CZ294307B6

CZ294307B6 - Derivát pyrazolu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro přípravu léčiv

Info

Publication number: CZ294307B6
Application number: CZ19981775A
Authority: CZ
Inventors: Francis Barth; Pierre Casellas; Joseph Millan; Didier Oustric; Murielle Rinaldi; Martine Sarran
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2004-11-10
Also published as: PT868420E; IL124801A0; HUP9901244A2; MX9804565A; AR004364A1; IS4765A; MY115228A; ZA9610299B; EE9800171A; SK75898A3; AU1101097A; EP0885889A2; NO982589L; KR100488610B1; TW402594B; PL327177A1; US5925768A; NO310683B1; GR3033626T3; EP0885889A3

Abstract

Derivát pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém obecné symboly mají specifické významy. Tento derivát má velmi dobrou afinitu k periferním receptorům kanabinoidů a je takto terapeuticky použitelný. Popsány jsou i způsoby přípravy tohoto derivátu pyrazolu, farmaceutický prostředek tento derivát pyrazolu obsahující a použití tohoto derivátu pyrazolu pro přípravu léčiv.ŕ

Description

Vynález se týká nových derivátů pyrazolu, jejich solí a izomerů, způsobu jejich přípravy, farmaceutického prostředku obsahující jako účinnou látku tyto deriváty pyrazolu a použití těchto derivátů pyrazolu pro přípravu léčiv. Uvedené deriváty mají velmi dobrou afinitu k periferním receptorům kanabinoidů, které jsou označovány jako receptory CB₂, a jsou takto použitelné v terapeutické oblasti, v rámci které se receptory CB₂ uplatňují.

Dosavadní stav techniky á⁹-THC je hlavní účinnou složkou Cannabis Sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

Charakteristika kanabinoidních receptorů byla umožněna vytvořením syntetických ligandů, jako jsou agonisté WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther, 1988, 247, 1046-1051).

V četných článcích jsou popsány nejenom psychotropní účinky kanabinoidů, ale také jejich vliv na imunitní činnost (Hollister L. E., Psychoact. Drugs 24, 1992, 159-164).

Většina studií in vitro ukázala immunopotlačující účinky kanabinoidů: inhibice proliferativních odezev lymfocytů T a Iymfocytů B indukované mitogeny (Luo Y. D. a kol., Int. J. Immunopharmacol., 1992, 14, 49-56; Schwartz H. a kol., J. Neuroimmunol., 1994, 55, 107-115), inhibiční aktivita cytotoxických buněk T (Klein a kol., J. Toxicol. Environ. Health, 1991, 32, 465-477), inhibice mikrobicidní aktivity makrofágů a syntézu TNFa (Arata S. a kol., Life Sci., 1991, 49, 473—479; Fischer-Stenger a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 267, 1558-1565), inhibici cytolytického účinku a produkci TNFa jistých lymfocytů (Kusher. a kol., Cell. Immun., 1994, 154, 99-108). Naopak jisté studie prokázaly amplifikující účinky: zvýšení bioaktivity interleukinu-1 pomocí makrofágů rezidujících v myších nebo liniemi diferencovaných buněčných makrofágů pomocí odnoží TNFa (Zhu a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 1994, 270, 1334-1339; Shivers S. C. a kol., Life Sci., 1994, 54, 1281-1289).

Účinky kanabinoidů jsou způsobeny interakcí se specifickými receptory vysoké afinity, které jsou přítomné na úrovni centrální (Devane a kol., Molecular Prhamacology, 1988, 34, 605-613) a periferní (Nye a kol., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski a kol., Molecular Pharmacology, 1992, 42, 736-742; Munro a kol., Nátuře 1993.365,61-65).

Centrální účinky jsou způsobeny prvním typem receptorů kanabinoidů (CBj), které jsou přítomny v mozku. Mimo to Munro a kol. (Nátuře 1993, 365, 61-65) klonovali další receptor kanabinoidů vázaný na proteiny G, který se nazývá CB₂, který je pouze přítomen na periférii a zejména v buňkách imunitního původu. Přítomnost receptorů kanabinoidů CB₂ v lymfoidních buňkách může vysvětlovat imunomodulaci, prováděnou agonisty receptorů kanabinoidů zmíněnou výše.

V literatuře bylo popsáno množství derivátů pyrazolu, zvláště spisy EP-A-268554 a DE-A3910248 si nárokují pyrazoly mající herbicidní vlastnosti, spisy EP-A^130186 a JP-A-3031840 nárokují sloučeniny vhodné pro fotografii a spis EP-A-418845 nárokuje pyrazoly vykazující protizánětlivé, analgaické a antitrombotické účinky.

Deriváty pyrazolkarboxamidu jsou rovněž popsány zejména v přihláškách patentu EP-A0289879 a EP-A-0492125; tyto sloučeniny vykazují insekticidní vlastnosti.

- 1 CZ 294307 B6

Kromě toho, přihláška patentu vzorce 1:

EP-A-0477049 popisuje deriváty pyrazolu-3-karboxamidu

(1) v kterém například:

Ri představuje arylovou skupinu různě substituovanou;

Rji představuje atom vodíku nebo (C|-C₄)alkylovou skupinu;

Rm představuje hydroxylovou skupinu, (Ci-C₆)alkoxylovou skupinu; aminoskupinu;

R_1V představuje atom vodíku nebo (C|-C_fi)alkylovou skupinu;

Rv představuje fenylovou skupinu různě substituovanou;

n je 0, 1,2 nebo 3.

Tyto sloučeniny vykazují účinek na centrální nervovou soustavu a zejména interakci s receptorem neurotensinu.

Navíc, přihlášky patentu EP-A-576357 a EP-A-658546 popisují deriváty pyrazolu mající afinitu k receptorům kanabinoidů. Přihláška patentu EP-A-656354 si mimo jiné nárokuje N-piperidino5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlor-fenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid nebo SR 141716 a její farmaceuticky přijatelné sole, které vykazují velmi dobrou afinitu k centrálním receptorům kanabinoidů.

Podstata vynálezu

Nyní byly nalezeny nové deriváty pyrazolu, které mají zvýšenou afinitu k lidským receptorům CB₂ a jsou pro uvedené receptory specifické, jakož i jsou silnými imunomodulátory.

V následujícím popisu termín „zvýšená afinita pro lidský receptor CB₂“ znamená afinitu charakterizovanou konstantou afinity obecně nižší než 100 nM jdoucí až do 0,1 nM a termínem „specifický“ jsou míněny sloučeniny, jejichž konstanta afinity pro receptor CB₂ je obecně alespoň 1 Okřát menší než konstanta afinity pro receptory CB].

Podle jednoho z aspektů předloženého vynálezu jsou jeho předmětem sloučeniny obecného vzorce I, (I)

ve kterém

Xi znamená skupinu-NRiR? nebo skupinu-OŘ.?, g2 až g₆ a w₂ až w₆, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkyl10 thioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s výhradou spočívající vtom, že alespoň jeden ze substituentů g₂ až g₆ a alespoň jeden ze substituentů w₂ až w₆ je odlišný od atomu vodíku,

Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₂ znamená karbocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů a případně substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny, zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu -CFL-Ré,

R4 a R₅ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, nebo také R4 znamená atom vodíku a R₅25 a W(5 společně tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,

Rů znamená atom vodíku, nebo když g₂, g3, g4, gs nebo/a gejšou odlišné od alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, potom Ré znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxylovou skupinu obsa30 hující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkylthioskupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, hydroxyalkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, kyanoskupinu, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, jakož i jeho soli a izomerů.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém X] znamená skupinu -NR]R₂, ve které Ri znamená atom vodíku, jakož i jeho soli.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém X, znamená skupinu -NR[R₂ nebo skupinu OR₂, kde R₂ znamená 1,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2-ylovou skupinu nebo bicyklo[3.2.1]okt-3-ylovou skupinu, jakož i jeho soli.

- J CZ 294307 B6

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém R₃znamená atom vodíku nebo skupinu -CHi-Ró, kde Ré znamená atom vodíku, jakož i jeho soli.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém buď R₄a R₅ znamenají každý atom vodíku, nebo R4 znamená atom vodíku a R₅ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jakož i jeho soli.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém g₂, g₅a g₆ znamenají každý atom vodíku a g₃ a g4 mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém w₅ a w₆znamenají každý atom vodíku, w₄ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a buď w₂ a w₃ znamenají každý atom vodíku, nebo jeden z nich znamená atom vodíku a druhý z nich znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jeho soli.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce Ia

(Ia) ve kterém

Rj a R₂ mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I,

R_3a znamená atom vodíku nebo skupinu -CH₂-Ré_a,

R_6a znamená atom vodíku nebo, když g_3a a g_4a jsou odlišné od alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, potom R_6a znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, g_3a znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, g_4a znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, w_4a znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu,

-4CZ 294307 B6 w_2a a w_3a znamenají každý atom vodíku nebo jeden žních znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu a druhý z nich znamená atom vodíku, jakož i jeho soli.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce lb

	1\|	CONR^
	II	II ,N
1	\|	ΐ²*
As/ γ	HC>
Sa.		kA
		VL/ ^W4a

<Ib) ve kterém

Ri a R₂ maj í významy uvedené výše pro obecný vzorec I,

R3a, g3a, g4a, w_2a, w_3a a w_4a mají významy uvedené v nároku 8 pro obecný vzorec Ia,

R₃b znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jakož i jeho soli.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je derivát pyrazolu obecného vzorce Ic

(Ic) ve kterém

R₂ má význam definovaný výše pro obecný vzorec I,

R_3a, w_2a, w_3a, w_4a, g_3a a g_4a mají významy uvedené v nároku 8 pro obecný vzorec Ia, jakož i jeho soli.

(XIII)

Předmětem vynálezu je rovněž izomer derivátu pyrazolu obecného vzorce XIII

ve kterém

Xi, g₂ až g₆, w₂ až w₆, R₃ a R₅ mají významy uvedené výše pro obecný vzorec 1, a jeho soli.

Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaný derivát obecného vzorce I, který je v radioio aktivně značené formě.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje výše definovaný derivát pyrazolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodně je tento farmaceutický prostředek ve formě jednotkové dávky, 15 ve které je účinná látka smíšena s alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látku. Tento farmaceutický prostředek výhodně obsahuje 0,5 až 1000 mg účinné látky, výhodněji 2,5 až 250 mg účinné látky.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného derivátu pyrazolu obecného vzorce I 20 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiv určených pro léčení stavů, u kterých se uplatňují receptory kanabinoidů CB₂.

Předmětem vynálezu jsou rovněž výše definované deriváty pyrazolu obecného vzorce I jako farmakologická činidla pro detekci a značení periferních receptorů kanabinoidů CB₂.

V případě, že derivát pyrazolu podle vynálezu obecného vzorce I obsahuje jeden nebo více asymetrických uhlíků, potom jsou součástí vynálezu také optické ízomery a racemáty derivátu pyrazolu obecného vzorce I.

Případně soli derivátu pyrazolu obecného vzorce I jsou tvořeny adiČními solemi farmaceuticky přijatelných kyselin, jakými jsou hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, methylsulfát, maleát, oxalát, fumarát, naftalensulfonát, glykonát, glukonát, citrát, izothionát, paratoluensulfonát, mesitylsulfonát nebo benzensulfonát.

Karbocyklické nearomatické skupiny obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů znamenají mononebo polycyklické, kondenzované, přemostěné nebo spiranické, nasycené nebo nenasycené, popřípadě terpenické skupiny. Tyto skupiny jsou případně substituované jednou nebo vícekrát substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a atomy halogenů, přičemž 40 v případě terpenů nebo terpenických skupin, například bornylu, menthylu nebo menthenylu, se aíkylované skupiny terpenu nepovažují za substituenty.

-6CZ 294307 B6

Monocyklické skupiny zahrnují cykloalkylové skupiny, například cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, cyklodecylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo vícekrát alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, jako například 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, jako například 2-methylcyklohex-l-ylovou skupinu, 2,6-dimethylcykIohexylovou skupinu nebo 2,2,6,6-tetramethylcyklohex-l-ylovou skupinu.

Di- nebo tricyklické kondenzované, přemostěné nebo spiranické, popřípadě terpenické skupiny zahrnují například bicyklo[2.2.1]heptylovou skupinu, bicyklo[3.2.1]oktylovou skupinu, bicyklo[2.2.2]oktylovou skupinu, tricyklo[5.2.1.0^2,6]decylovou skupinu, spiro[5.5]undecylovou skupinu, bicyklo[2.2.2]okt-2-en-5-ylovou skupinu, tricyklo[2.2.1.0²’⁶]hept-3-ylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo oktylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je tomu v případě l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2-ylové skupiny nebo fenchylové skupiny.

Alkylové a alkoxylové skupiny jsou v rámci vynálezu přímými nebo rozvětvenými skupinami. Atomem halogenu se v rámci vynálezu rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů pyrazolu obecného vzorce I a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se

1) působí na funkční derivát kyseliny pyrazol-3-karboxylové obecného vzorce II

(II) ve kterém substituenty w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, g₂, g₃, g4, gs, g&, R₃, R4 a R₅ jsou definovány pro sloučeniny obecného vzorce (I) sloučeninou vzorce XXIV:

H-Χι (XXIV) ve kterém skupina X| je definována pro sloučeniny obecného vzorce I;

2) a popřípadě takto získaná sloučenina se přemění na jednu ze svých solí.

Jeden ze způsobů přípravy podle předloženého vynálezu (způsob A) je vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém skupina Xi je představována skupinou NRjR.

Tento způsob spočívá v:

1) působení na funkční derivát pyrazol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II jak byl její význam uveden výše aminem obecného vzorce III:

HNRiR₂ (III) ve kterém skupiny Ri a R₂ jsou definovány pro sloučeniny obecného vzorce I;

Jako funkčního derivátu kyseliny lze použít chlorid kyseliny, anhydrid, smíšený anhydrid, alkylester s C1-C4 uhlíkovými atomy, ve kterém je alkylový řetězec přímý nebo rozvětvený, aktivní ester, například p-nitrofenylester nebo volnou kyselinu vhodně aktivovanou, například N,Ndicyklohexylkarbodiimidem nebo hexafluorfosfátem benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonia (BOP).

Taktéž lze ve způsobu A přípravy podle předloženého vynálezu nechat reagovat chlorid kyseliny pyrazol-3-karboxylové, získané reakcí thionylchloridu s kyselinou obecného vzorce II, s aminem vzorce HNR]R₂, v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan, chloroform), ether (například tetrahydrofuran, dioxan) nebo amid (například Ν,Ν-dimethylformamid) za inertní atmosféry při teplotě mezi 0 °C a teplotou okolí za přítomnosti terciálního aminu jako je triethylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin.

Varianta způsobu přípravy A podle předloženého vynálezu spočívá v přípravě smíšeného anhydridu kyseliny obecného vzorce (II) v přítomnosti báze jako je triethylamin a nechá se reagovat s aminem NHR]R₂, v rozpouštědle jako je dichlormethan, za inertní atmosféry, při teplotě okolí v přítomnosti báze jako je triethylamin.

Dalším způsobem přípravy (způsob B) podle předloženého vynálezu je příprava sloučenin obecného vzorce I, ve kterém skupina X] představuje skupinu -OR₂.

Tento způsob spočívá v:

1) působení na funkční derivát pyrazol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II jak byl její význam uveden výše alkoholem obecného vzorce XIV:

HO-R, (XIV) ve kterém skupina R₂ je definována pro sloučeninu obecného vzorce I;

Jako funkčního derivátu kyseliny II lze použít chlorid kyseliny, anhydrid, smíšený anhydrid nebo volnou kyselinu vhodně aktivovanou, například, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidem nebo hexafluorfosfátem benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonia (BOP).

Taktéž lze ve způsobu B přípravy podle předloženého vynálezu nechat reagovat chlorid kyseliny pyrazol-3-karboxylové, získané reakcí thionylchloridu s kyselinou obecného vzorce II, s alkoholem vzorce HO-R₂, buď v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan, chloroform), ether (například tetrahydrofuran, dioxan), nebo amid (například Ν,Ν-dimethylformamid) za inertní atmosféry při teplotě mezi 0 °C a teplotou okolí za přítomnosti terciálního aminu jako je triethylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin nebo v pyridinu za teploty okolí v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu.

-8CZ 294307 B6

Varianta způsobu přípravy A podle předloženého vynálezu spočívá v přípravě smíšeného anhydridu kyseliny obecného vzorce II reakcí ethylchloroformiátu s kyselinou obecného vzorce II v přítomnosti báze jako je triethylamin a nechá se reagovat s alkoholem HO-R2, v rozpouštědle jako je dichlormethan, za inertní atmosféry, při teplotě okolí v přítomnosti báze jako je triethylamin.

Po dobu přípravy při kterékoliv etapě sloučenin obecného vzorce I a zejména při přípravě meziproduktů obecného vzorce II může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit funkční reakční nebo citlivé skupiny, jako jsou skupiny amino, hydroxy nebo karboxyskupiny, přítomné v jakékoliv z předmětných molekul. Tato ochrana se uskutečňuje použitím konvenčních chránících skupin, jak jsou například popsány v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Bd. Plunum Press, 1973 a v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley and Sons, 1991. Eliminace chránících skupin lze uskutečnit ve vhodné následující etapě za použití metod známých odborníkovi v oboru, které se neovlivní zbytky předmětných molekul.

