CZ294604B6 - Léčivý přípravek pro parenterální podávání z extraktů ze jmelí - Google Patents
Léčivý přípravek pro parenterální podávání z extraktů ze jmelí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294604B6 CZ294604B6 CZ19982061A CZ206198A CZ294604B6 CZ 294604 B6 CZ294604 B6 CZ 294604B6 CZ 19982061 A CZ19982061 A CZ 19982061A CZ 206198 A CZ206198 A CZ 206198A CZ 294604 B6 CZ294604 B6 CZ 294604B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mistletoe
- medicament according
- lectin
- medicament
- administration
- Prior art date
Links
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 title claims abstract description 62
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 title claims abstract description 62
- 241000221012 Viscum Species 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 7
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims abstract description 32
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000221013 Viscum album Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 108010045913 viscum album peptide Proteins 0.000 description 2
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCNCCNCCN RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical compound OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BFPHARWMKXLEBO-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[2-[carboxylatomethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O BFPHARWMKXLEBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 108010022050 mistletoe lectin I Proteins 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical class C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Botany (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Řešení se týká léčivých přípravků pro parenterální podávání extraktů ze jmelí jako vodného výluhu z větévek jmelí, které jako roztok obsahují od 5 do 50 ng/ml, výhodně 20 až 30 ng/ml, imunologicky aktivního lektinu ze jmelí, vázajícího galaktosid, s obsahem stabilizátorů v množství < 0,1 mg/ml. Tyto léčivé přípravky díky stabilizujícím přísadám vykazují dlouhou dobu skladovatelnosti.ŕ
Description
Vynález se týká léčivých přípravků pro parenterální podávání lektinu ze jmelí a dále zahrnuje farmaceutické přípravky z extraktu jmelí, které pro zabránění vedlejších účinků mají co nejmenší obsah imunologicky účinného lektinu ze jmelí a které vlivem stabilizujících přísad vykazují dlouhodobou stabilitu při skladování a použití.
Dosavadní stav techniky
Jmelí (Viscum album) je dlouho známé jako léčivá rostlina. Extrakty ze jmelí se používají v přípravcích pro léčení revmatických chorob a artróz. Vodné přípravky ze jmelí se používají jako injekční roztok v paliativní terapii maligních nádorů. Mnohokrát byly zkoumány a popsány rakovinu tlumící vlastnosti jmelí. Jako obsažená účinná látka byly zjištěny lektiny ze jmelí. [Hajto, T. Hostatnska, K., Gabius, W-J., Modulátory Potency of theβ-Galactoside-spe-cific Lectinfiom Misteltoe Extract (iscador) on the Host Defense Systém in Vivo in Rabbits and Patients. Cancer Res. 49 (1989), 4803-4808,; Beuth, J., Ko,H.L., Tunggal, L., Geisel, J., Pulverer, G. Vergleichende Untersuchungen zur immunaktiven Wirkung von Galaktosid-spezifischem Mistel-lektin: Arzneim.Forsxh, 43 (1993), 166-169,].
Lektiny ze jmelí mají jak cytotoxické vlastnosti, tak i vlastnosti modulující imunitu, takže jsou při vhodném dávkování schopné ovlivňovat různé parametry imunitního systému. Patří ke třídě glykoproteinů a jsou tvořeny lehčí složkou (řetězec A) s vlastnostmi, inaktivujícími ribosomy (RIP), a těžší složkou (řetězce B), která se vyznačuje specifickou aktivitou vázání cukru. Složky jsou vzájemně spojeny pomocí disulfidových můstků (Luther, P., Becker, H, Die Mistel, Berlin: Springer-Verlag 1987, 58-119).
