methylimidodikarbonimiddiamid (XXVa)
50,7 g /z-chlorfenylizothiokyanátu (XXXIa) se přidá k suspenzi kyanamidu sodného (19,2 g) v ethanolu (30 ml) za míchání, kterým se pomalu rozpouští a sráží sodná sůl N-kyan-N'-pchlorfenylthiomočoviny (XXXIIa), která se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší a poskytne 36,2 g, které se suspendují ve 200 ml ethanolu a spojí za rychlého míchání při teplotě místnosti s 37,6 g methyljodidu. S vývinem tepla se odděluje produkt. Suspenze se ochladí na ledové lázni,
-15 CZ 294257 B6 odfiltruje se pevný podíl, promyje vodou a vysuší a poskytne N-kyan-N'-p-chlorfenyl-Smethylizothiomočovinu (XXXIIIa).
Podle výše uvedeného postupu, avšak s nahrazením /?-chlorfenylizothiokyanátu odpovídajícím methyl, ethyl, izopropyl, propyl a benzylderivátem se získá odpovídající N-kyan-N'-methyl, ethyl, izopropyl, propyl, resp. benzyl-S-methylizothiomočovina.
S-methylizothiomočovina (XXXIIIa), připravená výše uvedeným způsobem, se přidá k ethanolickému roztoku methylaminu (79,4 ml, obsah methylaminu 4,2 g) a směs se 4 h zahřívá v tlakové láhvi na 50 °C. Vzniklý čirý roztok se postupně zředí vodou (75 ml), vykrystaluje produkt, který se odfiltruje a poskytne požadovaný dikyandiamid (XXXIVa).
Podle výše uvedeného postupu, avšak s nahrazením methylaminu odpovídajícím fenyl, ethyl, izopropyl, propyl a benzylaminem se získá odpovídající dikyan-N'-fenyl, ethyl, izopropyl, propyl a benzyldiamid.
Dikyandiamid (XXXIVa) se pak nechá reagovat s N-(3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxyaminhydrochloridem (XIV), jak popsáno v příkladu 1, na titulní sloučeninu.
Příklad 8
Farmaceutický prostředek
Tablety N-[3-(l,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l,3-methylethyl)imidodikarbonimiddiamidhydrochloridhydrátu
Jedna tableta obsahuje 25 až 500 mg účinné složky v závislosti na konkrétním ošetřovaném organismu podle rozdílné senzitivity na infekčního mikroba.
| 25 mg | 50 mg | 100 mg | 250 mg | 500 mg | |
| účinná složka | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 250 mg | 500 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg | 150 mg | 200 mg | 250 mg | 300 mg |
| Povidone K 29-32 | 10 mg | 25 mg | 25 mg | 50 mg | 75 mg |
| natriumglykolát škrobu | 20 mg | 30 mg | 40 mg | 50 mg | 60 mg |
| stearát hořečnatý | 3 mg | 5 mg | 8 mg | 10 mg | 13 mg |
| celková hmotnost | 158 mg | 260 mg | 373 mg | 610 mg | 948 mg |
| 100 000 tablet | 15 800 g | 26 000 g | 37 000 g | 61 000 g | 94 800 g |
Formulace je určena k výrobě 100 000 tablet (15,8 až 94,8 kg). Tablety se povlékají hydroxypropylmethylcelulózou, barvivém, oxidem titaničitým, polyethylenglykolem 6000 a karnaubským voskem do přibližně 2 až 5 % z hmotnosti tablety.
Claims (10)
1. N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid obecného vzorce I
H
N3
RáN2=C/ 'C—N4R7 l I
R5—Y — R1—O— N‘H bPH
R3 ve kterém znamená:
R1 substituovanou nebo nesubstituovanou dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 16 uhlíkových atomů, přičemž v případě, že je tato skupina substituovaná, je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná a substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny,
R3 znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího stejné významy jako R5 kromě karbocykloarylové skupiny, nebo dále spolu s dusíkem, ke kterému je vázáno, tvoří nasycený heterocyklický zbytek se 4 až 8 uhlíkovými atomy.