Získaná sloučenina obecného vzorce I je izolována konvenčními technikami.

Podle povahy substituentů lze sloučeninu obecného vzorce I popřípadě přeměnit na sůl. Příprava solí se uskutečňuje působením kyseliny v organickém rozpouštědle. Působením volné báze, rozpuštěné například v etheru, jako je diethylether nebo v alkoholu jako je propan-2-ol nebo v acetonu nebo v dichlormethanu na roztok kyseliny v stejném rozpouštědle se získá odpovídající sůl, která se izoluje klasickými technikami.

Takto se tedy například připraví hydrochlorid, hydrobromid sulfát, hydrogensulfonát, dihydrogenofosfát, methansulfonát, oxalát, maleát, fumarát, naftalensulfonát, benzensulfonát.

Sloučeniny obecného vzorce II se připravují různými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém skupina R₃ je totožná se skupinou R'₃ a představuje atom vodíku nebo skupinu -CH₂-Ré ve které skupina R₆ znamená atom vodíku nebo (Ci-C^alkylovou skupinu se připraví podle následujícího Schéma 1:

-9 CZ 294307 B6

Schéma 1

(IV)

COjCH^CHj

CO,CH₂CH₃

(V)

^R,3 COOAlk

M = Na, K, Li

Alk = CH,, CH₂CH₃

Hal = Cl, Br, I

R*₃ = H, CH₃, (CHjHq-CJalkyl (ΥΠ): R₄ = H

První etapa ai spočívá v přípravě soli alkalického kovu odvozené od acetofenonu obecného vzorce IV ve kterém skupina R'₃ představuje atom vodíku nebo skupinu -CH₂-Ró ve které skupina Ró znamená atom vodíku nebo (C_l-C₄)alkylovou skupinu a skupiny g₂, g₃, g», g₃ a g₆jsou jako definovány pro I a je na ně poté přidáno ekvimolární množství diethyloxalátu (etapa bi) pro získání soli ketoesteru obecného vzorce V.

Ve zvláštním případě, když skupina R'₃ = Η, alkalický kov bude přednostně sodík (M = Na) a sůl ketoesteru (V, Alk = CH₃) bude získána způsobem popsaným v Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098 za použití methylátu sodného v methanolu za účelem provedení etapy βμ Taktéž lze použít

-10CZ 294307 B6 v etapě ai účinný Zerc.-butylát draselný v ethanolu pro získání derivátu obecného vzorce IV poté je přidán diethyloxalát jako je popsáno v předešlém. Reakce je uskutečněna za teploty zpětného toku rozpouštědla. Takto je získána sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Μ = K a Alk = CH₂CH₃.

Ve zvláštním případě, když skupina R'₃ = H, alkalický kov bude přednostně lithium (M = Li) a sůl ketoesteru (V, Alk = CH₂CH₃) bude získán způsobem popsaným v publika J. Heterocyklic. Chem., 1989, 26, 1389-1392 za použití lithné soli hexamethyldisilazanu v inertním rozpouštědle jako je diethylether nebo cyklohexan za účelem uskutečnění etapy a|.

V etapě c_t je takto připravená sloučenina obecného vzorce V a přebytek hydrazinu (monohydrátu hydrazinu nebo vodný roztok hydrazinu) se zahřívají při teplotě zpětného toku kyseliny octové. Precipitací z ledové vody se obdrží pyrazol-3-karboxylátu obecného vzorce VI.

V etapě d_t se takto získanou sloučeninu obecného vzorce VI působí silnou bází jako je hydrid sodný nebo amid sodný v rozpouštědle za účelem získání aniontu, který vstoupí do reakce se sloučeninou obecného vzorce VII ve kterém Hal představuje atomem halogenu s výhodou chloru, bromu nebo jodu, R4 představuje atom vodíku a skupin w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ a R₅ jsou definovány pro sloučeniny obecného vzorce I, pro příprava sloučeniny obecného vzorce IX. Výhodně se reakce uskutečňuje v toluenu za teploty v rozmezí teploty okolí a teploty zpětného toku rozpouštědla způsobem, aby se získala většinou žádanou sloučenina obecného vzorce IX. Když se reakce uskuteční v Ν,Ν-dimethylformamidu za teploty mezi 0 °C a teplotou okolí, pozoruje se většinová tvorba pozičního izomerů obecného vzorce XI

Alternativně, podle etapy e_b sloučenina obecného vzorce V a přebytek derivátu hydrazinu obecného vzorce VIII ve kterém skupiny R4, R₅, w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ jsou definovány pro sloučeniny obecného vzorce I se zahřívají při teplotě zpětného toku kyseliny octové; precipitací z ledové vody se obdrží sloučeniny obecného vzorce IX.

V etapě f] hydrolýzou sloučenin obecného vzorce IX, v alkalickém prostředí a po okyselení se získají žádané sloučeniny obecného vzorce II. Hydrolýza se uskutečňuje například za použití hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid lithný v inertním rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, dioxan nebo směs těchto rozpouštědel za teploty od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém skupina R; představuje atom vodíku, za použití etapy Ci a poté etapy di jak jsou tyto popsány výše.

Výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém skupina R4 a R₅ jsou odlišné od atomu vodíku, za použití etapy e_b jak je tato popsána výše.

-11 CZ 294307 B6

Výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém skupina R'₃ = CH₂-(CiC₄)alkylová skupina buď, když R< a R₅ jsou odlišné od atomu vodíku, vycházejíce ze samotných sloučenin obecného vzorce IX, nebo když skupina R₄ = H, vycházejíce ze sloučenina obecného vzorce VI podle následujícího Schématu 2:

Schéma 2

^W6 ^W5

s WH

Alk = CH₃, CHjCHj Alk’- (Cj-CJalkyl

COOAlk ((Ví) nebo (IX): R’₃ = CH^Cj-CJalkyl j

Etapa a? sestává z přípravy 4-brommethylpyrazol-3-karboxylátu obecného vzorce (X) účinkem N-bromsukcinimidu na sloučeninu obecného vzorce (VI) nebo (IX) ve kterém skupina R'₃představuje methylskupinu. Reakce se uskutečňuje v inertním rozpouštědle jako je tetrachlormethan v přítomnosti dibenzoylperoxydu za teploty zpětného toku rozpouštědla.

Když se použije sloučenina obecného vzorce VI uskuteční se výhodně bromace v etapě a? sloučeniny jejíž pyrazolový dusík je chráněn (Y je N-chránicí skupina). Jako N-chránicí skupiny se používají klasické odborníkovi v oboru dobře známé N-chránicí skupiny jako je Zerc.-butoxykarbonyl.

Etapa b-> sestává z přípravy sloučeniny obecného vzorce VI nebo IX, ve kterém skupina R'₃představuje -CH₂-(C|-C₄)alkylovou skupinu účinkem organoměďnatanu (Alk')₂CuLi ve kterém skupina Alk' představuje (C[-C₄)alkylovou skupinu. Reakce se uskutečňuje způsobem popsaným v přihlášce patentu EP-A-0658546.

Popřípadě, když se použije sloučenina obecného vzorce VI s chráněným pyrazolovým dusíkem, pak se po etapě b? eliminuje N-chránicí skupina způsoby známými odborníkovi v oboru.

- 12CZ 294307 B6

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R₃ = R₃ a představuje skupinu -CbL-Ró ve které Rg je jiný než atom vodíku nebo jiný než (C[C₄)alkylová skupina se připraví podle následujícího Schématu 3:

Schéma 3

COOAlk (XVII)

(XVIII)

COOAlk

A = H nebo kation

V etapě a_₃ atom dusíku sloučeniny obecného vzorce VI (R'₃ = CH₃) je chráněn N-chránicí skupinou jako je Zerc.-butoxykarbonyl (Boc), metodami známými odborníkům.

- 13 CZ 294307 B6

Etapa b₃ spočívá v přípravě 4-brommethylpyrazol-3-karboxylátu obecného vzorce XVI metodou popsanou výše v etapě a2 Schématu 2.

V etapě C3 se působí na sloučeninu obecného vzorce XVI sloučeninou obecného vzorce Rů-A XVII ve kterém Re, jak byl definován ve vzorci I, je jiný než atom vodíku nebo (Ci-C₄)alkylová skupina a A představuje atom vodíku nebo kationt jako je kationt alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo kvartémí amoniovou skupinu jako je tetraethylamonium.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém Re je (Ci-Cs)alkoxy nebo hydroxy(Ci-C5)alkoxy, se použije jako reaktant obecného vzorce XVII alkohol s jedním až pěti atomy uhlíku nebo dialkohol jedním až pěti atomy uhlíku v přítomnosti nenukleofilní báze jako je hydrid kovu jako hydrid sodný nebo draselný. V závislosti na hodnotách Re je možné získat v etapě C3 způsobu podle vynálezu směs esterů, která se zmýdelní v etapě což dá kyselinu obecného vzorce II.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém Re je (Cj-C₅)alkylthio, se použije jako reaktant obecného vzorce XVII thioalkohol jedním až pěti atomy uhlíku v přítomnosti nenukleofilní báze jako je hydrid kovu jako hydrid sodný nebo draselný.

V případě potřeby je možné přeměnit ester obecného vzorce XVIII, získaný v etapě C3 ve které Re je skupina (Cj—Cs)alkylthio působením oxidačního činidla jako je voda nasycená kyslíkem nebo kyselina znetochlorperbenzoová, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVIII, ve kterém Re představuje (Ci-C₅)alkyísulfonyl nebo (C_t—C₅)alkylsulfinyl.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XVIII ve které Κβ je kyano, je možné jako reaktant obecného vzorce XVII kvartémí kyanid amonný, například kyanid tetraethylamonný nebo kyanid kovu, jako je kyanid sodný; v posledním případě reakce nukleofilní substituce z etapy C3 je prováděna v přítomnosti katalyzátoru změny fáze.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém Ro je fluor je možné použít jako reaktant obecného vzorce XVII fluorizační činidlo; jako fluorizační činidlo je možné uvést fluorid kovu, například fluorid draselný použitý v přítomnosti komplex vytvářejícího činidla komplexant jako Kryptofix®.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém Re = OH, se použije jako reaktant XVII hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

V etapě ch se odstraní N-chránicí skupina metodami známými odborníkům.

V etapě ej se působí na takto získanou sloučeninu obecného vzorce XIX silnou bází jako je hydrid sodný nebo amid sodný v rozpouštědle, což dává aniont, který je uveden do reakce se sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém Hal představuje halogen, výhodně chlor, brom nebo jod, R4 představuje atom vodíku a w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ a R₅ jsou stejné, jako byly definovány pro sloučeniny obecného vzorce I, aby byla získána sloučenina obecného vzorce XX. Reakce probíhá výhodně v toluenu při teplotě v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku rozpouštědla tak, aby byla získána převážně očekávaná sloučenina obecného vzorce XX. Pokud se reakce provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě v rozmezí mezi 0 °C a teplotou okolí, je pozorováno převážně vytváření pozičního izomeru obecného vzorce XXIII:

- 14CZ 294307 B6

V etapě fj se hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XX v alkalickém prostředí a potom acidifikací získají očekávané sloučeniny obecného vzorce II. Hydrolýza probíhá za použití 5 například hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid lithný v inertním rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, dioxan nebo směs těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce II ve kterém R₃ = R₃ a představuje skupinu -CH₂-Ré ve které R₆ je 10 jiný než atom vodíku nebo jiný než (C|-C₄)alkylová skupina a R4 a R5 nejsou atom vodíku, se připravuje podle Schématu 4 podaného níže, ve kterém Alk představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

-15 CZ 294307 B6

Schéma 4

Br

(XXII) w₅

Etapa a₄ spočívá v přípravě 4-brommethylpyrazol-3-karboxylátu obecného vzorce XXI metodou popsanou výše v etapě a_t Schématu 2.

V etapě b₄ se působí na sloučeninu obecného vzorce XXI sloučeninou obecného vzorce R^-A XVII, tak, jak je definována výše a způsoby, popsanými v etapě C3 Schématu 3.

V etapě c₄ se hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XXII v alkalickém prostředí a potom acidifikací získají očekávané sloučeniny obecného vzorce II. Hydrolýza probíhá metodami popsanými v etapě f, Schématu 1.

V etapě di Schématu 1 nebo v etapě Schématu 3, v průběhu reakce sloučeniny obecného vzorce VI nebo sloučeniny obecného vzorce XIX s halogenovaným derivátem obecného vzorce VII, je možné získat směs v různých proporcích sloučenin obecného vzorce IX nebo sloučenin obecného vzorce XX a jejich odpovídajících izomerů obecného vzorce:

- 16CZ 294307 B6

nebo

(XXIII) ^w5

Dva izomery IX a XI nebo dva izomery XX a XXIII mohou být odděleny chromatografií na silikagelu klasickými metodami. Dva izomery IX a XI nebo XX a XXIII jsou charakterizovány jejich spektrem NMR, zejména studiem Overhauserova efektu (N. O. E.).

Je také možné provádět etapu fi způsobu podle vynálezu nebo etapa f₃, tak, jak je popsána ve Schématu 1 nebo ve Schématu 3, na směs izomeru, aby se získala směs kyseliny obecného vzorce II a jejího izomeru obecného vzorce:

(xii)

Na směs dvou izomeru II a XII se aplikuje způsob podle vynálezu, popsaný výše a tím se získá směs sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| = H a jejího izomeru obecného vzorce XIII

- 17CZ 294307 B6

(ΧΠ1)

Potom se provádí separace dvou izomerů klasickými metodami, jako je například chromatografie na silikagelu nebo krystalizace a tím se nakonec získá sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I.

Aminy obecného vzorce HNR)R₂ jsou buď dostupné komerčně, nebo jsou popsány v literatuře nebo připraveny dále uvedenými způsoby:

endo a exo bicyklo[3.2.1]oktan-2-ylamin připravené podle H. Maskill a kol., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119;

bicyklo[2.2.2]oktan-2-ylamin připravený podle R. Seka a kol., Ber. 1942, 1379;

endo a exo bicykío[3.2.1]oktan-3-ylamin připravené podle H. Maskill a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369;

endo tricyklo[5.2.1.0^2,6]dekan-8-ylamin připravený podle G. Buchbauer a kol., Arch. Pharm., 1990,323, 367;

-18CZ 294307 B6

endo a exo, IR a 1S l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-2-ylamin připravené podle Ingersoll a kol., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 nebo podle J. A. Suchocki a kol., J. Med. Chem., 1991, 34, 1003-1010;

3-methylcyklohexylamin připravený podle Smith a kol., J. Org. Chem., 1952, 17, 294;

2,6-dimethylcyklohexylamin připravený podle Comubert a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367;

2-methoxycyklohexylamin připravený podle Noyce a kol., J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 768;

4-ethylcyklohexylamin připravený podle A. Shirahata a kol., Biochem. Pharmacol., 1991, 41, 205;

bicyklo[2.2.2]okt-2-en-5-amin připravený podle H. L. Goering a kol., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83,1391;

-19CZ 294307 B6

N-ethyl-l-adamantylamin připravený podle V. L. Narayanan a kol., J. Med. Chem. 1972, 15, 443;

nh-ch₂ch₃ tricyklo[2.2.1.0²’⁶]heptan-3-ylamin připravený podle G. Muller a kol., Chem. Ber., 1965, 98, 1097;

N-methyl-exo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ylamin připravený podle W. G. Kabalka a kol., Synth.

Commun., 1991. 20, 231;

HN-CH, /

2,2,6,6-tetramethylcyklohexylamin připravený podle J. Chem. Soc., C, 1970, 1845.

Alkoholy obecného vzorce HO-R₂ jsou buďto komerčně dostupné, nebo popsány v literatuře nebo připravené známými metodami. Například je možné provádět redukci odpovídajících ketonů, aby se získaly alkoholy obecného vzorce XIV. Redukce probíhá prostřednictvím redukčního činidla jako je borohydrid sodný v rozpouštědle jako je methanol nebo hydrid hlinitý a lithný v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě v rozmezí mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku rozpouštědla.

Obzvláště je možno připravit 2,2,6,6-tetramethylcyklohexanol podle Compte-rendu Hebdomadaire des Seance de Academie des Science, 156,1201.

Použití sloučenin obecného vzorce III v enantiomericky čisté formě v etapě 1) způsobu A nebo použití sloučenin obecného vzorce XIV v enantiomericky čisté formě v etapě 1) způsobu B a použití sloučenin obecného vzorce VII nebo VIII a enantiomericky čisté formě v etapách d| a ej Schématu 1 nebo v etapě ej Schématu 3 přípravy sloučeniny obecného vzorce II dovoluje získat sloučeniny obecného vzorce I v enantiomericky čisté formě.

-20CZ 294307 B6

Rozdělení racemických směsí sloučenin obecného vzorce III, VII, VIII nebo XIV probíhá způsoby dobře známými odborníkům.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují velmi dobrou afinitu in vitro pro receptory CB₂, v pokusných podmínkách, popsaných v Bouaboula a kol., Eur. J. Biochem., 1993, 214. 173-180.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich případné soli jsou obzvláště silné a selektivní ligandy receptorů CB₂, které mají Ki obecně v rozmezí mezi 0,1 a 100 nM. Jsou obecně od 10 do 1000 krát aktivnější vůči receptorům CB₂ než vůči receptorům CB] a jsou účinné při podávání cestou orální.