Vysoká toxická extraktů ze jmelí a v nich obsažených látek vyžaduje pro terapeutické použití přesné dávkování, aby se zajistila snesitelnost přípravků ze jmelí, a aby se zabránilo vyvolání účinků potlačujících imunitu, vyvolenou předávkováním. Jako optimální dávka se dosud uvádí 1 ng lektinu na kg tělesné hmotnosti [Hajto T, Hostanska, K., Gabius, W-J., Modulátory Potency of the β-Galactoside-spe-cific Lectin from Misteltoe Extract (iscador) on the Host Defense Systém in Vivo in Rabbits and Patients. Cancer Res. 49 (1989), 4803-4808,;Hajto, T, Hostanska
K, Erfinder, Madaus AG„ Anmelder. Lektinkonzentrate aus Mistelextrakten und entsprechende, stabilisierte Mistellektinprdparate. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Erhohung der natiirlichen Immunresistenz und/oder in der Tumor-Therapie. EP 0 602 686 A2. Offenlegung 22.06.1984; Beuth, J., Ko, H.L., Tungal,
L. , Geisel, J., Pulverer, G. Vergleichende Untersuchungen zur immunaktiven Wirkung von Galaktosid-spezifichem Mistellektin: Arzneim.-Forsxh, 43 (1993), 166-169].
Na základě současného stavu vědeckého poznání nejsou parenterální léčivá, která obsahují vodné přípravky ze jmelí, buď upravena na určitý obsah lektinu ze jmelí, nebo obsahují lektin ze jmelí od 50 ng/ml do 350 ng/ml (EP 0 602 686 A2), nebo ještě více, příklad Iscador Q 5 mg spezial se 375 ng/ml.
Základní složky extraktů ze jmelí, lektiny ze jmelí, jsou bílkoviny. Jako takové jsou ve vodných roztocích, které jsou základem pro použití jako parenterální léčiva, jen krátkodobě stabilní. Rozpouštěné bílkoviny jsou vystaveny různým způsobem možnosti chemických nebo fyzikálních změn [Franks, F. Conformational Stability of Proteins. In Franks F. editor: Protein Biotechnology. Totowa, New Jersey, Humana Press 1993:395-43; Franks F. Storage Stabilization of Proteins. In Franks F. editor: Protein biotechnology. Totowa, New Jersey, Humana Press 1993:468-532; Wang, Y-CJ., Hanson MA. Parenteral Formulations od Proteins
- 1 CZ 294604 B6 and Peptides. Stability and Stabilizers. J. Parenter. Sci. Techn. 1988 suppl;42: S3-S26], Proto je nezbytné, aby bílkoviny, které se používají jako účinné látky léčiv ve vodných roztocích, byly stabilizovány.
Spis EP 0 602 686 A2 popisuje možnost stabilizace vodných roztoků s nastaveným obsahem lektinu ze jmelí. S uvedenými stabilizátory se sice podařilo zajistit omezenou stabilitu roztoků, co se týče adsorpce na površích, avšak podařilo se to jen po určitou dobu, která je příliš krátká k tomu, aby byly slněny nároky na bezpečné léčivo, jak jsou stanoveny například ve směrnicích pro zkoušení léčiv [Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzeineimittelprufrichtlinien vom 14. Dezember 1989. Budesanz. 1989; 41, 243a]. Tak nebyla dosažena stabilita po dostatečnou dobu ani při skladovacích teplotách 25 °C, ani při chlazení (4-8 °C) (obr. 1). Tím léčiva, vyrobená podle EP 0 602 686 A2, odpovídají jen po krátké období obecným požadavkům na bezpečnost léčiv, kde se požadují reprodukovatelné aplikace účinné látky během doby použitelnosti léčiva.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je poskytnutí farmaceutického přípravku ke kladnému ovlivňování imunologických parametrů při terapii nádorů nebo infekčních chorob, který má optimálně účinný a bezpečně aplikovatelný obsah účinných látek z extraktů jmelí, přičemž obsažené účinné látky jsou v léčivu nastaveny reprodukovatelné a během doby použivatelnosti léčiva jsou stabilní.