R5 znamená substituent zvolený ze souboru zahrnujícího substituované a nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkylové skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, heterocykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, mono- a polykarbocykloarylové skupiny obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, přičemž v případě, že jsou uvedené skupiny substituované, jsou monosubstituované nebo polysubstituované a substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, halogen-nižší alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, nižší alkenylové skupiny, nižší alkinylové skupiny, nitroskupinu, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, fenyl-nižší alkylové skupiny, fenylovou skupinu, monoa polyhalogenfenylové skupiny, fenoxyskupinu, mono- a polyhalogenfenoxyskupiny a atomy halogenů, avšak za podmínky, že tato substituce halogenem je na mono- a polykarbocykloarylové skupině obsahující 4 až 7 atomů v kruhu,
R6 a R7jsou stejné nebo různé a představují vodík, alkanoylovou skupinu nebo alkoxyalkanoylovou skupinu, nebo dále spolu s dusíkem, ke kterému je vázán, tvoří libovolný ze substituentů R6 a R7 nasycený heterocyklický zbytek obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, a
R7 může mít rovněž význam zvolený ze souboru významů pro R5, nebo dále s dusíkem, ke kterému je vázáno, tvoří nenasycený zbytek obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů,
Y znamená atom kyslíku nebo síry, g je 0 nebo 1, m je 1 nebo 0, přičemž posledně uvedené hodnoty nabývá, je-li RJ skupina se dvěma vazbami vázaná k N3, přičemž pokud není uvedeno jinak, znamená předpona „alk“ skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 24 atomů uhlíku a pokud je před touto předponou dále uveden výraz „nižší“, znamená to, že tato skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku,
- 17CZ 294257 B6 odpovídající tautomery této sloučeniny, a její farmaceuticky přijatelné soli a adiční soli, hydráty těchto solí a adičních solí a jejich mono- a diacylderiváty.
2. Ν,Ν'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid podle nároku 1, obecného vzorce Ia ve kterém:
Ph znamená substituovanou fenylovou skupinu, n je celé číslo od 1 do 4,
Y je atom kyslíku, _
R1 znamená skupinu (CH2)Z, kde z je celé číslo od 1 do 4, a
R3 je izopropylová skupina,
R6, R7, g a m mají stejné významy jako v nároku 1, jeho tautomery, jeho netoxická adiční sůl s kyselinou nebo jeho mono- nebo diacetylderivát.
3. N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid podle nároku 1, kterým je N-[3-(2,4,5-trichlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)-iniidodikarbonimiddiamid, jeho tautomery, jeho netoxická adiční sůl s kyselinou nebo jeho mono- nebo diacetylderivát.
4. Profylaktický prostředek k ochraně ohrožených subjektů před infekcí vyvolanou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. & Pneumocystis carinii, vyznačující se tím, že zahrnuje profylakticky účinné množství N,Ν'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
5. Prostředek ke snižování úrovně infekce u subjektů trpících infekcí vyvolanou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii, vyznačující se tím, že zahrnuje množství N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1, účinné při snižování infekce, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
6. Použití N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 pro přípravu léčiva k ochraně ohrožených subjektů před infekcí způsobenou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Myco-bacterium sp. a Pneumocystis carinii.
7. Použití N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro snižování úrovně infekce u napadeného subjektu, vyvolané organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii.
8. Použití podle nároku 6 N,N'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 společně se sulfonamidy nebo sulfony pro přípravu léčiva pro ochranu ohrožených subjektů před
- 18CZ 294257 B6 infekcí způsobenou organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii.
9. Použití podle nároku 7 Ν,Ν'-substituovaného imidodikarbonimiddiamidu podle nároku 1 5 společně se sulfonamidy nebo sulfony pro přípravu léčiva ke snižování úrovně infekce u napadeného subjektu, vyvolané organismem vybraným ze souboru zahrnujícího Plasmodium sp., Mycobacterium sp. a Pneumocystis carinii.