Sloučeniny I podle vynálezu jsou antagonisté receptorů CB₂. Antagonistický účinek těchto sloučenin vůči receptorům CB₂ byl určen v různých modelech. Je známo, že agonisté receptorů kanabinoidů (A⁹-THC, WIN 55212-2 nebo CP 55940) jsou schopné inhibovat aktivitu adenylát cyklázy indukovanou Foskolinem, jak popsáno v M. Rinaldi-Carmona a kol., Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 278, 871-878. V tomto modelu jsou sloučeniny I podle vynálezu schopné blokovat úplně účinek agonistů receptorů kanabinoidů.

Na druhé straně je známo že v nanomolámích koncentracích jsou agonisté receptorů cannabinoidů (WIN 55212-2 nebo CP-55940) schopné zvýšit podíl syntézy DNA lidských buněk B kostimulovaných protilátkami anti-Ig: zvýšení inkorporace thymidinu o zhruba 40 % (J. M. Derocq a kol., FEBS Leters, 1995, 369, 177-182). Jestliže se použijí sloučeniny I podle vynálezu nebo jejich případné sole v širokém rozmezí koncentrací od 10‘¹⁰ M do ΙΟ'⁵ M, je pozorováno, že blokují zvýšení podílu syntézy DNA lidských buněk B (stimulovaných jako bylo popsáno výše) indukované agonisty receptorů cannabinoidů (WIN 55212-2 nebo CP 55940).

Mimo to agonisté receptorů kanabinoidů (CP 55940 nebo WIN 55212-2) indukují aktivaci protein kináz aktivovaných mitogeny (MAPK: „mitogen activated protein kinases“) v buňkách exprimujících receptor CB₂. Sloučeniny I podle vynálezu specificky blokují tuto aktivaci MAPK indukovanou agonisty receptorů kanabinoidů (CP 55940 nebo WIN 55212-2).

Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich případné sole vykazují také afinitu in vivo pro receptory kanabinoidů CB₂ přítomných ve slezině myší, pokud jsou podávány intravenózní, intraperitoneální nebo orální cestou. Jejich aktivita byla prokázána pokusy s vazbou ex vivo s [³H]-CP 55940. Pokusy byly prováděny v podmínkách popsaných v M. Rinaldi-Carmona a kol., Life Science, 1995,56, 1941-1947.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají toxicitu, kteráje slučitelná s jejich použitím jako léčiva.

Díky svým pozoruhodným vlastnostem, zejména díky jejich vysoké afinitě a jejich selektivitě pro periferní receptory CB₂ mohou být sloučeniny obecného vzorce I buď samy o sobě, nebo ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí použity jako účinné složky léků.

Onemocnění, pro jejichž léčení mohou být sloučeniny I anebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použitý, jsou choroby, týkající se buněk imunitního systému a imunitních poruch, například autoimunitní onemocnění, onemocnění související s transplantacemi orgánů, infekční onemocnění, alergická onemocnění, onemocnění gastrointestinálního systému jako například Crohnova nemoc. Obzvláště je možné uvést následující autoimunitní onemocnění: rozptýlený lupus erythematodes disséminé, onemocnění spojivkové tkáně, Sjógrenův syndrom, znehybňující spondylartritida, reaktivní artritida, reumatická polyartritida, nediferencovaná spondylartritida, Behcova choroba, autoimunitní hemolytické enémie, roztroušená skleróza, psoriasis. Alergická onemocnění, která mohou být léčena mohou být například typu přímé hypersensibility nebo astmatu. Stejně tak mohou být sloučeniny podle vynálezu a jejich případné farmaceuticky

-21 CZ 294307 B6 přijatelné sole použity pro léčení vaskularit, parasitárních infekcí, virálních infekcí, bakteriálních infekcí, amyláz, onemocnění zasahujících linie lymfohematického systému.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je proto způsob léčení výše uvedených onemocnění, které spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, který má její potřebu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu bylo také použití sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiv určených k léčení potíží, souvisejících sreceptory kanabinoidů CB₂, obzvláště souvisejících s imunitními poruchami a nebo s onemocněními které souvisejí s imunitním systémem.

Sloučeniny I nebo XIII podle vynálezu buď samy o sobě, nebo označené radioizotopy mohou být navíc použity jako farmakologické nástroje pro detekci a označování periferických receptorů CB₂kanabinoidů u člověka a u zvířat. Toto použití představuje další předmět předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obecně podávány v jednotkových dávkách. Uvedené jednotkové dávky jsou výhodně formulovány jako farmaceutické kompozice ve kterých je účinná složka smíchána s farmaceutickým excipientem.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou tedy farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny obecného vzorce I popsané výše a jejich farmaceuticky přijatelné sole mohou být použity v denních dávkách od 0,01 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti ošetřované savce, výhodně v denních dávkách od 0,1 do 50 mg/kg. U člověka se dávka může měnit výhodně od 0,5 do 4000 mg denně, výhodněji od 2,5 do 1000 mg podle věku ošetřované osoby a nebo typu ošetření: prevence nebo léčení.

Ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu, určených pro podávání cestou orální, sublingvální, pro inhalaci, pro podávání cestou sub-kutánní, intramuskulární, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální mohou být účinné složky podávány v jednotkové formě, ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči, a to jak zvířatům, tak člověku. Vhodné jednotkové dávkovači formy zahrnují v případě cesty orální tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a roztoky nebo orální suspenze, dále podávání sublingvální a bukální, aerosoly, implantáty, formy pro podávání subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intranasální nebo intraokulámí a formy pro podávání rektální.

Jestliže je připravena kompozice jako pevná látka ve formě tablet, je možné k aktivní složce, která může nebo nemusí být mikronizovaná, přidat smáčecí činidlo jako je laurylsufát sodný a smíchat s farmaceutickým vehikulem jako je oxid křemičitý, želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek, arabská guma nebo analogy. Je možné dát tabletám povlak ze sacharózy, různých polymerů nebo jiných vhodných látek nebo je navíc upravit tak, aby vykazovaly prodloužený nebo zpožděný účinek a aby uvolňovaly kontinuálním způsobem předem zvolené množství účinné složky.

Želatinové tobolky se získají smícháním účinné složky s ředidlem jako je glykol nebo ester glycerolu a vpravením získané směsi do měkkých nebo tvrdých tobolek.

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, výhodně nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně tak jako s činidlem, dávajícím vhodnou chuť a barvu.

-22CZ 294307 B6

Prášky nebo granule, rozpustné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními činidly, smáčecími činidly nebo s činidly, usnadňujícími vytváření suspenzí, jako polyvinylpyrrolidon a dále se sladidly nebo činidly upravujícími chuť přípravku.

Pro podávání rektální se použijí čípky, které jsou připravené spolu s pojivý, které tají při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Pro podávání parenterální, intranasální nebo intraokulámí se použije vodných suspenzí, slaných izotonických roztoků nebo sterilních a injektovatelných roztoků, které obsahují farmakologicky přijatelná disperzní činidla a/nebo farmakologicky přijatelná solubilizační činidla, například propylenglykol nebo polyethylenglykol.

Pro přípravu vodného injektovatelného roztoku pro podávání cestou intravenózní je možné použít korozpouštědlo: alkohol jako je ethanol, glykol jakoje polyethylenglykol nebo propylenglykol a hydrofílní povrchově aktivní činidlo jako je Tveen® 80. Pro přípravu olejovitého roztoku injektovatelného cestou intramuskulární je možné solubilizovat účinnou složku triglyceridem nebo esterem glycerolu.

Pro podávání lokální je možné použít krémy, pomády a gely.

Pro podávání transdermální je možné použít multilaminované náplasti nebo náplasti se zásobníkem, ve kterých účinná složka může být v alkoholovém roztoku.

Pro podávání inhalací se použije aerosol obsahující například trioleát sorbitanu nebo kyselinu olejovou stejně jako trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo kterýkoli jiný hnací plyn, který je biologicky kompatibilní; je také možné použít systém obsahující účinnou složku samotnou nebo asociovanou s excipientem ve formě prášku.

Účinná složka může být také formulována ve formě mikrokapslí nebo mikrosfér, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.

Účinná složka může být také prezentována ve formě komplexu s cyklodextrinem, například a-, β- nebo γ-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyH3-cyklodextrinem nebo methyl-p-cyklodextrinem.

Jako formy s prodlouženým uvolňováním účinné složky v případě léčení chronických onemocnění je možné použít implantátů. Ty mohou být připravené ve formě olejových suspenzí nebo ve formě suspenzí mikrosfér v izotonickém prostředí.

V každé jednotkové dávce je účinná látka obecného vzorce I přítomna v množství přizpůsobeném požadované denní dávce.

Obecně je každá jednotková dávka výhodně přizpůsobena podle dávkování a předpokládaného způsobu podávání, například v tabletách, želatinových tobolkách a podobně, savčích, ampulkách, sirupech a podobně, kapkách, a to tak, aby každá jednotková dávka obsahovala od 0,5 do 1000 mg účinné složky, výhodně od 2,5 do 250 mg, která je podávána jednou až čtyřikrát za den.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález aniž by jej jakkoli omezovaly.

Teploty tání nebo dekompozice produktů, F, jsou měřeny v kapilární trubici nebo Tottoliho přístrojem.

-23CZ 294307 B6

Protonová spektra NMR jsou zaznamenávána při 200 MHz v DMSO-d₆.

Zařízení použití pro preparativní HPLC je model Prochrom LC 50 s průměrem kolony 50 mm a maximální výšce lože v rozmezí od 35 do 40 cm.

Použité podmínky jsou:

* Stacionární fáze: Kromasil C 18-100 A 10 μ * Mobilní fáze:

Vymývací rozpouštědlo A: H₂O

Vymývací rozpouštědlo B: methanol/H₂O (90/10 objemově) * Průtok: 114 ml/mn; Poloha pumpy 8 mm.

* Vymývací gradient:

Čas (mn)	% A	%B
0	10	90
5	10	90
5	10	90

* Detekce UV při λ = 230 nm Délka buňky .. .0 Zředění = 0,5 AUFS

Zařízení použité pro analytické HPLC je přístroj HPLC Hewlett Packard. Použité podmínky jsou:

* Kolona: stacionární fáze: Kromasil (Waters)

C 18-100 A 10 pm * Mobilní fáze:

Vymývací rozpouštědlo A: H₂O

Vymývací rozpouštědlo: methanol * Vymývací gradient:

Čas (mn)	% A	%B
0	20	80
5	20	80
20	7	93

* Průtok: 1 ml/mn * Detekce: UV λ = 230 nm, zředění = 8 * Injektovaný objem: 30 μΐ.

V Přípravách a v Příkladech, jsou použity následující zkratky:

Me, OMe: methyl, methoxy

Et, OEt: ethyl, ethoxy

EtOH: ethanol

MeOH: methanol

-24CZ 294307 B6

Ether: diethylether

Izoether: diizopropylether

DMF: dimethylformamid

DMSO: dimethylsulfoxyd

DCM: dichlormethan

CCI4: tetrachlormethan

THF: tetrahydrofuran

AcOEt: ethylacetát

K₂CO₃: uhličitan draselný

Na₂CO₃: uhličitan sodný

KHCO₃: hydrogenuhličitan draselný

NaHCO₃: hydrogenuhličitan sodný

NaCl: chlorid sodný

Na₂SO4: síran sodný

MgSO₄: síran hořečnatý

NaOH: hydroxid sodný

KOH: hydroxid draselný

AcOH: kyselina octová

H₂SO₄: kyselina sírová

HCI: kyselina chlorovodíková

HBr: kyselina bromovodíková chlorovodíkový ether: nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru

BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluor-fosfát

DBU: l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en

NH4CI: chlorid amonný

F: teplota tání

Eb: teplota varu

TA: teplota okolí silice H: silikagel 60H prodávaný společností Měrek (Darmstadt)

HPLC: vysokovýkonná kapalinová chromatografie

TR: doba retence

NMR: nukleární magnetická rezonance δ: chemické přemístění vyjádřené v částech na milion s: singlet;

se: rozšířený singlet;

sd: zdvojený singlet;

d: dublet;

dd: zdvojený dublet;

t: triplet;

qd: kvadruplet;

sept: septuplet;

mt: multiplet;

m: masiv.

Přípravy

Příprava 1.1

Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Sodná sůl 4-(4-methylfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu methylu.

6,24 g sodíku se rozpustí v 150 ml methanolu. Po ochlazení na teplotu okolí, se přidá 36,4 ml 4'methylacetofenonu a potom roztok 37 ml diethyloxalátu v 50 ml methanolu. Potom se přidá 100 ml methanolu při fluidifikaci reakční směsi a ponechá se po dobu 2 hodin míchat za teploty

-25CZ 294307 B6 okolí. Přidá se 500 ml etheru a ponechá se po dobu 30 minut míchat za teploty okolí. Vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v etheru a suší se. Tímto způsobem se získá 57,4 g očekávaného produktu.

B) Methylester kyseliny 5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

V ledové lázni se ochladí směs 30 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 100 ml AcOH a přidá se po kapkách 7,94 ml 55% roztoku hydrazinu ve vodě. Potom se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a takto se získá první dávka. Filtrát se vleje do směsi voda/led, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou, suší se a získá se druhá dávka. První a druhá dávka se spojí, promývají se v AcOEt a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 21,44 g očekávaného produktu.

C) Methylester kyseliny l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Do suspenze 5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, v 50 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po částech 2,03 g hydridu sodného 60% voleji a potom se zahřívá reakční směs na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí, se přidá po kapkách 5,82 g bromidu 3,4dichlorbenzylu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se po kapkách 100 ml roztoku 50 % NH₄C1 ve vodě. Po dekantaci se organická fáze promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymývajíce směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Takto se získá 5,28 g očekávaného produktu, teplota tání = 98,6 °C.

D) Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do roztoku 5,2 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 100 ml EtOH se přidá za teploty okolí roztok 1,16 g KOH v 20 ml vody a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Reakční směs se ponechá jednu noc za míchání za teploty okolí se přidá 200 ml vodného roztoku HC1 N, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 5,12 g očekávaného produktu, teplota tání = 171,5 °C.

NMR: δ (ppm): 2,4: s: 3H; 5,5: s: 2H; 6,9: s: 1H; 7,0: dd: 1H 7,3: d: 1H; 7,35: systém AA-BB¹': 4H; 7,65: d: 1H; 13,0: se: 1H

Je pozorován Overhauserův efekt (N. O. E) mezi benzylovými protony (R; = R₅ = H) a protony g2 = g₆ = H.

Příprava 1.2

Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 5g sloučeniny získané v etapě B Přípravy 1.1, 2,03 g hydridu sodného 60 % v oleji, 100 ml toluenu a 4,22 g chloridu 3-chlor-4-methylbenzylu. Tímto způsobem se získá 1,52 g očekávaného produktu.

-26CZ 294307 B6

B) Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do roztoku 1,52 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml EtOH, se přidá za teploty okolí roztok 0,36 g KOH v 10 ml vody a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné noci. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, vodná fáze se promývá v etheru, vodná fáze se okyselí na pH = 2 přidáním roztoku HCI 6N, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,42 g očekávaného produktu, teplota tání = 108,5 °C.

NMR: δ (ppm): 2,1 až 2,45: 2s: 6H; 5,4: s: 2H; 6,7 až 7,5: m: 8H; 12,85: se: 1H.

Příprava 1.3

Kyselina l-(3-fluor-4-methylbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová a kyselina l-(3-fluor-4-methylbenzyl)-3-(4-methylfenyl)pyrazol-5-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(3-fluor-4-methylbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové a methylester kyseliny l-(3-f1uor-4-methylbenzyl)-3-(4-methylfenyl)pyrazol-5-karboxylové.

Do suspenze 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.1 v 100 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po částech 1,01 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se reakční směs zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá po kapkách 2,45 g bromid u 3-fluor-4-methylbenzylu (Příprava 3.1) a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá po kapkách 50 ml 50% roztoku NH₄C1 ve vodě. Po dekantaci se organická fáze promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí AcOEt/cyklohexan (50/50; objemově). Tímto způsobem se získá 1,29 g směsi očekávaných produktů.

B) Kyselina l-(3-fluor-4-methylbenzyI)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová a kyselina l-(3-fluor-4-methylbenzyl)-3-(4-methylfenyl)pyrazol-5-karboxylová.

Do roztoku 1,2 g směsi sloučenin, získaných v předchozí etapě v 50 ml EtOH se přidá za teploty okolí roztok 0,3 g KOH v 10 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, vodná fáze se promývá AcOEt, pak se vodná fáze okyselí na pH = 2 přidáním roztoku HCI 6N, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,95 g směsi očekávaných produktů.

Příprava 1.4

A) Sodná sůl 4-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu methylu.

Rozpustí se 3,9 g sodíku v 100 ml methanolu. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 25,4 g 4'methoxyacetofenonu a potom roztok 23 ml diethyloxalátu v 50 ml methanolu a ponechá se po dobu 2 hodin za míchání za teploty okolí. Přidá se 500 ml etheru a ponechá se po dobu 30 minut za míchání za teploty okolí. Vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v etheru a suší se. Tímto způsobem se získá 33,4 g očekávaného produktu.