Předmět předloženého vynálezu tedy je léčivý přípravek pro parenterální podávání extraktů ze jmelí jako vodného výluhu z větévek jmelí, který jako roztok obsahuje od 5 do 5 ng/ml, výhodně 20 až 30 ng/ml, imunologicky aktivního lektinu ze jmelí, vázajícího galaktosid, s obsahem a stabilizátorů v množství <0,1 mg/ml. Výhodně je obsah stabilizátoru v oblastech koncentrací od 0,001 do 0,1 mg/ml, obzvláště 0,01 mg/ml, přičemž roztok má potom požadovanou stabilitu, pokud se týká vazby na povrch a skladovatelnosti.
Přípravky s lektinem ze jmelí mohou být v jiné formě provedení upravené též jako lyofylizát.
Překvapivě bylo podle vynálezu zjištěno, že v oblasti značně nižších dávkách od 15 do 375 pg/kg tělesné hmotnosti je optimum účinnosti, které se projeví zejména po opakovaném podávání po delší dobu. Tato nízká dávkování podstatně snižují obvyklé vedlejší účinky.
Léčivé přípravky podle vynálezu se též vyznačují dávkovou jednotkou od 15 do 375 pg/kg tělesné hmotnosti s vhodným obsahem biologicky aktivního lektinu ze jmelí.
Jako dávková jednotka je výhodná analyticky kontrolovaný obsah lektinu ze jmelí, specifického pro galaktosid, pro podávání od 25 do 200 pg/kg tělesné hmotnosti, zejména 75 pg/kg tělesné hmotnosti.
Díky přípravkům podle vynálezu je poprvé možné reprodukovatelné vyrobit parenterální přípravky, které během celé doby použivatelnosti dovolují bezpečnou aplikaci, též ve formě jednorázových stříkaček, kde jinak adsorpce bílkoviny na lipofilních površích plastů je velmi problematická. Ty se používají pro zlepšení imunitních parametrů u lidí i savců, pro terapii nádorů, jakož i při virových chorobách.
Zjištění optimálně účinného obsahu lektinu ze jmelí
Pro klinické zkoušky se připravil injekční roztok z vodného výluhu z nezdřevnatělých větévek jmelí s listy s obsahem 30 ng/ml lektinu ze jmelí, vázajícího galaktosid, který byl stanoven jako lektin ze jmelí I. Doba použití u pacientů s rakovinou činila 4 týdny při dvou aplikacích týdně. Přitom bylo překvapivě zjištěno, že již při dávce 75 pg/kg tělesné hmotnosti bylo možné pozoro
-2CZ 294604 B6 vat nejsilnější kladné změny imunitních parametrů v séru nemocných na rakovinu. Tyto nálezy jsou nové, protože za současného stavu techniky se muselo vycházet z toho, že teprve značně vyšší dávkování, a to 1 ng/kg tělesné hmotnosti, vyvolává kladné změny v imunitních parametrech. Porovnávací testy ukázaly, že jak větší, tak i nižší dávkování (15 pg/kg, případně 375 pg/kg) vyvolávají menší změny imunitních parametrů počtu buněk CD 3 + HLA - DR + a LGL počet buněk - (Large granular lymphocytes ) (viz obrázky 2 a 3).
Stabilizace přípravku s lektinem ze jmelí
Jako stabilizátory pro vodné přípravky s lektinem ze jmelí se použily alkanoly, jako jsou například polyoly a sacharidy, hydrofílní polymery, jako je například polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, neiontové tenzidy, jako například polyalkylenglykoly (poloxamery), estery mastných kyselin s polyoxyethylenem (polysorbáty) a bílkoviny, jako například albumin, zejména albumin z lidského séra.
Stabilizující přísady pro přípravky lektinu ze jmelí jsou známy ze spisu EP 0 602 686 A2, kde se přidávají do roztoku v oblasti koncentrací od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, výhodně 5 mg/1. Při analytice roztoků podle vynálezu se plně přihlíželo ke spisu EP 0 602 686 A2.