10. N,N'-substituovaný imidodikarbonimiddiamid podle nároku 3, kterým je N—[3—(2,4,5—tri10 chlorfenoxy)propoxy]-N'-(l-methylethyl)-imidodikarbonimiddiamidhydrochloridmonohydrát a jeho tautomery.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/837,258 US5322858A (en) | 1992-02-14 | 1992-02-14 | N,N'-substituted imidodicarbonimidic diamides derived from hydroxylamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ196494A3 CZ196494A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ294257B6 true CZ294257B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=25273975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941964A CZ294257B6 (cs) | 1992-02-14 | 1993-01-19 | N,N´-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid, profylaktický prostředek a prostředek ke snižování úrovně infekce tento diamid obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5322858A (cs) |
| EP (1) | EP0625967B1 (cs) |
| JP (1) | JP3207200B2 (cs) |
| KR (1) | KR950700243A (cs) |
| CN (1) | CN1057520C (cs) |
| AT (1) | ATE157352T1 (cs) |
| AU (1) | AU668709B2 (cs) |
| CA (1) | CA2129430C (cs) |
| CZ (1) | CZ294257B6 (cs) |
| DE (1) | DE69313438T2 (cs) |
| DK (1) | DK0625967T3 (cs) |
| EG (1) | EG20476A (cs) |
| ES (1) | ES2108862T3 (cs) |
| FI (1) | FI943738A7 (cs) |
| GR (1) | GR3025429T3 (cs) |
| HU (1) | HU220389B (cs) |
| IL (1) | IL104484A (cs) |
| MX (1) | MX9300688A (cs) |
| NO (1) | NO302616B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245865A (cs) |
| OA (1) | OA10094A (cs) |
| PL (2) | PL172001B1 (cs) |
| RU (1) | RU2133737C1 (cs) |
| WO (1) | WO1993016037A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA93974B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4321444A1 (de) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Bernd Prof Dr Clement | Pharmazeutische Zubereitung |
| US6551614B2 (en) * | 2001-03-14 | 2003-04-22 | Jacobus Pharmaceutical Co., Inc. | Antimalarial N,N′-substituted biguanides derived from hydroxylamines |
| EP1483283A4 (en) | 2002-03-13 | 2007-04-11 | Signum Biosciences Inc | MODULATION OF PROTEIN METHYLATION AND PHOSPHOPROTEIN PHOSPHATE |
| US7256218B2 (en) * | 2002-11-22 | 2007-08-14 | Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. | Biguanide and dihydrotriazine derivatives |
| CN1738794B (zh) * | 2002-11-22 | 2010-12-22 | 雅各布斯制药公司 | 双胍和二氢三嗪衍生物 |
| CA2601777A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| EP3546452A1 (en) | 2007-10-08 | 2019-10-02 | MMV Medicines for Malaria Venture | Antimalarial compounds with flexible side-chains |
| KR20100098602A (ko) * | 2007-10-13 | 2010-09-08 | 코넬 유니버시티 | 마이코박테리움 아비움 아종 파라투베르쿨로시스에 대한 면역 응답을 유발하기 위한 조성물 |
| AU2009239430B2 (en) | 2008-04-21 | 2015-01-22 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
| US20090280069A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Tolmar, Inc. | Proguanil to treat skin/mucosal diseases |
| US10829440B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-11-10 | Brown University | Antibacterial compounds and methods of making and using same |
| US11261157B2 (en) | 2016-12-08 | 2022-03-01 | Novatarg, Inc. | Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therapy |
| US11555010B2 (en) | 2019-07-25 | 2023-01-17 | Brown University | Diamide antimicrobial agents |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB603070A (en) * | 1946-01-25 | 1948-06-08 | Albert Frederick Crowther | Manufacture of biguanide derivatives |
| GB665680A (en) * | 1948-02-20 | 1952-01-30 | Rhone Poulenc Sa | Improvements in or relating to the production of n-p-chlorophenyl-n-isopropyl biguanide |
| DE824942C (de) * | 1949-01-31 | 1951-12-17 | Ici Ltd | Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten |
| GB667116A (en) * | 1949-04-25 | 1952-02-27 | Albert Frederick Crowther | Manufacture of biguanide derivatives |
| GB814563A (en) * | 1956-11-15 | 1959-06-10 | Vitamins Ltd | Biguanides |
| GB1270831A (en) * | 1968-11-22 | 1972-04-19 | Beecham Group Ltd | Di-hydro triazine derivatives and processes for their manufacture |