-27CZ 294307 B6

B) Methylester kyseliny 5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Směs 9 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, v 100 ml AcOH se ochladí v ledové lázni a přidá se po kapkách 2,2 ml monohydrátu hydrazinu. Potom se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se vleje na směs voda/led, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a promývá se vodou. Precipitát se vyjme v dichlormethanu, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se suší nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto se získá 7,1 g očekávaného produktu.

C) Methylester kyseliny l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 3,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 1,32 g hydridu sodného 60% voleji, 150 ml toluenu a 3,77 g 3,4-dichlorbenzylbromidu. Produkt se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (60/40; objemově). Tímto způsobem se získá 2,4 g očekávaného produktu, teplota tání = 95,5 °C.

NMR: δ (ppm): 3,8: 2s: 6H; 5,45: s: 2H; 6,8 až 7,1: m: 4H; 7,25: d: 1H; 7,35: d: 2H; 7,55: d: 1H.

D) Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxyIová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.2, vycházejíce z 2,4 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 50 ml EtOH, 0,5 lg KOH a 10 ml vody. Tímto způsobem se získá 2,23 g očekávaného produktu.

Příprava 1.5

Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová a kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-3-(4-methoxyfenyl)pyrazol-5-karboxylová

A) Methylester kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové a methylester kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-3-(4-methoxyfenyl)pyrazol-5-karboxylové

Směs těchto dvou sloučenin se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.3, vycházejíce z 3,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.4, 1,32 g hydridu sodného 60 % v oleji, 100 ml toluenu a 2,75 g 3-chlor-4-methylbenzylchloridu. Tímto způsobem se získá 1,93 g směsi očekávaných produktů.

B) Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová a kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-3-(4-methoxyfenyl)pyrazol-5-karboxylová.

Směs těchto dvou sloučenin se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.3, vycházejíce z 1,9 g směsi sloučenin, získaných v předchozí etapě, 50 ml EtOH, 0,43 g KOH a 10 ml vody. Tímto způsobem se získá 1,73 g směsi očekávaných produktů.

-28CZ 294307 B6

Příprava 1.6

Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Sodná sůl 4-(4-fIuorfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu methylu.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.1, vycházejíce z 4,16 g sodíku v 100 ml methanolu, 21,87 ml 4'-fluoracetofenonu a 24,72 ml diethyloxalátu v 50 ml methanolu. Tímto způsobem se získá 42,68 g očekávaného produktu.

B) Methylester kyseliny 5-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboxyIové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.1, vycházejíce z 15 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 100 ml AcOH a 3,73 ml 55% roztoku hydrazinu ve vodě. Po jedné noci za míchání za teploty okolí, se reakční směs vleje do směsi voda/led, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se. Tímto způsobem se získá 10,74 g očekávaného produktu.

C) Methylester kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 3,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 1,4g hydridu sodného 60% voleji, 100ml toluenu a 4,45 g jodidu 3-chlor-4-methylbenzylu (Příprava 3.2) v 50 ml toluenu. Látka se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (70/30; objemově). Tímto způsobem se získá 1,57 g očekávaného produktu, teplota tání = 110 °C.

D) Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.2, vycházejíce z 1,55 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 50 ml EtOH, 0,36 g KOH a 10 ml vody. Tímto způsobem se získá 1,46 g očekávaného produktu, teplota tání = 120 °C.

Příprava 1.7

Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Sodná sůl 4-(4-chlorfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu methylu.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.1, vycházejíce z 12,66 g sodíku v 270 ml methanolu, 68,4 ml 4'-chloracetofenonu a 71,8 ml diethyloxalátu v 110 ml methanolu. Tímto způsobem se získá 97 g očekávaného produktu.

B) Methylester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.4, vycházejíce z 15 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 65 ml AcOH, 3,05 ml monohydrátu hydrazinu. Získaný precipitát se rozetře ve směsi 100 ml dichlormethanu a 50 ml AcOEt, látka se zbaví tekutiny a suší se. Tímto způsobem se získá 8,13 g očekávaného produktu, teplota tání = 215 °C.

C) Methylester kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Do suspenze 1,02 g hydridu sodného 60 % v oleji, v 100 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po kapkách roztok 5,07 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 100 ml toluenu a potom se směs zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Potom se přidá se 3,12 ml 2,4-dichlorbenzylchloridu

-29CZ 294307 B6 a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se 100 ml roztoku 50% NH₄C1 ve vodě. Po dekantaci se organická fáze promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí toluen/dichlormethan/AcOEt (80/10/10; objemově). Tímto způsobem se získá 3,68 g očekávaného produktu, teplota tání = 105 °C.

D) Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě D Přípravy 1.1, vycházejíce z 3,6 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 60 ml methanolu, 1,27 g KOH a 6 ml vody. Tímto způsobem se získá 3,52 g očekávaného produktu, teplota tání = 185 °C.

Příprava 1.8

Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Sodná sůl 4-(3,4-dimethylfenyl)-2-oxo—4-oxydobut-3-enátu methylu.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.1, vycházejíce z 3,9 g sodíku v 100 ml methanolu, 25 g 3',4'-dimethylacetofenonu a 23 ml diethyloxalátu v 50 ml methanolu. Tímto způsobem se získá 39,42 g očekávaného produktu.

B) Methylester kyseliny 5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.6, vycházejíce z lOg sloučeniny, získané v předchozí etapě v 150 ml AcOH a 2,2 ml 55 % roztoku hydrazinu ve vodě. Tímto způsobem se získá 9 g očekávaného produktu.

C) Methylester kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 1,52 g hydridu sodného 60 % v oleji, 4 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 70 ml toluenu a 5,8 g jodidu 3-chlor-4-methylbenzylu (Příprava 3.2). Získaný produkt se čistí rozetřením v hexanu a potom se suší a promývá v hexanu. Tímto způsobem se získá 2,84 g očekávaného produktu, teplota tání = 88 °C.

NMR: δ (ppm): 2,0 až 2,35: m: 9H; 3,95: s: 3H; 5,3: s: 2H; 6,6 až 7,4: m: 7H.

D) Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.2, vycházejíce z 1,8 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 30 ml EtOH a 0,392 g KOH v 30 ml vody. Tímto způsobem se získá 1,6 g očekávaného produktu, teplota tání = 163 °C.

Příprava 1.9

Kyselina l-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(3-chlor-4-fluorbeiunyl)-5-(3,4-dimethyIfenyl)pyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.8, 50 ml toluenu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a

-30CZ 294307 B6

2,5 g 3-chlor^4-fluorbenzy!bromidu (Příprava 3.3). Produkt se čistí rozetřením v AcOEt a potom zbavením tekutin a sušením. Tímto způsobem se získá 3,6 g očekávaného produktu.

B) Kyselina l-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.2, vycházejíce z 1,6 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 25 ml EtOH a 0,481 g KOH v 10 ml vody. Tímto způsobem se získá 1,22 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 2,2: 2s: 6H; 5,35: s: 2H; 6,6 až 7,4: m: 7H.

Příprava 1.10

Kyselina l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Sodná sůl 4-(4-chlor-3-methylfenyl)-2-oxo-4-oxydo-but-3-enátu methylu.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.1. vycházejíce z 7,6 g sodíku v 100 ml methanolu, 55,6 g, 4'-chlor-3'-methylacetofenonu a 45 ml diethyloxalátu v 100 ml methanolu. Tímto způsobem se získá 85,8 g očekávaného produktu.

B) Methylester kyseliny 5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.4, vycházejíce z 15 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 150 ml AcOH a 2,9 ml monohydrátu hydrazinu. Po jedné noci za míchání za teploty okolí, se reakční směs vleje do ledové vody, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a promývá se vodou. Tímto způsobem se po sušení získá 13 g očekávaného produktu.

C) Methylester kyseliny l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 5g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml toluenu, 1,8 g hydridu sodného 60% voleji a 4,07 g 4-methylbenzylbromidu. Tímto způsobem se získá 4,6 g očekávaného produktu, teplota tání = 98 °C.

NMR: δ (ppm): 2,0 až 2,4: 2s: 6H; 3,8: s: 3H; 5,4: s: 2H; 6,7 až 7,6: m: 8H.

D) Kyselina l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.2, vycházejíce z 4g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 100 ml EtOH a 0,95 g KOH v 20 ml vody. Tímto způsobem se získá 3,4 g očekávaného produktu, teplota tání = 180 °C.

NMR: δ (ppm): 2,25: s: 3H; 2,25: s: 3H; 5,4: s: 2H; 6,7 až 7,15: m: 5H; 7,25: dd. 1H; 7,4 až 7,6: m: 2H.

Postupujíce způsoby, popsanými v etapě C (vycházejíce ze sloučeniny 10, získané v etapě B Přípravy 1.10 a halogenidů vhodných benzylů) a potom v etapě D Přípravy 1.10 se připraví estery a potom kyseliny popsané v následující Tabulce 1.

-31 CZ 294307 B6

Tabulka 1

O

NMR: δ (ppm): 2,35: s: 3H; 3,85: s: 3H; 5,5: s: 2H; 6,8 až 7,6: m: 8H.

Příprava 1.14

Kyselina l-[l-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-[l-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Do suspenze 1,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.7 v 50 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po částech 0,3 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se směs zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá po kapkách 1,77 g l-(l-bromethyl)-

2,4-dichlorbenzenu (Příprava 3.4) a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 dní. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs vleje na 100 ml 50% roztoku NH₄C1 ve vodě ochlazeného na teplotu 0 °C. Extrahuje se v AcOEt, organická fáze se promývá vodou, nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí toluen/AcOEt (95/5; objemově). Tímto způsobem se získá 1,02 g očekávaného produktu.

B) Kyselina l-[l-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do roztoku 1,02 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 20 ml methanolu se přidá za teploty okolí roztok 0,35 g KOH v 5 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs se vleje v 100 ml 5% roztoku HC1 ochlazené na teplotu 0 °C, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,74 g očekávaného produktu, teplota tání ~ 80 °C.

Příprava 1.15

Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Draselná sůl 4-(2,6-dimethoxyfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu ethylu.

Na teplotu 50 °C se zahřívá směs 18 g 2',6'-dimethoxyacetofenonu v 54 ml EtOH a přidá se v průběhu 5 minut roztok 13,4 g terc.-butylátu draselného v 72 ml EtOH. Reakční směs se

- 32CZ 294307 B6 zahřívá na teplotu zpětného toku a přidá se v průběhu 10 minut 16,3 ml diethyloxalátu a pokračuje zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Destiluje se 40 ml EtOH a potom se směs ponechá po dobu 2 hodin a 30 minut za míchání, přičemž se teplota nechá poklesnout na teplotu okolí, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se EtOH a suší se ve vakuu při teplotě 6 °C. Tímto způsobem se získá 31 g očekávaného produktu.

B) Methylester kyseliny 5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.4, vycházejíce z 4 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 50 ml AcOH a 0,7 ml monohydrátu hydrazinu. Po jedné noci za míchání za teploty okolí se reakční směs vleje na směs voda/led, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se částečně koncentruje ve vakuu. Vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a suší se. Tímto způsobem se získá 2,53 g očekávaného produktu.

C) Kyselina l-(3_J4-dichlorbenzyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 50 ml toluenu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a2,16g 3,4-dichlorbenzylbromidu. Po jedné noci při teplotě zpětného toku, se reakční směs ochladí na teplotu okolí, přidá se po kapkách 50 ml 50% roztoku NH₄C1 ve vodě, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a suší se. Tímto způsobem se získá 1,1 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 3,5: s: 6H; 4,8: velmi široký signál: 1H; 4,95: s: 2H; 6,25: s: 1H; 6,6: d: 2H; 6,85: dd: 1H; 6,95: d: 1H; 7,3: t: 1H; 7,4: d: 1H.

Příprava 1.16

Kyselina l-(4-fluorbenzyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A) Methylester kyseliny l-(4-fluorbenzyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 2,3 g sloučeniny, získané v etapě B přípravy 1.8, 50 ml toluenu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,08 g 4-fluorbenzylbromidu. Tímto způsobem se získá 1 g očekávaného produktu, teplota tání = 93 °C.

NMR: δ (ppm): 2,25: 2s: 6H; 3,8: s: 3H; 5,4: s: 2H; 6,85: s: 1H; 6,9 až 7,3: m: 7H.

B) Kyselina l-(4-fluorbenzyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.14, vycházejíce z 1 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, 15 ml methanolu, 0,406 g KOH a 15 mi vody. Tímto způsobem se získá 0,94 g očekávaného produktu, teplota tání = 141 °C.

NMR: δ (ppm): 2: 2s: 6H; 3,4: se: 1H; 5,35: s: 2H; 6,75: s: 1H; 6,8 až 7,3: m: 7H.

Příprava 1.17

Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.1, 1 g hydridu sodného 60% voleji, 50 ml toluenu a 2,3 g chloridu 2,4-dichlorbenzylu. Tímto způsobem se získá 2,53 g očekávaného produktu, teplota tání = 105 °C.

B) Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do suspenze 1,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, v 15 ml methanolu se přidá za teploty okolí roztok 0,5 g KOH v 15 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se vleje na směs HC1 ΙΝ/led, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,4 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 2,3: s: 3H; 5,45: s: 2H; 6,6 až 7,7: m: 8H; 12,85: se: 1H.

Příprava 1.18

Kyselina l-(4-ethylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(4-ethylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.1, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.10 v 50 ml toluenu, 0,8 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2 g 4-ethylbenzylbromidu (Příprava 3.5). Po hydrolýze 50 % roztokem NH₄C1 ve vodě a potom dekantaci se organická fáze koncentruje ve vakuu. Reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 2,63 g očekávaného produktu.

B) Kyselina l-(4-ethylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.17, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 20 ml methanolu a 0,57 g KOH v 20 ml vody. Tímto způsobem se získá 2,2 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 1,1: t: 3H; 2,3: s: 3H; 2,5: mt: 2H; 5,4: s: 2H; 6,7 až 7,7: m: 8H; 12,9: se: 1H.

Příprava 1.19

Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do suspenze 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.10 v 25 ml toluenu, se přidá za teploty okolí a po částech 0,88 g hydridu sodného 60 % oleji a potom se reakční směs zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá po kapkách roztok 2,4 g bromid u 3,4-dichlorbenzylu v 25 ml toluenu a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné noci. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, vzniklý precipitát se zbaví tekutin a suší se. Tímto způsobem se získá 2 g očekávaného produktu, který je použit tak, jak byl získán.

-34CZ 294307 B6

Příprava 1.20

Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.18, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.10 v 25 ml toluenu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 1,6 ml 2,4-dichlorbenzylchloridu v 25 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 0,86 g produktu.

B) Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.17, vycházejíce z 0,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml methanolu a 0,205 g KOH v 15 ml vody. Tímto způsobem se získá 0,31 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 2,25: s: 3H; 5,4: s: 2H; 6,6 až 7,6: m: 7H; 3,33: s DOH: 1H.

Je pozorován Overhauserův efekt (N. O. E.) mezi benzylovými protony (R4 = R5 = H) a protony g₂ = gé = H.

Příprava 1.21

Kyselina l-(4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Sodná sůl 4-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu methylu.

Rozpustí se 15,17 g sodíku v 500 ml methanolu. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 124,97 g 3',4'-dichloracetofenonu a potom roztok 91 ml diethyloxalátu v 400 ml methanolu a ponechá se po dobu 2 hodin za míchání za teploty okolí. Přidá se 1 litr etheru a ponechá se dobu 30 minut za míchání za teploty okolí. Vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v etheru a suší se. Tímto způsobem se získá 140,77 g očekávaného produktu.

B) Methylester kyseliny 5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.1, vycházejíce z 15 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 150 ml AcOH a 6 ml 55% roztoku hydrazinu ve vodě. Po jedné noci za míchání za teploty okolí se reakční směs vleje do ledové vody, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a promývá se vodou. Tímto způsobem se po sušení získá 12,9 g očekávaného produktu.

C) Methylester kyseliny l-(4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.18, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 25 ml toluenu, 0,88 g hydridu sodného 60% voleji, a 1,9 g 4-methylbenzylbromidu v 25 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 0,82 g očekávaného produktu.

D) Kyselina l-(4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.17, vycházejíce z 0,7 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml methanolu a 0,252 g KOH v 15 ml vody. Tímto způsobem se získá 0,65 g očekávaného produktu.

-35 CZ 294307 B6

NMR: δ (ppm): 2,2: s: 3H; 5,35: s: 2H; 6,7 až 7,2: m: 5H; 7,4: dd: 1H; 7,6 až 7,8: m: 2H; 12,85: se: 1H.

Příprava 1.22

Kyselina l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(3-chlor-A-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.18, vycházejíce z 20,51 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.21 v 350 ml toluenu, 2,18 g hydridu sodného 60% v oleji a 21,96 g.

B) Kyselina l-(3-chlor-4-methyIbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.17, vycházejíce z 21,79 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml methanolu a 8,93 g KOH v 50 ml vody. Tímto způsobem se získá 17,43 g očekávaného produktu, který se použije tak, jak byl připraven.

Příprava 1.23

Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylthiofenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) 4'-methylthioacetofenon.

Po kapkách a při teplotě v rozmezí mezi 0 °C a 10 °C se přidá 11,8 ml acetylchloridu do suspenze 20,4 g chloridu hlinitého v 85 ml chloroformu. Potom se přidá po kapkách a při teplotě 0 až 5 °C 15 ml thioanisolu a ponechá se dobu 1 hodiny a 30 minut za míchání za teploty okolí. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a hydrolyzuje se přidáním 100 ml vody. Extrahuje se v chloroformu, organická fáze se promývá vodou, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se po krystalizaci v EtOH a rekrystalizaci v heptanu získá 10,7 g očekávaného produktu.