Nyní se překvapivě zjistilo, že koncentrace uvedených stabilizátorů od 0,01 mg/ml a nižší se co do stabilizujícího účinku chovají ekvivalentně. To se mohlo ukázat příkladně na stabilizátorech polyvidon (PVP) a albumin, známých z literatury.Tyto stabilizátory zvyšují stabilitu bílkovin, pokud se týká povrchové vazby na lipofilní povrchy (obrázek4). Nadto se docílila též pro skladovací stabilitu srovnatelná kvalita, když se použily nižší koncentrace pomocných látek (například polyvidonu) (obrázek 5).
Dále bylo překvapivě zjištěno, že také neiontové tenzidy, jako například polyakylenglykoly (blokové polymery z ethylenoxidu a propylenoxidu, například Pluronic) a estery mastných kyselin s polyoxyethylenem (například Tween 20), ve stejných oblastech koncentrací působí stabilizačně.
Přípravky z extraktu ze jmelí se používají pro trvalou terapii. Snížení obsahu pomocných látek pro stabilizaci podstatně přispívá k bezpečnosti léčiva, protože například polymery, jako je polyvidon a polyalkylenglykoly na bázi ethylenoxidu a propylenoxidu, po parenterální aplikaci se při poruchách funkce ledvin zpomaleně vylučují. Kromě toho je bezpečí, že se tyto látky hromadí. Toto nebezpečí se podstatně omezuje snížením koncentrace na příkladně 0,01 mg/ml.
V přípravcích podle vynálezu se používají chelátotvorné přísady, jako například kyseliny nitriloalkankarboxylové a jejich deriváty, aby se zvýšila skladovatelnost injekčních roztoků. Použitím těchto sloučenin, zvláště ve formě solí s alkalickými kovy vedle výše uvedených stabilizátorů se překvapivě docílila drasticky prodloužená doba stability při skladování přípravků z extraktů ze jmelí. Vliv chelátotvorných přísad, které se dosud v parenterálních lékových formách používaly hlavně ke komplexování kovů (Wang, Hansen), na přípravky z extraktů ze jmelí je za současného stavu techniky neznámý.
Vhodnými sloučeninami jsou NTA (kyselina nitrilooctová a její soli), EDTA (kyselina edetová a její soli), CDTA (kyselina l,2-diamocyklohexan-N,N-tetraoctová a její soli), kyselinaN-(2hydroxyethyl)-ethyldiamin-N,N,N-trioctová a její soli a TTHA (kyselina triehylentetraminhexaoctová a její soli). Může se použít jedna sloučenina nebo více takových sloučenin.
Ve výhodné formě provedení se jako derivát kyseliny nitriloalkankarboxylové použije kyselina edetová, zejména jako dvojsodná sůl. Výhodně se použije dinatriumedetát v oblasti koncentrací od 0,001 mg/ml do 0,1 mg/ml, zejména 0,01 mg/ml.
-3 CZ 294604 B6
Nadřazenost kombinace různých stabilizujících látek oproti jedné sloučenině je, co se týče skladovací stability přípravků ze jmelí, zřetelná podle úbytku obsahu lektinu ze jmelí, například pro polyvidon, případně pro polyvidon a dinatriumedetát (obrázek 7).
Přísada stabilizátorů, jako je polyvidon a dinatriumedetát, prokazatelně neovlivňuje aktivitu přípravků z extraktu jmelí. Tak přípravky ze jmelí se stejným obsahem lektinu ze jmelí vykazují jak s přísadou PVP a dinatriumedetátu, tak i bez přísad, stejnou aktivitu v testu cytotoxicity MOLT-4 a při uvolňování cytokinů z lidských krevních buněk. Přísady samy v tomto testu nevykazují žádnou aktivitu. Tím je zajištěno, že přísady neovlivňují farmakologické působení přípravků z extraktů ze jmelí.