| GB1250531A (cs) * | 1969-01-01 | 1971-10-20 | ||
| US3723429A (en) * | 1969-11-06 | 1973-03-27 | Beecham Group Ltd | Di-hydro triazine derivatives |
| US3660394A (en) * | 1970-01-23 | 1972-05-02 | Vitamins Ltd | 4 6-dibenzo-1 2-dihydro-aryloxy-1 3 5-triazines |
| GB1546937A (en) * | 1976-07-29 | 1979-05-31 | Beecham Group Ltd | 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
-
1992
- 1992-02-14 US US07/837,258 patent/US5322858A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-19 KR KR1019940702810A patent/KR950700243A/ko not_active Withdrawn
- 1993-01-19 RU RU94039539A patent/RU2133737C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 WO PCT/US1993/000395 patent/WO1993016037A1/en not_active Ceased
- 1993-01-19 AU AU34759/93A patent/AU668709B2/en not_active Ceased
- 1993-01-19 ES ES93903532T patent/ES2108862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-19 HU HU9401976A patent/HU220389B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 CA CA002129430A patent/CA2129430C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 FI FI943738A patent/FI943738A7/fi unknown
- 1993-01-19 CZ CZ19941964A patent/CZ294257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 JP JP51407193A patent/JP3207200B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 DE DE69313438T patent/DE69313438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 AT AT93903532T patent/ATE157352T1/de active
- 1993-01-19 DK DK93903532.5T patent/DK0625967T3/da active
- 1993-01-19 PL PL93304776A patent/PL172001B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 EP EP93903532A patent/EP0625967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-19 PL PL93315533A patent/PL173258B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 IL IL10448493A patent/IL104484A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-08 NZ NZ245865A patent/NZ245865A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-09 MX MX9300688A patent/MX9300688A/es unknown
- 1993-02-11 EG EG7993A patent/EG20476A/xx active
- 1993-02-12 ZA ZA93974A patent/ZA93974B/xx unknown
- 1993-02-13 CN CN93101894A patent/CN1057520C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-12 NO NO942988A patent/NO302616B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 OA OA60554A patent/OA10094A/en unknown
-
1997
- 1997-11-19 GR GR970403074T patent/GR3025429T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294257B6 (cs) | N,N´-Substituovaný imidodikarbonimiddiamid, profylaktický prostředek a prostředek ke snižování úrovně infekce tento diamid obsahující | |
| KR100195548B1 (ko) | 비구아나이드 유도체 및 당해 유도체를 함유하는 소독약조성물 | |
| EP1032556B1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| US4086235A (en) | 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US6518458B1 (en) | (Aminoiminomethyl) amino) alkane-carboxamides and their applications in therapy | |
| US8058468B2 (en) | Carbamate antibiotics | |
| US20110207926A1 (en) | Novel dihydrotriazine derivative | |
| US4514390A (en) | Melaminylthioarsenites | |
| US3980796A (en) | Substituted 2-alkoxycarbonylamine-5-(6)-phenylmercapto-benzimidazoles | |
| US6693217B2 (en) | Antimalarial N,N′-substituted biguanides derived from hydroxylamines | |
| US3993768A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US20250197383A1 (en) | Small molecule inhibitors of enpp1 | |
| AU2003203801B8 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| RU2197483C2 (ru) | Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US3341546A (en) | 2-(2'-pyridyloxy)ethyl guanidine derivatives | |
| US20100093864A1 (en) | Anti-infective thiourea compounds | |
| RU2161606C2 (ru) | 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, проявляющий анальгетическую и антимикробную активность в отношении staph. aureus. | |
| GB1567463A (en) | Bis-carbamylguanidinozaalkane antimicrobial compounds | |
| FR2484833A1 (fr) | Nouveaux composes antimicrobiens | |
| EP1918272A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120119 |