B) Sodná sůl 4-(4-methylthiofenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu methylu.

Rozpustí se 1,48 g sodíku v 35 ml methanolu a tento roztok se rychle přidá do suspenze 10,7 g sloučeniny, získané v předchozí etapě a 9,8 ml diethyloxalátu v 80 ml MeOH, ochlazené na teplotu 0 °C. Směs se ponechá po dobu 30 minut za míchání za teploty okolí, zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny a potom se ponechá po dobu 2 hodin za míchání za teploty okolí. Reakční směs se vlije v 400 ml etheru, ponechá se po dobu 15 minut za míchání, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v etheru a suší se. Takto se získá 12,8 g očekávaného produktu.

C) Methylester kyseliny 5-(4-methylthiofenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.1, vycházejíce z 15 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 140 ml AcOH a 7 ml 55 % roztoku hydrazinu ve vodě. Po jedné noci za míchání za teploty okolí se reakční směs vleje do směsi voda/led, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a promývá se vodou. Tímto způsobem se po sušení ve vakuu a nad KOH získá 12,96 g očekávaného produktu.

-36CZ 294307 B6

D) Methylester kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylthiofenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.18, vycházejíce z 5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 100 ml toluenu, 1,063 g hydridu sodného 60% voleji a 3,4 ml 2,4-dichlorbenzylchloridu. Tímto způsobem se získá 3,2 g očekávaného produktu.

E) Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylthiofenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.14, vycházejíce z 1,52 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 30 ml methanolu a 0,7 g KOH v 25 ml vody. Tímto způsobem se po sušení ve vakuu získá 1,4 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 2,5: s: 3H; 5,4: s: 2H; 6,6 až 7,6: m: 8H; 12,8: se: 1H.

Příprava 1.24

Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Sodná sůl 4-(4-trifluormethylfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu methylu.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě a Přípravy 1.4, vycházejíce z 4'trifluormethy lacetofenonu.

B) Methylester kyseliny 5-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.23, vycházejíce z 6,37 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml AcOH a 3 ml 55% roztoku hydrazinu ve vodě. Tímto způsobem se získá 5,43 g očekávaného produktu.

C) Methylester kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyI)-5-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.18, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 150 ml toluenu, 0,44 g hydridu sodného 60% voleji a 2 ml 2,4-dichlorbenzylchloridu. Tímto způsobem se získá 1,82 g očekávaného produktu.

D) Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.14, vycházejíce z 1,6 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 30 ml methanolu a 0,63 g KOH v 30 ml vody. Tímto způsobem se získá 1,5 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 5,45: s: 2H; 6,85: d: 1H; 6,95: s: 1H; 7,3: dd: 1H; 7,5: d: 1H; 7,55 až 7,8: systém ΑΑ'-ΒΒ': 4H; 12,9: se: 1H.

Příprava 1.25

Kyselina 1-(1-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-[l-(3,4-dichlorfenylethyl]-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Do suspenze 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.1 v 25 ml toluenu přidá se za teploty okolí a po částech 1 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu

-37CZ 294307 B6 hodiny. Potom se přidá po kapkách roztoku 3 g l-(l-bromethyl)-3,4-dichlorbenzenu (Příprava 3.6) v 25 ml toluenu a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné noci. Ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se po kapkách 100 ml 50% roztoku NH₄C1 ve vodě. Po dekantaci se organická fáze promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsi cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Tímto způsobem se získá 1,6 g očekávaného produktu.

B) Kyselina 1-(1-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do suspenze 1,4 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml methanolu se přidá za teploty okolí roztok 0,5 g KOH v 15 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu hodin. Po koncentraci methanolu ve vakuu, se reakční směs vleje na směs HC1 IN/led, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu nad KOH. Takto se získá 1,25 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 1,85: d: 3H; 2,4: s: 3H; 5,7: qd: 1H; 6,85: s: 1H; 7,05: dd: 1H; 7,2 až 7,45: m: 5H; 7,65: d: 1H; 12,95: se: 1H.

Příprava 1.26

Kyselina l-[l-(4-methylfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-[l-(4-methylfenyl)ethyl]-5-(4-chIor-3-methylfenyl)pyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.25, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.10 v 25 ml toluenu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,3 g l-(l-bromethylÝ4-methylbenzenu (Příprava 3.7) v 25 ml toluenu. Po přidání vodného roztoku NH₄C1 a dekantaci se organická fáze koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme v AcOEt, promývá se nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsi cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Tímto způsobem se získá 0,7 g očekávaného produktu.

B) Kyselina l-[l-(4-methylfenyl)ethyl]-5-(4-chIor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.25, vycházejíce z 0,7 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml methanolu a roztoku 0,28 g KOH v 15 ml vody. Tímto způsobem se získá 0,63 g očekávaného produktu, který se použije tak, jak byl připraven.

Příprava 1.27

Kyselina 1-(1-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny 1-(1-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.25, vycházejíce z 3,0 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.10 v 25 ml toluenu, 1 g hydridu sodného 60 % v oleji a 3 g l-(l-bromethyl)-3,4-dichlorbenzenu (Příprava 3.6) v 25 ml toluenu. Po přidání vodného roztoku NH₄C1 a dekantaci se organická fáze koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme v AcOEt, promývá se nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 1,4 g očekávaného produktu.

-38CZ 294307 B6

B) Kyselina l-[l-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Přípravy 1.25, vycházejíce z 1 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 20 ml methanolu a roztoku 0,40 g KOH v 20 ml vody.

Tímto způsobem se získá 0,96 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 1,8: d: 3H; 2,35: s: 3H; 5,7: qd: 1H; 6,7 až 7,7: m: 7H; 12,9: se: 1H.

Je pozorován Overhauserův efektu (N. O. E.) mezi benzylovým protonem R4 = H a protony g₂ = io g₆ = H.

Příprava 1.28

Kyselina l-[l-(4-methylfenyl)propyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) N,N'-dipropylidenhydrazin.

g propionaldehydu se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 10 ml vody a potom po kapkách 19,9 ml monohydrátu hydrazinu udržujíce teplotu nad 10 °C. Potom se přidá po částech 67,5 g 20 KOH v tabletách a reakční směs se ponechá odpočívat jednu noc za teploty okolí. Po dekantaci se organická fáze destiluje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 24,37 g očekávaného produktu, teplota varu - 48 °C za tlaku 2400 Pa.

B) N-propyliden-N'-[l-(4-methylfenyl)propyl]hydrazin.

Na teplotu zpětného toku se zahřívá pod atmosférou dusíku 100 ml roztoku 1M p-tolylmagnésiumbromidu v etheru a potom se přidá po kapkách roztok 10 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 40 ml bezvodého etheru a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 5 °C se přidá nasycený vodný roztok NH4CI, dekantuje se, 30 extrahuje se v etheru, spojené organické fáze se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Tímto způsobem se získá 6 g očekávaného produktu, teplota varu - 102 až 103 °C za tlaku 20 Pa; a²⁰ _D = 1,5180°.

C) Šťavelan [l-(4-methylfenyl)propyl]hydrazinu.

Do roztoku 4,78 g kyseliny šťavelové v 20 ml EtOH a 20 ml etheru se přidá roztok 6 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 5 ml etheru a ponechá se jednu noc při teplotě 0 až 5 °C. Vzniklý krystalizovaný produkt se zbaví tekutiny a promývá se v etheru. Tímto způsobem se 40 získá 1,84 g očekávaného produktu.

D) Methylester kyseliny l-[l-(4-methylfenyl)propyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3karboxylové.

Do roztoku 2 g sloučeniny, získané v etapě A Přípravy 1.10 v 100 ml vody a 100 ml EtOH se přidá za teploty okolí roztok 1,84 g sloučeniny získané v předchozí etapě v 20 ml vody a 30 ml EtOH a ponechá se po dobu 3 hodin za míchání za teploty okolí. Reakční směs se extrahuje v etheru, organická fáze se suší nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme v hexanu, nerozpustná látka se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 1,12 g očekávaného produktu.

-39CZ 294307 B6

E) Kyselina l-[l-(4-methylfenyl)propyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do roztoku 1,1 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 40 ml EtOH přidá se za teploty okolí roztok 0,47 g KOH v 10 ml vody a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v 50 ml vody, okyselí se na pH = 2 přidáním roztoku HC1 6N, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se. Tímto způsobem se získá 0,89 g očekávaného produktu.

Příprava 1.29

Kyselina l-[l-methyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) N,N'-diizopropylidenhydrazin.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.28, vycházejíce z 92 g acetonu, 20 ml vody, 39,7 ml monohydrátu hydrazinu a 135 g KOH. Tímto způsobem se získá 66 g očekávaného produktu, teplota varu = 55 °C za tlaku 2100 Pa.

B) N-izopropyliden-N'-[l-methyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]hydrazin.

100 ml roztoku 1M p-tolylmagnésiumbromidu v etheru se zahřívá na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou a potom se přidá po kapkách roztok 8,46 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 200 ml bezvodého etheru a pokračuje zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 5 dní. Po ochlazení na teplotu 5 °C se přidá nasycený vodný roztok NH4CI, dekantuje se, extrahuje se v etheru, spojené organické fáze se suší nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se destiluje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 6,45 g očekávaného produktu, teplota varu = 95 °C za tlaku 266,6 Pa.

C) Šťavelan [l-methyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]hydrazinu.

Do roztoku 5,12 g kyseliny šťavelové v 24 ml EtOH a 24 ml etheru se přidá roztok 6,45 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 5 ml etheru a ponechá se jednu noc za teploty okolí. Vzniklý krystalizovaný produkt se zbaví tekutiny a promývá se hexanem. Tímto způsobem se získá 2,57 g očekávaného produktu.

D) Methylester kyseliny l-[l-methyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazole-3-karboxylové.

Do roztoku 2,66 g sloučeniny, získané v etapě A Přípravy 1.10 v 600 ml vody a 1 litru EtOH se přidá za teploty okolí roztok 2,54 g sloučeniny získané v předchozí etapě v 200 ml vody a 300 ml EtOH a ponechá se po dobu 3 hodin za míchání za teploty okolí a potom 24 hodin v klidu. Vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v hexanu a suší se. Tímto způsobem se získá 3,46 g očekávaného produktu.

E) Kyselina l-[l-methyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3karboxylová.

Do roztoku 3,3 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 80 ml EtOH přidá se za teploty okolí roztok 1,44 g KOH v 20 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Nerozpustná složka se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu až na 20 ml. Přidá se 30 ml ledové vody a potom 50 ml dichlormethanu, okyselí se na pH = 3,5 přidáním HC1 IN, dekantuje se, organická fáze se suší nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 3,15 g očekávaného produktu.

-40CZ 294307 B6

Příprava 1.30

Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová.

A) Lithná sůl du 4-(4-chlorfenyl)-3-methyl-4-oxydo-2-oxobut-3-enátu ethylu.

Pod dusíkovou atmosférou se přidá 154 ml roztoku 1M lithné soli hexamethyldisilazanu v tetrahydrofuranu do 120 ml cyklohexanu ochlazeného na teplotu 0 °C. Potom se přidá za teploty 0 °C, v průběhu 30 minut a po kapkách, roztok 21,6 g 4'-chlorpropiofenonu v 60 ml cyklohexanu a ponechá se po dobu 3 hodin za míchání za teploty okolí. Potom se rychle přidá 21,4 g diethyloxalátu, udržujíce teplotu pod 25 °C a ponechá se po dobu 48 hodin za míchání za teploty okolí. Vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v cyklohexanu a suší se. Tímto způsobem se získá 31,3 g očekávaného produktu.

B) Ethylester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové.

Do roztoku 15 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 100 ml AcOH se přidá za teploty okolí a po kapkách, 2,04 ml monohydrátu hydrazinu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se vleje na směs voda/led, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a potom hexanem a suší se. Tímto způsobem se získá 11,47 g očekávaného produktu.

C) Ethylester kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyI)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové.

Do roztoku 2,17 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 25 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po částech, 0,72 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá po kapkách roztok 2,28 g 2,4-dichlorbenzylchloridu v 25 ml toluenu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá nasycený vodný roztok NH4CI, dekantuje se, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Tímto způsobem se získá 1,10 g očekávaného produktu, teplota tání = 82 °C.

NMR: δ (ppm): 1,2: t: 3H; 2,0: s: 3H; 4,2: qd: 2H; 5,3: s: 2H; 6,7: d: 1H; 7,15 až 7,6: m: 6H.

Je pozorován Overhauserův efekt (N. O. E.) mezi benzylovými protony (Ri = R₅ = H) a protony g₂ = gó = H.

D) Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová.

Do roztoku 0,8 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml EtOH se přidá za teploty okolí roztoku 0,166 g KOH v 10 1 vody, směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme vodou, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se okyselí na pH = 2 přidáním HCI 6N, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se. Tímto způsobem se získá 0,73 g očekávaného produktu.

-41 CZ 294307 B6

Příprava 1.31

Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl}-4-niethylpyrazol-3-karboxylová.

A) Ethylester kyseliny l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methyl pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě C Přípravy 1.30, vycházejíce z 2,17 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.30 v 25 ml toluenu, 0,72 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,99 g 3,4-dichlorbenzylbromidu v 25 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 1,87 g očekávaného produktu, teplota tání = 117,5 °C.

NMR: δ (ppm): 1,25: t: 3H; 2,05: s: 3H; 4,25: qd: 2H; 5,3: s: 2H; 6,8: dd: 1H; 7,15: s: 1H; 7,3: d: 2H; 7,4 až 7,6: m: 3H.

Je pozorován Overhauserův efekt (N. O. E.) mezi benzylovými protony (R4 = R₅ = H) a protony g2 = gó = H.

B) Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě D Přípravy 1.30, vycházejíce z 1,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml EtOH a 0,3 g KOH v 10 ml vody. Tímto způsobem se získá 1,31 g očekávaného produktu.

Příprava 1.32

Kyselina l-(3-chlor—4-methylbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová.

Do roztoku 2,17 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.30 v 100 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po částech 0,72 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá po kapkách 2,2 g 3-chlor-4methylbenzyljodidu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá nasycený vodný roztok NH4CI, dekantuje se, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově), precipitát se zbaví tekutiny a získá se 1,38 g surového produktu, 0,35 g tohoto produktu se rozpustí v AcOEt, přidá se cyklohexan až do precipitace a látka se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 0,17 g očekávaného purifikovaného produktu, teplota tání = 162 °C.

NMR: δ (ppm): 1,95 až 2,6: m: 6H; 5,2: s: 2H; 6,6 až 7,7: m: 7H; 12,85: se: 1H.

Je pozorován Overhauserův efekt (N. O. E.) mezi benzylovými protony (R4 = R5 = H) a protony g2 = gó = H.

Příprava 1.33

Kyselina l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová.

A) 4'-chlor-3'-methylpropiofenon.

Do směsi 18 ml o-chlortoluenu a 22,7 g chloridu hlinitého se přidá po kapkách 16 g propionylchloridu a potom se směs zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs vleje do směsi 100 ml koncentrované HCI a ledu, extrahuje se v etheru,

-42CZ 294307 B6 organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaHCCb, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se destiluje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 20,7 g očekávaného produktu, který krystalizuje, teplota varu = 95 °C za tlaku 5 Pa.

B) Lithná sůl du 4-(4-chlor-3-methylfenyl)-3-methyl-4-oxydo-2-oxobut 3-enátu ethylu.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 1.30, vycházejíce z 50 ml roztoku 1M lithné soli hexamethyldisilazanu v tetrahydrofuranu, 40 ml cyklohexanu, 10 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 70 ml cyklohexanu a 9,8 g diethyloxalátu. Po jedné noci za míchání za teploty okolí se reakční směs koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme v etheru a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme v heptanu a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 15 g očekávaného produktu.

C) Ethylester kyseliny 5-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové.

Roztok 15 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, v 150 ml AcOH se ochladí na teplotu 5 °C, po kapkách se přidá 2,5 ml monohydrátu hydrazinu a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se vleje na směs voda/led, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se třikrát promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme v izoetheru, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v izoetheru a suší se. Tímto způsobem se získá 7,88 g očekávaného produktu.

D) Ethylester kyseliny l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxylové.

Do suspenze 5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 70 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po částech 0,98 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá po kapkách 3,7 g 4-methylbenzylbromidu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné noci. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá vodný 50% roztok NILCl, dekantuje se a organická fáze se koncentruje ve vakuu. Reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se dvakrát promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 2,1 g očekávaného produktu.

E) Kyselina l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová.

Do roztoku 2 g sloučeniny získané v předchozí etapě v 20 ml EtOH se přidá za teploty okolí roztok 0,439 g KOH v 20 ml vody a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs vleje na směs HC1 IN a ledu, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,8 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 2 až 2,4: m: 9H; 5,2: s: 2H; 6,7 až 7,6: m: 7H; 12,65: se: 1H.

-43 CZ 294307 B6

Příprava 1.34

Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová.

A) Ethylester kyseliny l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě D Přípravy 1.33, vycházejíce z 2,5 g sloučeniny, získané v etapě C Přípravy 1.33 v 50 ml toluenu, 0,8 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,4 g 3,4-dichlorbenzylbromidu. Po hydrolýze přidáním vodného 50% roztoku NH₄C1 se dekantuje se organická fáze, nerozpustná látka se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se dvakrát promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 3 g očekávaného produktu.