Následující příklady receptur stabilních přípravků vynález vysvětlují, aniž by jej omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Injekční roztok (5 1)
| Vodný výluh (1:1,1-1,5) z nezdřevnatělých větévek jmelí s listy, odpovídající 30 ng/ml aktivního lektinu ze jmelí Monohydrogenfosfát sodný . 12 H2O Dihydrogenfosfát sodný . 2 H20 Chlorid sodný Polyvidon K17PF Dinatriumedetát Voda | 0,2-0,7 g 20,13 g 1,88 g 37,50 g 0,05 g 0,05 g 4965 g |
Příklad 2: Injekční roztok (61)
| Vodný výluh (1:1,1-1,5) z nezdřevnatělých větévek jmelí s listy, odpovídající 30 ng/ml aktivního lektinu ze jmelí Monohydrogenfosfát sodný . 12 H20 Dihydrogenfosfát sodný . 2 H20 Chlorid sodný Pluronic F 68 Dinatriumedetát Voda | 0,2-0,7 g 20,13 g 1,88 g 37,50 g 0,05 g 0,05 g 4965 g |
Příklad 3: Injekční roztok (5 1)
| Vodný výluh (1:1,1-1,5) z nezdřevnatělých větévek jmelí s listy, odpovídající 30 ng/ml aktivního lektinu ze jmelí Monohydrogenfosfát sodný . 12 H20 Dihydrogenfosfát sodný . 2 H20 Chlorid sodný Tween 20 Dinatriumedetát Voda | 0,2-0,7 g 20,13 g 1,88 g 37,50 g 0,05 g 0,05 g 4965 g |
-4CZ 294604 B6
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1. Skladovací stabilita vodného přípravku z vodného výluhu (1:1,1-1,5) z nezdřevnatělých větévek jmelí s listy, upraveného na 65 ng/ml, obsahujícího 0,1 mg Polyvidonu K17PF/ml, stanovení lektinu ze jmelí pomocí modifikované metody ELLA (Vang. O, PiiLarsen K., BogHansen TC. A New Quantitative and Higly Specific Assay for Lectinbinding Activity. In BogHansen TC, van Druesche E. editors. Lactins Biology-Biochemistry-Clinical Biochemicstry Vol. 5 Berlin Wde Gruyter, 1986637-644).
Obrázek 2. Střední hodnoty počtu buněk LGL během čtyřtýdenní podkožní aplikace PS76A2:
den : před počtem aplikace, den: konec studie.
Obrázek 3. Střední průběh aktivovaných lymfocytů (CD3+HLA-DR+) v průběhu čtyřtýdenní podkožní aplikace PS76A2
O: před počátkem aplikace,
1: 24 hodin po počátku aplikace,
2: 48 hodin po počátku aplikace,
3: 28 dní po počátku aplikace.
Obrázek 4. Úbytkem obsahu lektinu ze jmelí v procentech injekčních roztoků, obsahujících vodný přípravek zvodného výlohu (1:1,1-1,5) z nezdřevnatělých větévek jmelí slisty, upravený na 65 ng/ml, v závislosti na době pobytu v jednorázových stříkačkách (PE/PP) s gumovým pístem.
Obrázek 5. Skladovací stabilita přípravku ze jmelí v 20 mM fosfátovém pufru pH 7,4, měřená pomocí obsahu lektinu ze jmelí v procentech.
Obrázek 6 Skladovací stabilita přípravku ze jmelí v 20 mM fosfátovém pufru s pH 7,4, měřená pomocí obsahu lektinu ze jmelí v procentech, skladování při 4—8 °C.
Obrázek 7 Skladovací stabilita injekčních roztoků, obsahujících vodný přípravek zvodného výluhu (1:1,1-1,5) z nezdřevnatělých větévek jmelí s listy v 20 mM fosfátovém pufru, skladování při 4-8 °C.