B) Kyselina l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě E Přípravy 1.33, vycházejíce z 3 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 20 ml EtOH a 0,56 g KOH v 20 ml vody. Tímto způsobem se získá 2,7 g očekávaného produktu.

NMR: δ (ppm): 2: s: 3H; 2,3: m: 3H; 5,2: s: 2H; 6,7 až 7,6: m: 6H; 12,65: se: 1H.

Příprava 1.35

Kyselina l-(4-chlor-3-methylbenzyl)-5-(4“Chlorfenyl)-4-(ethoxymethyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Ethylester kyseliny l-(/erc.-butoxykarbonyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové.

Do roztoku 6 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.30 v 150 ml dioxanu se přidá 4,62 ml triethylaminu, 6,57 g di-terc.-butyldikarbonátu a 1,18 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se ponechá po dobu 72 hodin za míchání za teploty okolí. Nerozpustná složka se filtruje a filtrát se koncentruje ve vaku. Reziduum se vyjme v cyklohexanu, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v cyklohexanu a suší se. Tímto způsobem se získá 6,23 g očekávaného produktu.

B) Ethylester kyseliny 1-(/erc-butoxykarbonyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-(brommethyl)pyrazol-3karboxylové.

Do roztoku 6,2 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 150 ml CC1₄ se přidá 3,18 g Nbromsukcinimidu a 0,02 g peroxidu dibenzoylu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 noci. Nerozpustná složka se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v cyklohexanu, dekantuje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 8,72 g očekávaného produktu ve formě oleje.

C) Ethylester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-4-(ethoxymethyl)pyrazol-3-karboxylové.

Do 100 ml EtOH se přidá 0,23 g sodíku a potom po rozpuštění se přidá po kapkách 4,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu jedné noci. Koncentruje se ve vakuu a reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (60/40; objemově). Tímto způsobem se získá 2,26 g očekávaného produktu.

-44CZ 294307 Β6

D) Ethylester kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-(ethoxymethyl)pyrazol-3-karboxyIové.

Do roztoku 1,65 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po částech, 0,254 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 15 po kapkách 1,7 g 3-chlor-4-methylbenzyljodidu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se nerozpustná složka filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NH₄C1, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Tímto způsobem se získá 0,90 g produktu, který se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 0,24 g očekávaného produktu.

E) Kyselina l-(4-chlor-3-methylbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-(ethoxymethyl)pyrazol-3karboxylová.

Do roztoku 0,23 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 10 ml EtOH se přidá za teploty okolí roztok 0,088 g KOH v 10 ml vody a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Koncentruje se ve vakuu až na objem 10 ml, přidá se 10 ml vody, okyselí se na pH = 2,5 přidáním roztoku HC1 IN, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a suší se. Tímto způsobem se získá 0,21 g očekávaného produktu.

Příprava 1.36

Kyselina l-(5-chlorindan-l-yl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do suspenze 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.7 v 20 ml toluenu se přidá po částech 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se směs zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 35 po kapkách roztok 2,3 g l-brom-5-chlorindanu (Příprava 3.8) v 10 ml toluenu zahřívá jednu noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C, přidá se po kapkách 20 ml vodného 50 % roztoku NH₄C1, dekantuje se a organická fáze se koncentruje ve vakuu. Reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,04 g očekávaného produktu, který se použije tak, jak byl připraven.

Příprava 1.37

Kyselina l-(4-methoxybenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(4-methoxybenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Do suspenze 2,5 g sloučeniny, získané v etapě B Přípravy 1.10 v 25 ml toluenu se přidá za teploty okolí a po částech, 0,53 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá po kapkách roztok 1,7 g 4methoxybenzylchloridu v 25 ml toluenu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 20 ml vodného 50% roztoku NH₄C1, dekantuje se a organická fáze se odpaří ve vakuu. Reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 1,03 g očekávaného produktu, který se použije tak, jak byl připraven.

-45 CZ 294307 B6

B) Kyselina l-(4-methoxybenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazoI-3-karboxyIová.

Do roztoku 1,03 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 20 ml methanolu se přidá za teploty okolí roztok 0,23 g KOH v 20 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs vleje do směsi HCI ΙΝ/led, extrahuje se v etheru, organická fáze se suší nad Na^SC^ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,8 g očekávaného produktu který se použije tak, jak byl připraven.

Příprava 1.38

Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol-5-karboxylová.

A) Methylester kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol-5-karboxylové.

Do roztoku 0,8 g sloučeniny získané v etapě B Přípravy 1.7 v 15 ml dimethylformamidu se přidá za teploty okolí a po částech 0,16 g hydridu sodného 60 % v oleji a ponechá se po dobu 30 minut za míchání za teploty okolí. Reakční směs se ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se po kapkách roztok 0,49 ml 2,4-dichlorbenzylchloridu v 5 ml dimethylformamidu a potom se ponechá 16 hodin za míchání za teploty okolí. Reakční směs se vleje do ledové vody, vodná fáze se promývá v dichlormethanu. Bílý precipitát se zbaví tekutin, promývá se vodou a suší se. Tímto způsobem se získá 0,86 g očekávaného produktu, teplota tání = 120 °C.

B) Kyselina l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol-5-karboxylová.

Do roztoku 0,85 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml methanolu se přidá roztok 0,3 g KOH v 5 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Reakční směs se vleje do 100 ml ledové vody, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,79 g očekávaného produktu, teplota tání = 218 °C.

Příprava 2.1

Hydrochlorid (lS)-2eMr/o-amino-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu.

A) (1 S)-l ,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1 ]heptan-2-one-oxime.

Do roztoku 38,1 g (lS)-(+)-fenchonu v 120 ml methanolu se přidá za teploty okolí roztok 23 g hydrochloridu hydroxylaminu a 41 g octanu sodného v 200 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se precipitát zbaví vzniklé tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 41 g očekávaného produktu.

B) Hydrochlorid (lS)-2encfo-amino-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu.

Směs 8 g sloučeniny, získané v předchozí etapě a 0,8 g oxidu platiny v 700 ml EtOH a 20 ml chloroformu se hydrogenuje vParrově přístroji za teploty okolí a za tlaku 6 barů po dobu 48 hodin. Katalyzátor se filtruje na Célite® a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v etheru a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 2,61 g očekávaného produktu.

a²⁰ _D = 4,6 °C (C= ljEtOH).

-46CZ 294307 B6

Příprava 2.2 (1 S)-2endo, exo-amino-l ,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1 ]heptan.

Roztok 10 g sloučeniny, získané v etapě A Přípravy 2.1 v 70 ml AcOH se ochladí na teplotu 10 °C, přidá se 25 g Raneyova niklu a teplota směsi se ponechá vystoupit na teplotu okolí. Potom se směs hydrogenuje po dobu 24 hodin za teploty okolí a za atmosférického tlaku. Katalyzátor se filtruje na Célite® do filtrátu se přidá směs 100 ml vody a ledu, upraví se na hodnotu pH = 7 přidáním koncentrovaného roztoku NaOH, extrahuje se v etheru, organická fáze se suší nad 10 MgSC>4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto se získá 7,37 g očekávaného produktu ve formě oleje (směs endo, exó).

Příprava 2.3 (YR.)-2endo, exo-amino-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan a (1 R)-2-im ino-1,3,3—tri methy lb icyklo [2.2.1 ] heptan.

A) (lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan~2~on-oxime.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Přípravy 2.1, vycházejíce z (IR)— (-)-fenchonu.

B) (lR)-2endo, exo-amino-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan a (lR)-2-imino-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan.

Roztok 14 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 100 ml AcOH se ochladí na teplotu 10 °C, přidá 35 g Raneyova niklu a teplota směsi se ponechá vystoupit na teplotu okolí. Potom se směs 30 hydrogenuje po dobu 24 hodin za teploty okolí a za atmosférického tlaku. Katalyzátor se filtruje na Célite® a do filtrátu se přidá směs 100 ml vody a ledu, upraví se na hodnotu pH = 7 přidáním koncentrovaného roztoku NaOH, extrahuje se v etheru, organická fáze se suší nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 10,77 g směsi očekávaných produktů.

Příprava 2.4

Hydrochlorid 2exo-(propylamino)-bicyklo[2.2.1]heptanu.

A) 2exo-(propionylamino)-bicyklo[2.2.1]heptan.

Roztok 15 g 2exo-aminonorbornanu a 20,5 ml triethylaminu v 80 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni, přidá se po kapkách roztok 11,2 ml propionylchloridu v 80 ml dichlormethanu a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Po filtraci reakční směsi, se filtrát promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, vodou, organická fáze se suší nad MgSC>4 a roz45 pouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 23 g očekávaného produktu.

B) Hydrochlorid 2exo-(propylamino)-bicyklo[2.2.1]heptan.

Do suspenze 7,6 g hydridu hlinitého a lithného v 100 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách 50 roztok 23 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 100 ml tetrahydrofuranu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 10 ml vody a potom 5 ml 15% roztoku NaOH a 14 ml vody. Po uplynutí 15 minut míchání se minerální soli fultrují a filtrát se koncentruje ve vakuu. Získaný olej se vyjme v izoetheru, přidá se až do pH = 1 roztok chlorovodíkového etheru

-47CZ 294307 B6 a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Precipitát se vyjme v AcOEt, extrahuje se vodou, vodná fáze se alkalinizuje na pH = 12 přidáním roztoku NaOH 5N, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se promývá vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se vyjme v izoetheru, přidá se až do pH = 1 roztok chlorovodíkového etheru a vzniklý precipitát se zbaví tekutiny. Tímto způsobem se získá 14 g očekávaného produktu, teplota tání = 230 °C (dek).

Příprava 2.5

Hydrochlorid 3era7o-amino-bicyklo[3.2.ljoktanu.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v H. Maskill a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369-1376.

Příprava 2.6

Hydrochlorid (lR)-2entZo-amino-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]heptanu.

Směs 15,5 g sloučeniny, získané v etapě A Přípravy 2.3 a 2 g oxidu platiny v 500 ml EtOH a 14 ml chloroformu se hydrogenuje v Panově přístroji za teploty okolí a za tlaku 8 barů. Katalyzátor se filtruje na Célite® a filtrát se koncentruje ve vakuu. Reziduum se vyjme v chlorovodíkovém etheru a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme v hexanu, nerozpustná látka se filtruje a rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu. Tímto způsobem se získá 5,64 g oleje, který krystalizuje v průběhu doby. Vzniklé krystaly se zbaví tekutiny, vyjmou se v hexanu, opět se zbaví tekutiny a promývají se. Tímto způsobem se získá 0,85 g očekávaného produktu.

cc²⁰ _D = +1° (c = 1; EtOH)

Příprava 2.7

2,2,6,6-tetramethylcyklohexylamine.

A) 2,2,6,6-tetramethylcyklohexanone-oxime.

Do roztoku 3,4 g 2,2,6,6-tetramethylcyklohexanonu v 20 ml methanolu se přidá za teploty okolí roztok 2,3 g hydrochlorid hydroxylaminu a 3,6 g octanu sodného v 20 ml vody a potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se vzniklý precipitát zbaví tekutiny, promývá se vodou a suší se ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,2 g očekávaného produktu.

B) 2'2'6'6-tetramethylcyklohexylamine.

Roztok 1 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 30 ml AcOH se ochladí na teplotu 10 °C pod atmosférou dusíku, přidá se 2,5 g Raneyova niklu a teplota se ponechá vystoupit na teplotu okolí. Takto získaná směs se hydrogenuje za teploty okolí a za atmosférického tlaku po dobu 24 hodin. Katalyzátor se filtruje na Célite®, k filtrátu se přidá směs voda/led, upraví se na hodnotu pH = 7 přidáním koncentrovaného roztoku NaOH, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se suší nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,63 g očekávaného produktu.

-48CZ 294307 B6

Příprava 3.1

Bromid 3-fluor-4-methylbenzylu.

A) Ethylester kyseliny 3-fluor-4-methylbenzoové.

150 ml EtOH se ochladí v ledové lázni, pomalu se přidá 10 ml thionylchloridu a potom přidá se 10 g kyseliny 3-fluor—4-methylbenzoové a ponechá se za míchání vystoupit teplota na teplotu okolí, Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Tímto způsobem se získá 10,45 g očekávaného produktu ve formě oleje.

B) 3-fluor-4-methylbenzylalkohol.

Suspenze 3,26 g hydridu hlinitého a lithného v 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se po kapkách roztok 10,45 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml tetrahydrofuranu a ponechá se za míchání, dokud teplota nevystoupí na teplotu okolí. Potom se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin, přidá se 1,5 g hydridu hlinitého a lithného a pokračuje zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs hydrolyzuje přidáním nasyceného vodného roztoku NH₄C1 a potom dekantuje se a konzervuje organická fáze. Vodná fáze se extrahuje v tetrahydrofuranu a potom spojené organické fáze se suší nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 7,87 g očekávaného produktu ve formě oleje.

C) 3-fluor-4-methylbenzylbromid.

Směs 7,8 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, v 112 ml 47% roztoku HBr ve vodě se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs extrahuje v etheru, organická fáze se suší nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 11,15 g očekávaného produktu ve formě oleje, který se použije tak, jak byl připraven.

Příprava 3.2

3-chlor-4-methylbenzyljodid.

Do roztoku 9,6 g 3-chlor-4-methylbenzylchloridu v 15 ml acetonu se přidá za teploty okolí a po kapkách roztok 8,5 g jodidu sodného v 25 ml acetonu a ponechá se po dobu 48 hodin za míchání za teploty okolí. Vytvořený chlorid sodný se filtruje, suší se filtrát nad Na₂SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 13 g očekávaného produktu ve formě oleje, který se použije tak, jak byl připraven.

Příprava 3.3

3-chlor-4-fluorbenzylubromid.

Do směsi 5 g 3-chlor-4-fluortoíuenu v 100 ml CC1₄ se přidá 0,05 g peroxidu dibenzoylu a potom 6,1 g N-bromsukcinimidu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Nerozpustná část se filtruje a promývá se CC1₄. Filtrát se promývá vodou, nasyceným roztokem NaCl, organická fáze se suší nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 7,5 g očekávaného produktu ve formě oleje, který se použije tak, jak byl připraven.

-49CZ 294307 B6

Příprava 3.4 l-(l-bromethyl)-2,4-dichlorbenzen.

ml 33% roztoku HBr v AcOH se ochladí na teplotu 0 °C, přidá po kapkách 2 ml 2,4-dichlorl-(l-hydroxyethyl)benzenu a ponechá se po dobu 30 minut za míchání při teplotě 0 °C a potom 3 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se vleje do ledové vody, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodou, nasycený roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 3,4 g očekávaného produktu.

Příprava 3.5

4-ethylbenzenbromid.

ml 33 % roztoku HBr v AcOH se ochladí na teplotu 0 °C, po kapkách se přidá 5 g 4ethylbenzylalkoholu a ponechá se po dobu 30 minut za míchání při teplotě 0 °C a potom 3 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se vleje do 200 ml ledové vody, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 5,6 g očekávaného produktu.

Příprava 3.6 l-(l-Bromethyl)-3,4-dichlorbenzen.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Přípravě 3.4, vycházejíce z 25 ml 33% roztoku HBr v ACOH a 5 g 3,4-dichlor-l-(l-hydroxyethyl)benzenu. Tímto způsobem se získá 6,4 g očekávaného produktu.

Příprava 3.7

-(1 -Bromethy 1 )-4-methy 1 benzen.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Přípravě 3.4, vycházejíce z 30 ml 33% roztoku HBr v ACOH a 7 ml l-(l-hydroxyethyl)-4-methylbenzenu. Tímto způsobem se získá 9 g očekávaného produktu.

Příprava 3.8 l-Brom-5-chlorindan.

A) l-Hydroxy-5-chlorindan.

Směs 2,5 g 5-chlorindan-l-onu v 30 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 až 5 °C, přidá se 2,5 ml koncentrovaného roztoku NaOH a potom po částech 0,88 g borohydridu sodného a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se vleje v 100 ml vody, okyselí se na pH = 2 přidáním koncentrovaného roztoku HC1, extrahuje se AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 2,1 g očekávaného produktu.

-50 CZ 294307 B6

Β) l-Brom-5-chlorindan.

ml 33 % roztoku HBr v AcOH se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se po kapkách 2 g sloučeniny, získané v předchozí etapě, ponechá se po dobu 30 minut za míchání při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin za teploty okolí. Reakční směs se vleje v 200 ml ledové vody, extrahuje se v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným roztokem NaHCO₃, nasyceným roztokem NaCI, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 2,8 g očekávaného produktu.

Příklad 1

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2e»Jo-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Do roztoku 5,1 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.1 v 50 ml toluenu se přidá za teploty okolí 1,52 ml thionylchloridu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme v etheru a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 5,17 g očekávaného produktu ve formě oleje.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ení/o-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,38 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 a 0,554 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se přidá za teploty okolí 0,759 g sloučeniny, získané v předchozí etapě a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vaku, reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyjme v hexanu, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a suší se. Tímto způsobem se získá 0,67 g očekávaného produktu, teplota tání = 137 °C.

a²⁰ _D =+1° (c = 1; EtOH)

Příklad 2

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ero-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,5 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.2 a 0,364 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se přidá za teploty okolí 1 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 1 a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Separují se dva izomery:

- méně polární izomer, sloučenina z Příkladu 1;

- polárnější izomer, očekávaná sloučenina:

získá se 0,08 g, teplota tání = 101 °C.