Claims (9)
1. Léčivý přípravek pro parenterální podávání extraktů ze jmelí jako vodného výluhu z větévek jmelí, vyznačující se tím, že jako roztok obsahuje od 5 do 50 ng/ml, výhodně 20 až 30 ng/ml, imunologicky aktivního lektinu ze jmelí vázajícího galaktosid, s obsahem stabilizátorů v množství < 0,1 mg/ml.
2. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje stabilizující tenzid v množství okolo 0,01 mg/ml.
3. Léčivý přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje alkanoly, zejména polyoly a sacharidy, hydrofílní polymery, zejména polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, neiontové tenzidy, zejména polyalkylenglykoly a estery mastných kyselin s polyoxyethylenem a/nebo bílkoviny, zejména albumin, zvláště albumin z lidského séra, jako stabilizátory.
4. Léčivý přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dostatečně obsahuje chelátotvorné sloučeniny v množství od 0,1 do 0,001 mg/ml, zejména 0,01 mg/ml.
5. Léčivý přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje soli alkalického kovu s kyselinami nitriloalkankarboxylovými jako chelátotvornými sloučeninami.
6. Léčivý přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako derivát kyseliny nitriloalkankarboxylové obsahuje kyselinu edetovou, výhodně jako dvojsodnou sůl.
7. Léčivý přípravek podle některého z předcházejících nároků v lyofilizované formě.
8. Léčivý přípravek podle některého z předcházejících nároků ve formě jednotkové dávky, vyznačující se t í m , že obsahuje biologicky aktivní lektin ze jmelí vázajícího galaktosid, pro aplikaci 15 - 375 pg/kg tělesné hmotnosti.
9. Léčivý přípravek podle nároku 8 ve formě jednotkové dávky, vyznačující se tím, že obsahuje lektin pro aplikaci 25 až 200 pg/kg, zejména okolo 75 pg/kg tělesné hmotnosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19548367A DE19548367A1 (de) | 1995-12-27 | 1995-12-27 | Immunologisch wirksame Mistelextraktzubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ206198A3 CZ206198A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ294604B6 true CZ294604B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=7781171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982061A CZ294604B6 (cs) | 1995-12-27 | 1996-12-19 | Léčivý přípravek pro parenterální podávání z extraktů ze jmelí |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0869811B1 (cs) |
| AT (1) | ATE273018T1 (cs) |
| AU (1) | AU1302997A (cs) |
| CZ (1) | CZ294604B6 (cs) |
| DE (2) | DE19548367A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903664A3 (cs) |
| PL (1) | PL186543B1 (cs) |
| SK (1) | SK285257B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997024136A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610839B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19752597A1 (de) * | 1997-11-27 | 1999-06-10 | Madaus Ag | Verwendung von Lektinzubereitungen bei der Bekämpfung von Harnblasenkarzinomen |
| DK1418800T3 (da) | 2001-07-09 | 2007-09-24 | Univ Copenhagen | Metoder og stiklinger til massedyrkning af planteparasitter |
| EP2314608A1 (de) * | 2009-10-26 | 2011-04-27 | EyeSense AG | Stabilisierung von Biosensoren für in vivo Anwendungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4221836A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Gabius Hans Joachim Prof Dr | Das biochemisch aufgereinigte Mistel-Lektin (ML-1) als therapeutisch anwendbarer Immunmodulator |
| DE4242902A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Lektinkonzentraten aus Mistelextrakten und daraus hergestellte standardisierte Präparate zur Erhöhung der natürlichen Immunresistenz und für die Verwendung in der Tumor-Therapie |
| DE4341476A1 (de) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Uwe Dr Pfueller | Mittel zur Untersuchung und Beeinflussung zellulärer Veränderungen auf Lektinbasis |