-51 CZ 294307 B6

NMR: δ (ppm): 0,6 až 2: m: 16H; 2,3: s: 3H; 3,45: d: 1H; 5,4: s: 2H; 6,8: s: 1H; 6,9: dd: 1H; 7,1 až 7,4: m: 6H; 7,5: d: 1H 10

Příklad 3 a Příklad 4

N-[(lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2eMí7o-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid (Příklad 3) a N-[(lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2exo-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid (Příklad 4)

Do roztoku 0,5 g směsi sloučenin, získaných v Přípravě 2.3 a 0,364 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu přidá se za teploty okolí 1 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 1 a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Separují se různé sloučeniny:

- méně polární izomer, sloučenina z Příkladu 3: získá se 0,07 g, teplota tání = 130 °C

NMR: δ (ppm): 0,6 až 1,9: m: 16H; 2,3: s: 3H; 3,65: d: 1H; 5,4: s: 2H; 6,85: s: 1H; 6,9: dd: 1H; 7,0: d: 1H; 7,15 až 7,4: m: 5H; 7,5: d: 1H

- sloučenina z Příkladu 4: získá se 0,09 g, teplota tání = 121 °C

NMR: δ (ppm): 0,6 až 2: m: 16H; 2,3: s: 3H; 3,4: d: 1H; 5,4: s: 2H; 6,8: s: 1H; 6,9: dd: 1H; 7,1 až 7,4: m: 5H; 7,5: d: 1H

- a sloučeninu nejpolárnější:

N-[(lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2-yliden]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid; získá se 0,54 g.

Příklad 5

N-[bicyklo[2.2.1]hept-2exo-yl]-N-propyl-l-(3,4-dichlorbenzyi)-5-(4-methylfenyl)pyrazoi3-karboxamid.

Do roztoku 0,266 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.4 a 0,48 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se přidá za teploty okolí 0,66 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 1 a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (70/30; objemově). Tímto způsobem se získá 0,5 g očekávaného produktu, teplota tání = 108 °C.

-52CZ 294307 B6

Příklad 6

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2erafo-yl]-l--(3-fluor-4-methylbenzyl)-5-(4methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlor kyseliny l-(3-fluor-4-methylbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové a chlorid kyseliny l-(3-fluor-4-methylbenzyl)-3-(4-methylfenyl)pyrazol-5-karboxylové.

Do roztoku 0,9 g směsi sloučenin, získaných v Přípravě 1.3 v 50 ml toluenu se přidá za teploty okolí 0,3 ml thionylchloridu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme v etheru a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1 g směsi očekávaných produktů.

B) N-[(l S)-l ,3,3-trimethylbicyklo[2.2. l]hept-2ewí7o-yl]-l-(3-fluor-4-methylbenzyl)-5-(4methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,33 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 a 0,48 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se přidá za teploty okolí 0,63 g směsi sloučenin, získaných v předchozí etapě a ponechá se po dobu 48 hodin za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Separují se dvě sloučeniny:

- méně polární izomer, sloučenina z Příkladu 6:

získá se 0,5 g, teplota tání = 53 °C.

a²⁰o =-3,3° (c = 1; EtOH)

- polárnější izomer:

N-[( 1 S)-l ,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1 ]hept-2e«cfo-yl]-l-(3-fluor-4-methylbenzyl)-3-(4methylfenyl)pyrazol-5-karboxamid.

Příklad 7

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2e«í/o-yl]-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A) Chlorid kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové a chlorid kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-3-(4-methoxyfenyl)pyrazol-5-karboxylové.

Směs těchto dvou sloučenin se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 6, vycházejíce z 1,7 g směsi sloučenin, získaných v Přípravě 1.5, 0,54 ml thionylchloridu a 50 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 1,77 g směsi očekávaných produktů.

-53 CZ 294307 B6

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ení7o-yl]-l-(3-chloiM-methylbenzyl}-5-(4methoxyfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 6, vycházejíce z 0,531 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, 0,775 ml triethylaminu, 100 ml dichlormethanu a 1 g směsi sloučenin, získaných v předchozí etapě. Látka se chromatografuje na silikagelu vymývajíce směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Separují se dvě sloučeniny:

- méně polární izomer, sloučenina z Příkladu 7:

získá se 0,77 g, teplota tání = 116 °C.

a²⁰ _D = -1,1° (c = 1; EtOH)

-polárnější izomer:

N-[( 1 S}-1,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1 ]hept-2e«<7o-yl]-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-3-(4methoxyfenyl)pyrazol-5-karboxamid.

Příklad 8

N-(adamant-2-yl)-l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 1, vycházejíce z 3,27 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.7, 2,2 ml thionylchloridu a 60 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 3,25 g očekávaného produktu, který se použije tak, jak byl připraven.

B) N-(adamant-2-yl)-l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Roztok 0,39 g hydrochloridu 2-aminoadamantanu a 0,58 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu a ochladí na teplotu 0 °C, přidá se po kapkách roztok 0,8 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml dichlormethanu a ponechá se 16 hodin za míchání za teploty okolí. Reakční směs se vleje na 50 ml ledové vody, po dekantaci se organická fáze promývá vodou, nasyceným roztokem NaCl, suší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,42 g očekávaného produktu po krystalizaci a potom rekrystalizaci ve směsi dichlormethan/izoether, teplota tání = 154 °C.

Příklad 9

N-[enc/o-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 8, vycházejíce z 0,17 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.5, 0,3 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu a 0,41 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 8 v 10 ml dichlormethanu. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu vymýváním gradientem směsi toluen/AcOEt (97/3; objemově) až (95P5; objemově). Tímto způsobem se získá 0,43 g očekávaného produktu, teplota tání - 130 °C.

-54CZ 294307 B6

Příklad 10

N—[(1 S)—1 ,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1 ]hept-2enc/o-yl]-l-[( 1 R,S)-l-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-5(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-[l-(2,4-dichlorfenylethyl]-5-(4-chlorfenyI)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 1, vycházejíce z 0,68 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.14, 0,45 ml thionylchloridu a 30 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 0,86 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2e77í/o-yl]-l-[(lR,S)-l-(2,4dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 8, vycházejíce z 0,34 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 a 0,5 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu a 0,72 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml dichlormethanu. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu vymýváním směsí toluen/AcOEt (96/4; objemově). Tímto způsobem se získá 0,84 g očekávaného produktu, teplota tání = 70 °C.

Příklad 11

N-[(l S)—1,3,3-trimethylbicyklo[2.2. l]hept-2ďWíZo-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(2,6d i methoxyfeny l)py razo 1-3-karboxam id.

A) Chlorid kyseliny l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A příkladu 1, vycházejíce z 1,1 g sloučeniny získané v Přípravě 1.15, 0,6 ml thionylchloridu a 25 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 1 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2enr/o-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(2,6dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 1, vycházejíce z 0,303 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 a 0,4 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu, 0,6 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml dichlormethanu. Čistění se provádí krystalizací ve směsi cyklohexan)AcOEt (75/25; objemově). Získá se 0,53 g očekávaného produktu.

a²⁰ _D = +l,2° (c= l;EtOH)

Postupujíce způsoby, popsanými v předešlých příkladech, vycházejíce z vhodných chloridů kyselin, získaných z kyselin popsaných v Přípravách a sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, se připraví sloučeniny podle vynálezu popsané v Tabulce 2 podané dále.

-55CZ 294307 B6

Tabulka 2

Příklad	g3	g4	w₂	w₃	W4	teplota tání °C	a²⁰ _D(c=l; EtOH)
12 (a)	H	Me	H	Cl	Me	116	-3,3°
13 (a)	H	OMe	H	Cl	Cl	55	-
14 (a)	H	F	H	Cl	Me	114	-1,7°
15 (b)	H	Cl	Cl	H	Cl	-	+0,6°
16 (c)	Me	Me	H	Cl	Me	65	-1,5°
17 (a)	Me	Me	H	Cl	F	138	-1,5°
18 (a)	Me	Cl	H	H	Me	59	-3,1°
19 (a)	Me	Cl	H	H	F	158	-2,4°
20 (a)	Me	Cl	H	Cl	Me	74	-2,4°
21 (a)	Me	Cl	H	Cl	F	125	-2,5°
22 (d)	Me	Me	H	H	F	175	-3,3° (c=l; DMF)
23 (e)	H	Me	Cl	H	Cl	140	+0,5°
24 (f)	Me	Cl	H	H	Et	80	-2,1°
25 (g)	Me	Cl	H	Cl	Cl	112	+0,4°
26 (f)	Me	Cl	Cl	H	Cl	64	+1°
27 (f)	Cl	Cl	H	H	Me	110	-1,1°
28 (f)	Cl	Cl	H	Cl	Me	49	-1,2°
29 (f)	H	SMe	Cl	H	Cl	128,2	+1,4°
30 (f)	H	cf₃	Cl	H	Cl	113,8	+1,3°
31 (f)	Me	Cl	H	H	OMe	115	+2,3°

(a) Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Příkladě 1 etapa A a potom etapa B. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOET (75/25; objemově).

(b) Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Příkladě 8 etapa A a potom etapa B.

Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu vymýváním směsí toluen/AcOEt (90/10; objemově).

(c) Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Příkladě 1 etapa A a potom etapa B. 15 Produkt se čistí chromatografií na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově).

-56CZ 294307 B6 (d) Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Příkladě 1 etapa A a potom etapa B. Produkt se čistí krystalizaci v AcOEt.

(e) Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Příkladě 1 etapa A a potom etapa B. Produkt se čistí krystalizaci v izoetheru.

(f) Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Příkladě 32 etapa A a potom etapa B za použití sloučeniny, získané v Přípravě 2.1. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově).

(g) Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v Příkladě 32 etapa A a potom etapa B za použití sloučeniny, získané v Přípravě 2.1. Po sušení nad Na₂SO₄ se částečně koncentruje rozpouštědlo, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny, promývá se v izoetheru a suší se.

Příklad 32

N-[(lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2e«í/o-yl]-l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(4-methylbenzyl}-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 1, vycházejíce z 2,8 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.10, 1,7 ml thionylchloridu a 50 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 2,9 g očekávaného produktu.

B) N-[(lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ewfo-yl]-l-(4-methylben2yl)-5-(4-chlor-3methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,765 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.6 a 1 ml triethylaminu v 20 ml dichlormethanu se přidá za teploty okolí a po kapkách roztok 1,6 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 20 ml dichlormethanu a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v AcOEt, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově), teplota tání = 108 °C.

a²⁰ _D =+0,3° (c = 1; EtOH).

Příklad 33

N-[(lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2exo-yl]-l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,4 g směsi sloučenin, získaných v Přípravě 2.3 v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,6 ml triethylaminu a potom po kapkách roztok 0,66 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 32 v 10 ml dichlormethanu a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se dvakrát promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, dvakrát roztokem pufru pH = 2, dvakrát nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na oxidu křemičitém, vymývajíce směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá směs obsahující 58% sloučeniny Příkladu 33 (forma exo) a 41,6% sloučeniny Příkladu 32 (forma endo) (určení pomocí analytické HPLC). Preparativní HPLC se separují dva izomery:

-57CZ 294307 B6 vzorek, určený k čistění 0,31 g rozpuštěný v 13 ml výchozího ředidle (A/B: 10 %/90 %) doplněného 9 ml methanolu a 4 ml acetonitrilu. Tímto způsobem se získá po lyofilizaci:

- sloučenina z Příkladu 33: m = 0,084 g; čistota 100 % (analytická HPLC) s TR = 41 mn.

a²⁰ _D = -8,8° (c=l;EtOH).

NMR: δ (ppm): 0,8 až 1,15: 3s: 9H; 1,2 až 2: m: 7H; 2,2 až 2,25: m: 6H; 3,5: d: 1H; 5,4: s: 2H; io 6,8 až 7,7: m: 9H.

- sloučenina z Příkladu 32: m = 0,056 g; čistota 98 % (analytická HPLC) s TR = 43,9 mn.

Příklad 34

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2exe-yi]-l-(4-methylbenzyi)-5-(4-chlor-3methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,853 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.2 v 20 ml dichlormethanu se přidá 1,5 ml triethylaminu a potom po kapkách roztoku 1,6 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 32 v 20 ml dichlormethanu a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se dvakrát promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, dvakrát roztokem pufru pH = 2, dvakrát nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá směs obsahující 58 % sloučeniny Příkladu 34 (forma exo) a 37 % sloučeniny Příkladu 18 (forma endó) (určení analytickou HPLC). Preparativní HPLC se separují dva izomery:

vzorek k čistění 0,23 g rozpuštěný v 13 ml výchozího ředidla (A/B: 10 %/90 %) doplněného 3 ml methanolu a 9 ml acetonitrilu. Tímto způsobem se získá po lyofilizaci:

- sloučenina z Příkladu 34: m = 0,16 g; čistota 99,6% (analytická HPLC) s TR = 34,7 mn; 35 teplota tání = 49 °C.

a²⁰ _D =-6,8 ⁰ (c = 1; EtOH).

NMR: δ (ppm): 0,8 až 1,15: 3s: 9H; 1,2 až 2: m: 7H; 2,1 až 2,4: m: 6H; 3,5: d: 1H; 5,4: s: 2H; 6,8 40 až 7,0: m: 9H.

- sloučenina z Příkladu 18: m = 0,066 g; čistota 94,7 % (analytická HPLC) s TR = 37,2 mn.

Příklad 35

N-(2,2,6,6-Tetramethylcyklohex-l-yl)-l-(4—methylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,25 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.7 v 15 ml dichlormethanu se přidá 0,4 ml triethylaminu a potom po kapkách roztok 0,55 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 32 v 15 ml dichlormethanu a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, filtrát se promývá dvakrát nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, dvakrát roztokem pufru pH = 2, dvakrát nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu

-58CZ 294307 B6 vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 0,1 g očekávaného produktu.

Příklad 36

N-[bicyklo[2.2.1]hept-2exo-yl]-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 1, vycházejíce z lOg sloučeniny, získané v Přípravě 1.22, 5,5 ml thionylchloridu a 125 ml toluenu. Tímto způsobem se získá 9,41 g očekávaného produktu.

B) N-[bicyklo[2.2.1]hept-2axo-yl]-l-(3-chIor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,411 g 2exo-aminonorbornanu a 1 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se přidá za teploty okolí roztok 1,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml dichlormethanu a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, nerozpustná látky se filtruje, organická fáze se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, vodou, suší se nad MgSO₄a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 0,5 g očekávaného produktu, teplota tání = 145,6 °C.

Příklad 37

N-[bicyklo[2.2.1]hept-2ero-yl]-N-propyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 36, vycházejíce z 0,695 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.4, 1 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu a 1,5 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 36 v 15 ml dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,417 g očekávaného produktu.

Příklad 38

N-(2-methylcyklohex-l-yl)-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 36, vycházejíce z 1 ml 2methylcyklohexylamine, 1 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu a 1,5 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 36 v 15 ml dichlormethanu. Sloučenina se čistí chromatografíi na silikagelu vymýváním směsí dichlormethan/methanol (98/2; objemově). Tímto způsobem se získá 0,27 g očekávaného produktu, teplota tání = 165 °C.

-59CZ 294307 B6

Příklad 39

N-(2,6-dimethylcyklohex-l-yl)-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)pyrazol-3karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 36, vycházejíce z 0,605 g hydrochloridu 2,6-dimethylcyklohexylaminu, 1 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu a 1,5 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 36 v 15 ml dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,6 g očekávané sloučeniny, teplota tání = 59,9 °C.

Příklad 40

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ení/o-yl]-l-[(lR,S)-l-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-[l-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylová.

Do suspenze 1,2 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.25 v 50 ml toluenu se přidá za teploty okolí 0,7 ml thionylchloridu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs koncentruje ve vakuu, Reziduum se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,3 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ení7o-yl]-l-[(lR,S)-l-(3,4-dichlorfenyI)ethyl]-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,341 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 v 15 ml dichlormethanu se přidá 0,6 ml triethylaminu a potom po kapkách roztok 0,7 g sloučeniny, získané v předchozí etapě za teploty okolí. Směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se promývá nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 0,54 g očekávaného produktu, teplota tání = 112 °C.

NMR: δ (ppm): 0,6 až 1,9: m: 19H; 2,3: s: 3H; 3,6: mt: 1H; 5,55: qd: 1H; 6,6 až 7,6: m: 9H.

Příklad 41

N-[( 1S)—1,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1 ]hept-2en<7o-yl]-l-[( lR,S)-l-(4-methylfenyl)ethyl]-5(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-[l-(4-methylfenyl)propyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 40, vycházejíce z 0,61 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.26 v 30 ml toluenu a 0,4 ml thionylchloridu. Tímto způsobem se získá 0,7 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2er7í/o-yl]-l-[(lR,S)-l-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-methyIfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 40, vycházejíce z 0,36 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, v 15 ml DCM, 0,45 g triethylaminu a 0,7 g sloučeniny,

-60CZ 294307 B6 získané v předchozí etapě v 15 ml dichlormethanu. Přečistí se chromatografií na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Tímto způsobem se získá 0,13 g očekávaného produktu, teplota tání = 65 °C.

NMR: δ (ppm): 0,8 až 2,05: m: 19H; 2,2 až 2,5: m: 6H; 3,75: d: 1H; 5,65: qd: 1H; 6,8 až 7,7: m: 9H.

Příklad 42

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2enúfo-yl]-l-[(lR,S)-l-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-[l-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 40, vycházejíce z 0,9 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.27 v 20 ml toluenu a 0,5 ml thionylchloridu. Tímto způsobem se získá 0,95 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.I]hept-2ew/o-yl]-l-[(lR,S)-I-(3,4-dichlorfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 40, vycházejíce z 0,455 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, v 15 ml DCM, 0,8 g triethylaminu a 0,95 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml dichlormethanu. Po vysušení organické fáze na Na₂SO₄ se částečně koncentruje za vakua a vytvořené krystaly se vysuší. Tímto způsobem se získá 0,76 g očekávaného produktu, teplota tání = 156 °C.

NMR: δ (ppm): 0,6 až 2: m: 19H; 2,35: s: 3H; 3,7: mt: 1H; qd: 1H; 6,7 až 7,7: m: 8H.

Příklad 43

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2eníZo-yl]-l-[(lR,S)-l-(4-methylfenyl)propyl]-5(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 40, vycházejíce z 0,87 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.28 v 10 ml toluenu a 0,26 ml thionylchloridu. Tímto způsobem se získá 0,89 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ewc/o-yl]-l-[(lR,S)-l-(4-methylfenyl)propyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,51 g sloučeniny, získané v předchozí etapě a 0,25 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 v 50 ml dichlormethanu se přidá 0,363 ml triethylaminu a ponechá se 72 hodin za míchání za teploty okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCOj, roztokem pufru pH = 2, nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (75/25; objemově). Tímto způsobem se získá 0,44 g očekávaného produktu, teplota tání = 136 °C.

-61 CZ 294307 B6

NMR: δ (ppm): 0,5 až 2,6: m: 27H; 3,75: d: 1H; 4,95: dd: 1H; 6,6 až 7,4: m: 9H.

Příklad 44

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2e«í/o-yl]-l-[l-methyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-[l-methyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]-5-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxy 1 ové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 40, vycházejíce z 1,5 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.29 v 100 ml toluenu a 0,44 ml thionylchloridu. Tímto způsobem se získá 1,55 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2eHí/o-yl]-l-[l-methyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]-5-(4-chIor-3-methylfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,59 g sloučeniny, získané v předchozí etapě a 0,29 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 v 50 ml dichlormethanu se přidá 0,424 ml triethylaminu a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí dichlormethan/methanol (97,5/2,5; objemově). Tímto způsobem se získá 0,3 g očekávaného produktu, teplota tání = 195 °C.

a²⁰ _D = -6,5° (c=0,64; dichlormethan).

Příklad 45

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2e«í7o-yl]-l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)4-methylpyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové.

Do roztoku 0,71 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.30 v 50 ml toluenu se přidá za teploty okolí 0,191 ml thionylchloridu a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné noci. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,72 g očekávaného produktu ve formě oleje, který se mění v pevnou látku.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept~2ez7íto-yl]-l-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v etapě B Příkladu 43, vycházejíce z 0,315 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, 0,46 ml triethylaminu a 0,653 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,68 g očekávaného produktu, teplota tání = 125 °C.

a²°o = -0,3° (c = 1; EtOH).

-62CZ 294307 B6

Příklad 46

N-[( 1 S)-l ,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1 ]hept-2ení/o-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)4-methy lpy razo l-3-karboxam id.

A) Chlorid kyseliny l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3--karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 45, vycházejíce z 1 g sloučeniny získané v Přípravě 1.31 v 50 ml toluenu a 0,28 ml thionylchloridu. Tímto způsobem se získá 1,03 g očekávaného produktu ve formě oleje, který se mění v pevnou látku.

B) N-[(lS)-l,3,3-trirnethylbicykIo[2.2.1]hept-2e«íto-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 43, vycházejíce z 0,315 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, 0,46 ml triethylaminu a 0,687 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,72 g očekávaného produktu, teplota tání = 69 °C.

a²⁰ _D = -l,8° (c= l;EtOH).

Příklad 47

N-[( 1S)—1,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1 ]hept-2enc/o-yl]-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxylové.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě A Příkladu 45, vycházejíce z 1 g surové sloučeniny, získané v Přípravě 1.32 v 50 ml toluenu a 0,29 ml thionylchloridu. Tímto způsobem se získá 1,05 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ení7o-yl]-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4chlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 43, vycházejíce z 0,29 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, 0,24 ml triethylaminu a 0,6 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 50 ml dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,43 g očekávaného produktu, teplota tání = 58 °C.

a²⁰ _D = -l,7° (c= l;EtOH).

-63 CZ 294307 B6

Příklad 48

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ení7o-yl]-l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-A-methylpyrazol-3karboxylové.

Do suspenze 1,5 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.33 v 40 ml toluenu se přidá 1 ml thionylchloridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,5 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trÍmethylbicyklo[2.2.1]hept-2enc/o-yl]-l-(4-methylbenzyl)-5-(4-chlor-3methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 43, vycházejíce z 0,42 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, 0,7 ml triethylaminu a 0,8 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 40 ml dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,62 g očekávaného produktu, teplota tání = 58 °C.

a²⁰ _D = -2,4° (c=l;EtOH).

Příklad 49

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ent/o-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxylové.

Do suspenze 2,7 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.34 v 50 ml toluenu se přidá 1,5 ml thionylchloridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 2,8 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2encfo-yl]-l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-chlor3-methylfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 43, vycházejíce z 0,683 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1, 1,2 ml triethylaminu a 1,5 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 40 ml dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 1,03 g očekávaného produktu, teplota tání - 69 °C.

a²⁰ _D = -2,1° (c = 1; EtOH).

-64CZ 294307 B6

Příklad 50

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ení/d-yl]-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4chlorfenyl)-4-(ethoxymethyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(3-chIor-4-methylbenzyl)-5-(4-chlorfenyl)-4-(ethoxymethyl)pyrazol3-karboxylové.

Do roztoku 0,2 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.35 v 30 ml toluenu se přidá 0,053 ml thionylchloridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,21 g očekávaného produktu ve formě oleje.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2erafo-yl]-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(4chlorfenyl)-4-(ethoxymethyl)pyrazol-3-karboxamid.

Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v etapě B Příkladu 40, vycházejíce z 0,086 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 v 25 ml dichlormethanu, 0,125 ml triethylaminu a 0,2 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 25 ml dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,15 g očekávaného produktu, teplota tání = 50 až 51 °C.

Příklad 51

N—[(1S)—1,3,3—trimethylbicyklo[2.2. ljhept—2ez7čZo—ylj—1—(5—chlorindan—1—yl)—5—(4— chlorfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(5-chlorindan-l-yl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-3-karboxylové.

Do suspenze 1 g sloučeniny, získané v Přípravě 1.36 v 20 ml toluenu se přidá 0,6 ml thionylchloridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se koncentruje ve vakuu, reziduum se vyjme v toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2e/7cfo-yl]-l-(5-chlorindan-l-yl)-5-(4chlorfenyl)pyrazol-3-karboxamid.

Do roztoku 0,493 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 a 1 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se přidá za teploty okolí a po kapkách roztok 1 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml dichlormethanu a ponechá se jednu noc za míchání za teploty okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v AcOEt, nerozpustná látka se filtruje, filtrát se promývá nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, roztokem pufru pH = 2, nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním směsí cyklohexan/AcOEt (80/20; objemově). Tímto způsobem se získá 0,71 g očekávaného produktu, teplota tání = 86 °C.

cc²⁰d = +0,5° (c = 1; EtOH).

NMR: δ (ppm): 0,4 až 1,8: m: 16H; 2,5: mt: 2H; 2,95: mt: 2H; 3,5: d: 1H; 5,8: t: 1H; 6,6 až 7,7: m: 9H.

Je pozorován Overhauserův efekt (N. O. E.) mezi protonem v poloze 1 skupiny indan-l-yl a protony g₂ = g₆ = H

-65 CZ 294307 B6

Příklad 52 l-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(4-methylfenyl)pyrazol-3-karboxylátu (lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2e«íZo-ylu.

Směs 1,5 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 1, 0,73 g (lR)-eMífo-(+)-fenchylalkoholu, 50 ml pyridinu a 0,02 g 4-dimethylaminopyridinu se ponechá 72 hodin za míchání za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se chromatografuje na silikagelu vymýváním v dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,23 g očekávaného produktu, teplota tání = 107 °C.

a²°o = +6,8° (c = 1; methanol).

Příklad 53 l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-5-(3,4“dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylát (lR)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2eMč/o-ylu.

Do roztoku 2,6 g sloučeniny, získané v etapě A Příkladu 36 v 50 ml pyridinu se přidá 0,97 g (lR)-ť?«</o-(+)-fenchylalkoholu a 0,02 g 4-dimethylaminopyridinu a potom se směs ponechá po dobu 48 hodin za míchání za teploty okolí. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v etheru, vzniklý precipitát se zbaví tekutiny a suší se. Precipitát se chromatografuje na silikagelu vymývajíce směsí cyklohexan/AcOEt/dichlormethan (85/15/3; objemově). Tímto způsobem se získá 0,40 g očekávaného produktu, teplota tání = 161 °C.

(X²⁰d = +3,9° (c = 1; dichlormethan).

Příklad 54

N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ewí/o-yl]-l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol-5-karboxamid.

A) Chlorid kyseliny l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol-5-karboxylové.

Do suspenze 0,79g sloučeniny, získané v Přípravě 1.38 v 20 ml toluenu se přidá 0,54 ml thionylchloridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Koncentruje se ve vakuu, reziduum se vyjme v 20 ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,9 g očekávaného produktu.

B) N-[(lS)-l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2ení/o-yl]-l-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol-5-karboxamid.

Roztok 0,21 g sloučeniny, získané v Přípravě 2.1 a 0,3 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C, po kapkách se přidá roztok 0,45 g sloučeniny, získané v předchozí etapě v 15 ml dichlormethanu a ponechá se po dobu 16 hodin za míchání za teploty okolí. Reakční směs se vleje v 100 ml ledové vody, extrahuje se v dichlormethanu, organická fáze se promývá vodou, nasyceným roztokem NaCl, suší se na Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 0,37 g očekávaného produktu po krystalizací ve směsi dichlormethan/izoether, teplota tání = 171 °C.

a²⁰ _D = -3,2^o (c = 0,5; EtOH)

-66CZ 294307 B6

Příklad 55 Želatinové tobolky

Sloučenina z Příkladu 18 Modifikovaný kukuřičný škrob Monohydrát laktózy EFK Stearát hořečnatý	1 mg 47 mg 150 mg 2 mg
Bílá neprůhledná tobolka, velikost 3:	200 mg

Příklad 56 Želatinové tobolky

Sloučenina z Příkladu 18 Modifikovaný kukuřičný škrob Stearát hořečnatý Monohydrát laktózy EFK	30 mg 30 mg 2 mg o/s
Bílá neprůhledná tobolka, velikost 3:	200 mg

Příklad 57 Tablety

Sloučenina z příkladu 18 PVP (polyvinylpyrrolidon) K30 Retikulovaná sodná karboxymethylcelulóza Stearát hořečnatý Monohydrát laktózy 200 mesh Purifikovaná voda	10 mg 4.5 mg 3 mg 1.5 mg Q/S O/S
Dělitelná tableta	150 mg

Příklad 58 Želatinové tobolky

Sloučenina z Příkladu 48 Hydroxypropylmethylcelulóza 6mPas Monohydrát laktózy 200 mesh Stearát hořečnatý Purifikovaná voda	30 mg 7.5 mg Q/S 2.5 mg O/S
Tobolka velikosti 1:	250 mg

Příklad 59 Tablety

Sloučenina z Příkladu 48 Kukuřičný škrob PVP K30 Karboxymethylovaný sodný škrob Stearát hořečnatý Monohydrát laktózy 200 mesh	40 mg 50 mg 9 mg 9 mg 3 mg o/s
Dělitelná tableta	300 mg

Claims

1. Derivát pyrazolu obecného vzorce I (I) ve kterém

Xi znamená skupinu -NR]R₂ nebo skupinu -OR₂, g₂ až g6 a w₂ až w₆, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, svýhradou spočívající vtom, že alespoň jeden ze substituentů g₂ až g₆ a alespoň jeden ze substituentů w₂ až w₆ je odlišný od atomu vodíku,

R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu -CH₂-Ró,

R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, nebo také R4 znamená atom vodíku a R₅a w₆ společně tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,

Ró znamená atom vodíku, nebo když g₂, g₃, g4, g₅ nebo/a gů jsou odlišné od alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, potom R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkylthioskupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, hydroxyalkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, kyanoskupinu, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, jakož i jeho soli a izomery.

-68CZ 294307 B6

2. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X, znamená skupinu -NR]R₂, kde Ri znamená atom vodíku, jakož i jeho soli.

3. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X| znamená skupinu -NRiR₂nebo skupinu -OR₂, kde R₂ znamená l,3,3-trimethylbicyklo[2.2.1]hept-2-ylovou skupinu nebo bicyklo[3.2.1]okt-3-ylovou skupinu, jakož i jeho soli.

4. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu -CH₂-Ré, kde R^ znamená atom vodíku, jakož i jeho soli.

5. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém buď R4 a R5 znamenají každý atom vodíku, nebo R4 znamená atom vodíku a R₅ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jakož i její soli.

6. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém g₂, g₅ a g6 znamenají každý atom vodíku a g₃ a g4 mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, jakož i jeho soli.

7. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém w₅ a w₆ znamenají každý atom vodíku, w₄ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a buď w₂ a w₃ znamenají každý atom vodíku, nebo jeden z nich znamená atom vodíku a druhý z nich znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jeho soli.

8. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce Ia (Ia) ve kterém

Ri a R₂ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I,

R_3a znamená atom vodíku nebo skupinu -CH₂-R6a,

Ré_a znamená atom vodíku nebo, když g_3a a gejšou odlišné od alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, potom R«_a znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, g_3a znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu,

-69CZ 294307 B6 g_4a znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, w_4a znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, w_2a a w_3a znamenají každý atom vodíku nebo jeden z nich znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu a druhý z nich znamená atom vodíku, jakož i jeho soli.

9. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce lb db) ve kterém

Ri a R₂ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I,

R_3a, g3a, g4a, ^w2a> ^w3a^{a w}4a ^maj í významy uvedené v nároku 8 pro obecný vzorec Ia,

R_5b znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jakož i jeho soli.

10. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce Ic (Ic) ve kterém

-70CZ 294307 B6

R₂ má význam definovaný v nároku 1 pro obecný vzorec I,

R_3a, w_2a, W_3a, w_4a, g_3a a g4_a mají významy uvedené v nároku 8 pro obecný vzorec la, jakož i jeho soli.

11. Způsob přípravy derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, vyznačený tím, že se

1) působí na funkční derivát kyseliny pyrazol-3-karboxylové obecného vzorce II ve kterém w₂ až w₆, g₂ až g₆, R₃, R₄aR₅ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, sloučeninou obecného vzorce XXIV

H-X, (XXIV) ve kterém Xj má význam uvedený v nároku 1 pro obecný vzorec I, načež se

2) případně takto získaný derivát pyrazolu převede na některou z jeho solí.

12. Způsob podle nároku 11 přípravy derivátů pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém X] znamená skupinu-NRiR₂, a jejich solí, v y z n a č e n ý tím, že se

1) působí na funkční derivát kyseliny pyrazol-3-karboxylové obecného vzorce II, ve kterém obecné substituenty mají významy uvedené v nároku 11 pro obecný vzorec II, aminem obecného vzorce III

HNRiR₂ (III) ve kterém Ri a R₂ mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I, načež se

13. Způsob podle nároku 11 přípravy derivátů pyrazolu obecného vzorce I, ve kterém X| znamená skupinu-OR₂, a jejich solí, vyznačený tím, že se

1) působí na funkční derivát kyseliny pyrazol-3-karboxylové obecného vzorce II, ve kterém obecné substituenty mají významy uvedené v nároku 11 pro obecný vzorec II, alkoholem obecného vzorce XIV

-71 CZ 294307 B6

HO-R₂ ve kterém skupina R₂ má význam uvedený v nároku 1 pro obecný vzorec I, načež se

5 2) případně takto získaný derivát pyrazolu převede na některou z jeho solí.

14. Izomer derivátu pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce XIII (XIII)

Xi, g₂ až gé, w₂ až W6, R₃ a R5 mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec 1, a jeho 15 soli.

15. Derivát pyrazolu podle některého z nároků 1 až 10 a 14 v radioaktivně značené formě.

16. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 20 pyrazolu podle některého z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, v y z n a č e n ý tím, že je ve formě jednotkové dávky, ve které je účinná látka smíšena s alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou.

25 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačený tím, že obsahuje 0,5 až

1000 mg účinné látky.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačený tím, že obsahuje 2,5 až 250 mg účinné látky.

20. Použití derivátu pyrazolu podle některého z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiv určených pro léčení stavů, u kterých se uplatňují receptory kanabinoidů CB₂.

35 21. Deriváty pyrazolu podle některého z nároků 1 až 10, 14 a 15 jako farmakologického činidla pro detekci a značení periferních receptorů kanabinoidů CB₂.