-
1995
- 1995-12-27 DE DE19548367A patent/DE19548367A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-19 DE DE59611058T patent/DE59611058D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 SK SK899-98A patent/SK285257B6/sk unknown
- 1996-12-19 EP EP96944599A patent/EP0869811B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 AT AT96944599T patent/ATE273018T1/de active
- 1996-12-19 PL PL96327583A patent/PL186543B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 CZ CZ19982061A patent/CZ294604B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 WO PCT/EP1996/005718 patent/WO1997024136A1/de not_active Ceased
- 1996-12-19 AU AU13029/97A patent/AU1302997A/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 HU HU9903664A patent/HUP9903664A3/hu unknown
- 1996-12-23 ZA ZA9610839A patent/ZA9610839B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE273018T1 (de) | 2004-08-15 |
| HUP9903664A3 (en) | 2000-04-28 |
| EP0869811B1 (de) | 2004-08-11 |
| DE19548367A1 (de) | 1997-07-03 |
| ZA9610839B (en) | 1997-06-27 |
| AU1302997A (en) | 1997-07-28 |
| CZ206198A3 (cs) | 1998-10-14 |
| PL327583A1 (en) | 1998-12-21 |
| DE59611058D1 (de) | 2004-09-16 |
| SK89998A3 (en) | 1999-05-07 |
| SK285257B6 (sk) | 2006-10-05 |
| PL186543B1 (pl) | 2004-01-30 |
| HUP9903664A2 (hu) | 2000-03-28 |
| EP0869811A1 (de) | 1998-10-14 |
| WO1997024136A1 (de) | 1997-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2378892C (en) | Preserved pharmaceutical formulations | |
| EP0178576B1 (en) | Method and composition for preventing the adsorption of a medicine | |
| JP3875261B2 (ja) | 求核剤／酸化窒素・複合体およびその誘導体による血小板凝集の治療的阻害 | |
| EP0674524A1 (de) | Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von g-csf | |
| TR201810815T4 (tr) | Tnf-alfa antikorlarının farmasötik formülasyonları. | |
| EP0139534A2 (en) | Compositions for the prophylactic treatment of osteitis and osteomyelitis | |
| AU760791B2 (en) | Anthelmintic composition | |
| RU2007152C1 (ru) | Офтальмологическое средство и способ его получения | |
| EP0979097B1 (en) | Hgf for treating acute renal failure | |
| CZ294604B6 (cs) | Léčivý přípravek pro parenterální podávání z extraktů ze jmelí | |
| AU624222B2 (en) | Compositions containing thymopentin for topical treatment of skin disorders | |
| RU2381812C1 (ru) | Стабилизированное иммунокорригирующее лекарственное средство виферон-форте для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний | |
| DE69124380T2 (de) | Verfahren und zusammensetzungen für die behandlung durch t-zellen vermittelter krankheiten | |
| KR100514009B1 (ko) | 1,2,4-벤조트리아진옥사이드제제 | |
| CA1336491C (en) | Antiviral pharmaceutical composition | |
| US3679793A (en) | Method of raising the white blood cell count | |
| JPS63303931A (ja) | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 | |
| JP2008050320A (ja) | インターフェロン−β含有医薬組成物 | |
| JPH11199486A (ja) | ビタミンｂ２含有医薬組成物 | |
| DE69332982T2 (de) | Thymosin-alpha-1 enthaltende zusammensetzungen zur behandlung von hepatitis b bei patienten mit dekompensierter lebererkrankung | |
| Friedberg et al. | The action of azimexone on the cells of the hemopoietic system in mice, especially after damage with X-rays | |
| US6350472B1 (en) | Method of treating HIV infection with transdermal gel containing mammalian liver extract | |
| MXPA06000655A (es) | Factor x de defensa del hospedero (hdfx). | |
| SK3298A3 (en) | Use of ipriflavone to reduce the number of cd8+ cells | |
| EA000633B1 (ru) | Способ получения биологически активного препарата из крови крупного рогатого скота и фармацевтическая композиция на его основе с радиопротекторной, антигипоксической, иммуномоделирующей, ранозаживляющей и противогерпетической активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081219 |